Az autonóm idegrendszeri tónust és reflexaktivitást kialakító tényezok vizsgálata az érrendszer tulajdonságainak szerepe

Átírás

1 Az autonóm idegrendszeri tónust és reflexaktivitást kialakító tényezok vizsgálata az érrendszer tulajdonságainak szerepe Doktori értekezés Dr Studinger Péter Semmelweis Egyetem Elméleti Orvostudományi Doktori Iskola Klinikai Kísérleti Kutató- és Humán Élettani Intézet Programvezeto: Dr Monos Emil Témavezeto: Dr Kollai Márk Budapest, 2004

2 Tartalomjegyzék Összefoglaló...3 Summary Bevezetés Célkituzések Módszerek Alanyok Kísérleti elrendezés Kísérleti protokollok A vizsgálatok során mért élettani paraméterek Az artériás vérnyomás mérése A centrális artériák átmérojének meghatározása Az érfalvastagság mérése EKG regisztrálása, a szívfrekvencia meghatározása Biokémiai mérések. A plazma E-vitamintartalmának meghatározása Az oxigénfogyasztás mérése Légzomozgások regisztrálása A vizsgálatok során számított élettani változók Érfal-rugalmassági mutatók Az artériás baroreflex érzékenysége Az adatok elemzése, statisztikai módszerek Eredmények Megbeszélés Következtetések...68 Köszönetnyilvánítás...69 Irodalomjegyzék...70 Saját közlemények jegyzéke

3 Összefoglalás Az artériás baroreflex érzékenységét (BRS-t) részben a baroreceptor érterületek tágulékonysága határozza meg. A centrális elasztikus artériák rugalmasságának vizsgálata tehát jelentos szereppel bír az autonóm cardiovascularis muködés tanulmányozásában. Vizsgálatainkban célul tuztük ki annak meghatározását, 1) hogyan változik az a. carotis falfeszülése, valamint az a. carotis nyomás-átméro összefüggésének meredeksége (pressure-diameter relationship, PDR) maximális intenzitású fizikai terhelés alatt és után; 2) az antioxidáns E-vitaminkezelés hogyan befolyásolja az a. carotis rugalmasságát és a BRS-t; Azt is megvizsgáltuk, hogy az idáig csak felületesen elhelyezkedo artériák vizsgálatára használt automatikus falmozgásköveto módszer (WTS) alkalmas-e az aortaív tágulékonyságának mérésére. Tanulmányainkban egészséges önkéntes jelentkezok vettek részt. Az a. carotis és az aortaív átmérojét és annak pulzusszinkron változását WTS rendszerrel mértük, a centrális vérnyomást pulzushullám-analízissel, az a. radialison applanációs tonometerrel felvett nyomáshullámból non-invazív módon számítottuk. A BRS-t a vérnyomás és a szívfrekvencia spontán ingadozásai alapján határoztuk meg. A maximális intenzitású aerob terhelés során az a. carotis átlagos érátméroje együtt nott az átlagnyomással, a PDR viszont csökkent. Közvetlenül a terhelés megszakítása után az a. carotis contrahált, és a PDR alacsony maradt. Egy órával a terhelés után mind az a. carotis átméroje, mind a PDR fokozódott a vizsgálat kontroll fázisához képest. A BRS terhelés utáni növekedése szorosan összefüggött a PDR fokozódásával. E-vitamin hatására mind a PDR mind a BRS megnövekedett. A PDR és a BRS növekedése összefüggött a plazma E-vitaminszintjének változásával. A WTS módszerrel az aortaív disztenziós hulláma regisztrálható, a mérés reprodukálhatósága jó. Mind aerob izommunka mind antioxidáns kezelés során az érfal-tágulékonyság változása a BRS változását eredményezi. A WTS rendszerrel nemcsak az a. carotis, hanem az aortaív rugalmassága is meghatározható, így a baroreflex-érterületek rugalmassága komplex módon tanulmányozható. 3

4 Summary Arterial baroreflex sensitivity (BRS) is partly determined by the elastic properties of barosensory vessel wall. Thus, examination of central arterial elastic parameters plays an important role in studying autonomic cardiovascular function. Our aims were to determine 1) how carotid artery wall tension and carotid pressurediameter ratio (PDR) change during and after strenuous exercise; 2) whether treatment with the antioxidant vitamin E influences carotid artery elasticity and BRS. We also tested whether automatic wall track (WTS) system that was used previously to assess the distensibility of superficial arteries is an eligible device to measure aortic arch distensibility. We investigated healthy volunteers in our studies. Carotid and aortic diameter and their changes with pressure pulse were measured by the WTS system. Pulse wave analysis was used to calculate central arterial pressure from the radial pressure waveform recorded by applanation tonometry. BRS was determined based upon spontaneous changes in blood pressure and RR-intervals. During aerobic exercise mean carotid artery diameter increased with mean arterial pressure, and PDR decreased. Immediately after exercise carotid artery constricted and PDR remained reduced as compared to control condition. One hour post-exercise carotid artery dilated and PDR increased above control level. Post-exercise increase in BRS was closely correlated with that in PDR. Vitamin E increased both PDR and BRS, and increases in PDR and BRS were correlated with those in plasma vitamin E levels. It was possible to record aortic arch distension waveform with WTS, and the reproducibility of the measurements was within acceptable limits. Aerobic exercise and antioxidant treatment both evoke changes in central arterial elasticity, which may induce BRS alterations. It is feasible to determine both carotid and aortic distensibility using WTS, by which method barosensory vessel wall properties can be studied in their complexity. 4

5 1. Bevezetés Az artériás baroreflex a vérnyomás rövidtávú szabályozásáért felelos. Vérnyomásemelkedés hatására a baroreceptor-érterületek kitágulnak, faluk megfeszül, és ezen érfalfeszülés jelenti az aortaívben és a carotis sinusok falában található artériás baroreceptorok ingerét (2). A carotis sinus baroreceptorainak ingerülete a n. glossopharingeuson, míg az aortaív baroreceptoraiból származó ingerület a n. vaguson jut el az agytörzsbe. A baroreflex efferens ága kettos: vérnyomás-emelkedés hatására egyrészt n. vagus közvetítette szívfrekvencia-csökkenés jön létre, másrészt a szimpatikus idegek rezisztenciaerekre gyakorolt közvetlen hatásának csökkenése és azok mellékvesére gyakorolt közvetett, adrenalinszekréciót szabályozó aktivitásának csökkenése következtében a teljes perifériás rezisztencia csökkenése következik be. Az összetett efferentációnak megfeleloen vizsgálható a reflex cardiovagalis ága, a vérnyomásváltozás és szívfrekvencia-változás kapcsolata valamint a reflex szimpatikus ága, a vérnyomásváltozás és a perifériás szimpatikus idegi aktivitásváltozás összefüggése (30). A baroreflex cardiovagalis ágának érzékenysége azt mutatja, hogy egységnyi vérnyomásváltozás milyen mértéku szívfrekvencia-változást (RR-intervallumváltozást) hoz létre. A cardiovagalis baroreflex-érzékenység (BRS) jól korrelál az atropinblokáddal meghatározott vagustonussal (60). A baroreflex a légzési sinus arrhythmia kialakításában is részt vesz (100). A baroreflex muködése számos klinikai szituációban károsodott. Szív- és érrendszeri betegségekben (14, 42, 75), vesebetegségben (98), diabetes mellitusban (132) egyaránt csökkent baroreflex érzékenységet mutattak ki. A BRS csökkenése fokozza az arrhythmiakészséget; szívelégtelenségben és myocardialis infarctus után az alacsony BRS a mortalitás önálló rizikótényezoje (65, 82). Az elmúlt években lehetoség nyílt a cardiovagalis baroreflex összetevoinek vizsgálatára (51). Azt, hogy milyen hatékonysággal alakul át a vérnyomásváltozás a baroreceptorok 5

