HUMIRA (adalimumab) Biztonságossági MONOGRÁFIA

Átírás

1 HUMIRA (adalimumab) Biztonságossági MONOGRÁFIA Ezt az oktató anyagot az AbbVie állította össze a Humirára vonatkozó kockázatcsökkentő terv részeként. Az anyag nem gyógyszerismertetési célokra szolgál. AbbVie Kft. Budapest 1095, Lechner Ödön fasor 7. Telefonszám: , Telefax: , Referenciaszám: HUHUM Lezárási dátum:

2 TARTALOMJEGYZÉK 1.0 BEVEZETÉS 1.0 Bevezetés A TNF-alfa-gátló kezelés legfontosabb ismert biztonságossági kockázatai Fertőzések és súlyos fertőzések Tuberculosis (tbc) Opportunista fertőzések Hepatitis B reaktiválódás Rosszindulatú betegségek Hepatosplenikus T-sejtes lymphoma ( HSTCL) Rosszindulatú betegségek gyermek populáció esetében Pangásos szívelégtelenség Demyelinizációs betegségek Biztonságosság a különböző indikációk esetében Szószedet Irodalomjegyzék 21 Táblázatok jegyzéke 1. táblázat: Kiemelt figyelmet érdemlő súlyos nemkívánatos események adalimumab alkalmazása mellett, 18 engedélyezett indikációk szerinti bontásba Az adalimumab egy monoklonális antitest, kizárólag humán peptidszekvenciákat tartalmazó rekombináns humán immunglobulin (IgG1). Az adalimumab nagy affinitással és specificitással kötődik a tumor nekrózis faktor alfához (TNF-alfa), mely citokin felel a gyulladásos válasz szabályozásáért a különböző autoimmun betegségeknél szerepet játszó számos szövetben. A TNF-gátlók, beleértve az adalimumabot, számottevő terápiás előnyt nyújtanak sok beteg számára. Az adalimumabbal kapcsolatosan az elmúlt több mint 15 évben folytatott klinikai vizsgálatok tapasztalatai és a forgalomba hozatalt követő mintegy 10 éves megfigyelés alapján jól megalapozott és dokumentált biztonságossági profil áll rendelkezésre. Jelen biztonságossági monográfia célja az orvosok és más egészségügyi szakemberek tájékoztatása a következőkről: 1. Melyek azok a legfontosabb ismert biztonságossági kockázatok, amelyekkel a TNF-alfa-gátlóval köztük adalimumabbal (Humira ) végzett kezelés során a betegek találkozhatnak? 2. Hogyan lehet kezelni vagy csökkenteni ezeket az ismert biztonságossági kockázatokat a TNF-alfa-gátlóval kezelt betegek szűrése és monitorozása során? 3. Hogyan tájékoztassák az egészségügyi szakemberek a betegeket a TNF-alfa-gátlóval végzett kezelés kockázatairól, és hogyan hívják fel a betegek figyelmét arra, hogy mennyire fontos minden releváns panaszt és tünetet az egészségügyi szakemberrel késedelem nélkül közölni. Jelen monográfia az adalimumab biztonságosságára vonatkozó oktató program része, melyet az AbbVie egészségügyi szakemberek számára állított össze. HUMIRA (adalimumab) Biztonságossági MONOGRÁFIA 3

3 2.0 A TNF-ALFA-GÁTLÓ KEZELÉS LEGFONTOSABB BIZTONSÁGOSSÁGI KOCKÁZATAI 2.0 A TNF-ALFA-GÁTLÓ KEZELÉS LEGFONTOSABB BIZTONSÁGOSSÁGI KOCKÁZATAI A következő fejezetek részletesen tárgyalják a fertőzések, rosszindulatú betegségek, szívelégtelenség és demyelinizációs betegségek kialakulásának a kockázatát, mely kockázatok a világon mindenhol fel vannak tüntetve az adalimumab alkalmazási előírásaiban. Ezek a kockázatok egyöntetűen fennállnak mindazon gyógyszereknél, melyek a TNF- alfa-gátló terápiás csoportba tartoznak. A kockázatok kiemelt helyen szerepelnek az alkalmazási előírásban. 2.1 Fertőzések és súlyos fertőzések TNF-alfa-gátlókkal köztük az adalimumabbal kezelt betegeknél súlyos fertőzésekről számoltak be. Ezeket a fertőzéseket okozhatják többek között baktériumok, mycobaktériumok, invazív gombák (disszeminált vagy extrapulmonalis histoplasmosis, aspergillosis, coccidioidomycosis), vírusok, paraziták és más opportunista fertőző ágensek. Ritkán tuberculosis (tbc), listeriosis, legionellosis, pneumocystosis és (nem szájban jelentkező) candidiasis előfordulását is megfigyelték. A klinikai vizsgálatok során megfigyelt súlyos fertőzések közt szerepelt pneumonia, pyelonephritis, septicus arthritis, sepsis és septicemia. A fertőzésekkel kapcsolatban hospitalizációt vagy halálos kimenetelt is jelentettek. 65 évesnél idősebb betegeknél, akiknek egyéb betegségei is vannak, és/vagy egyidejűleg más immunszuppresszív szereket, például kortikoszteroidokat vagy metotrexátot (MTX) is szednek, még nagyobb lehet a fertőzések kockázata. Bizonyos fertőzések csak bizonyos földrajzi területeken fordultak elő. Ezért különböző fertőzéstípusok fordulhatnak elő attól függően, hogy a beteg hol lakik vagy merre utazott. Az adalimumab terápiát nem szabad megkezdeni, ha a betegnél aktív fertőzés áll fenn, beleértve a lokalizált fertőzést és olyan gyakori fertőzést, mint a nátha vagy az influenza. A tuberculosis és az egyéb opportunista fertőzések részletes tárgyalására a és a pontban kerül sor. Az adalimumab terápia során jelentkező súlyos fertőzések kockázatának a minimalizálása érdekében: > A betegeknek és az orvosoknak szigorúan monitorozniuk kell a fertőzések (pl. tuberculosis) esetleges kialakulását az adalimumabbal végzett kezelés megkezdése előtt, annak során és azt követően is. Az adalimumab teljes kiürülése a szervezetből akár négy hónapig is eltarthat; ezért a monitorozást az adalimumab terápia befejeződését követő 4 hónapon át kell folytatni. > Az orvosok legyenek tisztában azzal, hogy egyes betegek, akiket sikeresen kezeltek aktív tuberculosissal, az adalimumabbal végzett kezelés közben újrafertőződtek. > Azokat a betegeket, akiknél új fertőzés alakul ki az adalimumab kezelés alatt, szorosan kell monitorozni, és teljes körű diagnosztikai kivizsgálásnak kell alávetni, mert a fertőzés szokatlan módon is jelentkezhet, például nem típusos lokalizációban. > Műtéti beavatkozás előtt szükségessé válhat az adalimumab-kezelés felfüggesztése. > Az adalimumab adását meg kell szakítani, ha a betegnél új súlyos fertőzés vagy sepsis alakul ki, és megfelelő antimikrobiális vagy gombaellenes kezelést kell végezni mindaddig, amíg a fertőzés meg nem gyógyul. > Azoknál a betegeknél, akiknél láz, rossz közérzet, testsúlyvesztés, verejtékezés, köhögés, nehézlégzés (dyspnoe) jelentkezik, és/vagy akiknél pulmonális infiltrátumok alakulnak ki, illetve egyéb súlyos szisztémás betegség lép fel egyidejű szeptikus sokkal vagy anélkül, invazív gombafertőzésre kell gyanakodni, és az adalimumab alkalmazását azonnal fel kell függeszteni. A diagnózisra és az empirikus antifungális kezelés megkezdésére vonatkozó döntést invazív gombafertőzések kezelésében jártas szakorvossal történt konzultáció alapján kell meghozni. > Adalimumabbal kezelt betegeknek élő kórokozót tartalmazó vakcinák kivételével adhatók egyidejűleg védőoltások. Súlyos fertőzések Gyakran ismétlődő kérdések 1. Mekkora a biológiai terápia kapcsán jelentkező súlyos fertőzések kockázata? 2. Mi a teendő, ha egy TNF-alfa-gátló kezelésben részesülő betegnél súlyos fertőzés alakul ki? 3. Növekszik-e az idő múlásával a TNF-alfa-gátlóval kezelt betegeknél a fertőzések kialakulásának kockázata? 4. A műtéti beavatkozás előtt mennyi idővel kell felfüggeszteni a beteg TNF-alfa-gátló kezelését? 5. A biológiai terápia perioperatív használatakor nő-e a műtéti helyen jelentkező fertőzések előfordulási gyakorisága? 1. Mekkora a biológiai terápia kapcsán jelentkező súlyos fertőzések kockázata? Súlyos fertőzés alatt olyan fertőzés értendő, amely intravénás antibiotikummal folytatott kezelést vagy kórházi kezelést igényel, illetve amely halált eredményez. A legtöbb adalimumabot kapó beteg, akinél fertőzések jelentkeztek, egyidejűleg egyéb immunszuppresszív szereket, például metotrexátot, thiopurinokat (azaz azathioprint és 6-mercaptopurint) vagy kortikoszteroidokat is szedhetett, amelyek szintén növelik a fertőzések kialakulásának kockázatát. A 65 évesnél idősebb betegeknél nagyobb a fertőzések kialakulásának a kockázata, mint a fiatalabbak között. Galloway és mtsai. (2011) kimutatták, hogy a növekvő életkor a súlyos fertőzések független kockázati tényezője mind a betegségmódosító rheumaellenes szerek (DMARD- ok), mind a TNF-alfa-gátlók esetében. A TNF-alfa-gátlókkal kezelt autoimmun betegségek már önmagukban is kockázatot jelentenek a fertőzésre. Például rheumatoid arthritisben (RA) szenvedő betegeknél a súlyos fertőzések incidenciája nagyobb az általános populációhoz, illetve az RA-ban nem szenvedő társaikhoz viszonyítva. Az adalimumab kezeléssel összefüggő fertőzésveszély tekintetében nincsenek szignifikáns különbségek, amelyek specifikusak lennének egy-egy indikációra. A fertőzések arányában mutatkozó különbség az egyes indikációk között legtöbbször a kezelt alapbetegségből adódik. Például az adalimumabot alkalmazó, gyulladásos bélbetegségben szenvedő betegeknél sokkal több gastrointestinalis fertőzés fordult elő, mint azoknál a betegeknél, akik psoriasisra alkalmazták az adalimumabot. A Burmester és mtsai. (2013) által publikált cikk fertőzések incidenciájával kapcsolatos adatokat szolgáltatott az adalimumabbal végzett klinikai vizsgálatokból, november 6-ig bezárólag adalimumabbal kezelt betegekben a súlyos fertőzések incidencia aránya összevethető a nem feltétlen TNF-alfa- gátlókkal kezelt, vizsgált betegpopulációk súlyos fertőzés arányával. Adalimumabbal végzett klinikai vizsgálatok adatai szerint a fertőzések aránya RA-ban szenvedő betegeknél 4,6 esemény/100 betegév volt, míg Crohnbetegségben (CD) szenvedő betegeknél ez az arány 6,7 esemény/100 betegév (Burmester 2013). Ezek az arányok egy populációra vonatkoznak. Egy adott személynél magasabb vagy alacsonyabb lehet a kockázati arány. Az arányokat azért ilyen módon adták meg, mert nemcsak az adott gyógyszerrel történő kezelés ideje számít, hanem egy populációban a bevont betegek száma is, amely alapján ez az arány meghatározásra került. Betegév alatt olyan évet értünk, melynek során egy beteg egy éven keresztül folyamatosan kezelés alatt áll. Az RA-ban szenvedő betegeknél fellépő legsúlyosabb fertőzések légúti fertőzések voltak. A CD-ben szenvedő betegeknél a klinikai vizsgálatok során legtöbbször gastrointestinalis tályog alakult ki, ami az alapbetegség gyakori szövődménye. Második leggyakrabban előforduló súlyos fertőzések a pulmonális fertőzések voltak Crohn-betegeknél. 2. Mi történik, ha egy TNF-alfa-gátló kezelésben részesülő betegnél súlyos fertőzés alakul ki? A súlyos fertőzések tárgyalására a dokumentum 2.1 pontjában kerül sor. Abba kell hagyni az adalimumab adását, ha a betegnél súlyos fertőzés alakul ki. Azokat a betegeket, akiknél láz és köhögés lép fel különösen, ha szisztémás tüneteket mutatnak, teljes körű kivizsgálásnak kell alávetni az esetleges opportunista fertőzés megállapítása céljából. Meg kell vizsgálni, hogy nem áll-e fenn tbc vagy valamilyen gombás eredetű fertőzés. A betegeket ki kell kérdezni a közelmúltban tett utazásaikról, illetve hogy találkoztak-e fertőző betegségben szenvedő emberekkel. Ha lehet, ki kell kérni egy fertőző betegségek kezelésében jártas szakorvos véleményét, mert nincs kizárva, hogy empirikus gombaellenes kezelésre van szükség. Az AbbVie nem tesz ajánlást arra nézve, hogy fertőzés fellépése esetén milyen hosszú időre kell megszakítani az adalimumab terápiát. Ezt a döntést a kezelőorvosnak kell meghoznia a fertőzés klinikai lefolyása, a kezelésre adott válasz és a betegre vonatkozó prognózis ismeretében. 4 HUMIRA (adalimumab) Biztonságossági MONOGRÁFIA HUMIRA (adalimumab) Biztonságossági MONOGRÁFIA 5

