Egésztest 18 FDG-PET/CT a Hodgkin- és diffúz nagy B-sejtes lymphomában szenvedı betegek kivizsgálásában és kezelésében Bevezetés: A Hodgkin-lymphoma (HL) malignus lymphoproliferatív betegség, napjaink terápiás lehetıségeivel többségében meggyógyítható, még ha elırehaladott, vagy relabáló betegségrıl van is szó. A diffúz nagy B-sejtes lymphoma (DLBCL) a kifejezett malignitású, klinikailag agresszív non-hodgkin lymphomák egyike, s míg kezelés nélkül prognózisa rossz, az új kezelési lehetıségekkel a betegek jelentıs hányada meggyógyítható. Mindkét betegség gyógyíthatósága jelentısen javult. Napjainkban ún. rizikóadaptált kezelés folyik, melynek lényege a stádiumhoz és bizonyos rizikótényezık jelenlétéhez igazított kezelés. Így elkerülhetıvé válik egyrészt az ún. alulkezelés, mellyel az alapbetegség relapsusának lehetıségét növeljük, minimális reziduális betegséget hagyva az elsıdleges kezelés után. Másrészt lehetıség nyílik a túlkezelés kivédésére is, hiszen ezzel viszont a kezelések szövıdményeit növeljük, mely hosszú távon a betegek életminıségét, túlélését is hátrányosan befolyásolhatja. I. Primer staging/kemoterápia elıtti vizsgálat A betegségek stádiumbeosztása az Ann Arbor-i osztályozás Cotswolds-i módosítása alapján történik, mely figyelembe vesz már bizonyos prognosztikai tényezıket is, így a megbetegedett régiók számát, az ún. bulky disease-t, az extranodalis terjedést és a subdiaphragmatikus betegség kiterjedését is. Napjainkban a korai stádiumokba (I-II. stádium) tartozó betegeket egy további kedvezı vagy kedvezıtlen csoportba sorolhatunk /az EORTC által meghatározott rizikótényezık alapján (bulky betegség, életkor, We érték, érintett nyirokcsomók száma)/. Elırehaladott stádiumú (III-IV. stádium) betegeknél a Hasenclever- Diehl score alapján különítünk el kedvezı vagy kedvezıtlen csoportot (szérum albumin szint, hemoglobin szint, férfi, IV. stádium, életkor, fvs szám, lymphocytaszám). A DLBCL esetében a nemzetközi prognosztikai indexet (IPI) alkalmazzuk (életkor, LDH szint, performance status, klinikai stádium és extranodalis érintettség). A PET/CT azon kívül, hogy a betegség kiterjedtségének, azaz a stádium pontos meghatározásában nyújt segítséget, a prognosztikai besorolásokban is meghatározó jelentıségő (HL korai stádiumaiban az érintett nyirokcsomó-régiók pontosabb számának a
meghatározása, a bulky méret jelölése, extranodalis ráterjedés, az elırehaladott stádiumokban pedig a IV. stádium és az extranodalis manifesztáció pontos meghatározásával, DLBCL eseteiben a pontos stádium és az extranodalis érintettség kimutatásával). Elınye a CT-vel szemben, hogy a kis mérető, de metabolikusan aktív daganatszövetet is igazolja, valamint a csontvelıi érintettséget és egyéb szervi manifestatiot (lép, máj) is pontosabban kimutathatja. A csontvelı infiltráció kimutatásában is legalább olyan jó, mint a vakon végzett csontvelı biopszia (7). A PET/CT vizsgálat általában kiterjedtebb betegséget igazol, mint a CT vizsgálat önmagában, ez leginkább a CT vizsgálattal korai stádiumnak (I-II) diagnosztizált esetekben figyelhetı meg. Ha a CT vizsgálattal III-IV stádium igazolódik, akkor a PET/CT nem mindig ad plusz információt a terápiás döntés vonatkozásában (4). A nemzetközi irodalomban talált adatok alapján az esetek kb. 10-40 %-ban módosulhat a betegség stádiuma a PET/CT vizsgálat alapján (döntıen