Az időskori makuladegeneráció

Semmelweis Egyetem Budapest Szemészeti Klinika Igazgató: Prof. Nagy Zoltán Zsolt Az időskori makuladegeneráció Papp András

Tartalomjegyzék 1. Időskori makuladegeneráció (AMD) epidemiológiája, kórélettana, a betegség lefolyása, prognózisa, kockázati tényezők 2. AMD diagnosztikai lehetőségei (FLAG, OCT) 3. AMD korábbi kezelési lehetőségei, prognosztika 4. Angiogenezis VEGF gátlás lehetőségei 5. Klinikai vizsgálatok 2

Definíció n Az időskori makuladegeneráció a sárgafolt (macula lutea) betegsége, mely típusosan 50 éves életkor után jelentkezik. n Drusen(ek) n A retinalis pigmentepithelium elváltozásai (hypo/hyperpigmentáció) n Geografikus atrófia n Neovascularis maculopathia

AMD epidemiológiája Beaver Dam Eye Study 1988 2005 Incidence: early AMD 14.3%, late AMD 3.1% Prevalence: 15.6% early age-related maculopathy, 1.6% late AMD, 1.2% neovascular AMD Rotterdam Eye Study 1990 1993 Prevalence: 1.7% overall, 1.1% neovascular AMD Framingham Eye Study 1973 1975 Prevalence: 8.8% overall Blue Mountains Eye Study 1992 2004 Incidence: 10.8% early AMD, 2.8% late AMD Prevalence: 1.9% overall Klein et al. Ophthalmology 2007; 114: 253-262 Klein et al. Ophthalmology 1992; 99: 933-943 Kahn et al. Am J Epidemiol 1977; 106: 17-32 Vingerling et al. Ophthalmology 1995; 102: 205-210 Wang et al. Ophthalmology 2007; 114: 92-98 Mitchell et al. Ophthalmology 1995; 102: 1450-1460

AMD epidemiológiája n AMD a legyakoribb látásvesztést okozó betegség az iparilag fejlett országokban n A súlyos látásvesztések 54%-áért felelős az USA-ban n 43%-os az esélye a másik szemben való kialakulásnak 5 éven belül

A fő vaksági okok hazánkban Németh et al (2005) Ablatio retiane 1% Egyéb 13% Cornealis 2% Időskori maculadegeneráció 22% Deg. pigmentosa retinae 2% Centrális 4% Atr.n.optici 6% Cataracta 7% Retinopathia diabetica 16% Glaucoma 13% Myopia 14%

Pathogenezis n Csak részleteiben ismert, szerepet játszhat: n Oxidatív stressz n Retinalis pigmentepithelium öregedése n Gyulladás n Hemodinamikai változások az öregedő szemben n Növekedési faktorok n Komplement rendszer n Genetikai tényezők n Környezeti hatások

A korai forma

Geografikus atrófia

A neovascularis forma

Klasszifikáció AREDS n AREDS 1: (nincs AMD) n legfeljebb néhány kis drusen (<63 µm átm.) n AREDS 2: (korai AMD) bármely az alábbiak közül: n több kis drusen vagy n néhány közepes drusen (63 µm < 124 µm) vagy n RPE abnormalitások Age related eye disease study research group: A randomized,placebo-controlled, clinical trial of high-dose supplementation with vitamins C and E, beta carotene, and zinc forage-related macular degeneration and vision loss. Arch Ophthalmol 2001, 119: 1417 1436.

Klasszifikáció AREDS n AREDS 3: (intermedier AMD) bármely az alábbiak közül: n több közepes drusen (63 µm < 124 µm) n vagy legalább egy nagy (>125 µm) drusen n vagy a centrumot el nem érő geografikus atrófia Age related eye disease study research group: A randomized,placebo-controlled, clinical trial of high-dose supplementation with vitamins C and E, beta carotene, and zinc forage-related macular degeneration and vision loss. Arch Ophthalmol 2001, 119: 1417 1436.

