MÁJ és PANCREAS TUMOROK ONKOLÓGIAI KEZELÉSE Dr. Uhercsák Gabriella SZTE Onkoterápiás Klinika Kötelező szintentartó tanfolyam 2018. 09. 15. Szeged
CHOLANGIOCELLULARIS CARCINOMA (CCC)
CCC - epeutak adenocarcinómája
A kérdés: lehet-e javítani a sikeres sebészi resection ellenére is rendkívül rossz túlélési mutatókkal rendelkező epeúti carcinomák onkológiai kezelését?
BILCAP: fázis III., capecitabin az epeúti karcinómák adjuváns kezelésében
A kuratív célú opus után is rossz túlélési mutatókat produkáló tumorok esetén van a legnagyobb szükség effektív adjuváns kezelésre
A vizsgálati elrendezés A capecitabin dózisa a gasztrointesztinális daganatok esetében megszokott
Lényegében minden epeúti daganat (intrahepatikus, hiláris, epehólyag, extrahepatikus) karcinóma Radikális, vagy makroszkóposan komplett műtét
A kezelés jól tolerálható, a betegek 55%-a befejezte a tervezett 8 ciklus adjuváns kezelést
A capecitabin monoterápia szignifikánsan javította a relapszusmentes túlélést (7 hónappal, azaz 17,6 hónapról 24,6 hónapra), és 24%-kal csökkentette a relapszus rizikóját
Az RFS előny teljes túlélésbeli előnyként is realizálódott, a kapecitabin 14,7 hónappal növelte a teljes túlélést (36,4 vs 51,1 hónap), és 29%-kal csökkentette a halálozás rizikóját
A capecitabin monoterápia az epeúti carcinomák adjuváns kezelésének új standardja
HEPATOCELLULARIS CARCINOMA (HCC)
A primer májrák epidemiológiája A hatodik leggyakoribb daganat a világon 1 Lung Oesophagus Breast Ovary etc. Prostate Bladder Cervix uteri Corpus uteri Stomach Oral cavity Colon and rectum Liver Colon and rectum Non-Hodgkin lymphoma Lung Oesophagus Liver Other Stomach Other Males 2 Females 2 A daganatos halálozás harmadik leggyakoribb oka 2 A leggyakoribb primer májdaganat a hepatocellularis carcinoma (HCC) 3 1. Parkin DM, et al. CA Cancer J Clin 2005;55:74 108; 2. GLOBOCAN 2002 database. http://www-dep.iarc.fr/; 3. Pons-Renedo F, Llovet JM. Med Gen Med 2003;5:11. http://www.medscape.com/viewarticle/457796
Mi növelheti a túlélést HHC-ben?
A diagnózis és kezelés változásai HCC-ben J Bruix et all, Gastroenterology 2016, 150:835-853
HCC etiológia változása Newcastle-Upon-Tyne központi onkoteam adatai, 2000-2010 között (n=632) Etiológia ALD (28,2%) ALD (28,2%) NAFLD (21,5%) Ismeretlen (pl metab.szindr., de nincs szöv.) (20,4%) HCV (10,2%) HBV (4,6%) Haemocromatosis (5,4%) 70% 70% nem vírusos eredetű Összes beteg 26%-át szűréssel, 42%-át tünetei miatt és 32%-át pedig véletlenszerűen fedezték fel. A 10 év alatt az NAFLD csoport nőtt a legjobban, 2010-ben az összes HCC eset 35%-a NAFLD volt, 2010-ben a betegek 66%-nak volt valamilyen metabolikus kockázati tényezője Ismeretlen 20,4% NAFLD 21,5% Kriptogén (4,3%) Primer biliáris cirrózis (3,2%) A 10 év alatt a mortalitás 2.0-ról 3.7-re növekedett (100ezer lakosra) Egyéb (2,2%) Metabolikus szindróma és az NAFLD szerepe jelentősen nőtt a HCC képződésében az utóbbi években Dyson J et al. J Hepatol. 2014 Jan;60(1):110-7.
NASH és HCC A NASH-t és a HCC-t összekötő lehetséges útvonalak Az elhízással, inzulinrezisztenciával és NASH-sal összefüggő gyulladásos miliő többféle útvonal aktiválásához vezet, amelyek hátrányosan befolyásolják az inzulin jelátvitelt, és oxidatív stresszt, ER stresszt és más gyulladásos folyamatokat indukálnak. Noureddin M, Rinella ME, Clin Liver Dis 19 (2015) 361-379 ER: endoplazmás retikulum
A HCC ellátásában multidiszciplináris megközelítésre van szükség A HCC kezelésében figyelembe kell venni mind a tumorfüggő tényezőket mind a májbetegséget Hepatológia Onkológia Mivel a betegek 80%-a cirrhosisban szenved, szükséges az együttműködés a hepatológus és az onkológus között Beteg Számos kezelési lehetőség áll rendelkezésre, így a terápiás döntésben nélkülözhetetlen : Sebészet ( transzplantáció és reszekció ) Intervencionális radiológia Sebészet Radiológia Forner A et al. Med Clin ( Barc) 2009 152 ( 7 ) : 272-286
HCC esetén két betegséget kell kezelni A betegek ~ 80%-ában két súlyos betegség együtt van jelen: a daganat és a cirrhosis A HCC prognózisát a két betegség együttesen befolyásolja Cirrhosis Májrák Relatív prognosztikai jelentőség 1. Llovet JM. J Gastroenterol 2005;40:225 35.
