I. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS

Átírás

1 I. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS 1

2 1. A GYÓGYSZER NEVE 135 mikrogramm oldatos injekció 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Egy injekciós üveg 135 mikrogramm peginterferon alfa-2a* hatóanyagot tartalmaz 1 ml oldatban. A hatáserősség a peginterferon alfa-2a, interferon alfa-2a molekularzének mennyiségére utal, a pegiláció figyelembe vétele nélkül. * A hatóanyag a peginterferon alfa-2a, mely a rekombináns DNS technológiával Escherichia coliban előállított interferon alfa-2a bisz-monometoxi-polietilén-glikol-lal létrejött kovalens protein konjugátuma. A gyógyszer hatása nem hasonlítandó össze az azonos terápiás csoportba tartozó más, pegilált vagy nem pegilált protein hatásával. További információért lásd az 5.1 pontot. Ismert hatású segédanyag: Benzil-alkohol (10 mg/1 ml) A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. 3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos injekció (injekció). Tiszta, színtelen, ill. enyhén sárgás színű oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK 4.1 Terápiás javallatok Krónikus hepatitis B A -t olyan hepatitis B vírus-burok antigén (HBeAg)-pozitív vagy HBeAg-negatív krónikus hepatitis B-ben szenvedő felnőtt betegek kezelére javallott, akiknek kompenzált májbetegségük bizonyított vírus replikációjuk, emelkedett ALT szintjük hisztopatológiailag igazolt májgyulladásuk /vagy fibrózisuk van (lásd pont). Krónikus hepatitis C Felnőtt betegek A más gyógyszerekkel kombinációban olyan krónikus C típusú hepatitisben szenvedő betegek kezelére javallott, akiknek kompenzált májbetegségük van (lásd 4.2, pont). A hepatitis C vírus (HCV) elleni genotípus specifikus aktivitásra vonatkozóan lásd a pontot. 5 éves vagy annál idősebb gyermekek A ribavirinnel kombinálva olyan 5 éves vagy annál idősebb, krónikus C típusú hepatitisben szenvedő gyermekek serdülők kezelére javallott, akik még nem rzesültek kezelben szérum HCV-RNS pozitívak. Ha a terápiás dönt az, hogy a kezelt már gyermekkorban elkezdik, fontos figyelembe venni, hogy a kombinációs kezel a növeked elmaradását idézheti elő. Bizonytalan, hogy a növeked gátlása visszafordítható-e. A kezelről egyénenként kell dönteni. (lásd 4.4 pont). 2

3 4.2 Adagolás alkalmazás A kezelt csak hepatitis B C kezelében jártas orvos végezheti. Tanulmányozza a -szal kombinációban alkalmazott gyógyszerek alkalmazási előírását is. C típusú hepatitisben a monoterápia kizárólag akkor indokolt, ha az egyéb adandó gyógyszerek ellenjavalltak. Adagolás Krónikus hepatitis B felnőtt betegek A szokásos dózisa a kezel időtartama HBeAg-pozitív HBeAg-negatív krónikus hepatitis B-ben szenvedő betegnek 180 mikrogramm hetente egyszer 48 hétig, a has, vagy a comb bőre alá adva. Krónikus hepatitis C korábban nem kezelt felnőtt betegek A szokásos dózisa 180 mikrogramm hetente egyszer a has, vagy a comb bőre alá adva, önmagában, vagy orális ribavirin kzítménnyel kombinálva. A injekcióval kombinációban alkalmazandó ribavirin dózisokat az 1. táblázat mutatja. A ribavirin kzítményt étkez közben kell bevenni. A kezel időtartama ribavirin kettős kombináció A ribavirin kzítménnyel végzett kombinációs terápia időtartama