6 ingerét jelento érátméro-változássá, a baroreceptor-régiók tágulékonysága határozza meg. Amennyiben az artériás tágulékonyság csökkent, azaz kisebb az egységnyi nyomásváltozásra kialakuló átmérováltozás, akkor a baroreflex mechanikus komponensének értéke kisebb. Ez figyelheto meg atherosclerosisban vagy essentialis hypertoniában (51). Az érátméro-változás átalakulása RR-intervallumváltozássá összetett folyamat, a baroreceptorok érzékenysége, az ingerület terjedésének jellemzoi, az ingerület központi idegrendszeri feldolgozása és a szív vagalis válaszkészsége egyaránt befolyásolják. Ezen összetevok együttesen alkotják a baroreflex neurális komponensét. A neurális komponens csökkenése figyelheto meg Parkinson-kórban (125) vagy diabeteses neuropathia fennállása esetén (113). Azt, hogy a komponensek milyen relatív súllyal vesznek részt a baroreflex érzékenységének meghatározásában, számos tényezo befolyásolja. Kaushal és Taylor modelljében az életkor elorehaladtával egyre nagyobb szerephez jut a neurális komponens (56). A rendszeres testedzés hatására létrejövo BRS-növekedésért Monahan és mtsai szerint elsosorban a mechanikus komponens (79), Hunt és mtsai szerint viszont a neurális komponens változása felelos (52). A baroreflex-muködés komponenseinek vizsgálata a vérnyomás, az érátméro és az RRintervallum folyamatos monitorozásával lehetséges, iv. bolus phenylephrine-nel kiváltott vérnyomás-emelkedés során (51). E módszer több technikai nehézséget rejt. Használatakor hosszú ultrahangfelvételek készítésére van szükség, ami önmagában sem könnyu, és a vérnyomás-emelkedés tovább nehezíti a jó minoségu regisztrátumok készítését. A mérés idoigényessége megnehezíti a módszer felhasználását epidemiológiai vizsgálatokban. A mechanikus komponens azonban egyszerubb módon is meghatározható. Azon vérnyomástartományban, amelyben a baroreceptor-érterületek nyomás-átméro összefüggése lineárisnak tekintheto, a systolés vérnyomásemeléssel meghatározott mechanikus komponens értéke megegyezik a nyugalmi, egy szívciklus vérnyomásváltozásából számított érfal-tágulékonyság értékével. Így számos élettani szituációban a BRS mechanikus komponensének meghatározása kiváltható a baroreceptor-érterületek nyugalmi compliance-ének vagy disztenzibilitásának mérésével (61). 6

7 Egészséges fiatal felnottekben mind az a. carotis tágulékonysága mind a BRS nagy variabilitást mutat. Bonyhai és mtsai megállapították, hogy az a. carotis disztenzibilitása és a BRS közt szoros, pozitív korreláció áll fenn, és az a. carotis disztenzibilitásában megfigyelheto egyéni eltérések a BRS variabilitásának mintegy 60%-áért felelosek (11). A felnottkor kezdetétol fogva mind az a. carotis tágulékonysága mind a BRS csökken az életkor elorehaladtával, e csökkenés azonban kevésbé markáns az aktív életmódot folytató személyekben (52, 78, 79, 127). A rendszeres testedzés jótékony cardiovascularis hatásáról szóló irodalom boséges, az akut aerob izommunka hatása a BRS-re azonban kevésbé kutatott és ellentmondásos terület. Az edzettségi állapothoz képest jelentos fokú akut aerob fizikai terhelés során az artériás systolés nyomás és átlagnyomás jelentosen megemelkedik (6). Régóta ismert, hogy e vérnyomás-emelkedés együtt jár a cardiovagalis baroreflex átállításával (resetting), amely lehetové teszi a szívfrekvencia emelkedését (26). A BRS-t vizsgáló tanulmányok azonban látszólag ellentmondó eredményeket szolgáltattak. A vérnyomásváltozás-rrintervallumváltozás összefüggés alapján a BRS értéke csökkent (15), míg a vérnyomásváltozás-szívfrekvenciaváltozás összefüggést vizsgálva a baroreflex ugyan átállítódott, ám érzékenysége nem változott (102). Az ellentmondás azért nem valós, mert a fizikai terhelés során a szívfrekvencia jelentosen no, és a szívfrekvencia és az RR-intervallum közti reciprok viszonyt figyelembe véve tachycardia esetén az egységnyi szívfrekvencia-csökkenés kisebb RR-intervallumnövekedésnek felel meg, mint bradycardia esetén. Az eredmények sokkal inkább kiegészítik egymást: a vérnyomásváltozás-rr-intervallumváltozás összefüggés meredekségének csökkenése a vagalis aktivitás csökkenésére utal, míg a vérnyomásváltozás-szívfrekvenciaváltozás összefüggés meredekségének változatlansága azt jelenti, hogy a szervezet a vérnyomás csökkenését a perctérfogat növelése révén változatlan hatékonysággal képes pufferelni (43). Egyáltalán nem tisztázott viszont, hogy a BRS komponensei milyen arányban felelosek módosulásáért. A vérnyomás-érátméro összefüggés alapján meghatározott mechanikus komponens szerepe különösen érdekes, mivel a vérnyomás és 7

8 szívfrekvencia nagymértéku fokozódódása befolyásolja az artériafal viscoelasticus tulajdonságait (38), ami a nyomás-átméro összefüggés megváltozását eredményezheti. Az artériás baroreceptorok ingerét jelento falfeszülés statikus és dinamikus komponensekbol tevodik össze (3). A statikus falfeszülés az átlagos érátmérovel arányosan változik, míg a dinamikus falfeszülés a pulzusszinkron érátméro-változás amplitúdójától és sebességétol függ (38). Mivel fizikai terhelés során a systolés vérnyomás jelentosen emelkedik, a diastolés vérnyomás viszont relatíve változatlan marad, mind az artériás átlagnyomás mind a pulzusnyomás megno. Az artériás átlag- és pulzusnyomásban bekövetkezo változások átalakulását statikus és dinamikus a. carotis átmérováltozássá még nem vizsgálták. Az aerob izommunka megszakítása után a vérnyomás gyakran a terhelést megelozo érték alá csökken (58). A vérnyomáscsökkenés különösen hypertoniás személyekben jelentos, ezért essentialis hypertoniában szerepet játszhat a rendszeres fizikai aktivitás jótékony cardiovascularis hatásában (1). A terhelés utáni hypotensio mechanizmusa mindmáig tisztázatlan. A vérnyomás gyors, reflexes szabályozása a terhelés után megváltozik: közvetlenül a maximális intenzitású terhelés után a BRS csökken, míg perccel a terhelés megszakítása után már meghaladja a terhelés elotti értéket (99,120). A megnövekedett BRS a maximális intenzitású terhelést követoen mintegy 24 órán át fennmarad (22). A baroreflex komponenseinek szerepe a terhelés utáni vérnyomás- és BRS-változásban nem ismert. Hipotézisem szerint a baroreceptorérterületek átméronövekedése fokozza a baroreceptorok recruitmentjét, amely reflexes vérnyomáscsökkenéshez vezet. Az a. carotis disztenzibilitásának növekedése pedig hozzájárulhat a BRS fokozódásához. Az a. carotis átméro statikus és dinamikus változásainak és a centrális elasztikus artériákban uralkodó nyomásnak követése a terheléses vizsgálat során új ismereteket nyújthat az akut aerob fizikai aktivitás reflexes keringés-szabályozásra gyakorolt hatásáról. Az érfalfunkció javulásában a terhelés hatására képzodo vazodilatator hatású nitrogénmonoxid (NO) is szerepet játszhat (95), és a rendszeres fizikai aktivitás érfaltágulékonyságra kifejtett kedvezo hatásának egyik oka az lehet, hogy az aktív életmód 8