Child-Pugh score : a májműködés jellemzése
BCLC stádium beosztási és kezelési algoritmus 2018-as update HCC Nagyon korai stádium (0) Egy góc 2 cm PS 0, megtartott májfunkció Korai stádium (A) Egy-három góc 3 cm, PS 0, megtartott májfunkció Intermedier stádium (B) Multinoduláris, PS 0, megtartott májfunkció Előrehaladott stádium (C) Portális invázió Extrahepatikus terjedés, PS 1 2, megtartott májfunkció Terminális stádium (D) PS 3 4, jelentősen beszűkült májfunkció Májtranszplantációra potenciálisan alkalmas Egy góc Max. 3 góc 3 cm NEM IGEN Portális nyomás/ bilirubin EMELKEDETT Társbetegségek NORMÁLIS NEM IGEN Abláció Reszekció Transzplantáció Abláció Túlélési előnyt eredményező kezelések TACE Szisztémás kezelés Tüneti ellátás BCLC, Barcelona Clinic Liver Cancer; HCC, hepatocellular carcinoma; PS, performance status; TACE, transarterial chemoembolisation. Forner A, et al. Lancet. 2018 Jan 4. pii: S0140-6736(18)30010-2. doi: 10.1016/S0140-6736(18)30010-2.
Várható túlélés a BCLC stádiumok szerint HCC 0 stádium A C stádium D stádium Nagyon korai stádium (0) Korai stádium (A) Intermedier stádium (B) Előrehaladott stádium(c) Végstádium (D) Túlélés : 65 hónap 1 Túlélés 16 Túlélés 6 7 Túlélés 3 hónap 2 hónap 2 hónap 2 A kezelés és a klinikai vizsgálatok tervezésében egyaránt szükség van a túlélési prognózis meghatározására 1. Lencioni R et al. Radiol 2005; 234:961 967; 2. Llovet JM, et al. J Natl Cancer Inst 2008;100:698 7.
Korai HCC terápia : perkután abláció Sebészeti beavatkozásra nem alkalmas betegeknél, ha a tumor a máj felszinéhez közel helyezkedik el. A kémiai - vagy hőabláció tumorsejt-necrosist idéz elő. PEI széles körben használatos Legjobb eredmény : Child Pugh A betegek, szoliter HCC góccal <3cm (5 éves túlélés 40%- 50%) Az RF abláció >2cm tumoroknál jobb eredményt és hosszabb túlélést ad, mint a PEI, de a szövődmény is több! PEI = perkután etanol- injekció RF: radiofrekvenciás abláció Llovet JM. J Gastroenterol 2005;40:225 35 Bruix J, Sherman M. Hepatology 2005;42:1208 36
HCC intermedier stádium Egygócú tumor: <5 cm Multinodularis tumor : 3 góc 3 cm Nincs daganattal összefüggő tünet Nincs érinvázió vagy extrahepatikus terjedés Child- Pugh A vagy B májfunkció A HCC 30 %-a 30-60 % objektív válasz IDEÁLIS JELÖLT A TACE-RA!
A TACE eredményességét meghatározó tényezők A beteg jellemzői A tumor kiterjedése A TACE ciklusok száma A TACE technikája Progresszió Májelégtelenség
OPTIMIS való életbeli vizsgálat 100 TACE kontraindikáció a kezelés megkezdésekor Összes ECOG PS 1 BCLC C or D Child-Pugh C Érinvázió Betegek % Extrahepatikus terjedés 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 39 53 39 27 26 26 24 24 24 17 13 14 15 10 11 8 5 6 4 5 0 1 1 2 0,6 0,7 0.6 0 0,6 EU and Canada (n=318) 82 37 68 Asia (n=208) Japan (n=172) China (n=138) Korea (n=141) Total (N=977) A TACE megkezdésekor a betegek jelentős hányadánál áll fenn kontraindikáció 41 37 43 6 AL Chang et al, ILCA 2016
Az ART pontszám kiszámítása Radiológiai tumorválasz értékelése AST szint Child-Pugh pontszám 1. TACE AST szint Child-Pugh 2. TACE pontszám ART pont számítása ART pontszám kategóriák Változás pontszám Radiológiai tumorválasz AST emelkedés Child-Pugh pontszám változása Van (PR vagy CR) 0 Nincs (SD vagy PD) 1 >25% 4 <25% 0 nincs változás 0 emelkedése 1-el 1.5 emelkedése 2-vel 3 Teljes túlélés
Javasolt algoritmus a TACE ismétlésének eldöntéséhez az ART pontszám alkalmazásával BCLC B stádium Nincs extrahepatikus terjedés Nincs érinvázió Child Pugh A vagy B 1. TACE CT vagy MRI 0 1,5 pont ART pontszám 2,5 pont TACE ismétlése Terápia váltás pl. SORAFENIB-re Sieghart et al.: The ART of Decision Making: Retreatment with Transarterial Chemoembolization in Patients with Hepatocellular Carcinoma. Hepatology 2013;57:2261-2273
Kezelés migráció elve 1,2 EASL EORTC Irányelv Azoknak a betegeknek, akiknél nem alkalmazható, vagy már nem hatékony a daganat stádiumához hozzárendelt kezelés, fel kell ajánlani: A következő megfelelő kezelési lehetőséget, ami ugyanabban vagy a következő tumor stádiumban indikált Például, ha a BCLC B stádiumú beteg nem alkalmas, vagy nem reagál legalább 2 ciklus TACE kezelésre, sorafenib kezelés javasolt EASL: European Association for the Study of the Liver; EORTC: European Organisation for Research and Treatment of Cancer 1. EASL EORTC Clinical Practice Guidelines, J Hepatol 2012;56:908 43 EASL EORTC. J Hepatol. 2012;56:908 43. 2. Forner A, et al. Lancet. 2018 Jan 4. pii: S0140-6736(18)30010-2. doi: 10.1016/S0140-6736(18)30010-2.
