Antidiabetikumok. vércukorszint-csökkentők

Antidiabetikumok vércukorszint-csökkentők

A szénhidrát anyagcsere és szabályozása Szabályozás központi szerve: hasnyálmirigy Hormonjai: inzulin, glükagon, szomatosztatin Emellett egyéb hormonok is befolyásolják a szénhidrát anyagcserét mint pl. katecholaminok, növekedési hormon, kortizol, pajzsmirigy hormonok stb. Szénhidrát anyagcsere zavara: cukorbetegség (diabétesz) (tünetei: hiperglikémia, glükozuria és ketoacidózis) 1-es típusú diabétesz mellitusz teljes inzulinhiány kezelés: külső inzulin bevitel 2-es típusú diabétesz mellitusz (90 %) elégtelen inzulintermelés és/vagy a szövetek inzulin érzékenységének csökkenése kezelés: diéta, testmozgás, orális antidiabetikumok gesztációs diabétesz Szövődmények: szív és érrendszeri komplikációk, látószervi-, vese- és idegrendszeri károsodások

Cukorbetegség kezelésére használt szerek I. Inzulin és analógjai II. rális antidiabetikumok

Inzulin és analógjai Az inzulin töténete 1922 Inzulin izolálása hasnyálmirigyből és a kivonat első felhasználása diabeteszes betegnél (Frederick G. Banting és John MacLeod - orvosi obel díj 1923) 1955 Inzulin aminosavsorrendjének meghatározása (Frederick Sanger - kémiai obel díj 1958) 1969 Inzulin harmadlagos szerkezetének meghatározása röntgenkrisztallográfiás módszerrel (Dorothy Mary Hodgkin kémiai obel díj 1964 fontosabb biokémiai anyagok szerkezetének felderítéséért röntgenkrisztallográfiával) 1977 a radioimmunoassay kidolgozása peptidek, köztük inzulin meghatározására: Rosalyn Sussman - orvosi obel díj

Az inzulin szerkezete 51 aminosavból felépülő polipeptid (5808 Dalton) A lánc 21 AS B lánc 30 AS Köztük 2 diszulfid híd (proinzulinban C peptid köti őket össze) izoelektromos pontja ph = 5,3 H 2 phe 1 val natív inzulin: dimer H-hidak a C-terminélison kristályos inzulin: hexamer 2 3 asn B-lánc oldhatóságát cinkionok csökkentik Bázikus fehérjékkel sókat képez Inzulin és analógjai 52 57 56 55 54 53 51 50 58 49 59 glu leu ala leu pro gln leu ser 60 gly ala 48 gly 47 61 pro ser gly 46 62 gly gly 45 63 phe gly 44 64 gln leu 43 lys glu 65 arg val 42 gln 41 66 gly gly 40 67 lle A-lánc CH val 39 val 68 asn gln gln 38 69 cys 86 S gln tyr 85 leu 37 cys 70 S asn cys glu 84 asp 36 71 thr ser leu 83 72 lle cys leu tyr gln glu 35 73 ser 82 74 81 75 76 77 78 79 80 ala 34 S gln arg 32 S 4 his arg 31 5 leu thr 6 cys S lys 30 gly pro 7 ser thr 29 8 his tyr 28 9 leu phe val glu phe 10 ala gly 26 27 11 leu tyr leu val cys gly glu arg 25 12 24 13 14 23 15 16 17 18 19 20 21 22 S kihasadó rész glu 33

Inzulin és analógjai Az inzulin terápiás alkalmazása em-humán (állati eredetű) inzulin -az aminosav sorrend a legtöbb emlősben igen hasonló: A lánc B lánc Hátrány: allergizál marha Ala Val Ala esetlegesen előforduló C- peptid szennyezés miatt -hatásukat a humán inzulin-receptoron is kifejtik Humán inzulin előállítása: 8-as 10-as 30-as ember Thr Ile Thr sertés Thr Ile Ala (1. sertés inzulinból a lánc végi aminosav lecserélésével) 2. rekombináns DS-technológiával, amelynek során Escherichia coliban termeltetik a humán inzulint