4 2.0 A TNF-ALFA-GÁTLÓ KEZELÉS LEGFONTOSABB BIZTONSÁGOSSÁGI KOCKÁZATAI 2.0 A TNF-ALFA-GÁTLÓ KEZELÉS LEGFONTOSABB BIZTONSÁGOSSÁGI KOCKÁZATAI 3. Növekszik-e az idő múlásával a TNF-alfa-gátlóval kezelt betegeknél a fertőzések kialakulásának kockázata? A TNF-alfa-gátló terápia hosszú távú alkalmazásakor fellépő fertőzések incidenciájára vonatkozóan csak korlátozott menynyiségű információ áll rendelkezésre. Mindazonáltal a rendelkezésre álló adatok arra engednek következtetni, hogy a TNF-alfa-gátlóval kezelt betegeknél a kezelés fázisától függően a fertőzések kockázata eltérő, azaz nem ugyanakkora a kezelés megkezdését követő első időszakban, mint a kezelés egy hosszabb időszakát követően. Egyes vizsgálatok szerint a fertőzés kockázata magasabb a kezelés megkezdését követő első időszakban. A több mint RA-ban szenvedő beteget vizsgáló brit obszervációs regiszter szerint (British Society for Rheumatology Biologics Register [BSRBR]), a súlyos fertőzések kockázata a TNF-alfa-gátló terápia első 6 hónapjában volt a legnagyobb (Galloway 2011). Ugyanakkor egy nemrég lezárult, 10 éven át tartó nyílt vizsgálat eredményei szerint, mely az adalimumab kezelést tanulmányozta RA-ban szenvedő betegeknél, a kockázat mértéke a kezelés folyamán mindvégig hasonló. 4. Műtéti beavatkozás előtt mennyi idővel kell felfüggeszteni a beteg TNF-alfa-gátló kezelését? Az AbbVie nem adott ki ajánlást arra nézve, hogy elektív műtéti beavatkozást megelőzően meg kell-e szakítani az adalimumab terápiát, illetve, hogy a terápia megszakításának esetén mi a terápia szüneteltetésének optimális időtartama. Természetesen a terápia szüneteltetése nem jöhet szóba sürgős esetekben. Ne feledjük, hogy a vizsgálatok során mért leghosszabb felezési idő szerint az adalimumab az utolsó dózistól számított akár 70 nap alatt (5 felezési idő) sem ürül ki teljesen. Az átlagos felezési idő azonban sokkal rövidebb, mint a leghosszabb felezési idő, így az alábbiakban összegzett irányelvek alkalmazhatók. A terápia felfüggesztésétől számított várakozási időszak ajánlott hossza a különböző irányelvekben 0 1 hónapig terjed: > Az American College of Rheumatology (ACR) nem biológiai és biológiai betegségmódosító rheumaellenes szerek (DMARD-ok) RA esetén való alkalmazására vonatkozó ajánlásai szerint a biológiai DMARD-ok használatát a műtéti beavatkozás előtt legalább 1 hétre és azt követően további 1 hétre meg kell szakítani, gondosan mérlegelve az adott biológiai ágens farmakokinetikai jellemzőit és a műtéti beavatkozással kapcsolatos fertőzési kockázatot (Saag 2008). > A European Crohn s and Colitis Organisation (ECCO) irányelvei szerint (Dignass 2010) a szakértők nem jutottak konszenzusra a TNF-alfa-gátlóval való kezelés megszakítása és a hasi sebészeti beavatkozás időpontja közti optimális időintervallumot illetően, mivel egyesek egy hónapos, mások ennél hosszabb szünetet javasolnak, illetve vannak olyan vélemények, hogy a megszakítás nem lényeges. A szakirodalomban nincsenek evidenciák erre nézve. > Az American College of Gastroenterology (ACG) irányelvei szerint (Lichtenstein 2009) Az azatioprin vagy a 6-merkaptopurin és/vagy infliximab perioperatív alkalmazása nem bizonyult kockázati tényezőnek a posztoperatív fertőzéses szövődmények tekintetében, szemben a kortikoszteroidokkal, amelyek ténylegesen növelik a posztoperatív fertőzéses szövődmények kockázatát. > A British Society of Rheumatology (BSR) irányelvei szerint (Ledingham 2005) Az infliximab, etanercept és adalimumab kezelést a nagyobb sebészeti beavatkozások előtti 2 4 hétben fel kell függeszteni. A kezelés újrakezdhető a műtéti beavatkozást követően, amennyiben nem lép fel fertőzés, és a sebgyógyulás kielégítő (gyógyszergyártó cégek által adott tájékoztatás). 5. A biológiai terápia perioperatív alkalmazásakor nő-e a műtéti helyen jelentkező fertőzések előfordulási gyakorisága? Csak kevés adat áll rendelkezésre arról, hogy nő-e a műtéti helyen jelentkező fertőzések kockázata a biológiai terápia perioperatív alkalmazásával összefüggésben. Retrospektív vizsgálatokat és egy kórlapok áttekintésével végzett retrospektív elemzést végeztek TNF-alfa-gátlók, így többek közt adalimumab perioperatív alkalmazásának tanulmányozására RA-ban szenvedő betegeknél és egy arthritis psoriaticában szenvedő betegnél (Greenberg 2010; Bergstrom 2004; Smitten 2008). Sajnos a különböző vizsgálatoknak a betegek kezelés utáni állapotára vonatkozó adatai nem voltak egybehangzóak, így kimondottan a posztoperatív fertőzési arányra és a sebgyógyulásra nézve nem adható útmutatás Tuberculosis (tbc) Tuberculosis (tbc) kialakulásáról számoltak be ideértve a látens tbc reaktiválódását és az új tbc fertőzést azoknál a betegeknél, akik TNF-alfa-gátlókat, például adalimumabot kaptak. Ezekben az esetekben mind pulmonális, mind extrapulmonális (azaz disszeminált) tbc is előfordult. A TNF-α fontos szerepet játszik a rágcsálók által terjesztett Mycobacterium tuberculosis elleni védelemben (Flynn 1995). In vitro valamint egereken végzett in vivo vizsgálatok kimutatták, hogy a TNF-α védekező mechanizmusokat biztosít a makrofágokban az M. tuberculosis ellen. A vizsgálatok továbbá azt is kimutatták, hogy a TNF-α hiánya hátrányosan befolyásolja a granulomáknak a tuberculosis bacillusok replikációját fékező és korlátozó képességét. A TNF-alfa-gátlóknak szerepük lehet a humán makrofágokban lévő fagoszómák érésének gátlásában (Harris 2008), valamint a CD8+ T- sejtek számának csökkenésében (Bruns 2009), melyek közül mindkettő szükséges az M. tuberculosissal szembeni mikrobaellenes tevékenységhez. Mivel a TNF-α a nem nekrotizáló fertőzések mint például a tbc elleni védekezésben fontos szerepet játszik, ezért a már korábban tbc által veszélyeztetett vagy azzal fertőzött betegek esetében, még ha a fertőzésre megfelelő kezelést kaptak is, szigorú megfigyelésre van szükség a TNF-alfa- gátló szedése folyamán egy esetleges aktív fertőzés észlelése érdekében. A tbc kockázatának minimalizálása érdekében az adalimumabbal való kezelés megkezdése előtt minden betegnél meg kell vizsgálni, hogy nem áll-e fenn aktív vagy inaktív ( látens ) tuberculosis fertőzés: > Össze kell gyűjteni a beteg tuberculosis-expozícióval vagy fertőzéssel kapcsolatos, valamint a korábbi és/vagy jelenleg folyamatban lévő immunszupresszív terápiával összefüggő részletes kórtörténetét. Megfelelő szűrővizsgálatokat (pl. tuberculin bőrteszt, interferon-gamma termelésen alapuló tesztek, mellkasröntgen) kell végezni a helyi ajánlásoknak megfelelően vagy egyéb irányelvek alapján, mint pédául a CDC (Centers for Disease Control and Prevention) vagy a WHO ajánlásai. Ezeknek a vizsgálatoknak az eredményeit fel kell vezetni a beteg kartonjára és a betegnek átadott információs kártyára. > Fennáll a kockázata annak, hogy a tuberculin bőrteszt álnegatív eredményt ad, különösen a súlyosan beteg vagy legyengült immunrendszerű betegeknél. A tbc- vizsgálat bizonyos időközönkénti megismétlése a TNF- alfa-gátló terápia folyamán segíthet a tbc-fertőzés felismerésében azoknál a betegeknél, akiknél korábban negatív lett a vizsgálat(ok) eredménye. > Ha aktív tuberculosist diagnosztizálnak, az adalimumab terápiát nem szabad elkezdeni. > Ha látens tuberculosis gyanúja merül fel, ki kell kérni egy tuberculosis kezelésében jártas szakorvos véleményét. > Ha látens tuberculosist diagnosztizálnak, a helyi irányelveknek megfelelően el kell indítani a megfelelő anti-tuberculosis prophylaxist az adalimumab kezelés megkezdése előtt. > Azoknál a betegeknél is megfontolandó az antituberculosis prophylaxis elindítása az adalimumab terápia megkezdése előtt, akiknél tuberculosis kockázati tényezőkkel kell számolni, még akkor is, ha a tbc-vizsgálat eredménye negatív volt. Azok a betegek tartoznak ide például, akiknek a kórtörténetében szerepel aktív vagy látens tuberculosis, és nem tudják igazolni, hogy megfelelő kezelést kaptak. > Tuberculosis expozíció esetén, valamint azoknál a betegeknél, akik olyan területekre utaztak, ahol nagy a tuberculosis vagy az endemiás mycosisok, mint például a histoplasmosis, coccidioidomycosis vagy blastomycosis kockázata, gondosan mérlegelni kell az adalimumab kezelés kockázatát és előnyét. > Fel kell hívni a betegek figyelmét arra, hogy amennyiben az adalimumab kezelés során bármikor vagy akár a azt követően tuberculosisra jellemző tüneteket (pl. tartós köhögés, fogyás, kisebb fokú láz, kedvtelenség) észlelnek magukon, azonnal forduljanak orvoshoz. 6 HUMIRA (adalimumab) Biztonságossági MONOGRÁFIA HUMIRA (adalimumab) Biztonságossági MONOGRÁFIA 7