HCC szisztémás kezelése 1. vonal - Sorafenib
A HCC kialakulásában számos tényező játszik szerepet A HCC erősen vaszkularizált daganat A tumoros angiogenezis szerepet játszik a progresszióban A VEGF fokozott termelődése az angiogenezis fokozódásához és tumornövekedéshez vezet 2 A VEGF szint lehetséges prognosztikai faktor a HCC-s betegek túlélése és a tumor kiújulása szempontjából 3 A PDGF és a MAP kináz jelátvivő útvonal aktiválódása elősegiti az új erek képződését 2 MAPK, mitogen-activated protein kinase. PDGF, platelet-derived growth factor. VEGF, vascular endothelial cell growth factor. 1. Pang R, Poon RTP. Cancer Lett. 2006;242(2):151-167. 2. Kerbel RS, Ellis LM. DeVita, Hellman, and Rosenberg s Cancer: Principles & Practice of Oncology. 8th ed. 2008:103-116. 3. Tseng PL, et al. J Surg Oncol. 2008;98:349-357. 32
SHARP( Sorafenib HCC Assessment Randomized Protocol) fázis III klinikai vizsgálat Elsődleges végpont : Össztúlélés (OS) A szimptómás progresszióig eltelt idő (FHSI8-TTSP) Másodlagos végpont : A progresszióig eltelt idő Sztratifikálás * Makroszkópos érinvázió v. extrahepatikus terjedés * ECOG PS * Földrajzi terület Randomizálás N=602 Sorafenib (n=299) 400 mg p.os napi 2x folyamatosan Placebo (n=303) 2 tabl. p.os napi 2x folyamatosan
SHARP fázis III klinikai vizsgálat Össztúlélés (Intention-to-treat) Túlélési valószinűség 1.00 0.75 0.50 0.25 Sorafenib Medián:10.7 hónap (95% CI: 40.9, 57.9) Placebo Medián: 7.9 hónap (95% CI: 29.4, 39.4) 0 Betegek Sorafenib: 299 Placebo: 303 Relativ kockázat (S/P): 0.69 (95% CI: 0.55, 0.88). P=0.00058* 0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 274 241 205 161 108 67 38 12 0 276 224 179 126 78 47 25 7 2 *O Brien-Fleming küszöb a stat.szignifikanciára P=0.0077. 0 0 Hét
Sorafenib A sorafenibet az EMA 2007-ben törzskönyvezte HCC kezelésére EASL EORTC Irányelv A sorafenib a HCC standard szisztémás kezelése Olyan betegeknek indikált, akiknek májfunkciója megőrzött (Child-Pugh A) és előrehaladott májdaganatban szenvednek (BCLC C) vagy daganatuk lokoregionális kezelés mellett progrediált (kezelés migráció elve) EMA: European Medicines Agency; EASL: European Association for the Study of the Liver; EORTC: European Organisation for Research and Treatment of Cancer; HCC: hepatocellular carcinoma; BCLC: Barcelona Clinic Liver Cancer EASL EORTC. J Hepatol. 2012;56:908 43. EASL EORTC Clinical Practice Guidelines, J Hepatol 2012;56:908 43
Célzott kezelésekkel végzett III-as fázisú vizsgálatok HCC-ben 1 Hatóanyag Vizsgálat Felépítés Medián TTP/PFS, hónapok Medián OS, hónapok Előrehaladott HCC első vonal Sorafenib 2 SHARP Sorafenib vs placebo 4.9 vs 4.1 [HR=1.08; P=0.77] 10.7 vs 7.9 [HR=0.69; P<0.001] Sorafenib Asia-Pacific Sorafenib vs placebo Sunitinib SUN 1170 Sunitinib vs sorafenib Brivanib BRISK-FL Brivanib vs sorafenib Linifanib LiGHT Linifanib vs sorafenib 2.8 vs 1.4 [HR=0.57; P<0.001] 4.1 vs 3.8 [HR=1.13; P=0.169] 4.2 vs 4.1 [HR=1.10; P=0.853] 5.4 vs 4.0 [HR=0.76; P=0.001] 6.5 vs 4.2 [HR=0.68; P=0.014] 7.9 vs 10.2 {HR=1.30; P=0.0019] 9.5 vs 9.9 [HR=1.06; P=0.373] 9.1 vs 9.8 [HR=1.05; P=NS] Erlotinib Előrehaladott HCC - másodvonal SEARCH Erlotinib + sorafenib vs placebo + sorafenib Brivanib BRISK-PS Brivanib vs placebo 3.2 vs 4.0 [HR=1.13; P=0.91] 9.5 vs 8.5 [HR=0.92; P=0.20] 4.2 vs 2.7 [HR=0.56; P<0.001] 9.4 vs 8.2 [HR=0.89; P=0.331] Everolimus EVOLVE-1 Everolimus vs placebo 3.0 vs 2.6 [HR=0.93] 7.6 vs 7.3 [HR=1.05; P=0.68] Ramucirumab REACH Ramucirumab vs placebo 2.8 vs 2.1 [HR=0.63; P<0.001] 9.2 vs 7.6 [HR=0.87; P=0.14] Közel 10 éven át nem került publikálásra újabb pozitív, OS növekedést igazoló III-as fázisú vizsgálat előrehaladott HCC-ben 1. Chuma M et al. Hepatol Res. 2015;45(10):E1 E11. 2. Llovet JM et al. N Engl J Med 2008;359:378 90.
