A pajzsmirigy dysfunktiók epidemiológiája, diagnosztikája és kezelése, különös tekintettel az időskorra és a jódellátottságra. Doktori értekezés A Semmelweis Egyetem Doktori Iskola Közegészségügyi és egészségtudományi kutatások című doktori program keretében Írta: Dr. Takáts I. Krisztina Országos Gyógyintézeti Központ Belgyógyászati Osztály, Endokrinológia Szakprofil Budapest, 22.
TARTALOMJEGYZÉK Oldalszám Összefoglalás 2 Summary 3 Bevezetés 4 Célkitűzések 6 Irodalmi háttér 7 Beteganyag és módszerek 11 Eredmények 18 Megbeszélés 95 Köszönetnyilvánítás 14 Irodalomjegyzék 15 Az értekezéssel kapcsolatos saját közlemények jegyzéke 117
Összefoglalás A pajzsmirigy dysfunktiók epidemiológiája, diagnosztikája és kezelése, különös tekintettel az időskorra és a jódellátottságra. Dr. Takáts I. Krisztina Témavezető: Dr. Szabolcs István, egyetemi tanár Semmelweis Egyetem, Doktori Iskola, 22. Közegészségügyi és egészségtudományi kutatások című doktori program keretében Pajzsmirigy szűrővizsgálatainkat jódgazdag (N=362, átlag jódürítés: 256,1 µg/g kreatinin) és jódszegény (N=331, átlag jódürítés: 6,4 µg/g kreatinin), de etnográfiailag homogén csoportokon végeztük, ahol az összehasonlítást 16-55 éves felnőttek és 6 év feletti idősek, valamint a nemek vonatkozásában is elvégeztük és figyelembe vettük az idősek általános klinikai állapotát is. Eredményeink: jódgazdag területen az idősek jódürítése magasabb, mint a 16-55 éves felnőtteké (P=6,7x1-6 ), de a klinikai állapot nem befolyásolta azt. Jódszegény területen a subnormális TSH előfordulási arány magas (P=,1). Jódgazdag területen az időskori hypothyreosis (P=7,19x1-7 ) és anti-tpo (P=,2) pozitivitás aránya magasabb, mint jódszegény területen, nőknél az anti-tpo pozitivitás aránya magasabb, mint férfiaknál (P=,7). Jódszegény területen időseknél nagyobb a strúma prevalencia, mint 16-55 éves felnőtteknél (31,83% versus 22,97%, nem szignifikáns), de csak jódgazdag területen gyakoribb szignifikánsan a strúma időseknél, mint 16-55 éves felnőtteknél (P=3,65x1-3 ). Jódgazdag és jódszegény területen egyaránt nagyobb a körülírt eltérések száma az időseknél, mint 16-55 éves felnőtteknél (jódgazdag: P=2,62x1-3, jódszegény: P=,1), illetve nőknél, mint férfiaknál (jódgazdag: P=,4, jódszegény: P=1,57x1-3 ). Jódgazdag területen összehasonlítottuk a szűrőpapíros TSH és szérum szenzitív TSH módszerek megbízhatóságát és gazdaságosságát egészséges felnőttek (A csoport N=97), szociális otthon lakók (B csoport N=21) és otthon élő idősek (C csoport N=265) hypothyreosis szűrése során. A >1 mu/l szérum TSH értékeket a szűrőpapír TSH 1,- 4, mu/l értékhatár (cut off point) esetén 1, szenzitivitással és kielégítő (,84) specificitással jelezte. A >3,5 mu/l szérum TSH értékek azonban a szűrőpapír módszer csak akkor detektálta,9 szenzitivitással, ha értékhatárát 2,5 mu/l-re csökkentettük, ami alacsony specificitást (,72) eredményezett. Az ál pozitív esetek nagy száma miatt a szűrőpapír módszer költsége,88 USD-nek adódott, ezért a látens hypothyreosis szűrővizsgálatára nem alkalmas. 6 év felett hyperthyreotikus (autonómia) betegen hasonlítottuk össze a tartós Metothyrin kezelés (A csoport: N=28, 6-24 hónapos kezelés) biztonságosságát a radiojód terápiával (B1 csoport: N=14, dózis: 1-3 MBq; B2 csoport: N=24, Dózis: 325-1 MBq, megfigyelési idő: 18-156 hónap). Az A csoportban 5 klinikai és l3 latens hyperthyreosis relapsust, 3 klinikai és 6 latens tranziens iatrogén hypothyreosist észeletünk leggyakrabban a compliance hiányossága (9 eset) vagy a Metothyrin dózisának csökkentése (5 eset) miatt. Radiojód kezelést követően a B1 csoportban 5%-ban (versus B2 csoport l6,7%, P=,28) persistált a hyperthyreosis. Az adatok szerint a tartós thyreostatikus kezelés időskorban nem biztonságos, radiojód kezelés esetén pedig a nagyobb dózisú terápia választandó. A vizsgálatok részletes adatait a 34-37. Táblázatok tartalmazzák. - 2 -
Summary Epidemiology, Diagnosis and Therapy of Thyroid Dysfunction in the Elderly and in Regions with Different Iodine Supply I. Krisztina Takáts M.D. Project Leader: Professor István Szabolcs M.D., D.Sc. Semmelweis University, School of Ph.D. Studies, 22. In the frame of the program Research in Public Health and Health Sciences We performed a thyroid screening study on ethnographical homogenous groups living in an abundant iodine intake area (N=362, average iodine excretion: 256.1 µg/g creatinine) and in a region with low iodine intake (N=331, average iodine excretion: 6.4 µg/g creatinine). Thyroid function parameters were evaluated and compared between different groups: young and old people, men and women, subjects in relatively good or relatively poor health. Our findings show that in iodine rich regions elderly people excrete more iodine than the young people (P=6.7x1-6 ). Iodine excretion was not influenced by the clinical status. Subnormal TSH levels were observed more often in iodine deficient regions (P=.1). In regions with abundant iodine intake: hypothyroidism (P=7.19x1-7 ) and anti-tpo (P=.2) positivity in old age were more frequent than in regions with low iodine intake; anti-tpo positivity was more frequent in women than in men (P=.7). The incidence of goitre was higher in the iodine deficient region (31.83% versus 22.97%, not significant), but only in the iodine rich region was the goitre prevalence significantly higher in the elderly than in young people (P=3.65x1-3 ). In both regions thyroid nodules occurred more often in old versus young age (iodine rich region: P=2.62x1-3, iodine deficient region: P=.1), in women versus men (iodine rich region: P=.4, iodine deficient region: P=1.57x1-3 ). We investigated whether the blood spot thyrotropin (TSH) method was adequate for screening elderly subjects with abundant iodine intake for hypothyroidism. We compared the efficiency and cost benefit of spot TSH with the serum TSH method. The groups investigated were: 97 healthy adults (group A), 21 nursing home residents (group B) and 265 elderly subjects living at home (group C). Cases with significantly elevated (>1. mu/l) serum TSH were detected at blood spot cut off points 1.