5 2.0 A TNF-ALFA-GÁTLÓ KEZELÉS LEGFONTOSABB BIZTONSÁGOSSÁGI KOCKÁZATAI 2.0 A TNF-ALFA-GÁTLÓ KEZELÉS LEGFONTOSABB BIZTONSÁGOSSÁGI KOCKÁZATAI Tuberculosis Gyakran ismétlődő kérdések 1. Hogyan kezelendő az a beteg, akinél a biológiai kezelés során aktív tbc alakul ki? 2. Hogyan kezelendő az a beteg, akinél látens tbcfertőzést diagnosztizálnak, és akinél a biológiai kezelés során aktív tbc alakul ki? 3. Biztonsággal elkezdhető-e a TNF-alfa-gátló kezelés olyan betegnél, akinek a mellkasröntgen lelete negatív, tuberculin bőrtesztje azonban pozitív? 4. Kezelhető-e biológiai terápiával az a beteg, akinek kórtörténetében tbc szerepel? 1. Hogyan kezelendő az a beteg, akinél a biológiai kezelés során aktív tbc alakul ki? A tbc TNF-alfa-gátló terápiával összefüggő kockázatának részletes tárgyalása a pontban található. Az adalimumab alkalmazását meg kell szakítani, ha a betegnél aktív tuberculosis alakul ki. A tbc diagnózisának felállításakor azonnal antituberculoticus kezelést kell indítani (a helyi irányelveknek megfelelően), és a beteget szigorúan monitorozni kell rendszeres utánkövető vizsgálatok végzésével. Lásd a helyi/regionális tbc irányelveket vagy a fejezet végén felsorolt nemzetközi irányelveket! 2. Hogyan kezelendő az a beteg, akinél látens tbcfertőzést diagnosztizálnak, és akinél a biológiai kezelés során aktív tbc alakul ki? Az adalimumab alkalmazását meg kell szakítani, ha a betegnél aktív tuberculosis alakul ki. Azon látens tbc-ben szenvedő betegeket, akiknél aktív tbc alakul ki, szakorvoshoz kell beutalni a tbc elleni terápia megkezdésére. Azon látens tbc-fertőzésben szenvedő betegeknél, akiknél nem alakult ki aktív tbc, az adalimumab kezelés folytatható a tbc profilaktikus kezelése alatt. 3. Biztonsággal elkezdhető a TNF-alfa-gátló kezelés olyan betegnél, akinek a mellkasröntgen lelete negatív, tuberculin bőrtesztje azonban pozitív? Először is ki kell zárni az aktív tbc fennállásának a lehetőségét az ilyen betegnél. Előfordulhat, hogy a mellkasröntgen teljesen normális eredményt mutat, ám a tbc mégis jelen van a test valamely más részén. Ha bármilyen tbc-re és/vagy extrapulmonális tbc-re utaló tünet vagy panasz jelentkezik, úgy körültekintő kivizsgálásra van szükség. Ha aktív tbc-t diagnosztizálnak, akkor az adalimumab kezelést nem szabad elkezdeni. Egy pozitív tuberculin bőrteszt (induráció 5 mm) negatív mellkasröntgen lelettel és egyéb releváns tünetek, ill. panaszok nélkül azt jelzi, hogy a betegnek látens tbc fertőzése van. Ebben az esetben tbc prophylaxist kell indítani a TNF-alfa-gátló alkalmazásának megkezdése előtt. Arra nézve a tanulmányok nem adnak útmutatást, hogy mikor kezdhető el a TNF-alfa-gátló alkalmazása tbc prophylaxisban részesülő betegeknél Szakértők véleménye szerint 4 héttel a tbc prophylaxis megkezdése után a kezelés elkezdhető. Az AbbVie tbc kezelésében jártas szakorvossal való konzultációt ajánl ezen betegek kezelésével kapcsolatos döntések meghozatalához. 4. Kezelhető-e biológiai terápiával az a beteg, akinek kórtörténetében tbc szerepel? Az adott betegre vonatkozó kockázat-haszon mérlegelését követően elképzelhető ezen betegek biológiai kezelése. Ugyanakkor ne felejtsük el, hogy olyan betegek adalimumab kezelése során is kialakult aktív tuberculosis i, akiknél a látens tuberculosis kimutatására irányuló szűrővizsgálat eredménye negatív volt, és néhány olyan betegnél is, akiket korábban látens vagy aktív tuberculosis ellen kezeltek. Ha a korábban tbc-n átesett beteg biológiai kezelése mellett döntenek, úgy a beteg körültekintő monitorozására szükséges, hogy felismerjék az aktív tbcre utaló panaszokat és tüneteket, beleértve azokat az eseteket is, amikor a betegség nem a tüdőben jelentkezik. Ha a beteg korábban teljes egészében elvégzett tbc ellenes kezelést kapott, úgy a tbc reaktiválódásának kockázata alacsony. Ha azonban a tbc elleni kezelés valamilyen okból félbeszakadt, úgy ajánlott tbc kezelésében jártas szakorvossal konzultálni arról, hogy újrakezdjék-e a tbc elleni kezelést, vagy indítsanak-e tbc prophylaxist (a helyi irányelveknek megfelelően) az adalimumab terápia megkezdése előtt (Perez 2005). A betegeket az adalimumab kezelés során és annak befejezését követően gondosan kontrollálni kell tbc-re és egyéb fertőzésekre utaló esetleges panaszok és tünetek észlelése érdekében (Saag 2008, Doherty 2008) Opportunista fertőzések A TNF-alfa-gátlót alkalmazó betegek sokkal fogékonyabbak a súlyos gombás fertőzésekre, mint pl. a histoplasmosis, coccidioidomycosis, blastomycosis, aspergillosis, szisztémás candidiasis és más opportunista fertőzések. Ezeket a fertőzéseket nem feltétlenül ismerik fel az egészségügyi szakemberek a TNF-alfa-gátlót alkalmazó betegeknél vagy, mert azok gyakran szokatlan formában jelentkeznek, vagy néha azért, mert a beteget empirikusan antibiotikummal kezelték minden további vizsgálat nélkül. Az ilyen esetekben előfordult, hogy késett a megfelelő kezelés, s ennek néhány esetben halál lett a következménye. A histoplasmosist okozó Histoplasma capsulatum gomba rendkívül endémiás a világ számos helyén, például az Amerikai Egyesült Államokban az Ohio és a Mississippi folyó völgyeiben (Lee 2002). New York állam északi részein és Vermontban szintén előfordul. A histoplasmosis a H. capsulatum apró részecskéinek a belélegzésével kapható el, amelyek a szennyezett föld megbolygatásával (pl. építési területeken) kerülnek a levegőbe. Immunkompetens egyéneknél a H. capsulatummal történő megfertőződésnek általában nincsenek tünetei, s a fertőzés önkorlátozó jellegű. Azonban H. capsulatummal fertőzött, legyengült immunrendszerű betegeknél igen magas a klinikailag manifeszt tünetek megjelenésének a kockázata. Az Aspergillus egy mindenütt jelenlévő penészgomba, mely megtalálható a földben, vízben, rothadó vegetációban, penészes szénában vagy szalmában, valamint mindenféle szerves hulladékban (Carver 2008). Az aspergillosis a gomba spóráinak belélegzésével kapható el. Ez általában még nem okoz fertőzéses megbetegedést, azonban nagy mennyiségű aspergillus belélegzése még egészséges egyéneknél is megbetegedést okozhat. A tüdőszövet megtámadása általában csak az immunszupresszált betegeknél volt jellemző. Azon betegeknek, akik fogékonyabbak az Aspergillus fertőzésre, általában van valamilyen elsődleges pulmonális megbetegedése, például pneumonia vagy krónikus obstruktív légúti megbetegedés. A blastomycosist a Blastomyces dermatitidis gomba okozza, amelynek mikroszkopikus telepei a szerves hulladékban gazdag fás területek meleg, nedves földjében találhatók (Chapman 2008). A blastomycosis a világ számos különböző részén endemikus, köztük az Amerikai Egyesült Államok délkeleti és déli középső államaiban a Mississippi és az Ohio folyó medencéje mentén, a középnyugati államokban, a Nagy-tavakkal határos kanadai provinciákban és egy kis területen New York államban és Kanadában a Szent Lőrinc- folyó mentén. Afrikában szintén gyakran jelentenek ilyen fertőzést. A blastomycosis egy szisztémás pyogranulomás fertőzés, amely a Blastomyces dermatidis spóráinak a belélegzésével alakul ki, és elsősorban a tüdőn telepszik meg. Bármely más szerv is megfertőződhet, ám az extrapulmonáris megbetegedések közül a bőr, a csontok és a húgy- és ivarrendszer fertőzései a leggyakoribbak. A pulmonáris blastomycosis megjelenése az akut vagy krónikus pneumoniától, a tünetmentes fertőzésig terjedhet, gyakran hematogén szóródással kísérve. A candidiasist okozó Candida gomba normál körülmények között is megtalálható a szervezetben a bél baktériumflórájának részeként, illetve a hüvelyflórának is részét képezheti (Brown 2008). Több mint 150 féle Candida faj létezik, ám az emberi megbetegedésekben szerepet játszó klinikailag jelentős patogének a következők: C. albicans, C. tropicalis, C. parapsilosis, C. krusei, C. stellatoidea, C. guilliermondi, C. lusitaniae, and C. glabrata (Carver 2008). Bár a különféle Candida fajok virulenciája eltérő lehet, a Candida gomba jelenléte általában a legtöbb egészséges felnőtt szervezetben antitest-képződést idéz elő és sejtmediált immunitás alakul ki, anélkül, hogy az klinikailag nyilvánvaló fertőzéses tünetek megjelenésével járna (Brown 2008). Ugyanakkor az emberi gazdaszervezet védelmi rendszerének a meggyengülése az addig kommenzális Candida patogénné változásához vezet. A szájüreg gombás fertőzéseinek túlnyomó részét a Candida okozza, s az oropharyngealis candidiasis ha kezeletlen marad sokkal invazívabb megbetegedésekre hajlamosíthatja a beteget, ideértve az esophageal candidiasist. A coccidioidomycosis betegséget okozó Coccidioides immitis gomba az Egyesült Államok, Mexikó, Közép-Amerika és Dél-Amerika sivatagos területein található (Ampel 2008). Az ember a spórák (ún. arthroconidiák) belégzésével melyek a szél hatására a földből bekerülnek a légáramba kapja el a coccidioidomycosist. A legtöbb eset szubklinikus és a fertőzés önkorlátozó jellegű. Mindazonáltal kórokozóval fertőződött immunkompromittált betegnél nagyobb a disszeminált betegség kialakulásának a kockázata. 8 HUMIRA (adalimumab) Biztonságossági MONOGRÁFIA HUMIRA (adalimumab) Biztonságossági MONOGRÁFIA 9

6 2.0 A TNF-ALFA-GÁTLÓ KEZELÉS LEGFONTOSABB BIZTONSÁGOSSÁGI KOCKÁZATAI 2.0 A TNF-ALFA-GÁTLÓ KEZELÉS LEGFONTOSABB BIZTONSÁGOSSÁGI KOCKÁZATAI A Legionella az a baktériumfaj, mely a legionellózisként emlegetett két klinikai szindrómát, a légiós (legionárius) betegséget és a Pontiac-lázat okozza (Sabria 2008). A légiós betegség a Legionella által okozott egyfajta pneumónia. A Pontiac-láz szintén a Legionella baktériumfajhoz kapcsolódik, akut, influenzaszerű megbetegedésként jelentkezik, mely azonban önkorlátozó jellegű és nem jár együtt pneumóniával. A legionellaceae családjába több mint 49 faj tartozik, több mint 64 törzzsel. Ezek közül a Legionella pneumophila okozza az emberi megbetegedések 80 90%-át. A Legionella természetes előfordulási helye a víz. A közösségben szerzett légiós betegség közvetlen összefüggésben áll a lakossági és ipari vízellátás telepítésével, beleértve a kórházak, szociális intézmények, szállodák és a nagyobb épületek ivóvíz ellátását is. A Legionella átvitelének leggyakoribb módjai az inhaláció, az aspiráció valamint a tüdővel való direkt kontaktus. A glükokortikoidokkal vagy a TNF-alfa-gátlókkal való kezelés rizikófaktort jelent a légiós betegség kialakulásában. Azon immunszupresszált betegek esetében, akik a fertőzés kezdeti szakaszában nem kapnak megfelelő kezelést, a halálozási arány 80%-os. A listeriosist okozó Listeria monocytogenes baktérium az átlag populációban ritkán okoz betegséget (Lorber2009). Azonban immunszupresszált betegek, újszülöttek, terhes nők és károsodott sejtmediált immunitással rendelkező egyéneknél életveszélyes megbetegedést okozhat. A Listeria monocytogenes megtalálható a termőtalajban, a rothadó növényzetben, vízben és az emlősök fekális flórájának részeként. Ezen kívül számos élelmiszer is lehet Listeria monocytogenes-szel fertőzött, s a legtöbb humán listeriosis tulajdonképpen fertőzött étel közvetítésével alakul ki. A Pneumocystis az emberi tüdőben található alacsony virulenciájú gomba, mely pneumóniát okozhat immunkompromittált egyénekben (Walzer 2009). A pneumocystosis kialakulásában fontos prediszponáló faktor a károsodott celluláris immunitás, melynek legnyilvánvalóbb példája a pneumocystosis kialakulása HIV-fertőzött betegeknél, de előfordul immunszuppresszív kezelésben részesülő betegeknél is. Annak érdekében, hogy az adalimumabot alkalmazó betegeknél az opportunista fertőzések kockázata minimalizálódjon: > Az adalimumab alkalmazását nem szabad megkezdeni azoknál a betegeknél, akiknek valamilyen súlyos fertőzése van, ideértve az opportunista fertőzéseket is. > Azoknál a betegeknél, akiknél az adalimumabbal végzett kezelés folyamán új opportunista fertőzés alakul ki, az adalimumab-kezelést fel kell függeszteni, a betegeket szorosan kell monitorozni és teljes körű diagnosztikai kivizsgálásnak kell alávetni a megfelelő kezelés érdekében, amíg a fertőzést nem sikerül visszaszorítani. > Invazív gombafertőzésre kell gyanakodni és az adalimumab alkalmazását azonnal fel kell függeszteni azoknál a betegeknél, akiknél a következő panaszok és tünetek jelentkeznek: láz, rossz közérzet, súlyvesztés, verejtékezés, köhögés, nehézlégzés (dyspnoe), és/vagy pulmonális infiltrátumok kialakulása, illetve egyéb súlyos szisztémás betegség lép fel, egyidejű sokkal vagy anélkül. Ezeknél a betegeknél a diagnózisra és az empirikus antifungális kezelés megkezdésére vonatkozó döntést invazív gombafertőzések kezelésében jártas szakorvossal folytatott konzultáció alapján kell meghozni Hepatitis B reaktiválódás A TNF-alfa-gátlók használata összefüggésbe hozható a hepatits B vírus (HBV) reaktiválódásával idült HBV- hordozó betegek esetében. Néhány esetben a TNF- alfa-gátlók alkalmazásával egyidejűleg kialakuló HBV- reaktiválódás halálhoz vezetett. Ezeknek az eseteknek a többségét olyan betegeknél figyelték meg, akiket egyidejűleg egyéb immunszupresszív gyógyszerekkel is kezeltek, és ez szintén hozzájárulhatott a HBV reaktiválódásához. A TNF-α befolyásolja a vírusreplikációt, valamint létfontosságú a HBV-specifikus T sejt válasz stimulációjában (Herbein 2000, Kasahara 2003). Mint ilyen, a TNF gátlása megakadályozhatja a HBV kiürülését a fertőzött hepatocytákról és a vírus számára lehetővé teszi a gazdaszervezet immunválaszának az elkerülését (Nathan 2006). A HBV-hordozó betegek TNF-alfa-gátló kezeléssel egyidejűleg végzett antivirális terápiájáról, annak HBV reaktiválódást megelőző hatásosságáról és biztonságosságáról nem áll rendelkezésre megfelelő adatok. Annak érdekében, hogy az adalimumabot alkalmazó betegeknél a HBV-reaktiválódás kockázata minimálissá váljon: > HBV-fertőzés által veszélyeztetett betegeknél a TNF-alfa-gátló kezelés elkezdése előtt ellenőrizni kell, hogy van-e korábbi HBV-fertőzésre utaló bizonyíték. > A TNF-alfa-gátlókat rendelő orvosnak megfelelő gondossággal kell eljárni, amennyiben a TNF-alfa- gátlót HBV-hordozóként diagnosztizált betegnek indikálja. > A TNF-alfa-gátló terápiára szoruló HBV-hordozó betegeket a kezelés folyamán és a kezelés befejezése utáni néhány hónapban gondosan monitorozni kell, hogy nem jelentkeznek-e náluk az aktív HBV-fertőzés tünetei. > Azoknál a betegeknél, akiknél a HBV reaktiválódása alakul ki, abba kell hagyni az adalimumab adását, és el kell kezdeni a hatékony antivirális terápiát a megfelelő szupportív kezelésekkel együtt. 2.2 Rosszindulatú betegségek TNF-alfa-gátlóval kezelt betegek esetében beszámoltak rosszindulatú betegségekről, ideértve a lymphomát, a nem melanomás bőrrákot, a melanomát, a leukaemiát, a hepatosplenikus T-sejtes lymphomát és a Merkel- sejtes carcinomát (MCC; a bőr neuroendokrin carcinomája). Az adalimumabbal végzett hosszú távú nyílt vizsgálatok során a malignus betegségek összesített aránya hasonló volt az életkor, nem és etnikai hovatartozás szerint hasonló általános populációban várhatóhoz. Jelenlegi tudásunk szerint az TNF-alfa-gátlóval kezelt betegek esetében nem zárható ki a lymphomák és egyéb malignus betegségek kialakulásának kockázata. (Humira alkalmazási előírás, ). A TNF-alfa-gátlókkal köztük az adalimumabbal végzett klinikai vizsgálatok kontrollos részeiben több lymphomát és egyéb malignus megbetegedést figyeltek meg a TNF-alfa-gátlóval kezelt betegcsoportban, mint a kontrollcsoport betegeinél. Továbbá régóta fennálló, fokozottan aktív gyulladásos RA-ban szenvedő betegek esetében eleve nagyobb a lymphoma kockázata, és ennek következtében az egyéb kockázatok becslése is bonyolultabb. Az adalimumabbal végzett 47 globális, kontrollos és nem kontrollos klinikai vizsgálat során, amelyet RAban, arthritis psoriaticaban (AP), spondylitis ankylopoeticában (SPA), Crohn-betegségben (CD), colitis ulcerosaban (CU) és psoriasisban (Ps) szenvedő betegekkel végeztek, a lymphomán és a nem melanomás bőrrákon (non-melanoma skin cancer, NMSC) kívül a leggyakrabban előforduló malignus megbetegedés a melanoma, emlő-, vastagbél-, prosztata- és tüdőrák volt. Mindazonáltal a kontrollcsoportokat alkotó betegek kis száma, és a vizsgálatok kontrollos részeinek korlátozott időtartama miatt nem vonhatók le egyértelmű, határozott következtetések. A rosszindulatú betegségek típusa és száma a vizsgálatok kontrollos és nem kontrollos részeiben vizsgált adalimumabbal kezelt betegeknél (életkor, nem és etnikai hovatartozás szerint illesztve) hasonló volt az általános populációban (USA) várhatóhoz a National Cancer Institute s (NCI s) Surveillance, Epidemiology és az End Results (SEER) adatbázisa alapján. TNF-alfa-gátlók használatával kapcsolatban a forgalomba hozatalt követően akut és idült leukaemiáról, valamint MCC-ről is beszámoltak. Mivel azonban ezek a jelentések önkéntes alapon, ismeretlen méretű populációból érkeztek, nem mindig lehet megbízhatóan megállapítani az előfordulási gyakoriságot, illetve nem lehetséges az adalimumab kezeléssel való okokozati összefüggés megállapítása sem. 10 HUMIRA (adalimumab) Biztonságossági MONOGRÁFIA HUMIRA (adalimumab) Biztonságossági MONOGRÁFIA 11

7 2.0 A TNF-ALFA-GÁTLÓ KEZELÉS LEGFONTOSABB BIZTONSÁGOSSÁGI KOCKÁZATAI 2.0 A TNF-ALFA-GÁTLÓ KEZELÉS LEGFONTOSABB BIZTONSÁGOSSÁGI KOCKÁZATAI Az MCC egy ritka, agresszív bőrrák, amelyet gyakran nem ismernek fel, mert megjelenésében egy jóindulatú elváltozáshoz hasonlít. Ezért ezt a bőrrákot gyakran csak akkor diagnosztizálják, amikor már metasztatikus léziók is jelen vannak. Az MCC előfordulási gyakorisága erősen életkor függő, hiszen ez a betegség rendkívül ritka 50 év alatti korban. Az MCC incidenciája növekszik az életkorral, maximumát a legidősebb korcsoportnál (85+ éves kor) éri el Ezen kívül az immunszupresszió szintén az MCC kialakulásának jól ismert kockázati tényezője, különösen HIV fertőzés, krónikus lymphoid leukaemia, szervátültetés (kilökődést gátló gyógyszerek használata), autoimmun betegségek köztük RA és CD esetén (Dinh 2007). Bár nincs egyértelmű bizonyíték arra, hogy az adalimumab terápiának része volna az MCC kialakulásában, fontos felhívni mind a gyógyszert rendelő orvosok, mind pedig a betegek figyelmét az MCC lehetséges kockázatára. Az American College of Rheumatology DMARD-ok és biológiai szerek RA kezelésében való alkalmazásával kapcsolatos ajánlása szerint bármely biológiai szer alkalmazását el lehet kezdeni, illetve folytatni lehet azoknál a betegeknél, akiket több mint 5 évvel korábban solid malignus tumorral vagy NMSC-vel kezeltek, és RA miatt kezelésre szorulnak (Singh 2012). Az Assessment of Spondyloarthritis International Society kézikönyv szerint ellenjavallt a TNF-alfa-gátlók alkalmazása olyan betegeknél, akiknek a kórtörténetében malignus betegség szerepel, kivéve a basalsejtes carcinomát és az olyan malignus betegségeket, amelyeket több mint 10 évvel korábban diagnosztizáltak és kezeltek, mely esetekben a teljes gyógyulás esélye rendkívül magas (Sieper 2009). Ugyanakkor a British Society for Rheumatology Biologics Register (BSRBR) egy RA-ban szenvedő betegek adatait feldolgozó regiszter az Egyesült Királyságban adatai szerint, a TNF-alfa-gátló kezelés rák incidenciájára kifejtett hatását elemezve olyan RA-ban szenvedő betegeknél, akiknek a kórtörténetében malignus betegség van, a malignus betegségek incidenciája nem volt nagyobb, mint azoknál a korábban malignus betegségben szenvedő RA-s betegeknél, akiket hagyományos DMARD-okkal kezelnek (Dixon 2010). Annak érdekében, hogy az adalimumabot alkalmazó betegeknél a rosszindulatú betegségek kockázata minimalizálódjon: > Az adalimumab kezelést megelőzően és annak ideje alatt az összes beteget vizsgálni kell nem melanomás bőrrák irányában, különösen azokat a betegeket, akiknek kórtörténetében extenzív immunszuppresszív kezelés szerepel, vagy azokat a Ps-ben szenvedő betegeket, akiknek kórtörténetében psoralen + UV-A (PUVA) kezelés van. > Az azatioprinnel vagy 6-merkaptopurinnal és adalimumabbal végzett kezelések növelhetik a hepatosplenikus T-sejtes lymphoma kockázatát. Az ilyen típusú kombinált kezelés alkalmazását gondosan mérlegelni kell, különösen az IBD-ben (CD-ben és CU- ban) szenvedő betegeknél. > Óvatosan kell eljárni bármely TNF-alfa-gátló alkalmazásakor olyan betegeknél, akik COPD-ben szenvednek, vagy az erős dohányzás miatt magasabb malignitási kockázatnak vannak kitéve. > Fokozott elővigyázatossággal kell mérlegelni az adalimumab kezelés megkezdését olyan betegeknél, akiknek kórtörténetében malignitás szerepel, és nagy elővigyázatossággal szabad csak folytatni a kezelést azoknál a betegeknél, akiknél malignitás alakult ki. > Az összes CU-ban szenvedő betegnél fokozott a vastagbél dysplasia és vastagbél carcinoma kialakulásának kockázata. Ide tartoznak azok a betegek, akik hosszú ideje CU-ban vagy primer szklerotizáló cholangitisben szenvednek, vagy akiknek a kórtörténetében dysplasia szerepel. A CU-ban szenvedő betegek dysplasia és vastagbélrák szűrése szükséges meghatározott időközönként a terápia megkezdése előtt és betegségük lefolyása során. A kivizsgálás során kolonoszkópiát és biopsziát kell végezni a helyi ajánlásoknak megfelelően. A rendelkezésre álló adatok nem szolgáltatnak bizonyítékot arra nézve, hogy az adalimumab kezelés befolyásolja-e a dysplasia és a vastagbélrák kialakulásának kockázatát CU-ban szenvedő betegeknél Hepatosplenikus T-sejtes lymphoma (Hepatosplenic T-cell Lymphoma, HSTCL) Az adalimumabbal kezelt betegeknél ritkán azonosítottak hepatosplenicus T-sejtes lymphomával (HSTCL) járó eseteket a forgalomba hozatal után. Ezeknek a betegeknek a többsége korábban infliximab-kezelésen esett át, s IBD miatt egyidejűleg vagy megelőzően azatioprinnel vagy 6-merkaptopurinnal is kezelték őket. Ok-okozati összefüggést nem állapítottak meg a HSTCL és az adalimumab között. A HSTCL a citotoxikus T-sejtekből (általában a gamma delta T-sejt receptor típusból) származó extranodális és szisztémás neoplazma, mely jellegzetes sinusoidális infiltrációt mutat a lépbe, májba és csontvelőbe (Weidmann 2000; Bernheim 2009; Belhadj 2003; Khan 2001; Zeidan 2007; Cooke 1996). Ez a ritka fajta lymphoma az összes perifériás T-sejtes neoplazma kevesebb, mint 5%-át teszi ki (Mackey 2007; Thayu 2005; Navarro 2003). A szakirodalomból világviszonylatban ismert kevesebb, mint 200 eset közül az incidencia csúcsértéke a serdülők és fiatal felnőttek körében található, (Mackey 2009; Bernheim 2009; Cooke 1996; Khan 2001) és sokkal gyakoribb a férfiak, mint a nők körében (Weidmann 2000; Belhadj 2003; Cooke 1996; Khan 2001; Kraus 1998). Ezeknél a betegek jellemzően előfordul a hepatosplenomegalia és a B-tünetek (láz, éjszakai izzadás és testsúlycsökkenés), de a lymphadenopathia nem (Belhadj 2003; Khan 2001; Kraus 1998; Zeidan 2007). A HSTCL betegek perifériás vérkenetének kiértékelése anaemiát, thrombocytopeniát és keringő lymphoma sejteket mutathat (Belhadj 2003; Khan 2001; Zeidan 2007). A betegség lefolyása során atípusos T-sejtek szétterjedően infiltrálnak a májba, lépbe, csontvelő