HCC szisztémás kezelése 2. vonal - Regorafenib
RESORCE - felépítés RESORCE (NCT01774344) nemzetközi,* randomizált, kettős vak, placebo kontrollált, III-as fázisú vizsgálat, ami a regorafenib hatékonyságát és biztonságosságát olyan előrehaladott HCC-s betegeknél vizsgálta, akik megelőzően sorafenib kezelés mellett progrediáltak BETEGEK (N = 573) HCC Radiológiai progresszió sorafenib kezelés során R 2:1 Regorafenib 160 mg per os napi 1x (3 hétig, majd 1 hét szünet) + legjobb tüneti kezelés (n = 379) Egyező placebo per os napi 1x (3 hétig, majd 1 hét szünet) + legjobb tüneti kezelés (n = 194) Progresszió Exitus Stratifikáció Földrajzi terület (Ázsia vs nem Ázsia) Makrovaszkuláris invázió Extrahepatikus terjedés ECOG PS (0 vs 1) AFP (<400 ng/ml vs 400 ng/ml) Elsődleges végpontok: OS Másodlagos végpontok: TTP, PFS, RR, DCR, biztonságosság *152 vizsgálóhely Észak- és Dél-Amerika, Európa, Ausztrália és Ázsia 21 országában Radiológiai vagy klinikai progresszió, elfogadhatatlan toxicitás, a beteg beleegyezésének visszavonása vagy a kezelés befejezése a kezelőorvos döntése alapján AFP, alpha-fetoprotein; DCR, disease control rate; ECOG PS, Eastern Cooperative Oncology Group performance status; OS, overall survival; PFS, progression free survival; RR, response rate; TTP, time to progression Bruix J, et al. Lancet. 2017;389:56-66.
RESORCE PFS A regorafenib az előrehaladott HCC-s betegek progressziómentes túlélését szignifikánsan megnöveli sorafenib kezelést követően 100 Progressziómentes túlélés valószínűsége % Betegszám 80 60 40 20 0 Regorafenib (n = 379) Placebo (n = 194) Események 293 (77%) 181 (93%) Cenzorált 86 (23%) 13 (7%) Medián PFS (95% CI) 3.1 hónap (2.8 4.2) 1.5 hónap (1.4 1.6) HR = 0.46 (95% CI: 0.37 0.56) P <.0001 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 Hónapok Regorafenib 379 166 76 43 27 14 8 7 4 0 0 0 Placebo 194 37 15 6 3 2 1 1 0 0 0 0 CI, confidence interval; HCC, hepatocellular carcinoma; HR, hazard ratio; PFS, progression free survival; Bruix J, et al. Lancet. 2017;389:56-66.
RESORCE OS A regorafenib az előrehaladott HCC-s betegek medián túlélését szignifikánsan, közel 3 hónappal növeli meg sorafenib kezelést követően Túlélés valószínűsége % 100 80 60 40 20 Regorafenib (n = 379) Placebo (n = 194) Események 233 (61%) 140 (72%) Cenzorált 147 (39%) 54 (28%) Medián OS (95% CI) 10.6 hónap (9.1 12.1) 7.8 hónap (6.3 8.8) HR = 0.63 (95% CI: 0.50 0.79) P <.0001 Betegszám 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 Hónapok Regorafenib 379 316 224 170 122 78 54 34 21 10 4 0 Placebo 194 149 95 62 37 26 16 8 5 3 1 0 CI, confidence interval; ; HCC, hepatocellular carcinoma; HR, hazard ratio; OS, overall survival; Bruix J, et al. Lancet. 2017;389:56-66.