Klasszifikáció AREDS n AREDS 4: (előrehaladott AMD): n a foveát is elérő geografikus atrófia n vagy a nedves AMD bármely formája: n Chorioidealis érújdonképződés az angiográfián n A neuroretina vagy a pigmentepithelium szerózus vagy vérzéses leválása n Szubretinális vagy szub-rpe érproliferáció n Fibrovaszkuláris (gyakran kerek, disciform) heg Age related eye disease study research group: A randomized,placebo-controlled, clinical trial of high-dose supplementation with vitamins C and E, beta carotene, and zinc forage-related macular degeneration and vision loss. Arch Ophthalmol 2001, 119: 1417 1436.

Kockázatelemzés AREDS (5 éven belüli súlyos látásromlás) n AREDS 2 (korai AMD) 1,3% n AREDS 3 (intermedier AMD) 18% n AREDS 4 (előrehaladott AMD) másik szem 43%

Tünetek

Az exudatív AMD prognózisa kezelés nélkül Mean change in visual acuity (no. of letters) 10 5 0-5 Month MARINA sham (n = 238) PIER sham (n = 263) -10 MARINA (MC / OC) -15-14.9 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24-16.3 PIER (MC / OC / PC) ¾ Without treatment, risk of moderate or severe vision loss is high and risk of severe visual impairment is high Lesion subtype: MC, minimally classic; OC, occult with no classic; PC, predominantly classic Adapted from Rosenfeld et al. N Engl J Med 2006; 355; 1419-1431 and Regillo et al. Am J Ophthalmol 2008; 145: 239-248

n Életkor Rizikótényezők I. Megváltoztathatatlan n A betegség prevalenciája: n 55-64 év - 12.2% n 65-74év 18.3% n 74év< 29.7% Klein R, Klein BEK, Linton KLP: Prevalence of Age- Related Maculopathy. The Beaver Dam Eye Study. Ophthalmology 1992, 99:933 943.

Rizikótényezők I. Megváltoztathatatlan n Genetika - Complement Factor H, ARMS2/HTRA1 n Klein RJ et al.: Complement factor H polymorphism in agerelated macular degeneration. Science, 308 (2005) 385 9 n Haines S et al.: Complement factor H variant increases risk of age-related macular degeneration. Science, 308 (2005) 419 21 n Edwards AO et al.: Complement factor H polymorphism and agerelated macular degeneration. Science, 308 (2005) 421 4 n Hageman GS et al.: A common haplotype in the complementregulatory gene factor H (HF1/CFH) predisposes individuals to age-related macular degeneration. Proc Natl. Acad. Sci (USA), 102 (2005) 7227 7232 n Pozitív családi anamnézis

Rizikótényezők I. Megváltoztathatatlan n Rassz Klein R. Klein BE. Knudtson MD. Wong TY. Cotch MF. Liu K. Burke G. Saad MF. Jacobs DR Jr. Prevalence of age-related macular degeneration in 4 racial/ethnic groups in the multiethnic study of atherosclerosis. Ophthalmology. 113(3):373-80, 2006 Mar.

n Dohányzás Rizikótényezők II. Befolyásolható 2-4 x kockázat Seddon JM et al. (1996): A prospective study of cigarette smoking and age-related macular degeneration in women. JAMA 1996/276:1141 6 Evans JR, Fletcher AE and Wormald RPL: 28,000 cases of age-related macular degeneration causing visual loss in people aged 75 years and above in the United Kingdom may be attributable to smoking. British Journal of Ophthalmology 2005;89:550 553

Seddon JM et al.: Progression of Age-Related Macular Degeneration: Association With Body Mass Index, Waist Circumference, and Waist-Hip Ratio. Arch Ophthalmol. 2003;212:785 792 Klein BE, Klein R, Lee LE et al.: Measures of obesity and age-related eye diseases. Ophthalmic Epidemiology 2001;8:251 62 Lyman L et al.: Hypertension, cardiovascular disease, and age-related macular degeneration. Arch Ophthalmol. 2000;118:351 58 Seddon J, Rosner B, Sperduto R et al.: Dietary fat and risk for advanced age-related macular degeneration. Arch Ophthalmol. 2001;119:1191 9 Seddon J, Cote J, Rosner B: Progression of Age-Related Macular Degeneration Association With Dietary Fat, Transunsaturated Fat, Nuts and Fish Intake. Arch Ophthalmol. 2003;121:1728 1737 Rizikótényezők II. Befolyásolható n Magas-vérnyomás betegség, obezitás, kardiovaszkuláris betegség

