I. MELLÉKLET Tudományos következtetések és a forgalomba hozatali engedély feltételeit érintő módosítások indoklása
Tudományos következtetések Figyelembe véve a Farmakovigilancia Kockázatértékelő Bizottságnak (PRAC) a pramipexolra vonatkozó időszakos gyógyszerbiztonsági jelentést (PSUR) értékelő jelentését, a CHMP a következő tudományos következtetésekre jutott: Dopamin-agonista megvonási szindróma (Dopamine agonist withdrawal syndrome, DAWS) A jelentési időszakban négy publikált cikkben a DAWS öt olyan esetéről számoltak be, amely pramipexol megvonása után alakult ki. Két esetben a pramipexol ismételt bevezetése után javult vagy elmúlt a szindróma, ami azt igazolta, hogy a tüneteket a készítmény elhagyása okozta (pozitív dechallenge). A kumulatív bizonyítékok között szerepel három megfigyeléses vizsgálat, melyek egyike prospektív elrendezésű volt. Egy 2010-ben végzett vizsgálatban 26 olyan vizsgálati alanynál lépett fel DAWS, akinél fokozatosan leépítették a dopamin-agonistát. Mind az öt vizsgálati alanynál fokozatosan építették le a pramipexolt. Két betegnél a készítmény ismételt elhagyásakor a tünetek kiújulásáról (pozitív rechallenge), illetve ismételt alkalmazásakor a tünetek mérséklődéséről (pozitív dechallenge) számoltak be, egyiküknél több alkalommal is. Két másik vizsgálatban, amelyekbe 84, illetve 51 olyan beteget vontak be, akiknél elhagyták a dopamin-agonista terápiát, az első vizsgálatban 13, a második vizsgálatban pedig 12 betegnél alakult ki DAWS, és közülük öt, illetve négy beteg alkalmazott pramipexolt. Ez sorrendben 15%-os, 19%-os, illetve 24%-os DAWS gyakoriságnak felel meg a három vizsgálatban a dopamin-agonistát elhagyó betegeknél. A szindróma feltételezett mechanizmusa azzal függ össze, hogy az impulzuskontroll zavar és más addiktív zavaroka mesocortico-limbicus dopaminerg rendszer működészavara következtében a jutalmazás hiányával társulnak.. A rendelkezésre álló adatok alapján a PRAC arra a következtetésre jutott, hogy a dopamin-agonista megvonási szindrómára vonatkozó további információkat tartalmazó figyelmeztetést kell feltüntetni a 4.2 és a 4.8 pontban, és a DAWS-t ismeretlen gyakorisággal jelentkező mellékhatásként is fel kell tüntetni a kísérőiratokban. Ezért az áttekintett PSUR-ban bemutatott adatok fényében a PRAC arra a következtetésre jutott, hogy a pramipexolt tartalmazó gyógyszerek kísérőiratainak módosítása indokolt. Az RMP-ben szereplő furcsa viselkedés megnevezést módosítani kell impulzuskontroll zavar viselkedéstüneteire és a válaszfüggő viselkedés megnevezést módosítani kell dopamin diszregulációs szindrómára. A CHMP egyetért a PRAC tudományos következtetéseivel. A forgalomba hozatali engedély(ek) feltételeit érintő módosítások indoklása A pramipexolra vonatkozó tudományos következtetések alapján a CHMP-nek az a véleménye, hogy a pramipexol hatóanyagot tartalmazó gyógyszer(ek) előny-kockázat profilja változatlan, feltéve, hogy a kísérőiratokban a javasolt módosításokat elvégzik. A CHMP a forgalomba hozatali engedély(ek) feltételeinek a módosítását javasolja.