9 lassítja a NO termelésének életkorfüggo csökkenését (126). Az antioxidánsok az oxidatív stressz csökkentésével ugyancsak fokozzák a NO hozzáférhetoségét, amely által javíthatják az érfal állapotát (104). Bár az oxidatív stressz mértéke az életkor elorehaladtával növekszik (84), hatása fiatal korban sem elhanyagolható (40). Az oxidatív stressz hatására fiatalkorban bekövetkezo változások vizsgálata azért különösen fontos, mert ebben az életkorban a károsodások többsége reverzíbilis, és ezért terápiásan pl. antioxidánsokkal befolyásolható. Az a. carotis tágulékonyságának csökkenése sem az idos korra specifikus jelenség, hanem már kisgyermekkorban elkezdodik; a 6. és 20. életév között az a. carotis mintegy 30%-kal rugalmatlanabbá válik (57, 69, 129). Egészséges fiatal férfiakban negatív összefüggést találtak a centrális elasztikus artériák tágulékonysága és a szérum oxidált alacsony denzitású lipoproteinszintje (LDL-szintje) között, és az összefüggést a szérum egyéb lipidfrakciói nem befolyásolták (128). A táplálékkal bevitt antioxidánsok, köztük az E-vitamin is, kivédik az LDL oxidatív károsodását (107). Az E-vitamin képes az endothelfunkció javítására fiatal cukorbetegekben (116) és dohányosokban (87), ugyancsak javítja a szisztémás artériás tágulékonyságot egészséges középkorú személyekben (83). A baroreceptor-régiók rugalmasságának változása azonban nem minden esetben követi a szisztémás artériás tágulékonyság változását (130), és az sem ismert, hogy az E-vitamin rendelkezik-e fiatalabb korban is hasonló kedvezo hatással. Lehetséges, hogy az E-vitamin az a. carotis rugalmasságának megváltoztatása révén a BRS-re is kedvezo hatással van. Mindmáig ismeretlen, miért rendelkezünk több baroreceptor-régióval, és a carotis sinus és az aortaív baroreceptorai milyen arányban vesznek részt a baroreflex-muködés meghatározásában. Annak ellenére, hogy számos tanulmány hangsúlyozza az aortaív baroreceptorainak jelentoségét (33, 74, 115) a baroreceptor-érterületekkel foglalkozó vizsgálatok többségében a carotis sinus vagy az a. carotis communis rugalmasságát mérik. Ezen érszakaszok felületesen helyezkednek el, és nagy felbontóképességu, 7,5 MHz-es ultrahangos transducerrel egyszeruen vizsgálhatók (47). Az aortaív rugalmassága viszont, anatómiai elhelyezkedése miatt még az aorta más szakaszaihoz 9

10 képest is jóval nehezebben mérheto. Nehézséget jelent, hogy ez az érszakasz nem egyenes, az elso és hátsó fal nem párhuzamosan fut, és kis területen több nagy ér ágazik ki belole. A felsorolt anatómiai nehézségek miatt humán vizsgálatokban az aortaívet leggyakrabban invazív módszerekkel mérték: katéteres vizsgálatokkal (39, 124) és nyitott szívmutét közben (41). Az idáig alkalmazott humán non-invazív vizsgálatok pedig számos hátrányos tulajdonsággal rendelkeznek. Az MRI-vizsgálat (77) költséges, és még mindig viszonylag kevés helyen elérheto, míg az M-módú ultrahang (23, 54) térbeli feloldóképessége nem megfelelo. A 3.5 MHz frekvenciájú ultrahangos transducer felbontóképessége kisebb, mint 0,5 mm, így a hagyományos M-módú echocardiographia során az érátmérot mintegy 1 mm pontossággal lehet meghatározni. Az aortaív végdiastolés átméroje mm közti érték, amely hypertoniás vagy idos alanyokban mindössze néhány száz mikrométert változik az artériás nyomáspulzus hatására. Az érátméro változásának követéséhez tehát csaknem mikrométeres pontosságú eszköz szükséges, a hagyományos ultrahangos eljárás nem megfelelo. Az MRI és a hagyományos M-módú echocardiographia közös hátránya, hogy egyik módszer sem teszi lehetové az érátméro változásának folyamatos követését, és így a disztenziós hullám meghatározását. A 90-es években kifejlesztett ultrahangos automatikus falmozgásköveto rendszer (Wall Track System, WTS) az érátméro pulzusszinkron változásának folyamatos és pontos követését teszi lehetové (47, 48, 62). A WTS-t ez idáig azonban csak a testfelszínhez közel futó artériák elsosorban az a. carotis és az a. femoralis vizsgálatára használták (12, 105, 106, 130). Nem ismert, hogy ezen új és számos elonyös tulajdonsággal rendelkezo technika alkalmas-e a mélyen fekvo, bonyolult geometriájú, ám a baroreflex-muködésben fontos szerepet betölto aortaív vizsgálatára. Amennyiben igen, a BRS mechanikus komponensének egyazon technikával történo, többszintu vizsgálatára nyílik lehetoség. 10

11 2. Célkituzések Vizsgálataim célja annak meghatározása, hogyan befolyásolható a cardiovagalis baroreflex-érzékenység egészséges fiatalokban, milyen szerepet játszik a baroreflex mechanikus komponense ezen változásokban, valamint új módszer kidolgozása a BRS mechanikus komponensének részletesebb vizsgálatára. Konkrét célkituzéseim és kérdéseim: 1. Hogyan változik az a. carotis falfeszülésének statikus és dinamikus komponense, valamint az a. carotis nyomás-átméro összefüggése maximális intenzitású fizikai terhelés során egészséges fiatalokban? 2. A maximális intenzitású terhelést követo órában jelentkezo vérnyomásváltozás hogyan alakul át a baroreceptorok ingerét jelento a. carotis átmérováltozássá? 3. Összefügg-e az artériás baroreflex érzékenységének terhelés utáni változása az a. carotis nyomás-átméro összefüggésének változásával? 4. Hogyan változik az a. carotis tágulékonysága és az artériás baroreflex érzékenysége E-vitaminszedés hatására egészséges fiatalokban? 5. A baroreflex-érzékenységben létrejövo változás milyen mértékben magyarázható az a. carotis rugalmasságának megváltozásával? 6. Az E-vitamin szedésének abbahagyása után 1 hónappal fennállnak-e a vitaminszedéssel összefüggo cardiovascularis és autonóm idegrendszeri változások? 7. Felveheto-e disztenziós hullám az aortaívrol az automatikus falmozgásköveto technika (WTS) alkalmazásával? 8. Mennyire reprodukálható az a. carotis és az aortaív átmérojének és rugalmassági mutatóinak mérése a WTS technikával? 9. A WTS technikával reprodukálható-e az aortaív átmérojének és rugalmassági mutatóinak életkorfüggo változása? 11