krónikus C típusú hepatitisben a vírus genotípusától függ. Az 1-es genotípusú HCV-vel fertőzött betegeket, akikben a 4. héten HCV- RNS kimutatható, függetlenül a kezel előtti vírusterheltől, 48 hétig kell kezelni. A 24 hetes kezel megfontolandó azoknál a betegeknél akik, - 1-es genotípussal fertőzöttek, vírusterhelük alapértéke kicsi (LVL) ( NE/ml) vagy, - 4-es genotípussal fertőzöttek, valamint a kezel 4. hetére HCV- RNS negatívak lettek a 24. hétig változatlanul HCV-RNS negatívak maradtak. Nagyobb lehet a visszaes veszélye a 24-hetes kezeli időtartam esetén, mint a 48-hetes kezelnél (lásd 5.1 pont). Ezeken a betegeken a kezel időtartamának meghatározásához a kombinációs terápia tolerabilitását egyéb további prognosztikus faktorokat, mint a fibrózis foka, is figyelembe kell venni. Nagyon körültekintően kell eljárni a kezel időtartamának lerövidítekor az olyan 1-es genotípusú betegek esetén, akiknek nagy a kezdeti vírusszámuk (HVL) (> NE/ml) akik a kezel 4. hetére HCV- RNS negatívak lettek a 24. hétig változatlanul HCV-RNS negatívak maradtak, mivel a rendelkezre álló korlátozott mennyiségű adat arra utal, hogy ez kifejezetten negatívan befolyásolhatja a tartós virológiai választ. A 2-es, ill. 3-as genotípusú HCV-vel fertőzött betegeket, akikben a 4. héten HCV-RNS kimutatható, a kezel előtti vírusterheltől függetlenül, 24 hétig kell kezelni. A csak 16-hetes kezel megfontolható azoknál a betegeknél, akik 2-es, ill. 3-as genotípusú HCV-vel fertőzöttek, vírusterhelük a kiinduláskor kicsi (LVL) ( NE/ml), valamint a kezel 4. hetére HCV-negatívvá válnak 16. hétig HCV-negatívak maradnak. Összességében a visszaes veszélye nagyobb, a válasz esélye kisebb lehet 16-hetes kezeli időtartam esetén, mint 24-hetes kezelnél (lásd 5.1 pont). Ezeknél a betegeknél a 24-hetes standard kezeli időtartamtól való eltér mérlegelekor figyelembe kell venni a kombinációs kezel tolerabilitását valamint egyéb klinikai prognosztikus faktorokat, pl. a fibrózis fokát. Nagyobb körültekintsel kell eljárni a kezel időtartamának lerövidítekor olyan 2-es, ill. 3-as genotípusú HCV-vel fertőzött betegek esetén, akiknek nagy a kezdeti vírusszámuk (HVL) (> NE/ml), a kezel 4. hetére HCV-negatívvá válnak, mivel ez kifejezetten negatívan befolyásolhatja a tartós virológiai választ (lásd 1. táblázat). 3

4 Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezre 5-ös vagy 6-os genotípussal fertőzött betegekben, ezért esetükben 48-hetes kombinációs kezel ajánlott 1000/1200 mg ribavirinnel. 1. táblázat: Kombinációs terápia céljára ajánlott adagolás HCV-vel fertőzött betegek számára Genotípus adag Ribavirin adag Időtartam 1-es genotípus LVL RVR*-rel 180 mikrogramm <75 kg = 1000 mg 75 kg = 1200 mg 24 hét vagy 48 hét 1-es genotípus 180 mikrogramm <75 kg = 1000 mg 48 hét HVL RVR*-rel 75 kg = 1200 mg 4-es genotípus RVR*-rel 180 mikrogramm <75 kg = 1000 mg 75 kg = 1200 mg 24 hét vagy 48 hét 1-es vagy 4-es genotípus 180 mikrogramm <75 kg = 1000 mg 48 hét RVR* nélkül 75 kg = 1200 mg 2-es vagy 3-as genotípus 180 mikrogramm 800 mg 24 hét RVR** nélkül 2-es vagy 3-as genotípus 180 mikrogramm 800 mg (a) 16 hét (a) vagy 24 hét LVL RVR**-rel 2-es vagy 3-as genotípus HVL RVR**-rel 180 mikrogramm 800 mg 24 hét *RVR = rapid vírus válasz (rapid