be és egyéb szervekbe, s különböző klinikai tünetekhez és komplikációkhoz vezetnek (Weidmann 2000; Belhadj 2003; Khan 2001). A betegség igen agresszív lefolyású, (Belhadj 2003; Cooke 1996; Khan 2001; Kraus 1998) a túlélési idő várható középértéke nem haladja meg a 2 évet (Belhadj 2003; Cooke 1996; Khan 2001) Rosszindulatú betegségek gyermek populáció esetében TNF-alfa-gátlókkal (ideértve az adalimumabot) kezelt gyermekek és serdülők körében megfigyeltek lymphomát és egyéb egyes esetekben halálos kimenetelű malignus betegséget. Ezeknek az eseteknek mintegy a fele volt lymphoma, ideértve a Hodgkin és a non-hodgkin lymphomát is. A többi eset többféle rosszindulatú betegség volt, köztük néhány ritka, általában az immunszuppresszióval összefüggésben jelentkező malignitás. A beszámolók szerint ezek a malignus betegségek 30 hónapos medián idejű kezelést követően jelentkeztek. E betegek többségét egyidejűleg immunszuppresszív szerekkel kezelték. Ezeket az esetek a forgalomba hozatalt követően jelentették be, és az információk több forrásból származtak, ideértve regisztereket és az egészségügyi szakemberek önkéntes jelentéseit. A juvenilis idiopathiás arthritisben (JIA) szenvedő gyermekek és serdülők bevonásával végzett adalimumab- vizsgálatok során ez idáig nem észleltek rosszindulatú betegségeket a 203 fő 2 17 év közötti gyermeknél, akiknél a betegévek száma összesen 605,3. Továbbá nem észleltek malignitást a 192, összesen 258,9 betegévet reprezentáló gyermeknél sem a CD-ben szenvedő gyermekekkel végzett adalimumab-vizsgálatok során. Rosszindulatú betegségek Gyakran ismétlődő kérdések 1. Hogyan kezelendő az a beteg, akinek kórtörténetében rosszindulatú betegség szerepel? 2. Mi a teendő olyan beteg esetében, akinél biológiai terápiát kellene alkalmazni, de az előző 5 éves időtartam során emlőrákja volt? 3. Elkezdhető-e a TNF-alfa-gátló kezelés olyan betegnél, aki rákbetegség miatt kezelés alatt áll (emlőrák/ tüdőrák/egyéb carcinoma)? 4. Növeli-e a TNF-alfa-gátló terápia az új rákbetegség megjelenésének kockázatát olyan betegeknél, akiknél korábban már előfordult malignus betegség? 5. Növeli-e a TNF-alfa-gátló terápia a bőrrák kockázatát? 6. Növeli-e a biológiai terápia használata a lymphoma kiújulásának kockázatát olyan betegeknél, akik korábban lymphomában szenvedtek? 7. Mi a teendő, ha egy betegnél a TNF-alfa-gátló kezelés ideje alatt lymphoma alakul ki? 12 HUMIRA (adalimumab) Biztonságossági MONOGRÁFIA HUMIRA (adalimumab) Biztonságossági MONOGRÁFIA 13

8 2.0 A TNF-ALFA-GÁTLÓ KEZELÉS LEGFONTOSABB BIZTONSÁGOSSÁGI KOCKÁZATAI 2.0 A TNF-ALFA-GÁTLÓ KEZELÉS LEGFONTOSABB BIZTONSÁGOSSÁGI KOCKÁZATAI 1. Hogyan kezelendő az a beteg, akinek kórtörténetében rosszindulatú betegség szerepel? A rosszindulatú betegségek TNF-alfa-gátló terápiával összefüggő kockázatának részletes tárgyalása a 2.2 pontban található. Nem folytattak megfelelő, jól kontrollált vizsgálatokat a TNF-alfa-gátlók alkalmazásáról olyan betegeknél, akiknek kórtörténetében bármiféle malignus betegség szerepel. A BSRBR egy RA-ban szenvedő betegeke adatait tartalmazó regiszter az Egyesült Királyságban adatai szerint, melyek a TNF-alfa-gátló kezelésnek a rák incidenciájára való hatását elemzik olyan RA-ban szenvedő betegeknél, akiknek a kórtörténetében malignus betegség szerepelt, a malignus betegségek incidenciája az ilyen betegeknél nem gyakoribb, mint azoknál a DMARD-okkal kezelt RA-ban szenvedő betegeknél, akiknek anamnézisében megelőző malignus betegség szerepelt (Dixon 2010). Olyan betegnél, akinek a kórtörténetében malignus betegség szerepel, az adalimumab alkalmazására vonatkozó döntést az orvosnak az adott beteg esetében érvényesülő kockázat-haszon arány gondos mérlegelése alapján kell meghoznia. Ilyen esetekben erősen ajánlott minden adalimumabbal kezelt beteg folyamatos figyelemmel kísérése és szűrése a malignus betegségek esetleges tüneteinek észlelése érdekében, a TNF-alfa- gátlókkal való kezelés alatt és azt követően is. Az orvosnak részletesen tájékoztatnia kell a beteget, a beteg hozzátartozóit és gondozóit a rosszindulatú betegségek tüneteiről, és figyelmeztetnie kell arra, hogy szokatlan panasz vagy tünet megjelenéséről késedelem nélkül tájékoztassa kezelőorvosát. 2. Mi a teendő olyan beteg esetében, akinél biológiai terápiát kellene alkalmazni, de az előző 5 éves időtartam során emlőrákja volt? Nem folytattak megfelelő, jól kontrollált vizsgálatokat a TNF-alfa-gátlók alkalmazásáról olyan betegeknél, akiknek kórtörténetében bármiféle malignus betegség szerepel, ideértve az emlőrákot is. Az AbbVie nem értékelte a malignus betegségek kiújulásának kockázatát olyan adalimumabbal kezelt betegeknél, akiknél a közelmúltban (kevesebb, mint 5 évvel korábban) emlőrák vagy más rosszindulatú betegség állt fenn. Általában elmondható, hogy nem vizsgálták mélyrehatóan a malignus betegségek kiújulásának potenciális kockázatát a TNF-alfa-gátlókkal (köztük az adalimumabbal) kezelt betegek esetében. Egy 20 hetes vizsgálat eredményei közt beszámoltak olyan adalimumabot kapó betegről, akinek az anamnézisében emlőrák szerepelt (Pitarch 2006). Ez a vizsgálat a kéthetente monoterápiaként adott 40 mg adalimumab biztonságosságát és hatásosságát értékelte Ps-ben és AP- ban szenvedő 9 betegnél, akik a korábbi (köztük egyéb TNF-alfa-gátlókkal végzett) kezelésekre nem reagáltak. A 20 hetes vizsgálat végén a betegeknél folytatható volt a TNF-alfa-gátló terápia. Ebben a vizsgálatban részt vett egy 46 éves nő, akinek infiltráló (invazív) intraductalis emlőcarcinoma szerepelt a kórtörténetében, amely az adalimumab terápiát megelőzően 20 hónapon át tartó kezelés mellett teljes remisszióban volt a vizsgálat kezdetének időpontjában. Korábban több szisztémás terápiában is részesült, ideértve a ciklosporinnal, etretináttal, MTX-tal, psoralennel és UVA-val, alefacepttel és infliximabbal való kezelést is. Az adalimumab kezelést követően 1 évig folytatott alapos ellenőrzés folyamán nem találtak nála bizonyítékot a tumor kiújulására. Korlátozottan állnak rendelkezésre az emlőrákra vonatkozó hosszú távú adatok. Mindazonáltal megjelent egy beszámoló, amely szerint nem áll rendelkezésre olyan bizonyíték, amely arra utalna, hogy a TNF-alfa-gátló kezelést nem lehet elkezdeni olyan betegeknél, akiknek kórtörténetében malignus betegség szerepel, de akiknél 10 éven keresztül vagy ennél hosszabb ideig nem újult ki a malignoma (Ledingham 2005). Olyan betegnél, akinek a kórtörténetében malignus betegség szerepel, az adalimumab alkalmazására vonatkozó döntést az orvosnak az adott beteg esetében érvényesülő kockázat-haszon arány gondos mérlegelése alapján kell meghoznia. Ilyen esetekben erősen ajánlott TNF-alfa-gátlókkal való kezelés alatt és azt követően is a fokozott elővigyázatosság, és az adalimumabot alkalmazó minden beteg folyamatos figyelemmel kísérése a malignus betegségek esetleges tüneteinek késedelem nélküli észlelése érdekében. A CU -ban szenvedő betegek dysplasia és vastagbélrák irányában történő szűrésére van szükség meghatározott időközönként a terápia megkezdése előtt és betegségük lefolyása során. A kivizsgálás során kolonoszkópiát és biopsziát kell végezni a helyi ajánlásoknak megfelelően. A rendelkezére álló adatok nem szolgáltatnak bizonyítékkal arra nézve, hogy az adalimumab kezelés befolyásolja-e a dysplasia és a vastagbélrák kialakulásának kockázatát CU-ban szenvedő betegeknél. 3. Elkezdhető-e a TNF-alfa-gátló kezelés olyan betegnél, aki malignus betegség miatt kezelés alatt áll (emlőrák/ tüdőrák/egyéb carcinoma)? E témában nem folytattak vizsgálatokat. 4. Növeli-e a TNF-alfa-gátló terápia az újkeletű malignus betegség megjelenésének kockázatát olyan betegeknél, akiknél korábban már előfordult malignus betegség? E témában nem folytattak klinikai vizsgálatokat. Az alábbiakban bemutatott irányelvekben foglaltakat ajánlott figyelembe venni. A Crohn-betegség diagnosztizálásáról és kezeléséről szóló, 2010-ben megjelent második európai konszenzus a European Crohn s and Colitis Organisation (ECCO) irányelveiveit megerősítve azt javasolja, hogy nem hematopoieticus carcinoma korábbi fennállása esetén gondosan mérlegelni kell a TNFalfa-gátló terápia alkalmazását (Dignass 2010). Amennyiben kétségek merülnek fel, ki kell kérni onkológus vagy fertőző betegségek kezelésében jártas szakorvos tanácsát. A Brit Reumatológiai Társaság (British Society of Rheumatology, BSR) irányelveinek a legfrissebb kiadása felhívja a figyelmet arra, hogy a TNF-alfa-gátló terápiák malignus vagy lymphoproliferativ betegségekben szenvedő betegekre gyakorolt hatásai egyelőre nem ismertek (Ledingham 2005). Nem ismert a TNF-alfa-gátló kezelés rákmegelőző állapotokra (pl. Barrett oesophagus, cervicalis dysplasia és vastagbél polypok) gyakorolt hatása sem. Általában fokozott körültekintéssel kell eljárni a TNF-alfa- gátlók alkalmazásakor olyan betegeknél, akiknek a kórtörténetében rosszindulatú betegség szerepel, vagy akiknél rákmegelőző állapot áll fenn. A kezelés lehetséges hasznát össze kell vetni az adott malignus betegség kiújulásának/kialakulásának kockázatával. Mindazonáltal, azoknál a betegeknél, akik korábban rosszindulatú betegségben szenvedtek, de 10 évig vagy ennél hosszabb ideig nem újult ki a betegségük, nem találtak olyan bizonyítékot, amely alapján ellenjavallt lenne a TNF-alfa-gátló terápia. Olyan betegnél, akinek a kórtörténetében malignus betegség van, az adalimumab alkalmazására vonatkozó döntést az orvosnak az adott beteg esetében érvényesülő kockázat- haszon arány gondos mérlegelése alapján kell meghoznia. Az ilyen betegek adalimumabbal történő kezelésének mérlegelésekor különös gonddal kell eljárni. Ilyen esetekben erősen ajánlott TNF-alfa-gátlókkal való kezelés alatt és azt követően is a fokozott elővigyázatosság, és az adalimumabot alkalmazó minden beteg folyamatos figyelemmel kísérése a malignus betegségek esetleges tüneteinek késedelem nélküli észlelése érdekében. 5. Növeli-e a TNF-alfa-gátló terápia a bőrrák kialakulásának kockázatát? A legalább 12 hétig tartó pivotális adalimumab-vizsgálatok kontrollos szakaszai során a középsúlyos és súlyos aktív RAban, PsA-ban, SPA-ban, CD-ben, CU-ban és Ps-ben szenvedő betegeknél az NMSC aránya 9,7 volt 1000 betegévre vetítve az adalimumabbal kezelt betegek, és 5,1 volt 1000 betegévre vetítve a kontrollcsoportba tartozó betegek körében. Ezek közül a bőrrákok közül a laphámsejtes carcinomák aránya 2,6 volt 1000 betegévre vetítve az adalimumabbal kezelt betegek, és 0,7 volt 1000 betegévre vetítve a kontrollcsoportba tartozó betegek körében. Minden beteg esetében, különösen azoknál, akiknek kórtörténetében extenzív immunszuppresszív terápia szerepel, vagy azon psoriasisos betegeknél, akik kórtörténetük során PU- VA-kezelést kaptak, el kell végezni az NMSC jelenlétére vonatkozó szűrővizsgálatot még az adalimumab-kezelés megkezdése előtt, valamint a kezelés során is mindvégig. 