-4. mu/l with a sensitivity of 1. and without considerable loss of specificity (.84). Elevated (>3.5 mu/l) serum TSH levels were detected with the required sensitivity >.9 only if the cut off point of the blood spot TSH was set as low as 2.5 mu/l, but this led to a considerable loss of specificity (.72). At cut off point 2.5 mu/l the cost of blood spot screening/person increased to.88 USD, as positive cases have to be rechecked by serum TSH to exclude false positivity. We conclude that the blood spot method is inadequate to detect subclinical hypothyroidism. We performed a retrospective analysis of the therapeutical outcome in 66 patients over 6 years of age with toxic nodular goitre. The patients were grouped as follows: group A: 28 patients on methimazole treatment, follow up 6 to 24 months; group B1: 14 patients treated by 1-3 MBq and group B2: 24 patients treated by 325-1 MBq 131 I, follow up 18 to 156 months. In group A, 5 clinical and 13 subclinical hyperthyroidism relapses occurred. Poor patient compliance (9/28) or dose reduction by the physician (5/28) were the main causes of the relapses. Transient clinical (3 cases) or subclinical (6 cases) hypothyroidism also occurred. Hyperthyroidism persisted in 5% of the patients from group B1, (versus 16.7% in group B2, P=.28). We conclude that long term thyrostatic treatment is not safe in elderly patients with toxic nodular hyperthyroidism, higher doses of radioiodine treatment as the first choice should be recommended. - 3 -
1. Bevezetés Munkacsoportunk a 7-es évek óta foglalkozik az időskor és a pajzsmirigy functió kapcsolataival. Míg korábban elsősorban krónikus hospitalizált geriátriai betegeket vizsgáltak, a 9-es évek közepétől a Thyromobil program adott lehetőséget a különböző jódellátottságú területek vizsgálatára. A jelen értekezésben kiterjedt, összehasonlító epidemiológiai vizsgálatot végeztünk etnográfiailag homogén csoportokon: idős- és fiatal felnőtteken, nőkön és férfiakon, jó és gyenge klinikai állapotú időseken, jódgazdag és jódszegény területeken. A vizsgált csoportokat részletesen jellemeztük: pajzsmirigy hormon paraméter, jódürítés, strúma, pajzsmirigy ellenes antitest előfordulási arány. Az ultrahang vizsgálatokat egy személy végezte és a vérminták feldolgozása ugyanabban a laboratóriumban történt. Lehetőség nyílt olyan kérdések vizsgálatára, amelyekre eddig nem volt pontos válasz. Az epidemiológiai vizsgálaton kívül két eredeti vizsgálat történt: -Munkacsoportunk jódgazdag területen szűrőpapíros TSH meghatározást végzett hypothyreosis szűrésére egészséges felnőtteknél, időskorú szociális otthon lakóknál és otthonélő időseknél. A módszer költségét és megbízhatóságát hasonlítottuk össze a szérum szenzitív TSH meghatározással. -Retrospektív vizsgálatban methimazollal, illetve különböző dózisú radiojóddal kezelt időskorú, nem-autoimmun hyperthyreosisos ambuláns betegek adatait dolgoztuk fel. Célunk az volt, hogy összehasonlítsuk a két különböző kezelési stratégia hatékonyságát időskori nem-autoimmun hyperthyreosisban. Együttműködő partnereink: A. Központi BM Kórház Izotóp Osztálya, B. Budai Gyermekkórház, C. Szolnok megyei rendelőintézet, D. Johann Béla Országos Közegészségügyi Központ, E. Országos Gyógyintézeti Központ Izotóp Laboratóriuma, F. szombathelyi Markusovszky Kórház Központi Laboratóriuma voltak. Az ismertetésre kerülő adatokat különböző populációk viszonylag nagyszámú csoportjainak vizsgálata során nyertük. - 4 -
Prospektív vizsgálat történt: 498 szociális otthonban élő, 6 év feletti időskorún, 195 egészséges, 16-55 éves egyénen, 265 otthonában élő 6 év feletti egyénen. Retrospektív vizsgálatban dolgoztuk fel: 66, 6 év feletti hyperthyreotikus, tartós thyreostatikummal vagy izotóppal kezelt beteg adatait. - 5 -
2. Célkitűzések 2.1. Időskorúak pajzsmirigy functió vizsgálata Jódgazdag és jódszegény területen élő populáción végeztünk epidemiológiai vizsgálatokat: -a jódürítés összefüggéseit tanulmányoztuk az életkorral, nemmel, klinikai statussal és body mass index (BMI) -el; -a pajzsmirigy dysfunctiók, pajzsmirigy ellenes antitestek előfordulási arányát értékeltük ki a kor, nem, klinikai status függvényében; - vizsgáltuk a strúma, pajzsmirigy volumen és pajzsmirigy szerkezeti eltérések összefüggéseit a jódellátottsággal, korral, nemmel és klinikai státusszal. -vizsgáltuk a pajzsmirigy volumen és a body mass index (BMI) összefüggéseit a jódellátottsággal, korral és nemmel. 2.2. Szűrőpapíros és szenzitív TSH módszerek összehasonlítása hypothyreosis szűrővizsgálatban különböző korcsoportokban jódgazdag területen. Kérdésünk az volt, hogy használható-e a szűrőpapíros TSH az időskori hypothyreosis kimutatására jódgazdag területen. Ha igen, akkor kíváncsiak voltunk a módszer gazdaságosságára és megbízhatóságára, ezért hasonlítottuk össze a hagyományos szenzitív TSH mérési módszerrel. 2.3. Hosszantartó thyreostatikus versus radiojód kezelés időskori nem-autoimmun hyperthyreosisban. Kérdésfelvetésünk az volt, hogy biztonságos-e időskorban a tartós kisdózisú Metothyrin, illetve a különböző dózisú izotóp kezelés nem-autoimmun eredetű hyperthyreosisban. A kétféle kezelési módszert hasonlítottuk össze úgy, hogy számszerűen értékeltük ki a következő paramétereket: -a kezelés után fellépő pajzsmirigy dysfunctiókat (klinikai és látens hyperthyreosis relapsus, tranziens klinikai és látens hypothyreosis), -a további methimazol kezelés, illetve -az ismételt izotóp kezelés szükségességét. - 6 -
3. Irodalmi háttér 3.1. Pajzsmirigy functió időskorban és kapcsolata a jódellátottsággal. Időskorban a diagnosztizálatlan pajzsmirigy betegségek előfordulási aránya nagy. Időseknél (1) és egészséges, szociális otthonban élő időseknél egyes szerzők rendszeres szűrést javasolnak (2). Autoimmun hypothyreosis gyakran fordul elő időseknél, a functionális tesztek kiértékelése nehézkes az időskori társult betegségek miatt (3,4). Számos pajzsmirigy szűrővizsgálat történt geriátriai betegeken (5-28). Jódszegény területen élő idős egyéneken gyakrabban fordul elő nem-autoimmun eredetű hyperthyreosis, golyva és göbös pajzsmirigy (29-4). Ezzel szemben jó jódellátottságú területeken a hypothyreosis gyakoribb (1,11,16,17,21,22,41-47). A fent említett vizsgálatokban különböző földrajzi területeken élő csoportokat hasonlítottak össze (Japán, Amerikai Egyesült Államok, Nagy Britannia (jódgazdag régiók) versus Észak- Európa (jódszegény régiók); a pajzsmirigy dysfunctiók kimutatását