12 3. Módszerek 3.1. Alanyok A fizikai terhelés hatásait vizsgáló tanulmányban 10 egészséges, nem dohányzó, normotoniás fiatalon (6 férfi, 4 no, életkoruk év) történtek mérések. A vizsgálathoz az alanyokat a Semmelweis Egyetem Általános Orvostudományi Karának hallgatói közül toboroztuk. A vizsgálatban részt vevo alanyok mindegyikének testtömegindexe 25 kg/m 2 -nél alacsonyabb volt, anamnesisükben semmilyen krónikus betegség nem szerepelt. A vizsgálat során mindannyiuknál normális EKG-t regisztráltunk, vérnyomásuk a vizsgálat kontroll fázisa során egyszer sem haladta meg a 140/90-es értéket. A vizsgált személyek egyike sem volt élsportoló, átlagos fizikai aktivitásuk alapján az inaktív - mérsékelten aktív életmódot folytató csoportba voltak sorolhatók (114). Az E-vitamin hatását vizsgáló méréssorozatban 20 egészséges fiatal (11 férfi, 9 no, életkoruk év) vett részt. Az alanyok kiválasztásának kritériumai azonosak voltak a terheléses vizsgálat kapcsán már leírtakkal. Az alanyok a vizsgálatsorozat alatt sem étrendjükön, sem fizikai aktivitásukon nem változtattak, és nem szedtek vitaminkészítményt. Az aortaív ultrahangos vizsgálatában 56 egészséges önkéntes személy (26 férfi, 30 no, év) vett részt, átlagéletkoruk 32,0 ± 14,6 év (átlag ± 1 SD) volt. Valamennyi tanulmány során az alanyok a mérésrol megfelelo írásbeli és szóbeli tájékoztatást kaptak, a vizsgálat írásbeli beleegyezésük után történt. A vizsgálatsorozatokat a Semmelweis Egyetem Etikai Bizottsága és az Egészségügyi Tudományos Tanács Tudományos Kutatásetikai Bizottsága engedélyezte Kísérleti elrendezés A terheléses vizsgálatot randomizált kontrollált crossover elrendezésben végeztük; minden alanyon két mérés történt. Így lehetoség nyílt arra, hogy az a. carotis érátméro 12

13 és az artériás nyomás terhelés alatti és utáni változásait összehasonlítsuk egy terhelést nem tartalmazó idoszak értékeivel. Random módon döntöttük el hogy a vizsgált személy a terhelést tartalmazó vagy a nyugalmi méréssel kezdi a vizsgálatot. A fizikai terhelésre való felkészülés kapcsán jelentkezo pszichés hatások kiküszöbölése érdekében az alanyok nem tudták, hogy a két mérés egyike nem tartalmaz terhelést. A két vizsgálatot 7-14 nap különbséggel végeztük egyazon laboratóriumban, hasonló körülmények között. Az E-vitamin hatását randomizált placebo-kontrollált kettos vak kísérletben vizsgáltuk. Az aktívan kezelt csoportba tartozó 10 személy vitaminkapszula formájában, per os napi 700 IU/nap E-vitamint (DL-? -tokoferol, Bioextra, Magyarország) szedett 1 hónapig, míg a placebo csoportba tartozó 10 személy ugyanennyi ideig placebót kapott. Sem a vizsgálatban részt vevo, sem a vizsgálatot végzo és kiértékelo személyek nem tudták, egy adott alany aktív vagy placebo kezelésben részesül-e. A csoportbeosztás random számok alapján történt, a csoportok bármely szempontból történo egyeztetése nélkül. Minden alanyt 3 alkalommal vizsgáltunk, a kezelés megkezdése elott, E-vitamin vagy placebo egy hónapos szedése után, és a kezelés abbahagyása után egy hónappal. Az aortaív vizsgálatában részt vevo 56 személy közül 40-et egy alkalommal, egy személy vizsgált, 8 alanyról egy alkalommal egymástól függetlenül két személy készített teljes méréssorozatot, míg 8 alanyról két alkalommal 7-14 nap eltéréssel a két vizsgálat között ugyanazon személy készített teljes méréssorozatot Kísérleti protokollok Valamennyi mérést a kora délutáni órákban, standardizált körülmények között, elsötétített, C-os laboratóriumban végeztük. A vizsgált személyek étkezés után 2-3 órával érkeztek, a mérés napján egyikük sem fogyasztott alkohol- vagy koffeintartalmú italt, és a vizsgálatot megelozo 48 órában mindannyian tartózkodtak a megerolteto izommunkától. Minden mérés fekvo testhelyzetben történt. Miután a vizsgálati alanyok a megérkeztek a laboratóriumba, felhelyeztük a mérésekhez szükséges eszközöket, majd megkértük oket, 13

14 hogy percig nyugalomban feküdjenek. E nyugalmi periódus alatt rendszeres idoközönként ellenoriztük a vérnyomást és a szívfrekvenciát, és amikor már egyik paraméter sem változott jelentosen, megkezdodött a vizsgálat. A terheléses vizsgálat mintegy 90 percet vett igénybe, a protokoll teljes hossza alatt folyamatosan regisztráltuk a vérnyomást és az EKG-t, valamint 2 percenként ultrahangos felvételt készítettünk az a. carotisról. A teszt (kerékpározás vagy nyugalmi fekvés) elott 10 percig regisztráltuk a nyugalmi kontroll paramétereket. A kiindulási kontroll szakaszt követoen a terhelés elektromos fékkel rendelkezo kerékpárergométeren (Jaeger, ER 900L, Németország), Wassermann 25/2 protokoll alapján történt. 5 perc 25 W-on történo bemelegítést követoen az izommunka intenzitása 2 percenként 25 W-tal emelkedett. A terhelési intenzitás növekedését részben a fékezoero növelésével, részben a pedálozási frekvencia növelésével értük el. Azért volt szükség maximális, lépcsozetesen növekvo intenzitású terhelésre, mivel korábban a BRS terhelést követo akut változását hasonló protokoll hatására figyelték meg (99, 120). Az alanyok fekve kerékpároztak, a standardizált testhelyzet az ultrahangos felvételek készítéséhez optimális körülményeket biztosított. Vállukat szíjjal rögzítettük, hogy a nagy intenzitású terhelés során csökkentsük a felsotest és a nyak mozgását. A vizsgálat résztvevoit arra biztattuk, hogy érjék el fizikai teljesítoképességük felso határát. Ha az alany izomfáradtság miatt nem bírta a kívánt pedálozási frekvenciát fenntartani, vagy a szívfrekvencia és az oxigénfogyasztás a növekvo terhelési intenzitás ellenére változatlan maradt, a terhelést leállítottuk. A terhelés során biztonsági okokból és a terhelési intenzitás monitorozása végett a standard, 12 elvezetéses EKG-t folyamatosan regisztráltuk. A kontroll vizsgálat napján az alanyok 15 percig kerékpározás nélkül feküdtek. A kerékpározás vagy a 15 perces nyugalmi fekvés után az alanyok további 60 percig nyugalomban feküdtek. Az E-vitamin hatásainak vizsgálatához szükséges biokémiai méréseket a Semmelweis Egyetem II. Számú Belgyógyászati Klinikáján végezték, a vérminták levétele reggel, az ultrahangos méréssel azonos napon, éhgyomorra történt. Az a. carotis tágulékonyságának és a BRS-nek meghatározásához szükséges mérések mintegy 15 percet vettek igénybe. A vizsgálat során folyamatosan regisztráltuk a vérnyomást és az 14