6. Növeli-e a biológiai terápiák használata a lymphoma kiújulásának kockázatát olyan betegeknél, akik korábban lymphomában szenvedtek? Ezideig nem végeztek vizsgálatokat olyan betegek bevonásával, akiknek kórtörténetében lymphoma vagy egyéb rosszindulatú betegség szerepelt. Azonban az RA-ban szenvedő betegek esetében, akiknek biológia terápiával való kezelését megelőzően régóta fennálló, fokozottan aktív gyulladásos megbetegedése van, nagyobb a lymphoma kialakulásának kockázata, és ennek következtében az egyéb kockázatok becslése is bonyolultabb (Humira alkalmazási előírás). A BSR ajánlása szerint A [TNF-alfa-gátló] terápiák hatása egyelőre nem ismert olyan betegeknél, akik már a kezelés megkezdése előtt rosszindulatú vagy lymphoproliferativ betegségben szenvedtek. Korábbi malignus betegség esetén különös gonddal kell eljárni a [TNF-alfa-gátlók] alkalmazásakor. A kezelés lehetséges hasznát össze kell vetni az adott malignus betegség kiújulásának kockázatával. Ha azonban a betegnél 10 éven át nem újult ki a rosszindulatú betegség, akkor nincs olyan tényező, ami alapján ellenjavallt lenne a TNF-alfa-gátló terápia (Ledingham 2005). Megfelelő adatok hiányában fokozott elővigyázatosság szükséges az ilyen betegek adalimumabbal történő kezelésének mérlegelésekor (Hudson 2010). Az adalimumab alkalmazását illetően azoknál a betegeknél, akiknek kórtörténetében malignus betegség szerepel, az egészségügyi szakembernek az adott beteg esetében érvényesülő kockázatok és előnyök mérlegelése alapján kell meghoznia a döntést (Colombel 2009). A TNF-alfa-gátlóval kezelt betegek esetében az NMSC (nem-melanomás bőrrák) megnövekedett kockázatával kell számolni (Mariette 2011). 14 HUMIRA (adalimumab) Biztonságossági MONOGRÁFIA HUMIRA (adalimumab) Biztonságossági MONOGRÁFIA 15

9 2.0 A TNF-ALFA-GÁTLÓ KEZELÉS LEGFONTOSABB BIZTONSÁGOSSÁGI KOCKÁZATAI 2.0 A TNF-ALFA-GÁTLÓ KEZELÉS LEGFONTOSABB BIZTONSÁGOSSÁGI KOCKÁZATAI 7. Mi a teendő, ha egy betegnél a TNF-alfa-gátló kezelés ideje alatt lymphoma alakul ki? Ez idáig nem végeztek vizsgálatokat olyan betegek bevonásával, akiknél az adalimumab terápia folyamán lymphoma vagy egyéb rosszindulatú betegség lép fel. A BSR ajánlása szerint Malignus betegség esetleges fennállására vonatkozó klinikai gyanú esetén a betegeket ki kell vizsgálni, és meg kell fontolni a [TNF-alfa-gátló] kezelés megszakítását, ha a rosszindulatú betegség gyanúja beigazolódik (Ledingham 2005). 2.3 Pangásos szívelégtelenség Az adalimumabbal nem végeztek formális vizsgálatokat pangásos szívelégtelenségben (Congestive Heart Failure, továbbiakban CHF) szenvedő betegek bevonásával. Egyéb TNF-alfa-gátlókkal végzett klinikai vizsgálatokban azonban beszámolnak a súlyos CHF-rel kapcsolatos nemkívánatos események gyakoribb előfordulásáról, ideértve a CHF súlyosbodását és újkeletű CHF megjelenését (Humira Alkalmazási előírás, ). A CHF-ben szenvedő betegeknél a véráramban megemelkedett TNF szintet mértek, elsősorban az előrehaladott szívelégtelenségben szenvedő betegeknél (Levine 1990). A tumor nekrózis faktort kapcsolatba hozták a balkamra dysfunctio, a cardiomyopathia és pulmonalis oedema kialakulásával (Coletta 2002). A felismerés, hogy a gyulladást serkentő cytokinek képesek befolyásolni a balkamra funkciókat, számos klinikai vizsgálathoz vezetett, melyek célzottan a TNF hatás neutralizálására irányultak olyan betegeknél, akiknek középsúlyos vagy súlyos szívelégtelensége volt (Mann 2002). Az etanercept alkalmazásával a szívelégtelenség kezelésében két nagyszabású klinikai vizsgálat is foglalkozott, melyek azonban idő előtt lezárultak, mert a készítmény nem bizonyultak elég hatásosnak (Enbrel Alkalmazási előírás). E vizsgálatok közül az egyik eredményei azt mutatják, hogy az etanercepttel kezelt betegek esetében magasabb volt a halálozási arány, mint placebót kapott társaiknál. Egy randomizált vizsgálat szerint, amely az infliximab hatását vizsgálta középsúlyos és súlyos szívelégtelenségben, súlyosbodó szívelégtelenség következtében magasabb volt a mortalitás és a hospitalizáció incidenciája azoknál a betegeknél, akik 10 mg/kg infliximabot kaptak, mint azoknál, akik 5 mg/kg infliximabot, illetve placebót kaptak (Remicade Alkalmazási előírás). Emellett megfigyelték, hogy a dyspneára, hypotoniára, anginára és szédülésre való hajlam mind a 10 mg/kg-ot, mind az 5 mg/kg-ot kapó csoportban nagyobb volt, mint a placebo csoportban. Ezen túl, a 10 mg/kg infliximab kezelésben részesülő csoportból 8 beteg halt meg egy év alatt, az 5 mg/kg infliximabot kapó és a placebo csoport 4-4 halálesetéhez képest. Az American College of Rheumatology (ACR) nem biológiai és biológiai DMARD-ok RA-ban szenvedő betegek kezelésére való alkalmazásáról szóló 2012-es ajánlásai szerint a TNF-alfa- gátló terápia ellenjavallt azoknál a betegeknél, akik a New York Heart Association (NYHA) besorolása szerint a III. vagy IV. CHF osztályba tartoznak, és a balkamra ejekciós frakciójuk 50% (Singh 2012). Az American Academy of Dermatology (AAD) Ps-ban és AP-ban szenvedő betegek kezeléséről szóló 2008-as irányelvei szerint a NYHA III. vagy IV. osztályba tartozó CHF-ben szenvedő betegeknél kerülendő a TNF-alfa- gátló terápia alkalmazása, és az ennél kevésbé súlyos CHF- ben szenvedő betegeknél abba kell hagyni TNF-alfa-gátló kezelést, ha új tünetek jelentkeznek, vagy a fennálló CHF súlyosbodik (Menter 2008). Továbbá az NYHA besorolása szerinti I. vagy II. CHF osztályba tartozó betegeknél echocardiogramm vizsgálatot kell elvégezni, és ha ez alapján a beteg ejekciós frakciója <50%, akkor mérlegelni kell, hogy megkezdjék-e a TNF-alfa-gátló terápiát. Az orvosnak fokozott gondossággal kell eljárnia az adalimumab alkalmazásakor olyan betegek esetében, akik szívelégtelenségben szenvednek, és ezeket a betegeket gondosan meg kell figyelni. Annak érdekében, hogy az adalimumabot alkalmazó betegeknél az pangásos szívelégtelenség kockázata minimális legyen: > Az adalimumabot tilos alkalmazni olyan betegeknél, akiknek középsúlyos vagy súlyos szívelégtelensége van (III./IV. NYHA osztály). > Az enyhe szívelégtelenségben (I./II. NYHA osztály) szenvedő betegeknél az adalimumab körültekintéssel alkalmazandó. > Az adalimumab adását meg kell szakítani, ha a betegnél új pangásos szívelégtelenség alakul ki, vagy a korábban meglévő betegség tünetei súlyosbodnak. Szív-érrendszeri kockázat Gyakran ismétlődő kérdések 1. Növeli-e a biológiai terápiák alkalmazása a pangásos szívelégtelenség (CHF) kialakulásának kockázatát? TNF-alfa-gátlókkal végzett kezelés során beszámoltak a CHF súlyosbodásáról és újkeletű CHF megjelenéséről (Humira Alkalmazási előírás). A pangásos szívelégtelenség súlyosbodásáról szintén beszámoltak Humira-val kezelt betegeknél. A Humira-t csak fokozott óvatossággal szabad használni enyhe szívelégtelenségben (NYHA I./II. stádium) szenvedők kezelésére. A Humira kontraindikált a középsúlyos-súlyos szívelégtelenség eseteiben. A Humira-kezelést fel kell függeszteni minden olyan beteg esetében, akinél a pangásos szivelé gtelenség rosszabbodasa, illetve új tünet megjelenése tapasztalható. A megnövekedett CHF-kockázattal kapcsolatos információk belefoglalása a Humira alkalmazási előírásba főként az etanercept és infliximab hatását értékelő klinikai vizsgálatokon alapszik. Egy klinikai vizsgálat mely az etanercept alkalmazását vizsgálja szívelégtelenség kezelésében eredményei nagyobb mortalitást mutatnak az etanercept kezelést kapó csoportnál, mint a placebo csoportnál (Enbrel Alkalmazási előírás). Egy randomizált vizsgálat szerint pedig, amely az infliximab hatását vizsgálta középsúlyos és súlyos szívelégtelenségben szenvedőknél, súlyosbodó szívelégtelenség következtében magasabb volt a mortalitás és a hospitalizáció incidenciája azoknál a betegeknél, akik 10 mg/kg infliximabot kaptak, mint azoknál, akik 5 mg/kg infliximabot, illetve placebót kaptak (Remicade Alkalmazási előírás). Két, az előző vizsgálatoktól függetlenül lefolytatott tanulmány szintén kimutatta, hogy a TNF-alfa- gátlók használatával megnövekedett a CHF kockázata (Curtis 2007; Setoguchi 2008). Ezzel ellentétben számos regiszter adatai azt mutatják, hogy a TNF-alfa-gátlókkal kezelt betegeknél a kontrollcsoporthoz képest csökkent vagy nem változott a CHF incidenciájának az aránya (Wolfe 2004; Carmona 2007; Listing 2008; Cole 2007; Bernatsky 2005). Ennélfogva a fentiekben említett eredmények ellentmondásossága meglehetősen megnehezíti annak megítélését, hogy a TNF-alfa-gátló kezelés növeli-e a CHF kockázatát; következésképp az orvosoknak kellő figyelmet kell fordítaniuk a CHF lehetséges előfordulására a TNF-alfa- gátló kezelés folyamán. Az adalimumabbal történő kezelést fel kell függeszteni minden olyan beteg esetében, akinél a pangásos szív-elégtelenség roszszabbodása, illetve új tünet megjelenése tapasztalható. 2.4 Demyelinizációs betegségek A TNF antagonisták, beleértve az adalimumabot, ritkán a központi idegrendszeri demyelinizációs betegség (közte a sclerosis multiplex és az opticus neuritis) és a perifériás demyelinizációs betegség (közte a Guillan-Barré szindróma) klinikai tüneteinek és/vagy radiológiai bizonyítékának új megjelenésével vagy súlyosbodásával társultak. A gyógyszert felíró orvosnak különös gonddal kell eljárnia olyan esetekben, amikor Humira-kezelés lehetősége felmerül régi vagy friss központi idegrendszeri vagy perifériás demyelinizációs betegségben szenvedő betegeknél (Humira Alkalmazási előírás, ). A tumor nekrózis faktor és annak receptorrendszere fontos mediátorai az RA-ban fellépő gyulladásnak (Mori 1996). Több elmélet is született, amely a TNF és a demyelinizációs folyamat közötti lehetséges biológiai kapcsolatot magyarázza. Ezek közül a legfontosabbak: 1) A TNF-alfa-gátlók kölcsönhatásba léphetnek egy egy látens fertőzéssel, mely autoimmun demyelinizációs folyamatot indíthat be (Andersen 2008; Robinson 2001). 2) A TNF-alfa-gátlók megbonthatják a perifériás idegrendszerben a TNF és receptorai közötti belső egyensúlyt (Shin 2006; Andersen 2008). 3) A TNF-nek más, eddig fel nem ismert funkciója van az agyon belül (Andersen 2008). 