különböző metodikával, más-más orvos csoportok végezték. Két olyan előzetes vizsgálat történt melyben a dysfunctiók kimutatását ugyanazon orvos csoport végezte (16,43,48). Robuschi és mtsai (16) pármai (jódszegény terület) és worcesteri (jódgazdag terület) idős nők pajzsmirigy functioját hasonlította össze. A worcesteri csoporton lényegesen gyakrabban talált klinikai és látens hypothyreosist és a pajzsmirigy ellenes antitest szintek is magasabbak voltak. Laurberg és mtsai (43,48) dániai (jódhiányos) és izlandi (jódgazdag) időseket hasonlított össze: jódszegény területen gyakoribb volt a golyva és a látens hyperthyreosis, míg jódgazdag területen a hypothyreosis volt számottevőbb. Az individuális jódürítést nem mérték ebben a vizsgálatban; a golyva előfordulását tapintással állapították meg, ultrahang vizsgálat nem történt. Szabolcs és mtsai (36) először vizsgálták pajzsmirigy dysfunctiók előfordulását egyazon földrajzi régióban (Kárpát medence) de különböző jódellátottságú területen élő időskorúakon (jódhiányos, versus jód profilaxisos, versus jódgazdag területek). Megállapításaik szerint a jódgazdag területen élő idős szociális otthon lakókon gyakori a nem gyanított hypothyreosis, ezért a pajzsmirigy dysfunctiók szűrése indokolt. Az antitest pozitivitás előfordulási aránya közel egyforma volt a három vizsgált területen, - 7 -
tehát nem függ a jódellátottságtól. A tartós jódhiányban szenvedőkön gyakrabban fordul elő pajzsmirigy göbösödés és golyva. A jódprofilaxisban részesülők között (Szlovákia) ritkán fordul elő klinikai hypothyreosis és golyva. Jódgazdag területen igen nagyarányú a nem antitest pozitív idősek között a latens hypothyreosis; ezt jód a organifikáció időskori zavarával magyarázták. A pajzsmirigy dysfunctiók (klinikai és látens) szűrését geriátriai betegeken ma már egyértelműen szenzitív TSH meghatározással végzik (1,49-56). A szűrést indokolja a látens pajzsmirigy dysfunctiók klinikai fontossága, a látens hyperthyreosis fokozza a geriátriai betegek morbiditását és mortalitsát (1,1,36,49,52,57-59,6-63). A látens hypothyreosis és hyperlipidémia közti korreláció vitatott (64-66); egyes szerzők szerint nincs korreláció a látens hypothyreosis és az össz-, LDL-, HDLkoleszterin, lipoprotein-a között (67-69), míg mások magasabb össz-, LDL-koleszterin és lipoprotein-a szintet észleltek ugyanebben a betegcsoportban (47,7-72). Danese és mtsai (56) adatai szerint az L-Thyroxin kezeléssel a betegek 25%-ánál a koleszterin szint csökken. Ismert a látens hypothyreosis és a csökkent myocardialis contractilitas (73,74) kapcsolata, és az is, hogy gyakoribb a neuropsychiátriai ártalom ebben a betegcsoportban. A neuropsychiátriai tünetek enyhítése és a klinikai hypothyreosis megelőzésében a korai L-Thyroxin kezelés ajánlott (75-81). 3.2. Időskorú populáció pajzsmirigy szűrővizsgálata: szűrőpapíros és szenzitív TSH módszer összehasonlítása. Két előzetes vizsgálat foglalkozik a szűrőpapíros és a szérum TSH módszer összehasonlításával időskorúaknál. Bouchard és mtsai (82) 177, 6 év fölötti jódgazdag területen élő egyént vizsgált. Az idősek 95%-a akut betegségben szenvedett, ez köztudottan befolyásolja a pajzsmirigy dysfunctiók arányát a non thyroidal illness TSH szintre gyakorolt hatása miatt. Bouchard és mtsai (82) szerint a szűrőpapíros TSH módszer költségesebb, mint a szérum TSH meghatározás, mivel minden papír TSH-pozitív esetben a TSH meghatározást szenzitív módszerrel meg kell ismételni. - 8 -
Mardarowitz és mtsai (83) jódhiányos területen élőkön (1 µg/d alatti jódürítés) hasonlították össze a két TSH meghatározási módszert; emelkedett TSH szintet csak kevés esetben találtak. Véleményük szerint a szűrőpapíros TSH módszer alkalmazható emelkedett TSH szint kimutatására (7 -ből6-t sikerült kiszűrni ezzel a módszerrel). Az időskori ultrahangos pajzsmirigy volument illetően: egészséges, jódhiányos területen élő egyéneken pozitív korrelációt találtak a pajzsmirigy nagysága és a kor között (3,31,33), hospitalizált időseken ez a korreláció nem volt kimutatható (84). Az euthyreotikus gerátriai betegeken a korral és a klinikai állapot súlyosságával csökken a pajzsmirigy volumene (36). Hintze és mtsai (37) jódhiányos területeken élő, egészséges egyének felénél golyvát talált. Nem jódhiányos területen élő, egészséges egyéneken a pajzsmirigy volumen nem korrelált a korral (85), Inoue és mtsai (86) idős férfiakon kisebb volument találtak. A jódellátottság befolyásolja időskorban a strúma prevalenciát, a diffúz és noduláris strúma előfordulását (35,36). Normális jódellátottság mellett csökken a strúma előfordulási aránya és nem tér el a jódgazdag területek adataitól (36). A klinikai gyakorlatban használatos számos antitest vizsgálat között a pajzsmirigy mikrosomalis frakciója és a thyreoglobulin ellenes antitest meghatározások az utóbbi időkig is megőrizték klinikai jelentőségüket. Screening tesztként alkalmazhatóak a pajzsmirigy autoimmun betegségeiben; pozitív títerük megerősíti egyéb autoimmun betegség (Addison kór, I. típusú diabetes) fennállásának gyanúját. Emelkedett microsomialis frakció ellenes antitest títer és látens hypothyreosis esetén nagy a valószínűsége annak, hogy idővel klinikai hypothyreosis jelentkezik (41) ilyen esetben profilaktikus pajzsmirigyhormon kezelést javasolnak). Az antitestek jelenléte prognosztikus jelentőséggel bír látens hypothyreosis esetén, ezért fontos ismerni az antitestek előfordulásának gyakoriságát a populációban. Walesben kb. 1%-os anti-tpo és anti-tg előfordulást észleltek, az esetek többségében nőkön (87). Olaszországban férfiakon 4,1%-ban, nőkön 1%-ban fordult elő pozitív mikrosomalis frakció ellenes antitest, itt szignifikáns eltéréseket észleltek az előfordulás gyakoriságát illetően különböző jódellátottságú területek között (88). - 9 -