HCC - várható kompetitorok az EU-ban
A Phase 3 Trial of Lenvatinib vs Sorafenib in First-line Treatment of Patients With Unresectable Hepatocellular Carcinoma (REFLECT Study) Presented By Ann-Lii Cheng at 2017 ASCO Annual Meeting
REFLECT vizsgálat - felépítés Multicentrikus, nyílt, non-inferioritási, 3-as fázisú vizsgálat, ami a lenvatinib hatékonyságát és biztonságosságát vizsgálta sorafenibbel összehasonlítva irreszekábilis HCC-s betegeknél első vonalban Irreszekábilis HCC 1 mérhető lézió BCLC B vagy C Child Pugh A ECOG-PS 0 vagy 1 N=954 1:1 R Lenvatinib 12 vagy 8 mg naponta a testsúly függvényében, 28 napos ciklusokban Sorafenib 400 mg naponta 2x, 28 napos ciklusokban Vizsgálati végpontok: Elsődleges végpont: OS Lenvatinib: n= 478 Sorafenib: n= 476 Fő másodlagos végpontok: PFS, TTP, ORR, életminőség, biztonságosság A tumorválaszt a vizsgálók értékelték az mrecist kritériumok szerint Source: Clinicaltrials.gov/NCT01761266 :
Primary Endpoint: Kaplan-Meier Estimate of OS Presented By Ann-Lii Cheng at 2017 ASCO Annual Meeting
Lenvantin (Eisa) 2018. Aug. 16. Today the FDA announced that Lenvima is now approved in the US with an indication for the first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma (HCC). CHMP positive opinion June 2018
Nivolumab: dózis és adagolás Received accelerated approval by the FDA on September 22, 2017, for pts with HCC previously treated with sorafenib [1] Regardless of PD-L1 expression status Recommended dose: 240 mg Q2W IV over 60 mins Continued approval contingent upon validation in confirmatory trials 1. Nivolumab [package insert]. 2017. Slide credit: clinicaloptions.com
Cabozantinib - HCC 2. line Advanced HCC Child-Pugh A (N-760) 1-2 prior lines of treatment
A randomized, multicenter, phase 3 study of nivolumab vs sorafenib as first-line treatment in patients (pts) with advanced hepatocellular carcinoma (HCC): CheckMate-459. N=726 Elsődleges végpont: OS Másodlagos végpontok : ORR, PFS, PD-L1 expresszió Befejezés várható időpontja : 2019. június 22.
HCC prevenciója A HCC primer prevenciója a HBV elleni széleskörű vakcináció. A HCC szekunder prevenciója a hepatitis B és C fertőzés megfelelő antivirális kezelése. A surveillance (tercier prevenció) rendszeres időközönként elvégzett diagnosztikus vizsgálatok sorozata olyan populáción, akik egy betegség kialakulásra nézve fokozott rizikójúaknak tekinthetők - magas rizikójú cirrhózisos betegek, hepatitis vírushordozók, ilyen esetekben 6 havonta UH végzése nagyon fontos!
HCC - Összefoglalás A HCC incidenciája a fejlett országokban is emelkedik, ahol a virális etiológia szerepe nem számottevő. A metabolikus szindróma és annak májmanifesztációja (NAFLD/ NASH ) előfordulása egyre szélesebb tömegeket érint. Az alkoholos és virális etiológia mellett a NASH szerepe Magyarországon is egyre jelentősebb. Az elhízás és a 2-es tipusú diabetes a HCC független rizikótényezői, amelyek a betegség magasabb mortalitásával járnak. A tirozin-kinázgátlók terápiás eredményét HCC-ben a visceralis elhízás befolyásolhatja (rontja). A HCC surveillance-et ki kell terjeszteni a magas rizikójú NASH betegekre is.
PANCREAS CARCINOMA
Áttétes pancreas carcinoma kezelésének fejlődése Lassú, de növekedő ütemű javulás az áttétes pancreas rákban szenvedő betegek túlélésében 5FU, 5-fluorouracil; dmmr, mismatch repair deficient; LV, leucovorin; mpca, metastatic pancreatic adenocarcinoma; MSI-H, microsatellite instability-high; Nal-IRI, nanoliposomal irinotecan Glimelius B, et al. Ann Oncol. 1996;7(6):593-600. Burris HA 3rd, et al. J Clin Oncol. 1997;15(6):2403-2413. Ueno H, et al. J Clin Oncol. 2013;31(13):1640-1648. Moore MJ, et al. J Clin Oncol. 2007;25(15):1960-1966. Conroy T, et al. N Engl J Med. 2011;364(19):1817-1825. Von Hoff DD, et al. N Engl J Med. 2013;369(18):1691-1703. Wang-Gillam A, et al. Lancet. 2016;387(10018):545-557. Le DT, et al. N Engl J Med. 2015;372(26):2509-2520.
Pancreas adenocarcioma: Kihívásokkal teli betegség A betegek kb. 80%-át előrehaladott, irreszekábilis betegséggel diagnosztizálják A reszekábilis betegséggel rendelkezők 80%-nál a betegség kiújul A gyógyulási arány csupán 4%-5% Az áttétes betegséggel rendelkező betegek túlélése terápia nélkül körülbelül 3 hónap A betegség számos tényező miatt agresszív viselkedésű: - Korai tünetek hiánya - Korai invázió és áttétképződés - Legyengítő tünetek A pancreas kezelések többsége palliatív Alultápláltság / súlyvesztés a betegek több mint 70%-ában Evans DB, et al. In: DeVita VT, et al [eds]. Cancer: Principles and Practice of Oncology, 10 th ed. Philadelphia: Wolters Kluwer Health; 2015:657-683. Bachmann J, et al. BMC Cancer. 2009;9:255
Európában a 4. halálok a férfiak és a nők körében Malvezzi M, et al. Ann Oncol. 2014;25(8):1650-1656.