viral response) (HCV-RNS nem mutatható ki) a 4. héten HCV-RNS nem mutatható ki a 24. héten; **RVR = rapid vírus válasz (HCV-RNS negatív) a 4. héten LVL = NE/ml; HVL = > NE/ml. (a) Jelenleg nem tisztázott, hogy a kezel 16 hétre történő lerövidíte esetén a ribavirin magasabb adagja (pl. 1000/1200 mg/nap a testtömeg alapján) magasabb tartós virológiai választ (SVR) eredményez-e, mint a 800 mg/nap dózis. A 24-hetes kezel helyett 16 hétre lerövidített kezdeti kezel végső klinikai hatása nem ismert, a kezelre nem reagáló, illetve visszaeső betegek ismételt kezelének szükségességét meg kell fontolni. A monoterápia ajánlott időtartama 48 hét. Krónikus hepatitis C korábban már kezelt felnőtt betegek A javasolt dózisa ribavirinnel kombinálva 180 mikrogramm hetente egyszer, subcutan adva. A <75 kg testtömegű betegnek naponta 1000 mg, 75 kg testtömegű betegeknek a genotípustól függetlenül naponta 1200 mg ribavirin adandó. Azoknál a betegeknél, akiknél a 12. héten a vírus kimutatható, be kell fejezni a kezelt. A terápia javasolt teljes ideje 48 hét. Amennyiben a peginterferon ribavirin kezelre nem reagáló, 1-es genotípussal fertőzött betegek kezele indokolt, a terápia javasolt teljes ideje 72 hét (lásd 5.1 pont). HIV-HCV társfertőzben szenvedő felnőtt betegek A javasolt dózisa 180 mikrogramm hetente egyszer 48 hétig subcutan adva, önmagában, vagy ribavirinnel kombinálva. 1-es genotípusú HCV-vel fertőzött, <75 kg testtömegű betegnek naponta 1000 mg, 75 kg testtömegű betegeknek naponta 1200 mg ribavirin adandó. Olyan betegeknek, akik nem 1-es genotípusú HCV-vel fertőzöttek, naponta 800 mg ribavirin adandó. A 48 hétnél rövidebb időtartamú kezelt még nem vizsgálták megfelelően. vele kombinációban alkalmazott más gyógyszerekkel történő kezel időtartama Tanulmányozza a -szal kombinációban alkalmazott gyógyszerek alkalmazási előírását is. A terápiás válasz a válasz elmaradásának prediktív értéke ribavirin kettős kombinációban korábban nem kezelt betegek Korai virológiai válasznak tekintendő, ha a terápia 12. hetére a HCV-RNS szintje legalább 2 log értékkel, vagy mérhetetlenül alacsony szintre csökkent. Ha ez bekövetkezett, tartós válasz volt várható (lásd táblázat). 4

5 2. táblázat: A 12. hétre bekövetkező virológiai válasz prediktív értéke az ajánlott adagolási séma alkalmazása esetén, kombinációs terápia során Genotípus Negatív Pozitív Nincs válasz a 12. hétre Nincs tartós válasz Prediktív érték Válasz a 12. hétre Tartós válasz Prediktív érték 1-es genotípus % % (N = 569) 2-es 3-as genotípus (N = 96) (97/102) % (3/3) (271/467) % (81/93) A tartós válaszra vonatkozó negatív prediktív érték monoterápiával kezelt betegeknél 98% volt. Hasonló negatív prediktív értéket figyeltek meg HIV-HCV társfertőzben szenvedő betegeken, akiken monoterápiát, vagy ribavirinnel kombinált terápiát alkalmaztak (100% (130/130), ill. 98% (83/85)). Kombinációs terápiában rzesülő 1-es genotípusú 2/3-as genotípusú, HIV-HCV társfertőzben szenvedő betegeken 45%-os (50/110) 70%-os (59/84) pozitív prediktív értéket figyeltek meg. A terápiás válasz a válasz elmaradásának valószínűsíte ribavirin kettős kombinációban korábban kezelt betegek A kezelre nem reagáló betegeknél a 48- vagy 72-hetes ismételt kezel során a 12. heti