Inzulin és analógjai Az inzulin analitikája I. Azonosság: Tartalmi meghatározás során nyert HPLC kromatogramok vizsgálata: főcsúcs retenciós idő azonossága a CRS inzulinnal Peptidtérkép-vizsgálat peptid kötések szelektív hasítása után (egy előírt proteáz enzimmel) kromatográfiás vizsgálat, összehasonlítani a CRS inzulinnal végzett vizsgálat eredményével II. Tisztaságvizsgálat: inzulinnál nagyobb molekulatömegű szennyezők méretkizárásos kromatográfia rokon peptidek pl. bomlástermékek HPLC (A21 dezamido-inzulin = A lánc C-terminális Asn dezaminálódik) IV. Tartalmi meghatározás: RP-HPLC

Inzulin és analógjai Az inzulin-analógok lyan kémiailag módosított származékok, melyekben az aktív monomer-hexamer egyensúlyt a megfelelő irányba tolják el a kívánt hatás elérése céljából. Cél: A normál inzulinszint minél tökéletesebb utánzása ULTRAGYRS: kevésbé hajlamos hexamer képződésére hatásbeállás gyorsabb (hatásmax kb. 60 perc) hatástartam 2-5 óra lizpro inzulin B lánc 29Lys 28Pro felcserélése aszpartát inzulin B lánc 28Pro Asp csere glulizin inzulin B lánc 3Asp Lys csere és 29Lys Glu csere GYRSHATÁSÚ: bőr alatti szövetekben hexamereket alkot, lassul a felszívódás hatásmax kb. 2-4 óra, hatástartam 6-8 óra hagyományos humán inzulin KÖZEPES HATÁSÚ: hatásmax kb. 6-10 óra, hatástartam 12-18 óra inzulin lente: inzulin a Zn (acetát puffer) kristályosodik, amiből csak lassan oldódik ki az inzulin izofán inzulin: inzulin+zn+protamin (PH inzulin), először protaminnak le kell bomlani

Inzulin és analógjai HSSZÚHATÁSÚ: hatástartam 20-24 óra Glargin inzulin: B lánc C-terminálisához + 2Arg és A lánc 21Asn- Gly csere eredeti IEP megnő, savas közegben oldékonyság kiváló (injekció), fiziológiás ph-n oldékonyság csökken (Ultralente inzulin-zn komplex - már nincs forgalomban) Detemir inzulin: B lánc 30Thr t eltávolították és a 29Lys-hez mirisztinsavat kapcsoltak (C:14) albumin kötődés megnő, depo készítmény Degludek inzulin - B30-as aminosavat lehasítják, majd egy Glu összekötőn keresztül hexadekán-disavat kapcsolnak fenol és cink jelenlétében di-hexamer formában van az injekcióban

Degludek inzulin nyújott hatása Inzulin és analógjai

rális antidiabetikumok Inzulinotrop vegyületek: inzulin felszabadulását serkentik Szulfonil-karbamidok Meglitinid-típusú vegyületek Inkretin hatáson alapuló terápia: DPP-4 gátlók GLP-1 agonisták (sc) Inzulin-érzékenyítők Biguanidszármazékok Tiazolidindionok Alfa-glikozidáz-gátlók SGLT gátlók

rális antidiabetikumok Inzulinotrop vegyületek (inzulin felszabadulást serkentők) Szulfonil-karbamidok szulfonamidok S HR S H HR S HR Y H 2 X X antibakteriális antidiabetikus diuretikus

rális antidiabetikumok Inzulinotrop vegyületek (inzulin felszabadulást serkentők) Szulfonil-karbamidok 1. generáció karbutamid tolbutamid 1 H 2 CH 3 H 3 C CH 3 em használják 2. generáció (forgalomban) glibenklamid glikvidon Me Cl H 3 C CH 3 H Me H 3 C gliklazid S H H glimepirid H 3 C H CH 3 H 3 C

rális antidiabetikumok Inzulinotrop vegyületek: Szulfonil-karbamidok ATP-függő K + -csatorna gátlás Depolarizáció Feszültség-függő Ca 2+ -csatorna nyílik exocitózis Csak működő béta-sejtek esetén alkalmazhatók