ADJUVÁNS KEZELÉSBEN ÁTTÖRÉS
Slide 7 Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
Alkalmasság Teljes makroszkópos eltávolítás pancreas ductalis adenocarcinoma esetén (WHO klasszifikáció) R0 vagy R1 reszekció (<= 1 mm) Nincs: ascites, máj vagy peritoneális áttét vagy egyéb távoli hasi vagy extraabdominális áttét Nincs korábbi vagy szinkron daganatos betegség WHO performansz státusz <=2 Életkilátás több mint 3 hónap Informált írásos betegbeleegyező
Slide 20 Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
ESPAC-4: A multicenter, international, open-label randomized controlled phase III Trial of Adjuvant Combination Chemotherapy of Gemcitabine (GEM) and Capecitabine (CAP) Versus Monotherapy Gemcitabine in Patients with Resected Pancreatic Ductal Adenocarcinoma Abstract No: LBA4006 ESPAC-3: adjuváns GEM összehasonlítása 5-FU/LV nal operált pancreas tumoros betegeknél. GEM a standard kezelés, mivel hasonló túlélési adatokkal kevesebb toxicitással rendelkezik ESPAC-4: GEM/CAP javítja a túlélést a GEM kezelésben részesülő betegekhez képest 732 pancreas adnocarcinomaval diagnosztizált beteget randomizáltak a műtétet követő 12 héten belül: 6x 4 hetes ciklus GEM iv. (366) vagy GEM orális CAP-pal kiegészítve (364) Elsődleges végpont: OS Medián maximális tumor méret: 30 mm, 60%-ban R1 reszekció, 80%-ban nyirokcsomó pozitivitás, 40% rosszul differenciált Medián túlélés (hónap): GEM/CAP: 28,0 és 25,5 (22,7 27,9) GEM esetén, HR=0,82, P=0,032. Adjuváns GEM/CAP adása pancreas tumor esetén statisztikailag szignifikáns túlélés növekedést eredményez a GEM monoterápiához képest.
Phase III PRODIGE 24/CCTG PA.6 Trial: Adjuváns mfolfirinox Új kezelési lehetőségek jó általános állapotú betegek esetén DFS Disease-Free Survival A {jcmcicdbinc - & mfqlfiringx Time, Months Number at risk ArGem&ta&ns 246 20$ 127 98 59 34 24 16 IQ 7 3 Br-mFolfinnox 247 210 156 119 90 60 46 29 2i it 2 Median DFS: 21.6 months (95%CI: 17.7-27.6) with mfolfirinox 12.8 months (95% CI:11.7-15.2) with Gem 3-Year DFS: 39.7 months (95%CI:32.8-46.6) with mfolfirinox 21.4 months (95% CI:15.8-27.5) with Gem Endpoints: Primary: Disease-free survival (DFS) Secondary: OS, cancer-specific survival, metastases-free survival, toxicity Overall Survival A Gerrritabine Time, Months M umber at risk AGemcitabine 246 233 215 171 120 81 55 33 B: mfolfirinox 247 223 210 165 119 91 68 46 18 3 32 16 B:mFolfirinooc Median OS: 54.4 months (95%CI:41.8-NR) with mfolfirinox 35.0 months (95% CI:28.7-43.9) with Gem 3-Year OS: No OS events = 192 63.4% mfolfirinox vs 48.6% Gem Két adjuváns trial eredményei APACT trial (nab-p + gem vs gem) and Italian trial GIP- 2/NCT02355119 (FOLFIRINOX vs gem) a folyamatban PCA, pancreatic cancer Conroy T, et al. J Clin Oncol. 2018;36(suppl): Abstract LBA4001.
Kezelési stratégiák előrehaladott pancreas carcinomában
Elsővonalas kezelési lehetőségek áttétes pancreas daganatok esetén Gem, gemcitabine; OS, overall survival Burris HA 3 rd, et al. J Clin Oncol. 1997;15(6):2403-2413. Conroy T, et al. N Engl J Med. 2011;364(19):1817-1825. Goldstein D, et al. J Natl Cancer Inst. 2015;107(2):dju413.
FOLFIRINOX: hatékonyság
FOLFIRINOX: Nemkívánatos események (Grade 3/4) Filgrastim administration * 1 : 42.5% (FOLFIRINOX) vs 5.3% (gemcitabine) Modified FOLFIRINOX 2 is often used (elimination of 5FU bolus that contributes to toxicity, use of growth factors) 1. Conroy T, et al. N Engl J Med. 2011;364(19):1817-1825. 2. Mahaseth H, et al. Pancreas. 2013;42(8):1311-1315.
nab-paclitaxel + Gemcitabine (MPACT Trial): Hatékonyság
Nab-Paclitaxel + Gemcitabine: Nemkívánatos események (Grade 3/4)
1. Performasz státusz 2. Életkor Elsővonalbeli kezelés kiválasztásakor mérlegelendő tényezők 3. Szervi funkciók (pl., máj [bilirubin], vesefunkció, idegrendszer) 4. Biomarkerek (pl., MSI-H, BRCA) 5. A beteg preferenciája BRCA, breast cancer gene; MSI-H, microsatellite instability-high
Elsővonalas kezelés kiválasztása áttétes pancreas carcinoma esetén FOLFIRINOX - Jó állapotú beteg ECOG PS 0-1 nab-paclitaxel + Gemcitabine - Jó állapotú beteg ECOG PS 0-1 és szelektált betegek PS 2 Gemcitabine - Rossz állapotú betegek ECOG PS 2 vagy a kombinált kezelést kizáró társbetegségek ECOG PS, eastern Cooperative Oncology Group Performance status Conroy T, et al. N Engl J Med. 2011;364(19):1817-1825. Von Hoff DD, et al. N Engl J Med. 2013;369(18):1691-1703. Burris HA 3 rd, et al. J Clin Oncol. 1997;15(6):2403-2413. Hidalgo M, et al. Ann Oncol. 2017;28(Suppl 5):Abstract 623PD.