Seddon JM et al.: Dietary carotenoids, vitamins A, C, and E, and advanced age-related macular degeneration. JAMA. 1994; 272:1413 1420 Rizikótényezők II. Befolyásolható n Vitamin és antioxidáns+cink Age-Related Eye Disease Study Research Group: A randomized, placebo-controlled clinical trial of high dose supplementation with vitamins C and E, beta carotene, and zinc for age-related Macular degeneration and vision loss. AREDS Report No. 8.Arch Ophthalmol. 2001;119:1417 1436

AMD diagnosztika n Visus vizsgálat n Amsler rács n Fundus vizsgálat (tágított pupillával) n Képalkotó vizsgálatok 23 n Színes szemfenéki felvétel n Fluoreszcein angiográfia (FLAG) n Optikai koherencia tomográfia (OCT) n (Indocyanin-zöld angiográfia (ICG)) n (Fundus autofluoreszcencia)

FLAG n Az AMD diagnózisának / klasszifikációjának fontos eszköze n Stereo felvételek n 30º n Invazív beavatkozás - mellékhatások

FLAG klasszifikáció n Lézió helyzete n Extrafovealis (>200 µm) n Juxtafovealis (1-199 µm) n Subfovealis n Lézió összetétele n Klasszikus n Okkult (fibrovascularis PED / granularis hyperfluoreszcencia) n Kevert : Minimálisan klasszikus / Predominánsan klasszikus n RAP lézió n (Polypoid chorioiodopathia)

n Klasszikus CNV FLAG klasszifikáció

FLAG klasszifikáció n Okkult CNV

n Okkult CNV FLAG klasszifikáció

FLAG klasszifikáció n Kevert típus

OCT n Keresztmetszeti képek n SLD fényforrás n Infravörös közeli tartomány (820 nm) n Felbontoképesség (axiális): n Time-domain OCT: 8-10 µm n Spectral-domain OCT: 3 µm n Szöveti penetráció: 2 mm n Ultrahanghoz hasonló leképezés

Ép macula Heg, atrophia Exsudatív AMD

Kezelési lehetőségek n AREDS 1 (nincs AMD), AREDS 2 (korai AMD) - obszerváció

Kezelési lehetőségek 1. vitaminok n AREDS 3 (intermedier AMD), vagy n előrehaladott AMD, (AREDS 4) a másik szemen The Age-Related Eye Disease Study Research Group. A randomized, placebocontrolled, clinical trial of high-dose supplementation with vitamins C and E, beta carotene, and zinc for age-related macular degeneration and vision loss. Arch Ophthalmol 2001; 119:1417 1436.

AREDS Trophos an Visiobala nce Ocuvite PreserVisi on Centru m A-Z Vitalux plus 6 Ocuvite Lutein Béres Szemerő Lutein Forte filmtablett a AREDS II C - vitamin 500 mg 500 mg (100%) 452 mg (90%) 60 mg (12%) 60 mg (12%) 60 mg (12%) 90 mg 500mg E vitamin 400 IU 400 IU (100%) 400 IU (100%) 30 IU (7,5%) 30 mg (30 IU) (7,5%) 8,4 mg 8,4 IU (2,1%) 15 mg 400IU b e t a carotin 15 mg 7,5 mg (50%) 15 mg (100%) 1,8 mg (12%) 0 0 0 0 C i n k (oxid) 80 mg 80 (100%) 70 mg (87%) 15 mg (19%) 10 mg (12,5%) 5 mg (6,3%) 9mg 80mg R é z (oxid) 2 mg 2 mg (100%) 1,6 mg (80%) 2 mg (100%) 0,25 mg (12,5%) 2 mg (100%) 1,1 mg 2mg Lutein 6 mg 6 mg 6 mg 10 mg 10mg Zeaxanti n 0,52 mg 2mg A Nemzeti Erőforrás Minisztérium szakmai protokollja az időskori makula degeneráció kezeléséről

Kezelési lehetőségek 2. Lézerkezelés n Extrafovealis CNV MPS lézerkezelés n Kevés az alkalmas CNV n 50% recidíva arány 5 éves követésnél MPS: Macular Photocoagulation Study