4) A TNF-alfa-gátlók a vér- agy gát mindkét oldalán a TNF gradiensének megváltozását idézhetik elő, mely megnöveli a TNF mennyiségét, s ennek következményeként gyulladás és demyelinizáció lép fel. Egy szisztematikus irodalmi áttekintést is végeztek a demyelinizációs betegségek különösen a SM spontán vagy a biológiai terápiával egy időben történő előfordulásának a meghatározására IBD-ben szenvedő betegeknél (Andersen 2008). Továbbá Dániában egy TNF- alfa-gátlóval kezelt és gyulladásos bélbetegségben (IBD) szenvedő kohorsz adatait elemezték azzal a céllal, hogy azonosítsák és leírják a demyelinizációs betegségek eseteit, és ennek alapján összevessék a SM előfordulását a TNF-alfa-gátlóval kezelt kohorsz és az általános dán populáció között. A SM előfordulását standardizált morbiditási ráta (SMR) alapján mérték, azaz a dán TNF-alfa-gátlóval kezelt IBD kohorszban megfigyelt SM esetek számát elosztották az általános dán populációban várhatóan előforduló esetek számával. A szisztematikus szakirodalmi áttekintés a demyelinizációs betegség különösen a SM négyszeres kockázatát állapította meg IBD-ben szenvedő betegeknél, a gyógykezelés természetétől függetlenül. A dán TNF-alfa- gátlóval kezelt IBD kohorszba tartozó 651 beteg közül négy betegnél jelentkezett demyelinizációs betegség, és a négy beteg közül csupán egy betegnél erősítették meg a SM diagnózisát. Ugyanakkor azonban a TNF-alfa-gátló kezelés felfüggesztését követően a demyelinizációs események teljes megszűnése a másik 3 betegnél arra utalt, hogy a kezelés és a neurológiai szövődmény közt okokozati összefüggés állhatott fenn. Az SMR 4,2 volt a dán kohorsz esetében, azonban ez az eredmény statisztikai szempontból nem tekinthető szignifikánsnak. A SM kialakulásának kockázata a TNF-alfa-gátlóval kezelt betegek esetében nem haladta meg a TNF-alfa-gátlókkal nem kezelt IBD betegek esetében a demyelinizációs betegség (elsősorban SM) szakirodalmi áttekintés alapján megállapított kockázatának mértékét. Annak érdekében, hogy az adalimumabot alkalmazó betegeknél a demyelinizációs betegség kockázata minimálissá váljon: > Különös gondossággal kell eljárnia olyan esetekben, amikor az adalimumab-kezelés lehetősége felmerül régi vagy friss központi idegrendszeri vagy perifériás demyelinizációs betegségben szenvedő betegeknél. 16 HUMIRA (adalimumab) Biztonságossági MONOGRÁFIA HUMIRA (adalimumab) Biztonságossági MONOGRÁFIA 17

10 3.0 BIZTONSÁGOSSÁG KÜLÖNBÖZŐ INDIKÁCIÓK ESETÉBEN 3.0 BIZTONSÁGOSSÁG KÜLÖNBÖZŐ INDIKÁCIÓK ESETÉBEN A súlyos nemkívánatos események kumulatív arányát egy, az adalimumab 6 indikációját elemző, összesen betegre kiterjedő, 71 nemzetközi klinikai vizsgálat eredményeit áttekintő meta-analízis keretében összegezték (Burmester 2013). A súlyos nemkívánatos események 100 betegévre vonatkoztatott arányát a 1. táblázat mutatja be. A leggyakrabban jelentett súlyos nemkívánatos események fertőzések voltak. A súlyos fertőzések aránya az adalimumabbal végzett RA vizsgálatok során 4,6 esemény/100 betegév volt. A CD vizsgálatok során a súlyos fertőzések nagyobb arányban (6,7 esemény/100 betegév) jelentkeztek, mint más indikációk esetén. Az események jó része intraabdominális vagy egyéb gastrointestinalis fekélyek megjelenése volt, amelyek gyakoriak a CD-ben szenvedő betegeknél. 1. TÁBLÁZAT KIEMELT FIGYELMET ÉRDEMLŐ SÚLYOS NEMKÍVÁNATOS ESEMÉNYEK AZ ADALIMUMAB ENGEDÉLYEZETT INDIKÁCIÓBAN TÖRTÉNŐ ALKALMAZÁSA ESETÉN Burmester, 2013 Eredmény RA AP SPA JIA PS CD N Expozíció (betegév) ,6 997, ,6 604, , ,0 Esemény/100 betegév Súlyos fertőzések 4,6 2,8 1,4 2,0 1,7 6,7 TBC 0,3 0, ,1 < 0,1 Opportunista fertőzések < 0, ,0 Rosszindulatú betegségek (kivéve lymphoma és NMSC) 0,9 0,2 0,2 0 0,6 0,5 Lymphoma 0,1 0,2 < 0,1 0 < 0,1 < 0,1 NMSC 0,2 0,1 0,3 0 0,1 < 0,1 Melanoma < 0,1 0 < 0,1 0 0,2 0,1 Demyelinizációs betegségek < 0,1 0 < 0, ,1 Lupus-szerű szindróma < 0,1 0 0,1 0 0 < 0,1 CHF 0,2 0 0, Új/súlyosbodó psoriasis < 0,1 0,1 < 0,1 0 < 0,1 < 0,1 Halálos kimenetelű nemkívánatos esemény 0,8 0,3 < 0,1 0 0,2 0,1 RA = rheumatoid arthritis; AP = arthritis psoriatica; SPA = spondylitis ankylopoeticá; JIA = juvenilis idiopathiás arthritis; Ps = psoriasis; CD = Crohn-betegség. Megjegyzés: Az eredmények november 6-i állapotot tükröznek. Forrás: Burmester Egyéb Gyakran ismétlődő kérdések 1. Hogyan befolyásolja a biológiai készítmény felezési ideje a szer biztonságossági jellemzőit, különösen abban az esetben, ha a betegnél súlyos fertőzés alakul ki? 2. Milyen különbségek vannak az egyes biológiai készítmények biztonságosságában? 1. Hogyan befolyásolja a biológiai terápiák felezési ideje a szer biztonságossági jellemzőit, különösen, ha a betegnél súlyos fertőzés alakul ki? Az adalimumab koncentrációjának 50%-ra való csökkenéséhez szükséges időt, más néven a termék szérumkoncentrációjának felezési idejét, megközelítőleg napban, az etanerceptét 4,5 napban, az infliximabét pedig 7 9 napban határozták meg (Humira, Enbrel és Remicade alkalmazási előírás). Egy gyógyszernél általában a felezési idő ötszöröse szükséges a szervezetből való teljes eliminációhoz. Nem állnak rendelkezésre bizonyítékok arra nézve, hogy a biológiai terápiák felezési idejének hossza milyen mértékben jelzi előre annak biztonságosságát, különösen a súlyos fertőzések kialakulásának kockázatát. Ha egy biológiai terápia alkalmazása során egyidejűleg súlyos fertőzés alakul ki, a legfontosabb tényező a súlyos fertőzések helyes klinikai kezelésére vonatkozó általánosan elfogadott megközelítés szerint a fertőzés kezelésére a legmegfelelőbb kezelés biztosítása, és a biológiai kezelés megszakítása. Mivel a legtöbb bakteriális fertőzés 1 3 nap alatt reagál a megfelelő antibiotikummal való kezelésre, a biológiai terápia felezési ideje nem kulcsfontosságú tényező a súlyos bakteriális fertőzések hatékony kezelésének szempontjából. A biológiai terápiák alkalmazásával összefüggő súlyos fertőzésekkel kapcsolatos tények: > Egy súlyos fertőzés felismerésekor a megfelelő antibiotikumos terápia elindításáig eltelt kritikus időszak 24 óra. > A legtöbb bakteriális fertőzés terápiás ablakának alapján az adalimumab és az etanercept felezési idejének hossza miatt egyik hatóanyag kiürülése sem várható a szervezetből a fertőzés természetes módon, vagy antibiotikumok alkalmazása következtében létrejövő meggyógyulása előtt. > A hatóanyagok felezési idejének különbségei pusztán abból a szempontból fontosak, hogy milyen hosszú idő szükséges a szervezetből való kiürüléshez a gyógyszerszedés megszakítását követően. > A hazánkban jelenleg elérhető TNFalfa gátló készítmények felezési ideje meghaladja a legtöbb súlyos fertőző betegség időtartamát. > A legtöbb bakteriális fertőzés 1 3 napon belül, azaz bármely TNF-alfa-gátló felezési idejénél rövidebb idő alatt reagál a megfelelően megválasztott antibiotikumokra. > Az adalimumab adását meg kell szakítani, ha a betegnél új súlyos fertőzés vagy sepsis alakul ki, és megfelelő antimikrobás vagy gombaellenes kezelést kell kezdeni s azt folytatni, amíg a fertőzés meg nem gyógyul. 2. Milyen különbségek vannak az egyes biológiai készítmények biztonságosságában? Ez ideig nem végeztek ún. head-to-head (direkt összehasonlító) vizsgálatokat a különböző forgalomban lévő biológikumok biztonságossági profiljának összehasonlítása céljából, ezért a köztük lévő különbségekről ha egyáltalán vannak pontos leírás nem adható. 18 HUMIRA (adalimumab) Biztonságossági MONOGRÁFIA HUMIRA (adalimumab) Biztonságossági MONOGRÁFIA 19

11 4.0 SZÓSZEDET 5.0 IRODALOMJEGYZÉK AAD ACR AGA ALT ANA anti-dsdna SPA CD AUC BCC BCG BSR BSRBR CD CHF CI CNS CSF DMARD ECCO EMA eow GI HBV HCP HL HSTCL American Academy of Dermatology American College of Radiology American Gastroenterological Association Alanin-transzamináz antinukleáris antitest Kettős szálú DNS elleni antitest Spondylitis ankylopoetica Crohn-betegség Görbe alatti terület Basalsejtes carcinoma Bacille Calmette-Guérin British Society of Rheumatology British Society for Rheumatology Biologics Registry Crohn-betegség Pangásos szívelégtelenség Konfidencia (megbízhatósági) intervallum Központi idegrendszer Cerebrospinalis folyadék Betegségmódosító reumaellenes gyógyszer European Crohn's and Colitis Organisation Európai Gyógyszerügynökség kéthetente Gastrointestinalis Hepatitis B vírus Egészségügyi szakember Hodgkin lymphoma Hepatosplenicus T-sejtes lymphoma IBD IgG1 JIA SM MTX NCI NHL NMSC nr-axspa NYHA OTIS PK PML PPD PYs Ps AP RA SAE SC SCC SIR TBC TNF CU USA WHO Gyulladásos bélbetegség Immunoglobulin Juvenilis idiopathiás arthritis Sclerosis multiplex Methotrexate National Cancer Institute Non-Hodgkin lymphoma Nem melanomás bőrrák Nem-röntgen axiális spondyloarthritis New York Heart Association Organization of Teratology and Information Services farmakokinetikai Progresszív multifocalis leukoencephalopathia Tisztított protein származék betegév Psoriasis Arthritis psoriatica Rheumatoid arthritis Súlyos nemkívánatos esemény Szubkután Laphámsejtes carcinoma Standardizált előfordulási arány Tuberculosis Tumor nekrózis faktor Colitis ulcerosa Egyesült Államok Egészségügyi Világszervezet Ampel NM. Coccidioidomycosis. In: Fauci AS, Braunwald E, Kasper DL, Hauser SL, Longo DL, Jameson JL, Loscalzo J, eds. Harrison s Principles of Internal Medicine. 17th ed. New York, NY: McGraw-Hill Companies, Inc; 2008:chap 193. Andersen NN, Caspersen S, Jess T, et al. Occurrence of demyelinating diseases after anti TNFα treatment of inflammatory bowel disease: a Danish Crohn Colitis Database study. J Crohns Colitis. 2008;2(4): Belhadj K, Reyes F, Farcet JP, et al. Hepatosplenic γδ T-cell lymphoma is a rare clinicopathologic entity with poor outcome: report on a series of 21 patients. Blood. 2003;102(13): Bergstrom L, Yocum DE, Ampel NM, et al. Increased risk of coccidioidomycosis in patients treated with tumor necrosis factor alpha antagonists. Arthritis Rheum. 2004;50: Bernatsky S, Hudson M, Suissa S. Anti-rheumatic drug use and risk of hospitalization for congestive heart failure in rheumatoid arthritis. Rheumatol. 2005;44(5): Bernheim O, Scherl E, Bosworth B. Hepatosplenic T-cell lymphoma after sequential infliximab, adalimumab and natalizumab therapy for Crohn s disease [abstract]. Am J Gastroenterol. 2009;104(suppl 3):S359. Abstract 977. Brown TER, Chin TWF. Superficial fungal infections. In: DiPiro JT, Talbert RL, Yee GC, Matzke GR, Wells BG, Posey LM, eds. Pharmacotherapy: A Pathophysiologic Approach. 7th ed. New York, NY: McGraw-Hill Companies, Inc; 2008: chap 124. Bruns H, Meinken C, Schauenberg P, et al. Anti-TNF immunotherapy reduces CD8+ T-cell-mediated antimicrobial activity against Mycobacterium tuberculosis in humans. J Clin Invest. 2009;119(5): Burmester GR, Panaccione R, Gordon KB, et al. Adalimumab: long-term safety in 23,458 patients from global clinical trials in rheumatoid arthritis, juvenile idiopathic arthritis, ankylosing spondylitis, psoriatic arthritis, psoriasis and Crohn s disease. Ann Rheum Dis. 2013;72: Carmona L, Descalzo MA, Perez-Pampin E, et al. All-cause and cause-specific mortality in rheumatoid arthritis are not greater than expected when treated with tumour necrosis factor antagonists. Ann Rheum Dis. 2007;66(7): Carver PL. Invasive fungal infections. In: DiPiro JT, Talbert RL, Yee GC, Matzke GR, Wells BG, Posey LM, eds. Pharmacotherapy: A Pathophysiologic Approach. 