15 EKG-t, az elso 5 percben pedig ultrahangos felvételeket készítettünk az a. carotisról. Az alanyok a mérés során nyugalomban feküdtek, a vizsgálat utolsó 10 percében pedig arra szólítottuk fel oket, hogy egy 0,1 Hz frekvenciára beállított metronómot követve lassan, egyenletesen lélegezzenek. Az aortaívet vizsgáló protokoll során a bal a. carotis communisról és az aortaívrol egyaránt legalább 5 jó minoségu ultrahangos felvételt készítettünk. Az intraobserver - intrasession variabilitás meghatározásához, amely azt fejezi ki, hogy adott vizsgáló személy egy mérésen belüli felvételei mennyire reprodukálhatók, az egyes felvételek között a transducert a borfelszínrol elvettem, majd visszahelyeztem. Az interobserver - intrasession variabilitás meghatározása céljából 8 alanyról munkatársammal egymástól függetlenül egy-egy teljes méréssorozatot készítettünk; ez arról nyújtott információt, hogy két, független vizsgáló egy mérésen belül nyert mérési eredményei mennyire egyeznek. 8 alanyról 2 héten belül 2 teljes méréssorozatot készítettem, amelyek alapján az intersession variabilitást - az alkalmazott technika mérések közötti reprodukálhatóságát - számítottam A vizsgálatok során mért élettani paraméterek Az artériás vérnyomás mérése Az artériás vérnyomást a vizsgálatok során több módszerrel mértük. Az a. brachialis nyomását az aortaív vizsgálata során hagyományos auszkultációs technikával határoztuk meg; a terheléses vizsgálat és az E-vitamin hatásának tanulmányozása során pedig egy non-invazív vérnyomásméro eszközhöz (Colin CBM-7000, AD Instruments, Hastings, Nagy Britannia) kapcsolt automata oszcillometriás vérnyomásmérovel mértük. A BRS meghatározását is magukba foglaló tanulmányokban a vérnyomást folyamatosan, applanációs tonometriával mértük az a. radialison. A módszer lényege, hogy egy, az ér pulzációját érzékelo piezokristályt helyezünk a felületesen elhelyezkedo artéria fölé, az érzékelt nyomáshullám pedig oszcilloszkóp vagy számítógép képernyojén megjelenítheto. A Colin-készülékhez kapcsolt, az a. radialis fölé 15

16 helyezheto applanációs tonométer több elonyös tulajdonsággal rendelkezik: az a. brachialison mért nyomásértékek alapján automata módon kalibrált; az eszközbe épített szervómechanizmus folyamatosan optimálisra állítja a tonométer helyzetét és a borfelszínre gyakorolt nyomását; a felvétel mentes a mozgási mutermékektol, ezért pl. terheléses vizsgálat során is alkalmazható (86). A növekvo intenzitású izommunka során, valamint az izommunka megszakítása utáni percekben, amikor a vérnyomás jelentosen változott, a tonométert 2 percenként kalibráltuk, a vizsgálatok többi szakaszában 10 percenként történt kalibráció. A BRS meghatározásához szükséges 5-10 percben a készülék automatikus utánaállító funkcióját kikapcsoltuk; ezen periódusban kalibrációt sem végeztünk. A centrális artériák nyomás-átméro összefüggésének felvételéhez a centrális nyomás meghatározása szükséges. A terheléses vizsgálat és az E-vitamin hatásának tanulmányozása során a centrális nyomást pulzushullám-analízis segítségével, a SphygmoCor számítógépes szoftver (SCOR, PWV Medical, Sydney, Ausztrália) noninvazív módon számította. A Colin-készülék révén az a. radialisról felvett nyomáshullámot a SphygmoCor program frekvenciakomponensekre bontva elemzi, majd általános érvényu átviteli függvény (ún. generalizált transzfer funkció) segítségével meghatározza az aorta nyomáshullámának alakját (92). A centrális nyomáshullám kalibrációja a következo: a diastolés nyomás a Colin-készülék által az a. brachialis felett mért diastolés nyomással, míg a centrális hullámalak alapján számított átlagnyomás az a. radialisról felvett nyomáshullámból számított átlagnyomással egyezik meg. A kalibrált, rekonstruált centrális nyomáshullámról leolvasható a centrális systolés nyomás és az érfal-tágulékonyság kiszámításához szükséges pulzusnyomás. A SphygmoCor által kiszámított centrális nyomáshullám és az érátméro magában a WTS készülékben került együttes elemzésre, így lehetové vált az érátméro és a centrális nyomás szinkron, ütésrol ütésre történo értékelése. Amikor az aortaív vizsgálatát végeztük, sem a Colin-készülék sem a SphygmoCor program nem állt még rendelkezésünkre, ezért e tanulmányban a vérnyomás mérése kizárólag a hagyományos sphygmomanometerrel történt. 16

17 A centrális artériák átmérojének meghatározása Az a. carotis és az aortaív átmérojét, és az átméro pulzusszinkron változását ultrahangos, automatikus falmozgásköveto technikával határoztuk meg. A rendszer egy hagyományos ultrahangos készülékbol (Scanner 200, Pie Medical, Hollandia) és a hozzákapcsolt speciális számítógépes szoftverbol (Wall Track System, Pie Medical, Maastricht, Hollandia) áll. Az a. carotis átmérojét 7,5 MHz-es lineáris tranducerrel, a bifurcatiótól 1.5 cm-re proximalisan mértük. Az aortaívet a suprasternalis árokból 3,5 MHz-es sector típusú transducerrel vizsgáltuk, az érátmérot az ér elso és hátsó falára merolegesen, az a. brachiocephalica és a bal a. carotis communis között mértük (1. ábra). A transducer mechanikai ingere a mérés során artefactot nem okozott. A felvétel készítése során eloször kétdimenziós B-módban hosszmetszetben felkeressük az artériát, és úgy állítjuk be a transducer helyzetét, hogy az abból kiinduló ultrahanghullámok merolegesen érjék el az eret. A beállítás az a. carotis vizsgálata során akkor pontos, ha a hátsó érfal vér-intima és media-adventitia határa egy-egy-fénylo csíkként jelenik meg a képernyon. Ezt követoen a készüléket M-módba kapcsoljuk, amikor az ér egy elore kiválasztott szegmensén (M-vonal) idoben vizsgálható az érfal mozgása (2. ábra). A mérés az EKG QRS-komplexusával egy idoben indul. A mérés indítása után a számítógép összegyujti, digitalizálja és feldolgozza az M-vonal mentén beérkezo ultrahangjeleket. Az értékelés az adatgyujtés után (off-line) történik. Ennek elso lépéseként a számítógép képernyojén megjelennek a felvétel elso idopillanatában beérkezo ultrahangos jelek (RF-jelek). A számítógép automatikusan egy-egy markert (mozgatható kurzort) helyez az ér elso és hátsó falát reprezentáló RF-jelekre, a marker helyzetét a vizsgáló megváltoztathatja. A markerek helyzetének beállításával a vizsgáló kijelöli azt a mintavételezési ablakot, amelyben található RF-jelek értékelésre kerülnek. Magának a mintavételezési ablaknak a nagyságát a számítógép a vizsgált struktúra elmozdulásához igazítja. Az a. carotis esetében az RF-jelek éles határral verodnek vissza a nagy akusztikus impedanciakülönbséggel rendelkezo határfelületekrol (vérintima, media-adventitia határ), ezért a markerek a vér-intima határra állíthatók, 17