VEGF szerepe az érújdonképződésben Kvanta A., Algvere P.V., Berglin L., Seregard S. Subfoveal fibrovascular membranes in age-related macular degeneration express vascular endothelial growth factor. Invest Ophthalmol Vis Sci 1996 Aug;37(9): 1929-34. Tolentino, M.J., et al.: Intravitreous injections of vascular endothelial growth factor produce retinal ischemia and microangiopathy in an adult primate. Ophthalmology 1996 Nov; 103(11):1820-8

VEGF szerepe az érújdonképződésben VEGF VEGF + VEGF INHIBITOR Iris neovaszkularizáció Adamis AP, Shima DT, Tolentino MJ, Miller JW et al. Inhibition of vascular endothelial growth factor prevents retinal ischemiaassociated iris neovascularization in a nonhuman primate. Arch Ophthalmol 1996;114:66-71.

Anti-VEGF terápia lézer indukálta chorioideális érújdonképződések A CNV előfordulási gyakorisága szignifikánsan alacsonyabb a kezelt szemekben (P < 0.001). A kialakult CNV aktivitása a kezelés hatására csökkent. esetén M. G. Krzystolik, MD; M. A. Afshari, MD; A. P. Adamis, MD; C. A. O Neill, Ph.D; E. S. Gragoudas, MD; N. A. Michaud, MS; W. Li, MS; E. Connolly, BS; M. L. Hartmangruber, BS; J. W. Miller, MD. Archives of Ophthalmology.

VEGF gátlás lehetőségei n Pegaptanib (Macugen ) n Ranibizumab (Lucentis ) n Bevacizumab (Avastin ) n Aflibercept (Eylea )

Ranibizumab (Lucentis ) hatásmechanizmusa VEGF 121, VEGF 165, VEGF 110, VEGF 154, VEGF 109 Hypoxia VEGF FGF Egyéb angiogén növekedési faktorok Ranibizumab Acts early in the cascade 1 Attacks disease in 2 ways Inhibits permeability 2 Blocks angiogenesis 3 Penetrates retina to block all VEGF isoforms 4 Proliferáció Migráció Proteolízis Vaszkuláris endothel sejt Bazálmembrán 1. Lowe J et al. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2003; vol. 44. E-ARVO abstract 1828. 2. Gaudreault J et al. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2003; vol. 44. E-ARVO abstract 3942. 3. Krzystolik MG et al. Arch Ophthalmol. 2002;120:338-346. 4. Mordenti J et al. Toxicol Pathol. 1999;27:536-544.

Kezelés 3. n Ranibizumab (Lucentis ) n humanizált monoklonális antitest fragmentum (nem teljes antitest!), melyet rekombináns DNS technológiával állítanak elő Escherichia coli baktériumsejtekben. n intravitreálisan adható (4 hetente) n nem szelektív VEGF antagonista n törzskönyvezés: 2006 USA, Svájc, 2007 EU n széles indikációs kör Brown DM. Kaiser PK. Michels M. Soubrane G. Heier JS. Kim RY. Sy JP. Schneider S. ANCHOR Study Group. Ranibizumab versus verteporfin for neovascular age-related macular degeneration. New England Journal of Medicine. 355(14):1432-44, 2006 Rosenfeld PJ. Brown DM. Heier JS. Boyer DS. Kaiser PK. Chung CY. Kim RY. MARINA Study Group. Ranibizumab for neovascular age-related macular degeneration. New England Journal of Medicine. 355(14):1419-31, 2006

Elsődleges végpont: Ranibizumab látásmegőrző MARINA ANCHOR Patients losing <15 letters (%) *** *** *** *** 100 94.5 94.6 94.3 96.4 62.2 64.3 39.8 0 Sham (n=238) ***p<0.0001 vs control Ranibizumab 0.3 mg (n=238) Ranibizumab 0.5 mg (n=240) Sham Verteporfin (n=143) Ranibizumab 0.3 mg (n=140) Ranibizumab 0.5 mg (n=140) MARINA és ANCHOR