vírusszuppresszió (nem kimutatható HCV-RNS-szint <50 NE/ml) a tartós virológia válasz tekintetében prediktívnek bizonyult. A tartós virológiai válasz elmaradásának valószínűsége 96% (363/380) 48- hetes kezelsel 96% (324/339) 72-hetes kezelsel abban az esetben, ha a 12. hétre nem alakult ki vírus-szuppresszió. A tartós virológiai válasz valószínűsége 35% (20/57) 48-hetes kezelsel 57% (57/100) 72-hetes kezelsel abban az esetben, ha a 12. hétre kialakult a vírus-szuppresszió. Dózismódosítás mellékhatások miatt felnőtt betegeknél Általában Ha közepesen súlyos vagy súlyos mellékhatások (klinikai /vagy laboratóriumi) miatt dózismódosításra van szükség, a kezdeti dózis heti 135 mikrogrammra történő csökkente általában elegendő felnőtt betegeknél. Egyes esetekben szükséges lehet 90 mikrogrammra, vagy 45 mikrogrammra csökkenteni a dózist. A dózis újbóli emele, akár az eredeti dózisra megfontolandó, ha a mellékhatások megszűntek (lásd pont). Haematológiai (lásd a 3. táblázatot is) Felnőtteknél ajánlott a dózis csökkente, ha a neutrophil sejtek száma 750/mm 3. Azon betegek esetében, akiknél az abszolút neutrophilszám (ANC) 500/mm 3, a kezelt fel kell függeszteni, amíg az abszolút neutrophilszám a 1000/mm 3 értéket el nem éri. A terápiát először 90 mikrogramm -szal kell újra kezdeni a neutrophil sejtszám alakulását figyelemmel kell kísérni. A gyermekekre vonatkozó, az abszolút neutrophilszámon alapuló dóziscsökkenti útmutató a 7. táblázatban látható. A dózist akkor kell 90 mikrogrammra csökkenteni, ha a vérlemezkeszám /mm 3. A kezelt abba kell hagyni, ha a vérlemezkék száma /mm 3 szintre csökken. 5

6 Felnőtteknél a sürgősséggel ellátandó anaemia kezelére ajánlott eljárás a következő: a ribavirin dózist napi 600 mg-ra kell csökkenteni (200 mg reggel 400 mg este), ha az alábbi pontok közül bármelyik fennáll: (1) a beteg hemoglobin koncentrációja szignifikáns cardiovascularis betegség fennállása nélkül 10 g/dl 8,5 g/dl értékek közé csökken, vagy (2) stabil cardiovascularis betegség fennállásakor a beteg hemoglobin koncentrációja 2 g/dl-rel csökken a kezel bármely négy hete során. Az eredeti dózisra való visszatér nem javasolt. A ribavirin kezelt abba kell hagyni, ha bármelyik a következő pontok közül fennáll: (1) a beteg hemoglobinszintje szignifikáns cardiovascularis betegség nélkül 8,5 g/dl alá csökken; (2) stabil cardiovascularis betegség fennállása esetén a hemoglobin érték 12 g/dl marad annak ellenére, hogy a beteg csökkentett dózist kapott 4 hétig. A kóros laboratóriumi paraméterek rendeződét követően a ribavirint újra lehet kezdeni napi 600 mg-mal, ami tovább növelhető napi 800 mg-ra a kezelőorvos dönte alapján. Az eredeti dózisra való visszatér nem javasolt. 3. táblázat: Dózismódosítás mellékhatások miatt (rzletek a fenti szövegben) Ribavirin csökkente 600 mg-ra Ribavirin adás megszüntete csökkente 135/90/45 adás megszüntete mikrogrammra 750/mm 3 500/mm 3 A kombináció adásának megszüntete Abszolút neutrophilszám Vérlemezkeszám /mm /mm /mm 3 Hemoglobin - szívbetegség nincs Hemoglobin - stabil szívbetegség 10 g/dl, 8,5 g/dl 2 g/dl-rel csökken bármely 4 hét alatt 8,5 g/dl 12 g/dl a 4 hetes csökkentett dózis ellenére Ribavirin intolerancia esetén a kezel monoterápiával folytatandó. Májfunkció