18 lehetové téve az érátméro nagy pontosságú meghatározását. Az aortaív esetében viszont a vér-intima határról visszavert RF-jel gyakran hiányzik, és a media-adventitia határnak megfelelo RF-jel sem látszik éles határral. Emiatt az aortaív mérése során a markereket a visszavert RF-jelek maximumához állítottuk (3. ábra). Bár a mintavételezési ablak ily módon történo kijelölése a végdiastolés érátméro kismértéku túlbecslését eredményezi, a disztenziós hullám felvételét nem zavarja (47). Miután a vizsgáló jóváhagyta vagy átállította a mintavételezési ablakot, a 2 milliszekundumonként detektált RF-jelek elemzése következik. A mintavételezési ablakon belüli jelek elemzése keresztkorrelációs algoritmus segítségével történik, amely a mozgásban lévo azonos anatómiai képletekrol eltéro idopillanatban visszavert ultrahangjelek közti pontosan definiált függvénykapcsolaton alapul. A WTS algoritmus lehetové teszi az elso és hátsó érfal mozgásának nagy pontosságú követését. A két fal elmozdulásának különbsége adja meg a disztenziós hullámot, az érátméro változását az ido függvényében. Az értékelés során a számítógép meghatározza a QRS-komplexust követo legkisebb érátmérot, a diastolés átmérot és a legkisebb és legnagyobb érátméro különbségét, a disztenziót Az érfalvastagság mérése Az érfalvastagságot a WTS programmal határoztuk meg. A számítógép megjeleníti a lumen - hátsó érfal átmenetérol visszavert RF-jeleket, majd átlagolja a teljesítményüket. A feldolgozott RF-jelekre illesztett burkológörbét a program éldetektáló algoritmussal elemzi. A burkológörbe két csúcsa jelzi a lumen - intima és a media - adventitia közti átmenetet. Az intima és a media-adventitia határ pontos helyzetét ahhoz a ponthoz rendeljük, amelynél a burkológörbe értéke az elso és a második csúcshoz tartozó felszálló száron meghalad egy elore definiált értéket. A két pont közti távolság adja meg az intima-media-vastagságot (IMT), azaz az érfal vastagságát (49). 18

19 EKG regisztrálása, a szívfrekvencia meghatározása Mindhárom vizsgálat során regisztráltuk az EKG-t valamely standard végtagi elvezetésben. Az EKG regisztrálásának célja kettos volt: a WTS algoritmus indítása, és a BRS számításához szükséges RR-intervallum meghatározása. A terheléses vizsgálat alatt a standard 12 elvezetéses EKG-t is monitoroztuk (MacVU, Marquette Electronics, Milwaukee, USA), hogy a kamrai extrasystolékat detektáljuk és az ST-szakasz lefutásának változását kövessük Biokémiai mérések. A plazma E-vitamintartalmának meghatározása A biokémiai mérések a Semmelweis Egyetem II. Számú Belgyógyászati Klinikáján történtek. Az éhgyomri vércukor-, koleszterin-, triglicerid-, HDL- és LDL-szintet rutin laboratóriumi módszerekkel határoztuk meg. A plazma és lipidfrakcióinak E-vitamintartalmát a Somogyi és mtsai által továbbfejlesztett HPLC módszerrel határoztuk meg (121). A vérminták dinátrium- EDTA-t tartalmazó vákuumos mintavételi csövekbe éhgyomorra lettek levéve, a levétel után a mintákat hutöttük. A vérmintákat folyamatos hutés mellett 20 percig centrifugáltuk (1400 g). A felülúszó plazmából 250? l-t Eppendorf-csobe pipettáztunk, és 25? l precipitáló reagenst adtunk hozzá. A HDL és az LDL+VLDL elválasztásához a mintát 10 percig inkubáltuk, majd 20 percig centrifugáltuk (2500 g). A centrifugálás után a felülúszó folyadék tartalmazta a HDL-t, míg a kémcso alján lévo golyó a VLDL-t és az LDL-t. A lipoprotein-frakciókat a mintavételtol számított 3 órán belül a plazmától elválasztottuk, majd -20 C-on tároltuk (121) Az oxigénfogyasztás mérése A terheléses vizsgálat kapcsán az alanyok oxigénfogyasztását cirkóniumcellás transducerrel (2900 Metabolic Measurement Cart, Sensormedics, CA, USA) breath by breath üzemmódban határoztuk meg. 19

20 Légzomozgások regisztrálása Az E-vitamin hatását vizsgáló tanulmányban a légzési frekvenciát légzésregisztráló övvel ellenoriztük (Respitrace Ambulatory Monitoring, Ardsley, New York, USA) A vizsgálatok során számított élettani változók Érfal-rugalmassági mutatók Az érfal-rugalmasság jellemzésére a regisztrált érátméro, érfalvastagság, érátmérováltozás és vérnyomás alapján meghatároztuk a nyomás-átméro összefüggés meredekségét (PDR), a keresztmetszeti compliance koefficienst (CC), a disztenzibilitási koefficienst (DC) és az inkrementális elasztikus modulust (E inc ). A PDR, a CC és a DC az ér mint üreges szerv rugalmasságáról nyújt információt, míg az E inc az érfal szerkezetét jellemzi, függetlenül annak geometriájától. A változókat az alábbi képletekkel számítottuk ki: PDR =? D/? P, CC = (??D 2 s /4 -??D 2 d /4)/? P, DC=2 (? D/D d )/? P és E inc = [3 (1 + (??D 2 d /4)/ (??(D d /2 + IMT) 2 -??D 2 d /4 ))]/ (2 (? D/D d )/? P). A D d a végdiastolés érátméto, a D s a csúcssystolés érátméro, a? D a disztenzió, a? P a pulzusnyomás, az IMT pedig az érfalvastagság rövidítése (10). Az aortaívet és az E-vitamin hatását tanulmányozó protokollban minden egyes disztenziós hullámra meghatároztuk az érfal-rugalmassági mutatókat, majd kiszámítottuk a teljes mérésre vonatkozó átlagértékeket. A terheléses vizsgálat során az egyes disztenziós hullámokból számított érfal-rugalmassági mutatókat a terhelést megelozo 10 percben, a terhelés 3 egyenlo szakaszában és a terhelés abbahagyása után 10 percenként átlagoltuk. 20