Jódhiányos területen a hyperthyreosisok általában pajzsmirigy autonómia, míg jó jódellátottság mellett inkább immunhyperthyreosis következményei (89). Az irodalmi adatok viszonylag ellentmondóak abban a tekintetben, hogy időskorban milyen gyakori a pajzsmirigy ellenes antitest pozitivitás: 1%-ot (16),- de 5%-ot (9) is közöltek. Az eltérések oka lehet a különböző etnikum vizsgálata és a különböző jódellátottság. Az anti-tpo vonatkozásában Prentice és mtsai (91) 55-64 éves angol nőkön magasabb előfordulást (24.2%) észleltek, mint 18-24 éves korban (14,9 %). Roti és mtsai (92) 8 éves átlagéletkorú olaszországi egészséges egyéneken, nőknél 1,2%-os, férfiaknál 2,3%-os anti-tpo pozitivitást találtak. Szabolcs és mtsai (36) nagy számú geriátriai populáció vizsgálata során a következő megállapításokhoz jutott: időskorban a gyakori antitest pozitivitás sem az előfordulás arányát illetően, sem a títer mértékét illetően nem függ a jódellátottságtól. A jódgazdag területen élő, nem antitest pozitív idősek között nagyarányú a latens hypothyreosis és ezt a jód organifikáció gátlással magyarázzuk. 3.3. Időskori nem-autoimmun hypertyreosis kezelési stratégiák. Jódhiányos területen élő időskorúaknál gyakran fordul elő göbös golyva és nemautoimmun eredetű hyperthyreosis (29-34,36,37,93). Az elsődlegesen választandó kezelési módszer az izotóp terápia (53,94,95). Az időskorú betegek gyakran félnek az izotóp kezeléstől; a műtéti eljárás kockázatossága miatt gyakran az egyedüli kezelési stratégia a hosszantartó thyreostatikus kezelés marad. Vanderpump és mtsai (96) szerint 5-1 mg-os, hosszantartó Carbimazole kezelés biztonságos és elsődlegesen választható Basedow kórban és toxikus noduláris golyvában. Eddig nem közöltek összehasonlító vizsgálatot az időskori nem-autoimmun hyperthyreosis tartós thyreostatikus, illetve izotóp kezelések hatékonyságát és biztonságosságát illetően. - 1 -
4. Beteganyag és módszerek 4.1. Vizsgálati csoportok leírása Prospektív vizsgálatunkat idősek szociális otthonában végeztük két különböző régióban: jódgazdag területen Békés, Hajdú-Bihar és Szolnok megyékben (6 szociális otthon: Kisújszállás, Karcag, Túrkeve, Mezőtúr, Mezőberény, Békéscsaba), illetve jódszegény területen Veszprém és Fejér megyékben (7 szociális otthon: Pápa, Devecser, Külsővat, Pápakovácsi, Szőc, Peremarton, Devecser). Összesen 693 idős gondozottat és 16-55 éves intézeti dolgozót szűrtünk pajzsmirigyfunkcióra vérvétellel, vizelet jódürítés és nyaki ultrahang vizsgálattal. A vizsgált csoportok részletes leírását a 1. Táblázat mutatja be: 1. Táblázat Jódgazdag területen élők Jódszegény területen élők (N=362, jódürítés: átlag+se: (N=331, jódürítés: átlag+se: 256,1+17,9 µg/g kreatinin) 6,4+2,4 µg/g kreatinin) Idősek (6-99 év) 251 247 16-55 éves felnőttek 111 84 Idős nők 19 176 Idős férfiak 61 71 Fiatal nők 1 83 Fiatal férfiak 11 1 Idősek KATZ I 21 14 Idősek KATZ II 41 17 Fiatalok vagy fiatal felnőttek alatt a 16-55 éves felnőtteket értjük. A személyenként vizsgált adatok a következők voltak: nem, kor, testsúly, magasság, BMI, terület jódellátottsága, jódürítés, TSH, FT4, antitpo, antitg meghatározás, pajzsmirigy ultrahang vizsgálat: volumen meghatározás, körülírt eltérések vizsgálata. A vizsgált személyek életkor szerinti eloszlása a következő volt: idősek jódgazdag területen: 6-98 év (medián 74), idősek jódszegény területen: 6-99 év (medián 76), - 11 -
fiatalok jódgazdag területen: 16-55 év (medián 34), fiatalok jódszegény területen: 19-55 év (medián 36). Szűrőpapíros és szenzitív TSH módszerek összehasonlításához prospektív vizsgálatot végeztünk jódgazdag régióban. Vizsgálatunk tárgyát a következő csoportok alkották: - A csoport: 97 egészséges felnőtt (1 férfi, 87 nő); életkor: 16-55 év (medián 34); - B csoport: 21 időskorú szociális otthonlakó (56 férfi, 154 nő); életkor: 6-98 év (medián 74); - C csoport: 265 otthonában élő időskorú (116 férfi, 149 nő); életkor: 68-98 év (medián 76). A hosszantartó thyreostatikus és rádiojód kezelés összehasonlításához 6 év feletti nemautoimmun hyperthyreosisos beteget vizsgáltunk. Huszonnyolc beteg (A csoport) 6-24 hónapon át (medián (M) =23,5) kapott methimazol kezelést (kezdő dózis: 5-3 mg, M=1 mg; fenntartó dózis: 2,5-15 mg, M=5 mg). A betegeket kezelő orvosuk az euthyreosis eléréséig havi, ezután féléves gyakorisággal látta. Tizenkét beteget több mint két évig követtek nyomon. A methimazollal kezelt csoportban nem észleltek mellékhatásokat (leukopénia, bőrpír). Harmincnyolc betegből tizennégy 1-3 MBq (B1 csoport), valamint huszonnégy beteg (B2 csoport) 325-1 MBq rádiójód kezelésben részesült 18-156 (M=48) hónapon át. Harminckét beteget több mint két évig tartottak megfigyelés alatt. A vizsgált betegek főbb hyperthyreosis tüneteit a 2. Táblázatba foglaltuk össze: 2. Táblázat Methimazol N = 28 (1%) 1-3 MBq radiojód N=14 (1%) 325-1 MBq radiojód N = 24 (1%) Szív ritmus zavar 5 (17,8%) 3 (21,4%) 7 (29,1%) Angina pectoris 6 (21,4%) 5 (35,7%) 6 (25%) Hypertonia 4 (14,2%) 2 (14,2%) 2 (8,3%) Fogyás 5 (17,8%) 3 (21,4%) 7 (29,1%) A különböző kezelési módszerek hatékonyságát a mellékhatások, a hyperthyreosis relapsusok és a hypothyreosisok számának összehasonlításával értékeltük ki. - 12 -
Az időseket a Katz Activities of Daily Living (ADL) skála alapján a jellemeztük (97): KATZ Index A-B: viszonylag jó egészség: nem ágyhoz kötött, nem szorul ápolásra, idült betegségben nem szenved; KATZ Index C-D-E: viszonylag gyenge állapot: idült betegség következtében ápolásra szorul, de részlegesen mobilis; KATZ Index F-G: rossz állapot: ágyhoz kötöttség, súlyos idült betegségen kívül akut szövődmények is lehetségesek. Az adatfeldolgozás során két féle KATZ Indexet használtunk: KATZ I-t amely a fenti felosztás KATZ A-B Indexének felel meg, valamint a KATZ II-t amely KATZ C-D-E-nek feleltettük meg. Súlyos beteg (KATZ F-G Index) nem volt vizsgálatunkban. 4.2. Vizsgálati módszerek leírása 4.2.1. Jódürítés vizsgálata: reggeli első vizeletet vizsgáltunk és az eredményeket jód µg/g kreatininre számoltuk. A vizelet jodid meghatározására a Cer-Arsenites hamvasztásos módszert alkalmaztuk. A hamvasztás: 1ml vizeletet +,5 ml 4n KOH +,5 ml 2%-os ZnSO 4 oldatát 5 fokon hamvasztjuk, majd 6 ml desztillált vízzel oldjuk. Ceri oldat: (,85 normál): 5,377 g 2(NH 4 )2SO 4. Ce(SO 4 ) 2. 2H 2 O oldva 2 ml deszt.vízben + 8,4 ml cc H 2 SO 4, egy literre feltöltve. As oldat: 8,3 g As 2 O 3 + 6 g NaOH kevés vízben + 16,8 ml cc H 2 SO 4 bidesztillált vízben oldva, 1 literre feltöltve Brucinos oldat: (1%) 5 g + 6 ml cc ecetsav, 5 ml-re kiegészítve Kivitelezés: 1 ml minta standard + 2 ml desztillált víz + 1 ml K 2 SO 4 oldat + 1 ml As oldat + 1 ml HCl 15 percre 4 fokon, majd 1 ml Ce oldat hozzáadása 15 percig, majd,5 ml brucinoldat, 15 percre 15 fokon. Hűtés után 24 órán belül 43 nm-en leolvasás. A vizelet kreatinin meghatározást fotometriás módszerrel végeztük. Kreatinin törzsoldat készítése: 1 mg kreatinint desztillált vízben oldanak, majd 1 ccm-re feltöltik. Ebből készítik el a standardot. A standard mérése után kalibrációs görbét készítenek az extinkció alapján. -12 g pikrinsavat meleg desztillált vízben oldanak, majd 1 ccm-re töltik fel. Sötét üvegben tárolják. -1 g NaOH-t oldanak desztillált vízben és 1 ccm-re töltik. - 13 -