II. melléklet A nemzeti szinten engedélyezett gyógyszer(ek) kísérőiratainak módosításai
A kísérőiratok vonatkozó pontjaiba bevezetendő módosítások (az új szöveg aláhúzva és vastag betűvel kiemelve, a törölt szöveg áthúzva) Alkalmazási előírás Section 4.4 A warning should be added as follows: Dopamin diszregulációs szindróma A dopamin diszregulációs szindróma (DDS) egy addiktív zavar, amely a készítmény túlzott alkalmazásából ered, ami megfigyelhető egyes, dopaminerg gyógyszerekkel, köztük pramipexollal kezelt betegeknél. A kezelés megkezdése előtt a betegeket és gondozóikat figyelmeztetni kell a DDS kialakulásának potenciális kockázatára. Dopamin-agonista megvonási szindróma Parkinson-kóros betegeknél a kezelés abbahagyását a pramipexol fokozatos leépítésével kell végezni (lásd 4.2 pont). Dopamin-agonisták köztük a pramipexol fokozatos leépítésekor vagy elhagyásakor nem motoros jellegű mellékhatások léphetnek fel. A tünetek közé tartozik a levertség, szorongás, depresszió, fáradékonyság, verejtékezés és fájdalom, melyek intenzívek lehetnek. A dopamin-agonista fokozatos leépítése előtt tájékoztatni kell erről a betegeket, azt követően pedig rendszeres ellenőrzésük szükséges. Tartósan fennálló tünetek esetén a pramipexol adagjának átmeneti emelésére lehet szükség (lásd 4.8 pont). Section 4.8 The following adverse reaction should be added in both ADR tables under the SOC General disorders and administration site conditions with a frequency not known (Nem ismert): dopamin-agonista megvonási szindróma, beleértve a levertséget, szorongást, depressziót, fáradtságot, verejtékezést és fájdalmat is Section 4.8 (below the ADR tables) Dopamin-agonista megvonási szindróma Dopamin-agonisták köztük a pramipexol fokozatos leépítésekor vagy elhagyásakor nem motoros jellegű mellékhatások léphetnek fel. A tünetek közé tartozik a levertség, szorongás, depresszió, fáradékonyság, verejtékezés és fájdalom (lásd 4.4 pont). In addition, if applicable, the following changes are recommended to bring the product in line with the SmPC guideline: 1) The first section, Expected adverse reactions should be removed as it is not informative, not in accordance with the SmPC guideline and may discourage the reader. Furthermore, it is duplication of the data given in the ADR tables below. Várható mellékhatások X kezelés során a következő mellékhatások kialakulására lehet számítani: szokatlan álmok, amnesia, impulzuskontroll zavarok és kényszerek viselkedési tünetei, mint falási, vagy vásárlási kényszer, hiperszexualitás és kóros szerencsejáték-szenvedély; szívelégtelenség, zavartság, székrekedés, delírium, érzékcsalódás, szédülés, mozgászavarok, dyspnoe, fáradtság, hallucinációk, fejfájás, csuklás, hyperkinesiák, hyperphagia, alacsony vérnyomás, elégtelen antidiuretikus-hormon-szekréció, álmatlanság, a libido megváltozása, mánia, émelygés, paranoia, perifériás ödéma, pneumonia, viszketés, bőrkiütés és egyéb túlérzékenységi tünetek, nyugtalanság, aluszékonyság, hirtelen elalvás, syncope, látásromlás, többek között kettőslátás, homályos látás és csökkent látásélesség, hányás, fogyás, beleértve az étvágy csökkenését, hízás. 2) The following note is no longer correct as the tables also include ADRs from post-marketing sources. As it is also not in accordance with the SmPC guideline the following paragraph should be deleted: Az 1. és a 2. táblázat mutatja a placebo-kontrollos vizsgálatok során Parkinson-betegségben, valamint nyugtalan láb szindrómában fellépő mellékhatások gyakoriságát. A táblázatokban azon mellékhatások
vannak felsorolva, melyek a pramipexollal kezelt betegek legalább 0,1%-ában előfordultak, illetve lényegesen gyakoribbak voltak a pramipexollal kezelt betegek között, mint a placebo csoportban, illetőleg, ha az esemény előfordulását klinikailag relevánsnak vélték. A mellékhatások többsége enyhe vagy közepesen súlyos volt, általában a kezelés kezdetekor jelentkeznek és a terápia folytatása során eltűnnek. And replace with the following paragraph, in line with the SmPC guideline: A gyógyszermellékhatások többsége általában a terápia korai szakaszában kezdődik, és legtöbbjük rendszerint elmúlik, még akkor is, ha a terápiát folytatják. Betegtájékoztató Section 2, Warnings and precautions a készítmény túlzott alkalmazása és erős vágy a készítmény alkalmazására Tájékoztassa kezelőorvosát, ha a X-kezelés leállítása vagy adagjának csökkentése után olyan tüneteket észlel, mint depresszió, levertség, szorongás, fáradtság, verejtékezés vagy fájdalom. Ha a problémák néhány hét elteltével is fennmaradnak, előfordulhat, hogy kezelőorvosának módosítania kell az Ön kezelését. Possible side effects Nem ismert: A X-kezelés leállítása vagy adagjának csökkentése után: depresszió, levertség, szorongás, fáradtság, verejtékezés vagy fájdalom jelentkezhet (ezt dopamin agonista megvonási szindrómának nevezik).