21 Az artériás baroreflex érzékenysége A cardiovagalis baroreflex érzékenységét a terheléses vizsgálatban a systolés artériás nyomás és a szívfrekvencia spontán ingadozásai alapján határoztuk meg a vérnyomás és az EKG 5 perces folyamatos felvételeibol, a terhelés elott, és a terhelés utáni 5 10., , , , és percben. Az E-vitamin hatását vizsgáló tanulmányban a vérnyomás- ingadozást és a baroreflex közvetítette RRintervallumváltozást 0,1 Hz-es, vezérelt légzéssel váltottuk ki, és 10 perces, folyamatos felvételt elemeztünk. Az analóg jelek digitalizálása 250 Hz-es mintavételezési frekvenciával történt, a digitalizált adatok személyi számítógépre kerültek, és elemzésükre a mérés után (offline) került sor. A BRS számítására a terheléses vizsgálatban a laboratóriumban, Dr Kocsis László által kifejlesztett szoftvert használtuk (BioSigLab version 1.0), míg az E- vitamin hatását vizsgáló tanulmányban a WinCPRS (Absolute Aliens, Oy, Finnország) programot alkalmaztuk. Mindkét program képes a vérnyomás és RR-intervallum közti összefüggés idobeli és frekvencia szerinti elemzésére. Az ún. szekvencia módszerrel a systolés vérnyomás és az RR-intervallum közti idobeli kapcsolat vizsgálható (35). A szekvencia-analízis során a számítógépes program elkészíti a systolés vérnyomás- és az RR-intervallumértékek sorozatát, majd azonosítja azokat a szakaszokat, ahol legalább 3 egymást követo szívcikluson keresztül vérnyomás- növekedést RR- intervallumnövekedés, vagy vérnyomáscsökkenést RRintervallumcsökkenés kísért. Az elobbiek az ún. felszálló, míg az utóbbiak az ún. leszálló szekvenciák. A szekvenciák értékelésénél figyelembe vett minimális systolés nyomásváltozás 1 Hgmm, míg a minimális RR-intervallumváltozás 5 ms. A BRS számértékét a systolés vérnyomás-rr-intervallum összefüggés regressziós egyenesének meredeksége adja meg; a BRS kiszámításánál (a regressziós egyenesek meredekségének átlagolásánál) a számítógép csak azokat a szekvenciákat veszi figyelembe, amelyek korrelációs koefficiense a 0,85-t meghaladja. A szekvencia-módszerrel a következo paramétereket határoztuk meg: a felszálló szekvenciákból számított baroreflexérzékenységet (sbrs+), a leszálló szekvenciákból számított baroreflex-érzékenységet 21

22 (sbrs-), az összes szekvenciából számított baroreflex-érzékenységet (sbrs) és a baroreflex effektivitási index (BEI), amely azt mutatja meg, hogy a systolés nyomásváltozás hány százalékban alakul át baroreflex közvetítette RRintervallumváltozássá (28). A spektrális analízis a systolés vérnyomás és az RR-intervallum közti frekvenciakapcsolat vizsgálatát teszi lehetové. Az elemzés során a jeleket cubic spline interpoláltuk, a szívfrekvenciának megfeleloen újra-mintavételeztük (76) és teljesítményspektrumukat a fast Fourier-transzformáción alapuló Welch-módszerrel számítottuk (103). Az RR-intervallum és a systolés vérnyomás teljesítményspektrumának négyzetgyöke azon alacsony frekvenciájú (LF: 0,05-0,15 Hz) tartományokban átlagolva, amelyekben a két spektrum koherenciája a 0,5-t meghaladja, megadja az alfa koefficiens (LF? ) értékét (36). Az alacsony frekvenciájú transzfer funkciót (LF gain) a 0,05-0,15 Hz frekvenciatartományban a két jel keresztspektrumának és a systolés vérnyomás teljesítményspektrumának hányadosaként számítottuk (8) Az adatok elemzése, statisztikai móds zerek A terheléses vizsgálatban a terhelést megelozo állapottól való eltérést eloször kétfaktoros repeated measures variancia analízissel (ANOVA) elemeztük. A két faktor a mérés típusa (fekvés vagy kerékpározás) és a mérés fázisai (terhelés elott, terhelés alatti 3 idoszak, és terhelés utáni 6 idoszak) voltak. Miután a kontroll mérés során egyik általunk meghatározott paraméter sem változott, a terhelést tartalmazó mérés értékeléséhez egyfaktoros repeated measures ANOVÁ-t használtunk, a normáleloszlást nem mutató paraméterekre (sbrs, LF?, LF gain) pedig Friedman repeated measures ANOVA on ranks tesztet alkalmaztunk. Post-hoc tesztként Dunnett-tesztet választottunk, kontrollként a terhelés elotti adatokat jelöltük ki. Az átlagnyomás és az átlagos érátméro közti összefüggést valamint az érfal-tágulékonyság és a BRS közti összefüggést lineáris regressziós analízissel elemeztük. 22

23 Az E-vitamin hatását vizsgáló tanulmányban a placebo és aktívan kezelt csoport vitaminszedés elott mért adatait páratlan t-próbával hasonlítottuk össze. A kezelés hatékonyságát kétfaktoros, repeated measures ANOVÁ- val vizsgáltuk, és Duncan posthoc tesztet alkalmaztunk. A két faktor a csoport (placebo vagy aktívan kezelt) és a vizsgálat idopontja voltak. Az E-vitaminszint, az érfal-tágulékonyság és a BRS közti összefüggéseket lineáris regressziós analízissel határoztuk meg. Az aortaívet vizsgáló tanulmányban a mérés reprodukálhatóságát a variációs koefficienssel jellemeztük, amelyet a mérés szórásának és átlagának hányadosaként százalékban fejeztünk ki. Az aortaív és az a. carotis disztenzibilitását páros t-próbával hasonlítottuk össze. Az életkor és az érfalrugalmasság közti összefüggést lineáris regressziós analízissel vizsgáltuk. A statisztikai elemzést a SigmaStat for Windows Version 2.03 (SPSS) programmal végeztük. Az adatokat minden vizsgálat során átlag ± 1 S.E.M. formában tüntettem fel. Szignifikáns különbségként a p < 0,05 állapotot értelmeztem. 23

24 1. ábra. Az aortaív ultrahangos mérésének sémás ábrája. Az aortaívet az a brachiocephalica és az a. carotis sinistra között a suprasternális árokból 3,5 MHz-es szektor típusú transducerrel vizsgáltuk. Az ultrahanghullámok az ér elso és hátsó falára merolegesen érkeztek. 24

25 v. jugularis a. carotis 2. ábra. Az a. carotis communis osztott képernyos ultrahangos képe. Az ábra bal oldalán az ér B-módban látható, a bor-kötoszövet-vena jugularis képletek alatt. Az ultrahanghullámok merolegesen érik el az érfalakat, és a nagy akusztikus impedanciakülönbséggel rendelkezo határfelületekrol verodnek vissza. Ennek megfeleloen az artéria elso és hátsó falát reprezentáló két-két fényes csík a vér-intima és a media-adventitia határt jelzi. A pontozott vonal az M-vonal, amely mentén az érfal idobeli mozgását vizsgáljuk. Az ábra jobb oldalán az a. carotis M-módú felvétele látható egy szívciklus során (ld. EKG az ábra alsó részén). Systole során mindkét érfal a transducer felé, a laza szövetek irányába mozdul; az elso fal mozgása nagyobb mértéku. A diastole alatt mindkét érfal távolodik a transducertol. 25

26 Végdiastole RF-jel amplitúdója Csúcssystole Felszíntol mért távolság (mm) 3. ábra. Az aortaív elso (bal oldal) és hátsó (jobb oldal) faláról visszavert RF-jelek a végdiastole (felso panel) és a csúcssystole (alsó panel) pillanatában. Az üres téglalapok a mintavételezési ablak helyzetét jelölik. 26