,1 ccm vizlethez 5 ccm desztillált vizet mérnek. Ebből az oldatból 1 ccm-t 3 ccm pikrinsav oldattal kevernek össze és 3 mp-ig forró vízfürdőn tartják. Hűtés után,2 ccm NaOH oldattal keverik össze. 15 perc után az extinkciót fotométeren mérik le 54 nm hullámhossznál. A kalibrációs görbe segítségével kiértékelik a vizelet kreatinin tartalmát. 4.2.2. Hormon meghatározási módszerek. Szérum szenzitív TSH meghatározása Lia-mat, egylépcsős immunluminometriás assayvel (Byk-Sangtec Diagnostica, Németország) történt. A normál határok az elállító szerint,5-3,5 mu/l. A,1 mu/l alatti értéket vettük suprimáltnak, az assay érzékenysége kisebb volt, mint,2 mu/l. Subnormális TSH-nak a magasabb, mint,1 mu/l és a kisebb, mint,5 mu/l TSH értékeket vettük. Az intra-assay variációs koefficiens (VK) a.47, 2,33, 26,4 mu/l standardoknál 4,7%, 3,6%, 3,7% volt. Az inter-assay variációs koefficiens (VK) a,43, 1,83, 37,5 mu/l standardoknál 8,3%, 8,7%, 9,3% volt. Egy minta szérum szenzitív TSH-val történő meghatározása 1,24 USD-be került. A TSH meghatározáshoz vett szűrőpapír mintákat szárítás után mélyhűtőben tárolták, majd egy központi laboratóriumba szállítottuk. A szűrőpapíros TSH meghatározást immunradiometriás módszerrel végeztük (IRMA; Izotóp Intézet, Budapest). Az intraassay variációs koefficiens (VK): 5,6%, 3,4%, 3,4%; az inter-assay variációs koefficiens (VK): 5,8%, 7,4% és 4,3% volt a következő standardoknál: 1, 1 és 25 mu/l. Egy minta szűrőpapíros TSH-val történő meghatározása,4 USD-be került. A szabad thyroxin (FT4) meghatározása Lia-mat ft4 (Byk-Sangtek Diagnostica, Németország) módszerrel történt. A normál határok az elállító szerint 8,5-2 pmol/l. Az intra-assay variációs koefficiens (VK): 7,2%, 4,3%, 3,1%; az inter-assay variációs koefficiens (VK): 7,2%, 5,5% és 5,1% volt (standardok: 3,47, 9,52 és 4,66 pmol/l). A szabad trijódthyronin (FT3) meghatározása chemoluminescens immunassay (Nichols Institute Diagnostics, San Juan Capistrano, CA) módszerrel történt. A normál határok az elállító szerint 3,83-6,8 pmol/l. Az intra-assay variációs koefficiens (VK): 4,1%, 3,5% és 3,2% (standardok: 3,53, 8,44 és 13,2 pmol/l); az inter-assay variációs koefficiens (VK): 14%, 7% és 7,8% volt (standardok: 3,7, 7,6 és 12,9 pmol/l). - 14 -
A különböző pajzsmirigy dysfunctiókat a TSH, FT4 és FT3 értékek határozták meg: klinikai hyperthyreosis: supprimált TSH és magas FT4 vagy FT3; látens hyperthyreosis: supprimált TSH és normális FT4 vagy FT3; euthyreosis: TSH, FT4 vagy FT3 normális; látens hypothyreosis: TSH magas és FT4 vagy FT3 normális; klinikai hypothyreosis: TSH magas és FT4 vagy FT3 alacsony. 4.2.3. Pajzsmirigy peroxidáz ellenes antitest meghatározás radioimmun assay (RIA) módszerrel történt (Dynotest, Brahms Diagnostica Gmbh, Németország). 6 U/ml tekinthető a normális felső határának. Az intra-assay variációs koefficiens (VK): 4,3%, 2,9%, 4,5% és 4,1% (2,62, 6,7, 38,7 és 57,4 U/ml standardoknál); az inter-assay variációs koefficiens (VK): 9,1%, 4,9%, 3,9% és 6,6% volt (3,1, 13,4, 31,8 és 128 U/ml standardoknál). Thyreoglobulin ellenes antitest meghatározás radioimmun assay (RIA) módszerrel történt (Dynotest, Brahms Diagnostica Gmbh, Németország). 6 U/ml tekinthető a normális felső határának. Az intra-assay variációs koefficiens (VK): 7,5%, 2,9% és 2,% (3,9, 4,9 és 9,9 U/ml standardoknál); az inter-assay variációs koefficiens (VK): 5,5%, 4,4% és 3,1% volt (2,6, 7,8 és 17,7 U/ml standardoknál). 4.2.4. A pajzsmirigy ultrahang vizsgálatot Siemens Sonoline scannerrel és 7,5 MHz-es linearis transducerrel fekve, a nyak extendált poziciójában végeztük. A pajzsmirigylebenyek volumenét Brunn és mtsai (98) képlete szerint számítottuk ki: magasság x szélesség x vastagság x,5 (korrekciós tényező). Strúmának tekintettük nőknél a 18, férfiaknál a 25 ml nél nagyobb pajzsmirigy volument. Körülírt eltérések esetén feltüntettük, hogy echonormális, echoszegény, echodús, echovegyes vagy cystosus elváltozásról volt-e szó. 4.3. Statisztikai módszerek: normális eloszlás vizsgálata, Student t-teszt, varianciaanalízis (ANOVA), regressziós analízis, χ2 teszt. Minden esetben ellenőriztük, hogy az adatok normális eloszlásúak-e. Ennek hiányban logaritmusos transzformációt alkalmaztunk. - 15 -
A szűrőpapíros TSH vizsgálati módszer diagnosztikai értékét elsősorban az érzékenység (szenzitivitás-se), fajlagosság (specificitását-sp), pozitív és negatív prediktív érték (+PV, -PV) számításával jellemeztük. A számítások elvégzésének feltétele, hogy legyen egy olyan független paraméter ( golden standard ), amelynek alapján a vizsgált személyek egészséges vagy kóros volta biztonsággal megállapítható. A golden standard (szérum szenzitív TSH érték) alapján pozitív vagy negatív megjelölést alkalmazunk. Valódi pozitív az, akit a vizsgálandó paraméter is pozitívnak jelöl, ál negatív pedig az, aki a golden standard szerint pozitív, de akit a vizsgálandó paraméter tévesen negatívnak ítél. A használt indexek: valódi pozitív Se = ------------------------------ valódi pozitív + ál negatív valódi negatív Sp = -------------------------------- valódi negatív + ál pozitív A pozitív prediktív érték (PV+) annak valószínűsége, hogy a vizsgált eset pozitív lesz, azaz a betegség megállapítás biztonsága: valódi pozitív +PV= -------------------------------- valódi pozitív + ál pozitív A negatív prediktív érték (PV-) annak valószínűsége, hogy a vizsgált eset negatív lesz, azaz a betegség kizárásának biztonsága: - 16 -
valódi negatív -PV = --------------------------------- valódi negatív + ál negatív A szűrőpapíros TSH módszer költségszámításánál figyelembe vettük, hogy a magas értéket mutató mintákat újra kell értékelni szérum szenzitív TSH módszerrel. - 17 -