7th ed. New York, NY: McGraw-Hill Companies, Inc; 2008: chap 125. Chapman SW, Sullivan DC. Blastomycosis. In: Fauci AS, Braunwald E, Kasper DL, Hauser SL, Longo DL, Jameson LJ, Loscalzo J, eds. Harrison s Principles of Internal Medicine. 17th ed. New York, NY: McGraw-Hill Companies, Inc; 2008: chap 194. Coletta AP, Clark AL, Banarjee P, et al. Clinical trials update: RENEWAL (RENAISSANCE and RECOVER) and ATTACH. Eur J Heart Fail. 2002;4(4): Colombel JF, Sandborn WJ, Panaccione R, et al. Adalimumab safety in global clinical trials of patients with Crohn s disease. Inflamm Bowel Dis. 2009;15: Cooke CB, Krenacs L, Stetler-Stevenson M, et al. Hepatosplenic T-cell lymphoma: a distinct clinicopathologic entity of cytotoxic γδ T-cell origin. Blood. 1996;88(11): Curtis JR, Kramer JM, Martin C, et al. Heart failure among younger rheumatoid arthritis and Crohn s patients exposed to TNF-alpha antagonists. Rheumatol. (Oxford). 2007;46(11): Dignass A, Van Assche G, Lindsay JO, et al. The second European evidencebased consensus on the diagnosis and management of Crohn s disease: current management. J Crohns Colitis. 2010;4(1): Dinh V, et al. Merkel cell carcinomas. Hematol Oncol Clin North Am. 2007;21(3): Dixon WG, Watson KD, Lunt M, et al. Influence of anti-tumor necrosis factor therapy on cancer incidence in patients with rheumatoid arthritis who have had a prior malignancy: results from the British Society for Rheumatology Biologics Register. Arthritis Care and Research. 2010;62(6): Doherty SD, Van Voorhees A, Lebwohl MG, et al. National Psoriasis Foundation consensus statement on screening for latent tuberculosis infection in patients with psoriasis treated with systemic and biologics agents. J Am Acad Dermatol. 2008;59(2): Enbrel [Alkalmazási előírás, Európai Gyógyszerügynökség. Forrás: cines/human/ medicines/000262/human_med_ jsp& mid=wc0b01ac058001d124, letöltés: Flynn JL, Goldstein MM, Chan J, et al. Tumor necrosis factor- α is required in the protective immune response against Mycobacterium tuberculosis in mice. Immunity. 1995;2(6): Galloway JB, Hyrich KL, Mercer LK, et al. Anti-TNF therapy is associated with an increased risk of serious infections in patients with rheumatoid arthritis especially in the first 6 months of treatment: updated results from the British Society for Rheumatology Biologics Register with special emphasis on risks in the elderly. Rheumatology (Oxford). 2011;50(1): Epub 2010 Jul 31. Greenberg JD, Reed G, Kremer JM, et al. Association of methotrexate and tumour necrosis factor antagonists with risk of infectious outcomes including opportunistic infections in the CORRONA registry. Ann Rheum Dis. 2010;69(2): Cole J, Busti A, Kazi S. The incidence of new onset congestive heart failure and heart failure exacerbation in Veteran s Affairs patients receiving tumor necrosis factor alpha antagonists. Rheumatol Int. 2007;27(4): HUMIRA (adalimumab) Biztonságossági MONOGRÁFIA HUMIRA (adalimumab) Biztonságossági MONOGRÁFIA 21

12 5.0 IRODALOMJEGYZÉK 5.0 IRODALOMJEGYZÉK Harris J, Hope JC, Keane J. Tumor necrosis factor blockers influence macrophage responses to Mycobacterium tuberculosis. J Infect Dis. 2008;198(12): Herbein G, O Brien WA. Tumor necrosis factor (TNF) α and TNF receptors in viral pathogenesis. Proc Soc Exp Biol Med. 2000;223(3): Hudson M, Suissa S. Avoiding common pitfalls in the analysis of observational studies of new treatments for rheumatoid arthritis. Arthritis Care Res. 2010;62(6): Humira Company Core Data Sheet. North Chicago, IL: AbbVie, Humira [Alkalmazási előírás, Európai Gyógyszerügynökség. Forrás: cines/human/ medicines/000481/human_med_ jsp& mid=wc0b01ac058001d124, letöltés: Kasahara S, Ando K, Saito K, et al. Lack of tumor necrosis factor alpha induces impaired proliferation of hepatitis B virus specific cytotoxic T lymphocytes. J Virol. 2003;77(4): Khan WA, Yu L, Eisenbrey AB, et al. Hepatosplenic gamma/delta T-cell lymphoma in immunocompromised patients: report of two cases and review of literature. Am J Clin Pathol. 2001;116(1): Kraus MD, Crawford DF, Kaleem Z, et al. T γ/δ hepatosplenic lymphoma in a heart transplant patient after an Epstein-Barr virus positive lymphoproliferative disorder: a case report. Cancer. 1998;82(5): Ledingham J, Deighton C. Update on the British Society for Rheumatology guidelines for prescribing TNF alpha blockers in adults with rheumatoid arthritis (update of previous guidelines of April 2001). Rheumatology (Oxford). 2005;44(2): Lee J-H, Slifman NR, Gershon SK, et al. Life-threatening histoplasmosis complicating immunotherapy with tumor necrosis factor α antagonists infliximab and etanercept. Arthritis Rheum. 2002;46(10): Levine B, Kalman J, Mayer L, et al. Elevated circulating levels of tumor necrosis factor in severe chronic heart failure. N Engl J Med. 1990;323(4): Lichtenstein GR, Hanauer SB, Sandborn WJ. Management of Crohn s Disease in Adults. AM J Gastroenterol. 2009;104: Listing J, Strangfeld A, Kekow J, et al. Does tumor necrosis factor alpha inhibition promote or prevent heart failure in patients with rheumatoid arthritis? Arthritis Rheum. 2008;58(3): Lorber B. Listeria monocytogenes. In: Mandell GL, Bennett JB, and Dolin R, eds. Mandell, Douglas, and Bennett s Principles and Practice of Infectious Diseases. 7th ed. Philadelphia, PA: Churchill Livingstone, an Imprint of Elsevier; 2009: chap 207. Mackey AC, Green L, Liang L, et al. Hepatosplenic T-cell lymphoma associated with infliximab use in young patients treated for inflammatory bowel disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2007;44(2): Mackey AC, Green L, Liang L, et al. Hepatosplenic T-cell lymphoma associated with infliximab use in young patients treated for inflammatory bowel disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2009;48(3): Mariette X, Matucci-Cerinic M, Pavelka K, et al. Malignancies associated with tumour necrosis factor inhibitors in registries and prospective observational studies: a systematic review and meta-analysis. Ann Rheum Dis. 2011;70(11): Mann DL. Inflammatory mediators and the failing heart: past, present, and the foreseeable future. Circ Res. 2002;91(11): Menter A, Gottlieb A, Feldman SR, et al. Guidelines of care for the management of psoriasis and psoriatic arthritis. J Am Acad Dermatol. 2008;58(5): Mori L, Iselin S, De Libero G, et al. Attenuation of collagen induced arthritis in 55 kda TNF receptor type 1 (TNFR1) IgG1 treated and TNFR1 deficient mice. J Immunol. 1996;157(7): Nathan DM, Angus PW, Gibson PR. Hepatitis B and C virus infections and anti tumor necrosis factor α therapy: guidelines for clinical approach. J Gastroenterol Hepatol. 2006;21(9): Navarro JT, Ribera JM, Mate JL, et al. Hepatosplenic T-gammadelta lymphoma in a patient with Crohn s disease treated with azathioprine. Leuk Lymphoma. 2003;44(3): Perez J, Kupper H, Spencer-Green G. Impact of screening for latent TB before initiating anti-tnf therapy in North America and Europe. Ann Rheum Dis. 2005;64(Suppl. 3):265. Pitarch G, Sanchez-Carazo JL, Mahiques L, et al. Treatment of psoriasis with adalimumab. Clin Exp Dermatol. 2006;32(1):18-22 Remicade Alkalmazási előírás, Európai Gyógyszerügynökség. Forrás: cines/human/ medicines/000240/human_med_ jsp& mid=wc0b01ac058001d124, letöltés: Robinson WH, Genovese MC, Moreland LW. Demyelinating and neurologic events reported in association with tumor necrosis factor α antagonism: by what mechanisms could tumor necrosis factor α antagonists improve rheumatoid arthritis but exacerbate multiple sclerosis? Arthritis Rheum. 2001;44(9): Saag KG, Teng GG, Patkar NM, et al. American College of Rheumatology 2008 recommendations for the use of nonbiologic and biologic disease modifying antirheumatic drugs in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2008;59(6): Sabria M, Yu VL. Legionella infection. In: Fauci AS, Braunwald E, Kasper DL, Hauser SL, Longo DL, Jameson LJ, Loscalzo J, eds. Harrison s Principles of Internal Medicine. 17th ed. New York, NY: McGraw-Hill Companies, Inc; 2008: chap 141. Setoguchi S, Schneeweiss S, Avorn J, et al. Tumor necrosis factor-alpha antagonist use and heart failure in elderly patients with rheumatoid arthritis. Am Heart J. 2008;156(2): Shin I SJ, Baer AN, Kwon HJ, et al. Guillain Barré and Miller Fisher syndromes occurring with tumor necrosis factor α antagonist therapy. Arthritis Rheum. 2006;54(5): Sieper J, Rudwaleit M, Baraliakos X, et al. The Assessment of Spondyloarthritis international Society (ASAS) handbook: a guide to assess spondyloarthritis. Ann Rheum Dis. 2009;68(suppl 2):ii1-ii44. Singh JA, Furst DE, Bharat A, et al update of the 2008 American College of Rheumatology recommendations for the use of diseasemodifying antirheumatic drugs and biologic agents in the treatment of rheumatoid arthritis. Arthritis Care Res (Hoboken). 2012;64(5): Smitten AL, Choi HK, Hochberg MC, et al. The risk of hospitalized infection in patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 2008;35: Thayu M, Markowitz JE, Mamula P, et al. Hepatosplenic T-cell lymphoma in an adolescent patient after immunomodulator and biologic therapy for Crohn disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2005;40(2): Walzer PD, Smulian AG. Pneumocystis species. In: Mandell GL, Bennett JB, and Dolin R, eds. Mandell, Douglas, and Bennett s Principles and Practice of Infectious Diseases. 7th ed. Philadelphia, PA: Churchill Livingstone, an Imprint of Elsevier; 2009: chap 207. Weidmann E. Hepatosplenic T-cell lymphoma. A review on 45 cases since the first report describing the disease as a distinct lymphoma entity in Leukemia. 2000;14(6): Wolfe F, Michaud K. Heart failure in rheumatoid arthritis: rates, predictors, and the effect of anti-tumor necrosis factor therapy. Am J Med. 2004;116(5): Zeidan A, Sham R, Shapiro J, et al. Hepatosplenic T-cell lymphoma in a patient with Crohn s disease who received infliximab therapy [letter]. Leuk Lymphoma. 2007;48(7): HUMIRA (adalimumab) Biztonságossági MONOGRÁFIA HUMIRA (adalimumab) Biztonságossági MONOGRÁFIA 23

13 Ezt az oktató anyagot az AbbVie állította össze a Humirára vonatkozó kockázatcsökkentő terv részeként. Az anyag nem gyógyszerismertetési célokra szolgál. AbbVie Kft. Budapest 1095, Lechner Ödön fasor 7. Telefonszám: , Telefax: , Referenciaszám: HUHUM Lezárási dátum: HUMIRA (adalimumab) Biztonságossági MONOGRÁFIA