Új adjuváns kezelés hatása az áttétes pancreas daganatok kezelésére
ASCO Guideline: elsővonalas kezelés áttétes pancreas tumor esetén FOLFIRINOX - ECOG PS 0-1, kedvező társbetegség profil, a beteg megfelelő hozzáállása az agresszívebb kezeléshez, lehetőség port és infúziós pumpa alkalmazására Nab-paclitaxel + gemcitabine - ECOG PS 0-1, viszonylag kedvező társbetegség profil, a beteg megfelelő hozzáállása az agresszívebb kezeléshez Gemcitabine - ECOG PS 2 vagy olyan társbetegségek, amelyek kizárják az agresszívebb kezeléseket szóba jön capecitabine vagy erlotinib hozzáadása a gemcitabinhez Best supportive care - ECOG PS 3 vagy nem uralható társbetegségek - Egyéni elbírálás alapján palliatív ellátás Sohal D, et al. J Clin Oncol. 2016;34(23):2784-2796.
Real World Data Analysis: Similar OS With 1L FOLFIRINOX and nab-p + Gem in mpca Retrospektív vizsgálat; 654 beteg Az adatokat az onkológiai dokumentációból gyűjtötték az Egyesült Államokban 1L, first-line; FFX, FOLFIRINOX; mos, median overall survival Kim SS, et al. J Clin Oncol. 2018;36(4S): Abstract 376
Másodvonalbeli kezelés áttétes pancreas tumoros betegeknél
A másodvonalbeli terápiát kapó betegek száma növekszik Close monitoring 1L, CT scan every 8 weeks to 12 weeks We have available active 2L treatment regimens recommended by ESMO and ASCO guidelines 2L, second-line; CT, computed tomography; ESMO, European Society for Medical Oncology Conroy T, et al. N EnglJ Med. 2011;364(19):1817-1825. Von Hoff DD, et al. N Engl J Med. 2013;369(18):1691-1703. Wang-Gillam A, et al. Lancet. 2016;387(10018):545-557. ESMO Guidelines Committee. Ann Oncol. 2017;28(suppl 4):iv157. Sohal D, et al. J Clin Oncol. 2018 May 23. [Epub ahead of print].
Oxaliplatin-Based 2 nd -Line Chemotherapy CONKO-003 Trial Gemcitabinebased treatment 1:1 N = 168 The mos in favor of the OFF arm (5.9 months vs 3.3 months; HR = 0.66; P =.01) Time to progression with OFF (2.9 months vs 2.0 months; HR, 0.68, P =.019) Rates of adverse events were similar between treatment arms Primary endpoint: OS Advanced nonresectable (~88% were metastatic) OFF, oxaliplatin and folinic acid + fluorouracil Oettle H, et al. J Clin Oncol. 2014;32(23):2423-2429.
Oxaliplatin-Based 2 nd -Line Chemotherapy PANCREOX trial Gemcitabine-based treatment 1:1 N = 108 PFS (primary endpoint): No difference was observed in PFS (median, 3.1 months vs 2.9 months; P =.99) Overall survival (OS) was inferior with mfolfox6 (median, 6.1 months vs 9.9 months; P =.02). Grade 3/4 toxicity 63% in mfolfox6 vs 11% in FU/LV arm Advanced nonresectable (~94% were metastatic) Gill S, et al. J Clin Oncol. 2016;34(32):3914-3920.
Különbségek Mindkét vizsgálat gemcitabine hatástalansága után történt: CONKO-003 progresszió az 1. vonal után, PANCREOX az 1. vonal után 4 héttel különböző sémák használata (mfolfox vs OFF) Oxaliplatin dóziscsökkentés: 10% OFF és 45% FOLFOX esetén
Nanoliposomalis Irinotecan Nal-IRI injection is a novel encapsulation of irinotecan in a long-circulating liposome The half-life (T 1/2 ) of total irinotecan following administration of nal-iri 70 mg/m 2 is 25.8 hours 95% of irinotecan remains liposome encapsulated for up to 169.5 hours following administration T 1/2 of total SN-38 (an active form of irinotecan) following administration of nal-iri is 67.8 hours Drummond D, et al. CancerRes.2006;66(6):3271-3277. Chang TC, et al. Cancer Chemother Pharmacol. 2015;75(3):579-586. Onivyde [package insert]. Cambridge, MA: Merrimack Pharmaceuticals, Inc; 2015.
Nal-IRI a korábban nem kezelt pancreas tumoros betegek kezelését is tartalmazza Randomizált fázis II vizsgálat Dean A, et al. J Clin Oncol. 2016;34(suppl 4S): Abstract TPS482. National Institutes of Health. www.clinicaltrials.gov/show/nct02551991. Accessed August 8, 2018.
Másodvonalas nal-iri + 5FU/LV Gem-alapú kezelésen progrediáló betegeknél: Phase III NAPOLI-1 Trial Wang-Gillam A, et al. Lancet. 2016;387(10018):545-557.