5. Eredmények Az áttekinthetőség kedvéért a táblázatokat és az ábrákat az Eredmények fejezet után mutatjuk be. 5.1. Időskorúak pajzsmirigy functio vizsgálata 5.1.1. Jódürítés összefüggései a jódellátottsággal, életkorral, nemmel, klinikai statussal és BMI-el. A 3. Táblázat a jódürítések közötti összefüggést mutatja jódgazdag és jódszegény területen élő időseknél, 16-55 éves felnőtteknél, idős nőknél és férfiaknál, KATZ 1 és KATZ 2 időseknél, strúmás és nem strúmás csoportoknál. Mint látható, a jódürítések szignifikánsan magasabbak jódgazdag területen kortól, nemtől, klinikai statustól és strúma előfordulástól függetlenül. A 4. Táblázatban látható, hogy jódgazdag területen az idősek szignifikánsan több jódot ürítenek, mint a fiatal felnőttek. Jódszegény területen élőknél viszont nincs lényeges különbség a jódürítések között kortól, nemtől, klinikai statustól és strúma előfordulásától függetlenül (5. Táblázat). A jódürítés és életkor közötti összefüggést vizsgáltuk regresszió számítással különböző csoportoknál. Jódgazdag területen élőknél (1. Ábra), jódgazdag régióban élő nőknél (2. Ábra) és jódgazdag területen euthyreotikus csoportban (3. Ábra) a korral szignifikánsan nő a jódürítés mértéke. Ez az összefüggés nem mutatható ki jódszegény területen élőknél (4. Ábra), jódszegény területen élő nőknél (5. Ábra), jódgazdag és jódszegény területen élő férfiaknál (6. és 7. Ábrák), jódszegény területen élő euthyreotikus csoportban (8. Ábra). Jódgazdag területen a 6 év feletti időseket 4 korcsoportra osztottuk: 6-7 év (N=53, jódürítés Átlag+SE: 343,6+28,7), 7-8 év (N=98, jódürítés Átlag+SE: 325,3+38,6), 8-9 év (N=82, jódürítés Átlag+SE: 336,2+24,6) és 9 év felettiek (N=7, jódürítés Átlag+SE: 318,4+2,7). A 4 különböző korcsoport jódürítését vizsgálva nem találtunk szignifikáns eltérést (ANOVA F=2,64, P=,99). Ugyanezt találtuk jódszegény területen is, vagyis a kor nem befolyásolta a jódürítés mértékét időseknél: 6-7 év (N=59, jódürítés Átlag+SE: 58,9+2,9), 7-8 év (N=95, jódürítés Átlag+SE: 66,6+6,2), 8-9 - 18 -
év (N=76, jódürítés Átlag+SE: 58,5+2,8) és 9 év felettiek (N=12, jódürítés Átlag+SE: 57,6+3,2) (ANOVA F=2.64, P=.63). A jódürítés és BMI közötti kapcsolatot vizsgáltuk regresszió számítással különböző csoportoknál. A jódürítés szignifikánsan nő a BMI-el jódszegény területen élőknél (9. Ábra), jódszegény területen élő időseknél (1. Ábra), idős férfiaknál (11. Ábra) és az euthyreotikus csoportban (12. Ábra). A jódürítés és BMI között nincs szignifikáns összefüggés: jódgazdag területen (13. Ábra), jódgazdag területen élő időseknél (14. Ábra), jódgazdag és jódszegény fiatal felnőtteknél (15. és 16. Ábra), jódgazdag és jódszegény idős nőknél (17. és 18. Ábra), jódgazdag idős férfiaknál (19. Ábra) és jódgazdag euthyreotikus csoportban (2. Ábra). 5.1.2.Pajzsmirigy dysfunctiók, pajzsmirigy ellenes antitestek előfordulása a kor, nem, klinikai státus függvényében. A 6. Táblázatban látható, hogy a pajzsmirigy dysfunctiók tekintetében jódgazdag területen élő időseknél szignifikánsan magasabb volt a látens és a klinikai hypothyreosis előfordulási aránya. Az összes hyperthyreosist tekintve jódszegény területen élő időseknél majdnem kétszer annyi esetet találtunk, mint a jódgazdag régióban. Subnormális TSH szint szignifikánsan gyakrabban volt detektálható jódszegény területen élő időseknél. Jódgazdag területen az összes pajzsmirigy dysfunctiók szignifikánsan gyakrabban fordulnak elő, mint jódszegény területeken. Magas pajzsmirigy ellenes antitest (anti TPO) szint szignifikánsan gyakrabban fordult elő jódgazdag területeken; nagyon magas anti-tpo szint és magas thyreoglobulin ellenes antitest (anti-tg) szint viszont nem mutatott lényeges eltérést a két különböző régióban élő időseknél. A 16-55 éves jódgazdag és jódszegény felnőttek nem különböztek a dysfunctiók és az antitest pozitívitás előfordulást illetően (7. Táblázat). Jódgazdag területen élő időseknél szignifikánsan gyakrabban fordult elő pajzsmirigy dysfunctió, mint az azonos régióban élő fiatal korcsoportnál. Ezen belül az összes látens dysfunctió és az összes hypothyreosis jelentősen gyakoribb időseknél, mint fiataloknál. A pajzsmirigy ellenes antitestek előfordulását vizsgálva nem észleltünk szignifikáns eltérést a két korosztály között (8. Táblázat). - 19 -
A jódszegény területen élő idős és fiatal korcsoportok között nem észleltünk jelentős eltérést a pajzsmirigy dysfunctiókat és az antitest pozitivitást illetően, vélhetően a fiatal csoport alacsony létszáma befolyásolta az eredményt (9. Táblázat). Jódgazdag területen élő nőknél szignifikánsan gyakrabban fordul elő látens hypothyreosis, klinikai hypothyreosis, összes klinikai és összes látens dysfunctió, összes hypothyreosis, összes dysfunctió, anti-tpo pozitivitás és összes antitest pozitivitás, mint a jódszegény régióban élő nőknél. Ez utóbbiaknál viszont szignifikánsan gyakrabban fordult elő subnormális TSH szint (1. Táblázat). A különböző jódellátottságú területen élő férfiak között nem észleltünk szignifikáns eltérést a dysfunctiókat és az antitest pozitivitást illetően (11. Táblázat). Jódgazdag területen élő nőknél gyakoribb a magas anti-tpo szint és az összes antitest pozitivitás, mint férfiaknál, az összes hypothyreosis pedig majdnem szignifikánsan gyakoribb nőknél, mint az azonos régióban élő férfiaknál (12. Táblázat). Jódszegény területen élő nőknél jelentősen gyakoribb a subnormális TSH szint, mint férfiaknál (13. Táblázat). A 14. Táblázat a pajzsmirigy dysfunctiók és antitest pozitivitás előfordulását mutatja jó klinikai állapotú időseknél (KATZ 1) jódgazdag és jódszegény régiókban. Jódgazdag területen szignifikánsan magasabb volt a látens, a klinikai és az összes hypothyreosis előfordulási aránya. A subnormális TSH szint szignifikánsan gyakrabban fordult elő jódszegény területen élőknél. Jódgazdag területen KATZ 1 időseknél az összes pajzsmirigy dysfunctió és az összes antitest pozitivitás is szignifikánsan gyakrabban fordulnak elő, mint jódszegény területen élő KATZ 1 időseknél. A 15. Táblázat a pajzsmirigy dysfunctiók és antitest pozitivitás előfordulását mutatja be rossz klinikai állapotú időseknél jódgazdag és jódszegény régiókban. Jódgazdag régióban KATZ 2 időseknél gyakrabban fordul elő klinikai és összes hypothyreosis, valamint összes pajzsmirigy dysfunctió. Az anti-tpo pozitivitás és az össz-antitest pozitivitás szignifikánsan gyakoribb, mint jódszegény területen élőknél. Jódgazdag és jódszegény régiókat külön vizsgálva nem észleltünk szignifikáns eltérést a dysfunctiókat és az antitest pozitivitást illetően a különböző klinikai állapotú (KATZ 1, KATZ 2) idősek között (16. és 17. Táblázat). - 2 -