up-staging ), és ezeknek a betegeknek mintegy felénél módosul a terápia ennek alapján (3, 6), de ennek pontos hatása a túlélésre még hosszabb követési idıt igényel. A PET/CT, mint alapvizsgálat fontos, hiszen a késıbbiekben elvégzett vizsgálatok jobban, pontosabban értékelhetıek összehasonlítva az elsı vizsgálattal (megjegyzendı, hogy mind a HL, mind a DLBCL PET avid lymphomának tartható, azaz a tumoros elváltozás FDG- PET vizsgálat során aktív). II. Prognózis, korai terápiás válasz megítélése interim PET/CT vizsgálattal Számos tanulmány vizsgálja az ún. interim PET/CT szerepét az 1-2. kemoterápiás ciklust követıen. A korai PET negativitás jobb prognózissal jár, a követés során relapsust nem észleltek (3). Ennek alapján a korai válasz értékelésével hamarabb történhet sz.e. terápiaváltás, melynek mind a túlélésben (összes és progresszió mentes), a betegek életminıségében (mellékhatások csökkentése) jelentıs szerepe lehet és költséghatékonyabb megoldást is jelenthet. A gyógyulás feltétele a komplett metabolikus remisszió (CMR), mely az elsı két ciklus kemoterápia után is elérhetı, így kijelölhetı az a csoport, akiknél a kemoterápiás ciklusok száma esetleg csökkenthetı, így elkerülhetı a túlkezelés, de ez még folyamatos vizsgálat tárgyát képezi. Továbbá a betegek azon csoportjánál, akik nem válnak PET negatívvá az 1-2. ciklus kemoterápia után, korán kemoterápiát kell váltani, mely egyrészt költséghatékonyabb, másrészt a késıi mellékhatások szempontjából is meghatározó. Az eddigi adatok alapján nyilvánvaló, hogy az interim PET pozitivitás rossz prognózissal jár, tehát (az alulkezelés elkerülése) a kemoterápia váltás létfontosságú, esetleg frontline HDT alkalmazása is szükségessé válik. Az eddigi adatok alapján a primer KT-val való folytatás
nagy rizikóval jár, és ez mindenképpen elkerülendı. Mint ahogy a konszolidatív RT elhagyása is, mivel nyilvánvalóvá vált, hogy a betegségmentes túlélésre kedvezıtlenül hat. III. Restaging A PET/CT alkalmazásával módosultak a kezelés utáni remisszió fokának meghatározásai. Megszőnt a Cru (bizonytalan komplett remisszió) fogalma. A HL és DLBCL esetén is a gyógyulás elıfeltétele a teljes metabolikus remisszió, azaz a betegségmentes állapot. Az International Harmonization Project által alkotott új kategóriák a következık (1) (IWC: international workshop criteria): PET pozitív: ha lézió > 2 cm és uptake > mediastinum vagy ha lézió < 2 cm és uptake > háttér aktivitás Komplett remisszió (CR): az IWC kritériumok alapján CR, Cru, PR, SD és a PET teljesen negatív, csontvelıbiopszia negatív. Bizonytalan komplett remisszió (Cru): nem létezı kategória. Részleges remisszió (PR): az IWC kritériumok alapján CR, Cru, PR és legalább egy korábban érintett régió PET pozitív. Stabil betegség (SD): az IWC kritériumok alapján SD és PET pozitív a korábban is érintett régiókban. Progresszív betegség (PD)/relapsus: az IWC kritériumok alapján PD és PET pozitív egy új régióban, vagy >1,5 cm-es növekedés Azonban fontos kiemelni, hogy a PET/CT pozitivitása esetén is kötelezı lehet a biopsziás mintavétel és a nem biztosan aktív tumoros folyamat szövettani igazolása, vagy kizárása, mert lehetnek a PET/CT alapján álpozitív esetek és a SUV értékek alapján sem lehet az aktív betegséget és egy gyulladásos reakciót elkülöníteni (8). A valódi aktív tumoros folyamat további újabb daganat elleni kezelést tesz szükségessé. Célkitőzés: HL-es és DLBCL-es beteg esetében a PET/CT alkalmazása a primer stádium meghatározásban és a kezelésre való gyors reagálás, a prognózis lemérésében, ennek alapján sz.e. terápiamódosításban. Restaging vizsgálat csak azokban az esetekben történne, ha az