Krónikus C típusú hepatitisben szenvedő betegekben gyakori a kóros májfunkciós tesztek fluktuációja. A injekcióval kezelt betegekben az ALT (alanin aminotranszferáz) aktivitás kiindulási érték fölé történő emelkedét zlelték, köztük olyan esetekben is, ahol létrejött a virológiai válasz. A krónikus hepatitis C-ben felnőtteknél végzett klinikai vizsgálatokban, izolált esetekben ALT növekedt zleltek ( 10x referencia tartomány felső határ vagy 2x kiindulási értékek azoknál, akiknél a kiindulási ALT 10x referencia tartomány felső határ), amely dózismódosítás nélkül rendeződött 451 kombinációs terápiát kapó beteg közül 8 esetben. Ha az ALT emelked progresszív vagy tartósan fennáll, az adagot először 135 mikrogrammra kell csökkenteni. Ha az ALT aktivitás folyamatosan növekedik a dóziscsökkent ellenére, vagy azt emelkedett bilirubinszint kíséri, ill. a májműköd dekompenzációja bizonyítható, a terápiát abba kell hagyni (lásd 4.4 pont). A gyermekekre vonatkozó, az abszolút neutrophilszámon alapuló dóziscsökkenti útmutató a 7. táblázatban látható. Krónikus hepatitis B-ben szenvedő betegeken nem ritka az átmeneti ALT flare, mely néhány esetben meghaladja a normális felső határérték tízszeresét immunválaszra utalhat. A kezelt általában nem szabad elkezdeni, ha az ALT szint a normális felső határ >10-szeresére emelkedik. A kezel folytatását meg kell fontolni a májfunkciót gyakrabban kell ellenőrizni az ALT flare alatt. Ilyenkor ha a adagját csökkentik, vagy a kezelt abbahagyják, az ALT flare megszűne után kezel újra indítható (lásd 4.4 pont). 6

7 Speciális betegcsoportok Idősek Az ajánlott 180 mikrogramm heti dózist nem szükséges megváltoztatni idős betegeknél (lásd 5.2 pont). Beszűkült vesefunkció A vesebetegség végső fázisában lévő betegeknek 135 mikrogramm kezdő dózist kell adni (lásd 5.2 pont). Tekintet nélkül a kezdő dózisra vagy a vesekárosodás fokára, a betegeket megfigyel alatt kell tartani a dózist megfelelő mértékben csökkenteni kell, ha a terápia során mellékhatások jelentkeznek. Beszűkült májfunkció Kompenzált cirrózisos (pl. Child-Pugh A stádiumú) betegek esetében a hatásosnak biztonságosnak bizonyult. A -t nem vizsgálták dekompenzált májcirrózisban (pl. Child-Pugh B/C stádiumok, vagy vérző oesophagealis visszér-tágulatok) (lásd 4.3 pont). A Child-Pugh osztályozással a betegek A, B, C stádiumba, vagyis Enyhe, Közepesen súlyos, Súlyos stádiumokba sorolhatók, amik az 5-6, pontoknak felelnek meg. Módosított értékel Értékel Abnormalitás foka Pontszám Encephalopathia Nincs 1 2 fokozat 3 4 fokozat* Ascites Szérum bilirubin (mg/dl) Nincs Enyhe Közepes 2 2, SI egység = mol/l Szérum albumin (g/dl) 3,5 3,5-2,8 2,8 INR 1,7 1,7-2,3 2,3 *pontozás Trey, Burns Saunders (1966) szerint Gyermekek A újszülötteknél 3 évesnél fiatalabb gyermekeknél a benzil-alkohol segédanyag miatt ellenjavallt (lásd pont). Krónikus hepatitis C fertőzben szenvedő 5 17 év közötti gyermekek számára, akiknek a testfelszíne nagyobb, mint 0,7 m 2 az ajánlott ribavirin adagolást a 4. az 5. táblázat mutatja. Gyermekkorú betegek kezelére a előretöltött fecskendő használata javasolt. A előretöltött tollak nem alkalmasak a megfelelő dózisok adagolására ezeknél a betegeknél. Amennyiben a kezelt a beteg 18. életévének betölte előtt kezdik el, a kezel befejezéig a gyermekkori adagolást kell folytatni. A nem adható olyan gyermekeknek, akiknek a testfelszíne (BSA) kisebb, mint 0,71 mivel ebben az alcsoportban nem áll rendelkezre adat. 7