5.1.3. Strúma, pajzsmirigy volumen és pajzsmirigy szerkezeti eltérések összefüggései a jódellátottsággal, korral, nemmel és a klinikai státusszal. Nem meglepő a jódszegény területen észlelt gyakoribb diffúz és göbös golyva időseknél és fiatal felnőtteknél is (18., 19. Táblázat), de meglepő, hogy jódgazdag területen is jelentős a strúma és a pajzsmirigy göb prevalencia időskorban (2. Táblázat). Jódszegény területen időskorban gyakoribb a göbös strúma és a körülírt pajzsmirigy eltérés, mint fiatal felnőtteknél (21. Táblázat). Jódszegény területen idős nőknél jelentősebb a strúma prevalencia és gyakoribb a pajzsmirigy göb, mint jódgazdag területen (22. Táblázat), míg idős férfiaknál jódszegény területen a strúma előfordulás gyakoribb, de a körülírt eltérések közel azonos arányban fordulnak elő, mint jódgazdag területen (23. Táblázat). Jódgazdag területen nőknél gyakoribb a körülírt pajzsmirigy eltérés, mint férfiaknál de a strúma prevalencia azonos (24. Táblázat). Jódszegény területen meglepő módon- nőknél a göbös, férfiaknál a diffúz strúma volt gyakoribb, de általában a strúmák előfordulása nem volt eltérő (25. Táblázat). A klinikai állapot (KATZ 1, KATZ 2) nem befolyásolta az időskori strúma és pajzsmirigy göbök előfordulását a különböző jódellátottságú területeken. KATZ 1 időseknél jódszegény területen szignifikánsan több strúmát észleltünk, mint a jódgazdag régióban (26. Táblázat); KATZ 2 időseknél viszont nem találtunk szignifikáns eltérést golyvák tekintetében a jódellátottságtól függően (27. Táblázat). Ugyanazon területen belül (jódgazdag vagy jódszegény) KATZ 1 és KATZ 2 idősek összehasonlításánál nem volt lényeges eltérés a strúmák és pajzsmirigy göbök gyakoriságát tekintve (28, 29 Táblázatok). A pajzsmirigy nagyság és az életkor közötti összefüggést vizsgáltuk regressziós analízissel különböző csoportoknál. Jódgazdag területen élőknél (21. Ábra), jódgazdag régióban élő nőknél (22. Ábra) és jódgazdag területen euthyreosisos csoportban (23. Ábra) a korral szignifikánsan nő a pajzsmirigy volumen. Ez az összefüggés nem mutatható ki jódszegény területen élőknél (24. Ábra), jódszegény területen élő nőknél (25. Ábra), jódgazdag és jódszegény területen élő férfiaknál (26. és 27. Ábrák), jódszegény területen euthyreosisos csoportban (28. Ábra). - 21 -
5.1.4. A pajzsmirigy volumen, a body mass index (BMI), a jódellátottság, kor és nem összefüggései regressziós analízissel. A volumen és BMI között szignifikáns összefüggést találtunk jódgazdag (29. Ábra) és jódszegény területen élőknél (3. Ábra), jódgazdag területen élő időseknél (31. Ábra), jódgazdag területen élő fiatal felnőtteknél (32. Ábra), jódgazdag területen élő idős nőknél (33. Ábra), euthyreosisos csoportokban jódgazdag (34. Ábra) és jódszegény (35. Ábra) területen. A pajzsmirigy volumen és a BMI között nincs szignifikáns összefüggés jódszegény területen élő időseknél (36. Ábra), fiatal felnőtteknél jódszegény területen (37. Ábra), idős nőknél jódszegény területen (38. Ábra), jódgazdag (39. Ábra) és jódszegény (4. Ábra) területen élő idős férfiaknál. 5.2. Szűrőpapíros és szenzitív TSH módszerek összehasonlítása hypothyreosis szűrővizsgálatban különböző korcsoportokban jódgazdag területen. 97 egészséges <6 éves felnőttet (A csoport), 21 >6 éves szociális otthon lakót (B csoport) és 265 6 év feletti otthon élő idős személyt vizsgáltunk. A >1 mu/l TSH értékek előfordulása nem volt eltérő a három csoportban, a >3,5 mu/l TSH értékek előfordulása az idős csoportokban gyakoribb volt (41. Ábra). A szűrőpapíros TSH módszer érzékenységét (Se), fajlagosságát (Sp), pozitív (+PV) és negatív (-PV) prediktív értékét különböző értékhatároknál ( cut off point ), amellyel a magas ultraszenzitív TSH értékek kimutathatóak a 3. (A csoport), 31. (B csoport), 32. (C csoport) és 33. (A, B és C csoportok együtt) Táblázatok mutatják be. Az érzékenység és fajlagosság értékek változását különböző szűrőpapíros TSH értékhatároknál, amelyekkel a magas ultraszenzitív TSH értékek kimutathatók a 42. Ábra mutatja be. Szignifikánsan magas ( > 1 mu/l) ultraszenzitív TSH értékeket 1, érzékenységgel és kielégítő fajlagossággal mutattunk ki 1,-4, mu/l papír TSH értékhatároknál. A táblázatokból látható, hogy a szűrőpapíros TSH módszerrel csak akkor detektálható legalább,9 érzékenységgel az emelkedett (>3,5 mu/l) szenzitív TSH esetek, ha a szűrőpapíros módszer értékhatárát (cut off point) >2,5 mu/l-re süllyesztjük, ám így a módszer specificitása jelentősen csökken. - 22 -
A jelentősen emelkedett (> 1 mu/l), illetve az összes emelkedett (>3,5 mu/l) papír TSH szűrés költségét úgy határoztuk meg, hogy a szűrőpapíros TSH meghatározás árához hozzáadtuk azt a költséget, amit a pozitív esetek szenzitív TSH módszerrel történő ellenőrzése jelent. >2,5 mu/l cut off point használata esetén a pozitív esetek aránya 39%, egy vizsgált egyén szűrésének költsége pedig,88 USD-nek adódott, amely csaknem azonos egy szenzitív TSH-val történő szűrővizsgálat költségével. 5.3. Hosszantartó thyreosztatikus versus radiojód kezelés időskori nemautoimmun hyperthyreosisban. A methimazollal kezelt betegek (N=28) mindegyike euthyreotikussá vált 1-16 (Medián=5) hónapon belül. Az ezt követő időszakban azonban gyakran alakult ki hyperthyreosis relapsus és átmeneti (tranziens) hypothyreosis; ezek részletes leírását a 34. Táblázat tartalmazza. A relapsusos betegeknél a kezdő (de nem a fenntartó) methimazol dózis nagyobb volt, mint a relapsus mentes esetekben és jelentősen hosszabb volt a kezelés kezdetétől az euthyreosis eléréséig szükséges idő (35.Táblázat). A relapsusok kísérő tünetei a következőek voltak: hypertónia 4 eset, szívritmus zavar 3 eset, agyi embolia 1 eset, angina pectoris 2 eset, 2 esetben fogyás. Kilenc esetben a relapsusok oka az alacsony compliance volt: a betegek rendszertelenül vagy egyáltalán nem szedték gyógyszerüket. Öt beteg az orvos utasítására csökkentette methimazol adagját, a relapsus ezután következett be. Öt beteg végül radiojód kezelésben részesült; ezért a methimazollal kezelt betegek medián nyomonkövetési ideje rövidebb, mint a radiojód csoporté. Az átmeneti hypothyreosis epizódokat nem kísérték klinikai tünetek. Az alacsony (1-3 MBq) és magas (325-1 MBq) dózisú radiojód kezelés eredményeit, további methimazol vagy ismételt radiojód kezelés szükségességét a 36. Táblázat mutatja be. Alacsonyabb dózisú 131 I kezelés után (1B csoport) szignifikánsan gyakrabban fordult elő persistaló klinikai hyperthyreosis és kevesebb beteg vált euthyreotikussá. A persistaló hyperthyreosis klinikai tünetei gyakoribbak voltak, mint a magasabb dózisú 131 I (2B csoport) kezelés után: hypertónia 2 esetben (versus 1 esetben - 23 -