rális antidiabetikumok Inzulinotrop vegyületek: Sav-bázis tulajdonságok Szulfonil-karbamidok Szöveti ph-n anionosak pka~5-6 Májban metabolizálódnak döntően inaktív metabolitok glimepirid

rális antidiabetikumok Inzulinotrop vegyületek: Szulfonil-karbamidok Gyógyszerkönyvi vizsgálatok: glibenklamid gliklazid glimepirid Azonosítás UV, P, IR, VRK, kémiai reakció IR IR Tartalmi etanol jégecet RP-HPLC ah perklórsav potenciometria potenciometria amfoter: pk a1 =2,9, pk a2 =5,8

Glibenklamid analóg Szulfonamid szerkezet elhagyása CH 3 CH 3 rális antidiabetikumok Inzulinotrop vegyületek: Meglitinid típusú szerek Me Cl H H nateglinid S H H glibenklamid CH Cl H Me CH 3 CH 3 H CH meglitinid CH repaglinid CH 3 Inzulin szekréciót fokozó szerek működő β-sejt szükséges Hatásmechanizmus: zárják β-sejt membránján ATP-függő K + -csatornákat szulfonamidoktól eltérő célfehérjén Gyorsan ható (1óra hatás-maximum), rövid hatás (~4 óra)

rális antidiabetikumok Inkretin hatás befolyásolása: GLP-1 receptor agonisták DPP-4 inhibitorok Inkretin hatáson alapuló terápia Inkretinek: étkezést követően szabadulnak fel a vékonybélből GIP (glucose-dependent insulinotropic peptide) inzulin szekréciót indukál GLP-1 (glucagon-like peptide) GLP-1 élettani hatásai: Stimulálja az inzulin szekréciót (glükóz-függő módon) Gátolja a glükagon felszabadulást Lassítja a gyomor kiürülését Étvágycsökkenést okoz ormalizálja az éhomi és táplálkozás utáni inzulin szekréciót

DPP-4 rális antidiabetikumok GLP-1 agonisták atív humán GLP-1 30 (31) aminosavat tartalmaz t 1/2 = 1-2 min Subcutan adagolás (injekciós toll) 97% homológia GLP-1-el 24. Lys-hez glutaminsavon keresztül hosszú láncú zsírsav Liraglutid fehérje kötődés a plazmában t 1/2 = 12-14 óra (napi 1x) Exenatid szintetikus exenidin-4, 53 % homológia GLP-1-el nem bontja DPP-4 t 1/2 = 2-3 óra hatás: ~ GLP-1 api 2x étkezések előtt exenatid LAR (heti 1x) Dulaglutid (2016) 90 % homológia, hosszú hatású, heti 1x

rális antidiabetikumok Dipeptidil-peptidáz-4 (DPP-4) gátlók : gliptinek szitagliptin CF 3 F F F H 2 orális adagolás H C H H H vildagliptin H H 2 saxagliptin C alogliptin

rális antidiabetikumok Inzulin-érzékenyítők: Biguanidszármazékok Guanidin (kecskeruta) karbamid imidje jó vércukorszint-csökkentő toxikus H H 2 H 2 H 2 H H H H 2 biguanid H H H Fenformin (tejsavas acidózis H H 2 H 3 C Metformin fokozzák az inzulin receptor kötődést növelik a vázizomsejtek és a májsejtek glükózfelvételét gátolják a májban a glükoneogenezist gátolják a glükóz felszívódását a bélből CH 3 H H H H 2 H H H H H 2 Buformin (tejsavas acidózis)

rális antidiabetikumok Inzulin-érzékenyítők: Biguanidszármazékok H H H 3 C CH 3 H H 2 Metformin pka 1 : 3,14 pka 2 13,85 Igen poláris, ezért (is) alacsony a biohasznosíthatósága (50-60%) incsenek metabolitjai, változatlan formában ürül A ritka, de fatális kimenetelű tejsavas acidózis miatt a legtöbb származékot már visszavonták, metformin a legbiztonságosabb

rális antidiabetikumok rózsaszín Inzulin-érzékenyítők: Biguanidszármazékok HCl Metformin hidroklorid Gyógyszerkönyvi vizsgálatok Azonosítás: P, IR, VRK, Sakaguchi-reakció Vizes oldat + cc. ah + a-naftol R- Itt: Br - ezért esetleges brómozás is lehetséges 15 min állás jeges vízben + abr oldat R- R-