interim PET/CT pozitív. A szövettani lelet birtokában a kérılapot a PET/CT központba eljuttatni, ez alapján egy héten belül megtörténik a primer vizsgálat. Betegek: Minden új, szövettanilag igazolt HL és DLBCL beteg, aki a vizsgálatba beleegyezik. Náluk kötelezıen elvégzendı vizsgálatok, melyek alapján elızetes stádium-besorolás és a prognosztikai tényezık meghatározása megtörténik: részletes anamnézis-felvétel, fizikális vizsgálat, laborvizsgálatok (We, vérkép, szérum biokémia, HIV teszt, β2 mikroglobulin, összfehérje és albumin meghatározás) valamint egyszerőbb képalkotó vizsgálatok (2 irányú mellkas röntgen felvétel, nyaki, axillaris, hasi és kismedencei ultrahang) és a csontvelı vizsgálatára egyoldali crista biopsia. Kizárási kritérium: - a vizsgálatba nem egyezik bele - terhesség - kontrasztanyag túlérzékenység A helyi etikai bizottság jóváhagyását kérve. Módszer: Elıkészítés a PET/CT vizsgálathoz: legalább 4-6 órás éhezés (csak cukormentes folyadékot fogyaszthat!). A vizsgálat elıtt vércukorszint (12 mmol/l alatt legyen) és testsúlymérés szükséges. Diabetes: A/ oralis antidiabetikumok esetén: ne egyen, a cukorgyógyszerét is kihagyhatja B/ inzulin: 4 órás éhezés, reggel féldózisú normál inzulint adhat. Orális kontrasztanyag: 1 liter 2%-os Gastrographin Radiofarmakon: 370 MBq F-18 FDG iv. (standard fix dózis) Leképezés: 60 min múlva. (az injektálási idıt és a győjtés kezdetét feljegyezni!) CT: Low dose CT (50 mas, 140 kv) PET: Győjtési idı: 2min/frame a testsúlytól függetlenül. A beválasztásra kerülı betegekrıl készült adatlap (1. melléklet), mely tartalmazza a beteg adatait, a betegség addigi vizsgálatokkal meghatározható stádiumát, és prognosztikai scoreját, a PET/CT kérılappal (2. melléklet) együtt a PET/CT központba küldendı (cím: Dr Garai Ildikó, PET/CT Központ DEOEC, 4004 Debrecen, Nagyerdei krt. 98)
Résztvevık: DEOEC, Belgy. Intézet, Nukleáris Medicina Intézet, PET/CT Központ, Debrecen, Belgyógyászati Intézet, MISEK Kft, Miskolc, Jósa András Oktató Kórház, Nyíregyháza, Hetényi Géza Kórház, Szolnok, Pándy Kálmán Kórház, Gyula Markhot Ferenc Kórház, Eger
Vizsgálati terv: Szövettani diagnózis (HL vagy BLBCL, bármely stádium), az eredmény birtokában adatlap és kérılap eljuttatása a PET/CT központba 1 héten belül megtörténik a kemoterápia elıtti egésztest PET/CT vizsgálat, ez alapján pontos kezdeti stádium meghatározás, prognosztikai csoportba sorolás 2 ciklus kemoterápia (KT) (HL:ABVD--------DLBCL: R-CHOP) A 2. ciklus kemoterápia után kérılap a PET/CT központba a tervezett 3. ciklus kezelés pontos dátumával, mely elıtt 2-5 nappal megtörténik a PET/CT Korai válasz lemérése (a kezelés után leghamarabb a 12. napon) Komplett metabolikus remisszió Kezelés folytatása HL korai, kedvezı: 2 ciklus ABVD után RT HL korai, kedvezıtlen: 4 ciklus ABVD után RT Elırehaladott HL: 6 ciklus ABVD DLBCL: 6 ciklus R-CHOP Jó részleges terápiás válasz Kezelés folytatása az eredeti terv szerint Progresszív betegség, vagy metabolikusan stabil betegség Kezelésmódosítás (HL: BEACOPP-14, vagy eszkalált BEACOPP--- DLBCL: R-DHAP v. R-ICE (+HDT) Nincs kontroll PET/CT Kezelésre történı reagálás lemérése (a kezelés után leghamarabb a 12. napon), ha RT is történt, akkor 6 hét múlva. A kezelés befejezését követıen kérılap a PET/CT központba. Kontroll PET/CT, a kezelés 2. ciklusa után leghamarabb a 12. napon Követés, PET/CT relapsus gyanúja esetén Negatív Kezelés folytatása DHAP, majd HDT+ASCT Pozitív HL Pozitív DLBCL R-IGEV, majd HDT+ASCT