a 2B csoportban), szívritmus zavar 9 betegnél (versus 2 esetben a 2B csoportban), fogyás 6 betegnél (versus 1 esetben a 2B csoportban). Amint a 37. Táblázatban is látható, a 131 I kezelés eredményessége nem tért el szignifikánsan uninoduláris versus multinoduláris golyvák esetében. A radiojód kezelést követő hypothyreosist (6 betegnél) 25-1 µg thyroxinnal kezeltük. A substitutiós kezelés dózisát csak 1 esetben kellett csökkenteni, mivel a betegnél ischemiás szívbetegség okozta ritmuszavar lépett fel. - 24 -
3. Táblázat: Jódürítések közötti összefüggés vizsgálata jódgazdag és jódszegény területen élő időseknél, 16-55 éves felnőtteknél, idős nőknél és férfiaknál, KATZ 1 és KATZ 2 időseknél, strúmás és nem strúmás csoportoknál. Jódgazdag terület Jódszegény terület ANOVA Átlag+SE Medián N Átlag+SE Medián N Szignifikancia Idősek 334,23+28,8 161 24 62+2,9 5 242 F=3,86; P=1,67x1-19 16-55 éves felnőttek 133,5+13,8 84,5 19 56+3,4 46 75 F=3,89; P=9,44x1-6 Idős nők 359+36,1 166,5 179 64+3,8 5,5 171 F=3,86; P=3,5x1-14 Idős férfiak 266+39,6 155 61 57,6+4,3 5 71 F=3,91; P=1,1x1-7 KATZ 1 323,5+3,9 168 2 65,7+4,6 5 136 F=3,86; P=4,2x1-11 KATZ 2 396,7+79,2 132 4 57,4+3,4 5 16 F=3,9; P=8,5x1-11 Strúma 274+9,7 137 39 59+3 5 91 F=3,91; P=3,7x1-3 Nem strúma 267,6+2,7 13 36 61+3,2 5 219 F=3,85; P=6,69x1-16 - 25 -
4. Táblázat: Jódürítések közötti összefüggés vizsgálata jódgazdag területen élő időseknél és 16-55 éves felnőtteknél, idős nőknél és idős férfiaknál, KATZ 1 és KATZ 2 időseknél, strúmás és nem strúmás csoportoknál. Jódgazdag terület Átlag+SE Medián N Átlag+SE Medián N Idősek 16-55 éves felnőttek 334,23+28,8 161 24 133,5+13,8 84,5 19 Idős nők Idős férfiak 359+36,1 166,5 179 266+39,6 155 61 KATZ 1 KATZ 2 323,5+3,9 168 2 396,7+79,2 132 4 Strúma Nem strúma 274+9,7 137 39 267,6+2,7 13 36 ANOVA Szignifikancia F=3,86 P=6,7x1-6 5. Táblázat: Jódürítések közötti összefüggés vizsgálata jódszegény területen élő időseknél és 16-55 éves felnőtteknél, idős nőknél és idős férfiaknál, KATZ 1 és KATZ 2 időseknél, strúmás és nem strúmás csoportoknál. Jódszegény terület ANOVA Átlag+SE Medián N Átlag+SE Medián N Szignifikancia Idősek 16-55 éves felnőttek 62+2,9 5 242 56+3,4 46 75 Idős nők Idős férfiak 64+3,8 5,5 171 57,6+4,3 5 71 KATZ 1 KATZ 2 65,7+4,6 5 136 57,4+3,4 5 16 Strúma Nem strúma 59+3 5 91 61+3,2 5 219-26 -
2 18 Jódürítés (µg jód/g kreatinin) 16 14 12 1 8 6 4 2 2 4 6 8 1 12 Életkor 1. Ábra. Jódürítés és életkor közötti kapcsolat jódgazdag területen (N=363; r=,22; P=3,47x1-5 )
Jódürítés (µg jód/g kreatinin) 2 18 16 14 12 1 8 6 4 2 2 4 6 8 1 12 Életkor 2. Ábra. Jódürítés és életkor közötti kapcsolat jódgazdag területen élő nőknél (N=277; r=,22; P=,1x1-3 )
2 18 Jódürítés (µg jód/g kreatinin) 16 14 12 1 8 6 4 2 2 4 6 8 1 12 Életkor 3. Ábra. Jódürítés és életkor közötti kapcsolat euthyreotikus csoportban jódgazdag területen (N=235; r=,19; P=3,3x1-3 )
6 5 Jódürítés (µg jód/g kreatinin) 4 3 2 1 2 4 6 8 1 12 Életkor 4. Ábra. Jódürítés és életkor közötti kapcsolat jódszegény területen (N=331; r=,6; P=,23 nem szignifikáns)
6 5 Jódürítés (µg jód/g kreatinin) 4 3 2 1 2 4 6 8 1 12 Életkor 5. Ábra. Jódürítés és életkor közötti kapcsolat jódszegény területen élő nőknél (N=245; r=,7; P=,2 nem szignifikáns)
16 14 Jódürítés (µg jód/g kreatinin) 12 1 8 6 4 2 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 Életkor 6. Ábra. Jódürítés és életkor közötti kapcsolat jódgazdag területen élő férfiaknál (N=72; r=,21; P=,7 nem szignifikáns)
2 Jódürítés (µg jód/g kreatinin) 15 1 5 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 Életkor 7. Ábra. Jódürítés és életkor közötti kapcsolat jódszegény területen élő férfiaknál (N=71; r=,14; P=,21 nem szignifikáns)
6 5 Jódürítés (µg jód/g kreatinin) 4 3 2 1 2 4 6 8 1 12 Életkor 8. Ábra. Jódürítés és életkor közötti kapcsolat euthyreutikus csoportban jódszegény területen (N=23; r=,7; P=,2 nem szignifikáns)
6 Jódürítés (µg jód/g kreatinin) 5 4 3 2 1 5 1 15 2 25 3 35 4 45 BMI 9. Ábra. Jódürítés és BMI közötti kapcsolat jódszegény területen (N=37; r=,15; p=6x1-3 )
6 5 Jódürítés (µg jód /g kreatinin) 4 3 2 1 5 1 15 2 25 3 35 4 45 BMI 1. Ábra. Jódürítés és BMI közötti kapcsolat jódszegény területen élő időseknél (N=233; r=,18; P=,5)
25 Jódürítés (µg jód/g kreatinin) 2 15 1 5 5 1 15 2 25 3 35 4 BMI 11. Ábra. Jódürítés és BMI közötti kapcsolat jódszegény területen élő idős férfiaknál (N=69; r=,24; P=,4)
6 5 Jódürítés (µg jód/g kreatinin) 4 3 2 1 5 1 15 2 25 3 35 4 45 BMI 12. Ábra. Jódürítés és BMI közötti kapcsolat euthyreotikus csoportban jódszegény területen (N=233; r=,17; P=6x1-3 )
2 Jódürítés (µg jód/g kreatinin) 15 1 5 5 1 15 2 25 3 35 4 45 BMI 13. Ábra. Jódürítés és BMI közötti kapcsolat jódgazdag területen (N=337; r=,6; P=,25 nem szignifikáns)
2 Jódürítés (µg jód/g kreatinin) 15 1 5 5 1 15 2 25 3 35 4 45 BMI 14. Ábra. Jódürítés és BMI közötti kapcsolat jódgazdag területen élő időseknél (N=23; r=,8; P=,2 nem szignifikáns)
9 8 Jódürítés (µg jód/g kreatinin) 7 6 5 4 3 2 1 5 1 15 2 25 3 35 4 45 BMI 15. Ábra. Jódürítés és BMI közötti kapcsolat jódgazdag területen élő fiatal felnőtteknél (N=15; r=,5; P=,95 nem szignifikáns)
16 14 Jódürítés (µg jód/g kreatinin) 12 1 8 6 4 2 5 1 15 2 25 3 35 4 45 BMI 16. Ábra. Jódürítés és BMI közötti kapcsolat jódszegény területen élő fiatal felnőtteknél (N=74; r=,7; P=,5 nem szignifikáns)
2 Jódürítés (µg jód/g kreatinin) 15 1 5 5 1 15 2 25 3 35 4 45 BMI 17. Ábra. Jódürítés és BMI közötti kapcsolat jódgazdag területen élő idős nőknél (N=169; r=,8; P=,3 nem szignifikáns)
6 Jódürítés (µg jód/g kreatinin) 5 4 3 2 1 5 1 15 2 25 3 35 4 45 BMI 18. Ábra. Jódürítés és BMI közötti kapcsolat jódszegény területen élő idős nőknél (N=164; r=,14; P=,6 nem szignifikáns)