NAPOLI: nal-iri + 5FU/LV javítja a PFS-t és az OS-t Gemcitabine alapú kezelést követően Updated Overall Survival Progression-Free Survival Time, Months Number at risk nal- IRI + 5FU/LV 117 97 59 40 29 21 15 10 5 2 0 119 68 40 24 17 14 12 10 8 3 2 nal-iri + 5FU/LV 117 50 22 7 2 0 0 5FU/LV 5FU/LV 119 23 8 3 2 1 0 23 (9,8%) élt 20 hónapot követően Chen L-T, et al. Ann Oncol. 2016;27(Suppl 6): Abstract 622PD. Wang-Gillam A, et al. Lancet. 2016;387(10018):545-557.
nal-iri + 5FU/LV toxicitás profilja Reported for >5% of patients, safety population TEAE, treatment-emergent adverse event Chen L-T, et al. Ann Oncol. 2016;27(Suppl 6): Abstract 622PD.
Mi határozza meg a terápiás döntést 2. vonalban? Elsővonalas terápia Fennmaradt toxicitás (pl. polineuropátia, myelotoxicitás) Performansz státusz Terápiás cél: - Életminőség vs toxicitás - OS - Válasz Beteg preferenciája Klinikai jellemzők: Bilirubin, vesefunkció, performansz státusz, molekuláris patológia (MSI, BRCA2, stb.)
Kezelési lehetőségek 2. vonalban
mpdac: Különböző terápiás protokollok alkalmazási sorrendjére vonatkozó javaslat
Az áttétes pancreas daganatok kezelése a való életben
Pan-European Retrospective Electronic Chart Review Study A 8 országból származó 2565 beteg adatait 225 orvos vitte be Franciaországban, Németországban, Olaszországban, Spanyolországban és Egyesült Államokban összesen 500-504 beteg fejezte be a vizsgálatot Minden beteg befejezte az elsővonalas kezelést 2014 július és 2016 januárja között 208 beteg várta, 1666 pedig elkezdte vagy befejezte a másodvonalbeli kezelést Az alábbi adatokat rögzítették: - Általános információk a beteggel és a betegséggel kapcsolatban - A betegség jellemzői a diagnózis felállításakor - A pancreas daganat kezdeti kezelése - Az első-/másod-/harmadvonalas kezelésekre vonatkozó adatok Taieb J, et al. Presented at: World Congress on Gastrointestinal Cancer; 20-23 June 2018: Barcelona, Spain: Abstract O-002.
Clinical Practice Across Europe Distribution of First-Line mpac Treatments in Routine (m)folfirinox was prescribed more often in countries having limited access to gemcitabine + nab-paclitaxel (France and the UK) Gemcitabine + nab-paclitaxel and (m)folfirinox were used with similar frequency in Germany and Spain Other gemcitabine combinations were infrequently applied in all countries First-line treatment followed ESMO recommendations according to local availability and reimbursement policies (m)folfirinox, modified FOLFIRINOX Taieb J, et al. Presented at: World Congress on Gastrointestinal Cancer; 20-23 June 2018: Barcelona, Spain: Abstract O-002.
Use of Modified and Full-Dose FOLFIRINOX in First-Line Treatment of mpca Taieb J, et al. Presented at: World Congress on Gastrointestinal Cancer; 20-23 June 2018: Barcelona, Spain: Abstract O-002.
Distribution of Second-Line mpca Treatments in Routine Clinical Practice Across Europe France and Germany prescribed fewer 5FU-based regimens Italy and Spain prescribed fewer gemcitabine-based treatments Gemcitabine + nab-paclitaxel was most frequently prescribed in Germany and Spain More gemcitabine monotherapy was used in France and the UK During the study period, July 2014 to January 2016, no second-line treatments for mpca (eg, nal-iri + 5FU) were approved by the regulatory agencies Taieb J, et al. Presented at: World Congress on Gastrointestinal Cancer; 20-23 June 2018: Barcelona, Spain: Abstract O-002.
Pancreas - Összefoglalás Az áttétes pancreas daganat teljes túlélése nőtt az új kemoterápiás kombinációknak köszönhetően Folyamatos ellátásra való törekvés A FOLFIRINOX és a nab-paclitaxel/gemcitabine standard kezelések elsővonalban jó általános állapotú betegeknél, gem monoterápia adása szóba jön rosszabb állapotú betegeknél Nal-IRI + 5FU/LV hatékony másodvonalas kezelés (1. szintű evidencia) gemcitabin alapú kezelésen progrediáló betegek esetén FOLFIRINOX hatástalansága esetén nab-paclitaxel/gemcitabine adható jó általános állapotú betegeknél Adjuváns mfolfirinox egy új ellátási forma jó általános állapotú betegeknél, új lehetőség a progresszió utáni terápiás ellátásban A kemoterápiák sorrendjének meghatározása áttétes betegeknél személyre szabottan történik MSI-H és BRCA validált biomarkerek, elérhető célzott terápia vagy randomizált klinikai vizsgálat Számos klinikai vizsgálat van folyamatban áttétes pancreas tumoros betegek célzott kezelésében Amennyiben lehetséges az áttétes pancreas tumoros betegeket klinikai vizsgálatban kell kezelni