Másodlagos végpont: Ranibizumab látásjavító hatása 12 10 8 6 4 2 0-2 -4-6 -8-10 -12 MARINA ANCHOR Átlagos látásélesség változás (ETDRS betű) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Követési idő (hónap) 17.0*** +7.2 +6.5 10.5 12 10 8 6 4 2 0-2 -4-6 -8-10 -12 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Követési idő (hónap) 18.0*** +11.3 +8.5 9.5 Ranibizumab 0.5 mg (n=240) Ranibizumab 0.3 mg (n=238) Sham (n=238) ***p<0.0001 Ranibizumab 0.5 mg (n=139) Ranibizumab 0.3 mg (n=140) Verteporfin (n=143) MARINA és ANCHOR

Biztonságosság Sham (n=236) MARINA Ranibizumab 0.3 mg (n=238) Ranibizumab 0.5 mg (n=239) Verteporfin (n=143) ANCHOR Ranibizumab 0.3 mg (n=137) Ranibizumab 0.5 mg (n=140) Feltételezett endophthalmitis 0 Pozitív tenyésztés Tenyésztés nem történt 0 0 1 (0.4%) 0 2 (0.8%) 0 0 0 0 1 (0.7%) 1 (0.7%) Intraocularis gyulladás 0 2 (0.8%) 2 (0.8%) 0 0 1 (0.7%) Szemnyomás 0 1 (0.4%) 1 (0.4%) 0 0 0 Ideghártyaleválás 0 0 0 1 (0.7%) 1 (0.7%) 0 Retina szakadás 0 1 (0.4%) 1 (0.4%) 0 0 0 Üvegtesti vérzés 0 1 (0.4%) 1 (0.4%) 0 1 (0.7%) 0 Lencsesérülés 0 0 1 (0.4%) 0 0 0

Ranibizumab hosszútávú eredményessége

Bevacizumab (Avastin ) hatásmechanizmusa VEGF 121, VEGF 165, VEGF 110, VEGF 154, VEGF 109 Hypoxia VEGF FGF Egyéb angiogén növekedési faktorok Bevacizumab Proliferáció Proteolízis Bazálmembrán Basement Membrane Migráció Vaszkuláris endothel sejt 1. Lowe J et al. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2003; vol. 44. E-ARVO abstract 1828. 2. Gaudreault J et al. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2003; vol. 44. E-ARVO abstract 3942. 3. Krzystolik MG et al. Arch Ophthalmol. 2002;120:338-346. 4. Mordenti J et al. Toxicol Pathol. 1999;27:536-544.

Kezelés 4. Bevacizumab (Avastin ) n Tumor terápiaként intravénás használatra hazánkban is törzskönyvezett n Teljes hosszúságú monoklonális antitest n Hatásmechanizmusa hasonló a ranibizumabhoz n Intraocularis használata: off label n Olcsó n CATT, IVAN, GEFAL, MANTA tanulmányok a hatásosságát igazolta n Gyógyszer biztonság (SAE)

Kezelés 5. Aflibercept (Eylea) n Aflibercept (VEGF-trap / Eylea) n VEGF A összes izoformját, és PLGF-t gátló fúziós protein n Intravitrealis adásmód n Ranibizumabhoz hasonló hatás

VIEW vizsgálatok: a látóélesség átlagos változása a kiindulástól a 96. hétig ETDRS betűk Hét

AMD-okozta vakság alakulása a VEGF-gátló kezelések korában 80 60 n Az AMD okozta vakság Dániában 50 éves kor felett 100,000 emberre vetítve 52,2- ről 25,7-re csökkent 1 2007: Ranibizumab törzskönyvezése Dániában A vakság éves incidenciája 50 éves kor felet 100,000 emberre vevtve A vakság incidenciája 40 20 0 AMD okozta vakság Más okból bekövetkező vakság 1998 2002 2006 2010 1. Bloch SB et al. Am J Ophthalmol 2012;153:209-13

n A VEGF gátló kezelések áttörést hoztak az időskori maculadegeneráció exsudatív típusának kezelésében. n Jelenleg az intravitreális alkalmazás tűnik a leghatékonyabbnak. n Cél: kezelések gyakoriságának csökkentése.

Köszönöm a figyelmet!