Rövidítések: RT: radioterápia, KT: kemoterápia, HL: Hodgkin-lymphoma, DLBCL: diffúz nagy B sejtes lymphoma, HDT: high dose therapy, ASCT: autolog haemopoeticus stem cell transplantation A korai terápiás válasz lemérése 2 ciklus kemoterápia után a SUV (standardized uptake value) max alapján (9). Számos tanulmány szerint a kemoterápiára történı reagálást leginkább 1-2 héttel az utolsó kezelés után lehet meghatározni, de 5-6 héttel a kezelést követıen az eredmény pontosabb. Figyelembe véve a stunning és flare jelenséget ajánlott, hogy legalább 10 nap elteljen a kemoterápiás kezelést követıen (2). Irradiációt követıen a gyulladásos válaszreakció hetekig-hónapokig perzisztálhat, és fals pozitivitást okozhat (2). Végpontok: negatív PET/CT, disease-free survival, overall survival
Irodalom: 1. Brepoels L, Stroobants S, de Wever W, Spaepen K et al: Hodgkin lymphoma: Response assessment by Revised International Workshop Criteria. Leuk Lymphoma 2007 Aug;48(8):1539-47. 2. Cook GJ: Pitfalls in positron emission tomography/computed tomography interpretation. Q J Nucl Med Mol Imaging. 2007;51: 1-9. 3. Hutchings M, Mikhaeel NG, Fields PA, Nunan T, Timothy AR: Prgonostic value of interim FDG-PET after two or three cycles of chemotherapy in Hodgkin lymphoma. Ann Oncol 2005;16:1160-8. 4. Naumann R, Beuthien-Baumann B, Reiss A, Schulze J, Hänel A, Bredow J, Kühnel G, Kropp J, Hänel M, Laniado M, Kotzerke J, Ehninger G: Substantial impact of FDG PET imaging on the therapy decision in patients with early-stage Hodgkin's lymphoma. Br J Cancer. 2004;90(3):620-5. 5. Rodriguez-Vigil B, Gómez-León N, Pinilla I, Hernández-Maraver D, Coya J, Martín-Curto L: Positron emission tomography/computed tomography in the management of Hodgkin s disease and non-hodgkin s lymphoma. Curr Probl Diagn Radiol. 2006;35(4):151-63. 6. Specht L: 2-[18F]Fluoro-2-Deoxyglucose Positron-emission tomography in staging, response evaluation, and treatment planning of lymphomas. Semin Radiat Oncol 2007;17(3):190-7. 7. Schaefer NG, Strobel K, Taverna C, Hany TF: Bone involvement in patients with lymphoma: the role of FDG-PET/CT. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2007;34 (1): 60-67. 8. Schaefer NG, Taverna C, Strobel K, Wastl C, Kurrer M, Hany TF: Hodgkin disease: diagnostic value of FDG PET/CT after first-line therapy--is biopsy of FDG-avid lesions still needed? Radiology 2007;244(1):257-62.
9. Young H, Baum R, Cremerius U, Herholz K, Hoekstra O, Lammertsma AA, Pruim J, Price P, on behalf of the European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) PET Study GroupMeasurement of clinical and subclinical tumour response using [18F]-fluorodeoxyglucose and positron emission tomography: review and 1999 EORTC recommendations. Eur J Cancer 1999;35(13):1773-1782. Kapcsolat: Dr. Illés Árpád, e-mail: illes@iiibel.dote.hu Dr. Miltényi Zsófia, e-mail: mil03@freemail.hu Dr. Simon Zsófia, e-mail: zsocogo@gmail.com