27 4. Eredmények A terheléses vizsgálat során a terhelés és a terhelés nélküli kontroll mérés napján alapállapotban egyik általunk vizsgált paraméterben sem volt különbség. A hemodinamikai paraméterek, az a. carotis rugalmassági mutatói és a baroreflex érzékenység a kontroll mérés teljes idotartama alatt változatlanok maradtak. Alanyaink 13,9±0,6 percig végeztek aerob izommunkát, a maximális terhelési intenzitás 205±7 W volt. Egyik alanynak sem kellett EKG-abnormalitás miatt abbahagynia a kerékpározást. Az alanyok szívfrekvenciája a nyugalmi 70±4 ütés/percrol a terhelési fázis utolsó harmadára 170±4 ütés/percre emelkedett, a maximális oxigénfogyasztás 50,2±6,8 ml/perc/kg volt. Az a. carotisról a vizsgálat négy fázisában regisztrált, reprezentatív disztenziós hullámokat és a hozzájuk tartozó vérnyomásértékeket a 4. ábra mutatja. Az átlagolt a. carotis átmérováltozásokat és centrális nyomásváltozásokat az 5. és 6. ábrán és az 1. táblázatban tüntettem fel. A terhelés hatására a systolés vérnyomás jelentosen megemelkedett, míg a diastolés vérnyomásban csak az izommunka utolsó harmadában tapasztaltunk szignifikáns növekedést. Az artériás átlagnyomás 24±3 %-kal nott. A vérnyomás-növekedéssel párhuzamosan az a. carotis systolés és diastolés átméroje is megnott, az átlagos érátméro jelentosen, 6±1 %-kal változott. Összehasonlítási alapként szolgálhat, hogy nyugalomban, egy szívciklus során az a. carotis átméroje 13%-kal no a nyomáspulzus hatására. Az átlagos érátméro egyenes arányosságban változott az átlagnyomással (7. ábra). A pulzusnyomás több mint kétszeresére növekedett, a disztenzió viszont változatlan maradt, mivel az a. carotis systolés és diastolés átméroje parallel nott. A nyomás-átméro összefüggés a terhelés intenzitásának növekedésével felfelé tolódott (8. ábra). A végdiastolés és csúcssystolés értékekbol számított PDR az izommunka utolsó harmadára 48±3 %-kal csökkent a terhelés elotti állapothoz képest (1. táblázat). A terhelés utáni elso tíz percben a systolés vérnyomás magasabb, a diastolés vérnyomás pedig alacsonyabb volt az alapállapothoz képest, ezért az átlagos artériás nyomás 27

28 visszatért az alapállapotba (5. és 6. ábra, 1. táblázat). Ugyanakkor az a. carotis systolés és diastolés átméroje egyaránt csökkent, az átlagos érátméro csökkenését eredményezve. Az átlagos érátméro a terhelés harmadik fázisában mért értékekhez képest 9±1 %-kal, a kiindulási értékhez képest 3±1 %-kal csökkent. A pulzusnyomás csökkent, de a terhelés elotti periódushoz képest magasabb maradt, a disztenzió viszont nem változott. A nyomás-átméro összefüggés a kiindulási állapothoz és a terheléshez képest lefelé, az alacsonyabb átmérok felé tolódott, a PDR alacsony maradt. (9. ábra, 1. táblázat). A terhelés utáni elso órában a systolés vérnyomás fokozatosan csökkent, a csökkenés egy órával az izommunka megszakítása után szignifikáns volt. A diastolés vérnyomás már 15 perccel a terhelés után visszatért a terhelés elotti értékre. Az a. carotis systolés és diastolés átméroje a terhelést követoen folyamatosan emelkedett, és egy órával a terhelés után szignifikánsan megnott. Az átlagos artériás nyomás nem változott, viszont az a. carotis átlagos érátméroje 3±0 %-kal nagyobb lett a kiindulási állapothoz képest. A nyomás-átméro összefüggés felfelé tolódott, a PDR 31±9 %-kal nott (9. ábra, 1. táblázat). A BRS értéke a terhelés után közvetlenül szignifikánsan csökkent, majd fokozatosan emelkedett, és a terhelés után 60 perccel már visszatért a terhelés elotti állapotra (10. ábra). A szekvenciák számának és a baroreflex effektivitási indexének terhelés utáni változása hasonló trendet mutatott az sbrs és a spektrális baroreflex-indexek változásával (2. táblázat). A BRS minden alanyban szoros lineáris korrelációt mutatott a PDR-rel (3. táblázat). A placebo és az E-vitaminnal kezelt csoportok biokémiai, hemodinamikai és az a. carotist leíró paraméterei nem különböztek egymástól (4. és 5. táblázat). A placebo csoport paraméterei nem változtak a vizsgálat folyamán. Az aktívan kezelt csoport E- vitaminszintje 125±13 %-kal, LDL-hez kötött E-vitaminszintje 99±22 %-kal nott az egy hónapos E-vitaminszedés hatására, majd a kezelés abbahagyása után egy hónappal visszatért a kezelés elotti értékre (11. ábra). 28

29 Az aktívan kezelt csoport systolés vérnyomása csökkeno, míg diastolés vérnyomása növekvo tendenciát mutatott a kezelés során, amelynek eredményeként a pulzusnyomásban szignifikáns csökkenést figyeltünk meg (p = 0,035). A szívfrekvencia, az a. carotis átméroje, disztenziója és falvastagsága nem változott. Az érfal-tágulékonysági mutatókat a 6. táblázatban foglaltam össze. A placebót szedo csoportban az érfalrugalmasság változatlan maradt. Az E-vitamin hatására a vizsgált 10 alany közül 7- nél az a. carotis PDR és DC megnövekedett, csoportszinten mintegy 20%- os növekedést eredményezve (p = 0,041 a PDR és p = 0,05 a DC vonatkozásában) (12. ábra). Az E inc egyik csoportban sem változott. Az E-vitamin szedésének abbahagyása után egy hónappal már nem volt különbség az érfal- rugalmassági paraméterekben a kiindulási állapothoz képest. Az aktívan kezelt csoportban az egy hónapos E-vitaminszedés szignifikánsan növelte a sbrs+, sbrs- és LFgain értékeket (p = 0,041 a sbrs+, p = 0,004 a sbrs- és p = 0,042 az LFgain vonatkozásában), a szekvenciák számának és a baroreflex effektivitási indexének változtatása nélkül (6. táblázat, 12. ábra). A változások egy hónappal a vitaminszedés abbahagyása után megszuntek. A placebo csoport BRS-e a vizsgálat során állandó volt. A kiindulási állapotban a plazma E-vitaminszintje sem az érfal-tágulékonysági mutatókkal, sem a BRS-sel nem korrelált. A kezelt csoport kezelés elotti, alatti és utáni értékeit figyelembe véve a plazma E-vitaminszint és az LDL-hez kötött E-vitaminszint összefüggött az a. carotis rugalmasságával és a BRS-sel (13. ábra, 7. táblázat). Ugyanezen csoportban az a. carotis PDR és a BRS közt is szignifikáns összefüggést találtunk (r = 0,40, p < 0,05 a sbrs+, r = 0,48, p < 0,05 a sbrs- és r = 0,54, p< 0,01 az LF gain tekintetében). Az aortaív mérését megcélzó tanulmányban a vizsgált 56 alany közül 50-nél (24 férfi, 26 no) sikerült disztenziós hullámot regisztrálnunk, a továbbiakban ezen 50 személy adatait mutatom be. A 14. ábrán egy 22 éves fiatalról a kilégzés végén regisztrált, reprezentatív disztenziós hullám látható. A bal kamrai ejekció kezdetén a nyomáspulzus tágító hatására az elso és 29