F szennyező: CH 3 -H-CH 3 RP-HPLC:de poláris a szennyező, és nem is UV aktív származékképzés: H 3 C 2 Rokon vegyületek: ioncserés kromatográfia: Cianoguanidin (A) rális antidiabetikumok pk a =? Metformin hidroklorid 2 F 2 2 CH 3 mozgófázis: H 4 H 2 P 4 oldat, ph=3 állófázis:szulfonsav csoport (SCX-HPLC) Melamin (D) Metformin pk a =5,35 pk a1 =3,14 pk a2 =13,85 rel. ret. 0,1 rel. ret. 0,2 t R =~10 perc Tartalmi meghatározás Hangyasavas oldást követően acetonitrilben perklórsavval titráljuk, potenciometriás végpont jelzés mellett

Inzulin-érzékenyítők: rális antidiabetikumok Tiazolidindionok PPARγ (peroxiszoma proliferátor aktivált gamma-receptor) szelektív agonistái az aktivált receptor a sejtmagban az inzulin termelődéséért felelős specifikus gének transzkripcióját indítja el megnövelik a célszövetek inzulin érzékenységét megnövelik a glükóz felvételét és felhasználását az izom- és zsírszövetben csökkenti az IR-t Általános Forgalomban Hatóanyag R képlet van Kedvezőtlen mellékhatásprofil miatt (hepatotoxicitás) a troglitazont kivonták a forgalomból, később a roziglitazont is (kardiovaszkuláris mh) H S H 3 C CH 3 CH 3 troglitazon CH 3 H roziglitazon - CH 3 R CH pioglitazon 3 +

Inzulin-érzékenyítők: rális antidiabetikumok Tiazolidindionok av-bázis tulajdonság Endogén ligandok telítetlen zsírsavak mint pl. Roziglitazon kötődése a PPAR-g-hoz A tiazolidin rész úgy lép kölcsönhatásba a receptorral, mint a karboxil funkció a zsírsavakban

a-glikozidáz-gátlók rális antidiabetikumok I. és II. típusú diabéteszben gátolják a bélben lévő α-glikozidáz enzimek működését szénhidrát emésztés lassul mérséklik, késleltetik a vércukorszint emelkedést étkezés után Komplex-szénhidrát Hasnyálmirigy amiláz oligoszacharid Intesztinális glikozidáz kellemetlen GIT mellékhatások monoszacharidok

a-glikozidáz-gátlók rális antidiabetikumok dezoxi-aminocukor trihidroxihidroximetilciklohexén glükóz lineáris pszeudo-tetraszacharid SAR feltérképezése után: a három cukor nem feltétlenül szükséges a hatáshoz az aminocsoportot gyűrűbe kell foglalni pentahidroxi-piperidin szerkezet Magyarországon csak akarbóz tartalmú készítmény van forgalomban

a-glikozidáz-gátlók: rális antidiabetikumok Akarbóz Azonosítás: IR, HPLC Gyógyszerkönyvi vizsgálatok Vizsgálatok: fajlagos optikai forgatóképesség rokonvegyületek: HPLC Tartalmi meghatározás: HPLC Állófázis: aminopropil-szilika (poláris, kémiailag módosított szilikagél Mozgófázis: AC+foszfátpuffer ph=7

rális antidiabetikumok SGLT-gátlók átrium-glükóz transzporter gátlók

rális antidiabetikumok SGLT-gátlók Inzulintól függetlenül fejtik ki a hatásukat b-sejtfunkciótól függetlenül hat Kiegészíti az inzulinfüggő mechanizmusokat Kis valószínűséggel okoz hipoglikémiát dapagliflozin empagliflozin SLGT-2 gátlók hatásmechanizmusának előnyei api glükózürítés :~70 g HBA1c érték szignifikáns csökkenése Testtömegcsökkenés VY csökkenés