8 A testfelszín (BSA) kiszámítására a Mosteller-képlet használata javasolt: A kezel időtartama Krónikus C típusú hepatitisben szenvedő gyermekeknél a -ribavirin kombinációs terápia időtartama a vírus genotípusától függ. A 2-es, ill. 3-as genotípusú HCV-vel fertőzött betegeket 24 hétig, minden más genotípusú vírussal fertőzött beteget 48 hétig kell kezelni. Azoknál a betegeknél, akiknél a kezel első 24 hete után a HCV-RNS még kimutatható, be kell fejezni a kezelt, mivel a tartós virológiai válasz elére a kezel folytatásával sem valószínű. 4. táblázat: adagolási útmutató 5-17 év közötti gyermekek számára Testfelszín (BSA) tartomány (m 2 ) Heti adag (mikrogramm) 0,71-0, ,75-1, ,09-1, >1, Krónikus hepatitis C fertőzben szenvedő 5 17 év közötti gyermekeknél serdülőknél a ribavirin ajánlott dózisát a beteg testtömege alapján kell meghatározni, a céldózis napi 15 mg/ttkg, két rzre osztva. A 23 kg-os vagy nagyobb testtömegű gyermekek ill. serdülők 200 mg-os ribavirin tablettával történő kezelére vonatkozó adagolási ajánlást az 5. táblázat mutatja. A 200 mg-os tablettát sem a betegnek, sem gondozójának nem szabad eltörnie. 5. táblázat: Ribavirin adagolási útmutató 5-17 év közötti gyermekek számára Testtömeg kg (font) Ribavirin napi adag Ribavirin tabletták száma (kb. 15 mg/ttkg/nap) (51-73) 400 mg/nap 1 x 200 mg tabletta reggel 1 x 200 mg tabletta este (75-101) 600 mg/ nap 1 x 200 mg tabletta reggel 2 x 200 mg tabletta este ( ) 800 mg/ nap 2 x 200 mg tabletta reggel 2 x 200 mg tabletta este ( ) 1000 mg/ nap 2 x 200 mg tabletta reggel 3 x 200 mg tabletta este 75 (>165) 1200 mg/ nap 3 x 200 mg tabletta reggel 3 x 200 mg tabletta este Dózismódosítás mellékhatások miatt gyermekeknél Gyermekeknél toxicitás miatt az adagolás megszakítása vagy leállítása előtt (lásd 6. táblázat) legfeljebb három lépben történő dózismódosításra van lehetőség. 6. táblázat: A ajánlott dózismódosítása gyermekeknél Kezdőadag (mikrogramm) Dóziscsökkent 1. szint Dóziscsökkent 2. szint Dóziscsökkent 3. szint (mikrogramm) (mikrogramm) (mikrogramm)

9 Amennyiben a /vagy a ribavirin adagolásával összefüggbe hozható toxicitás alakul ki, az egyik vagy mindkét gyógyszer adagját csökkenteni lehet. Továbbá, a ribavirint vagy a plusz ribavirin kombinációs kezelt le is lehet állítani. Fontos, hogy a ribavirin sosem adható monoterápiában. A adagolással összefüggő ismert toxicitások esetén a gyermekpopulációra vonatkozó specifikus dózismódosítási ajánlások a 7. táblázatban láthatóak. Minden további toxicitás kezelére, ha nincs külön megemlítve, a felnőttekre vonatkozó ajánlás érvényes. 7. táblázat: Javasolt dózismódosítás toxicitás esetén gyermekkorú betegeknél Toxicitás dózismódosítás Neutropénia sejt/mm 3 : 1-2 hét azonnali dózismódosítás az 1. szintre; 3-48 hét: nincs módosítás sejt/mm 3 : 1-2 hét függessze fel az adagolást mindaddig, amíg a sejtszám >750 sejt/mm 3 nem lesz, majd folytassa az adagolást az 1. szintnek megfelelő módosított adaggal, 3 hétig hetente ellenőrizve, hogy az ANC >750 sejt/mm 3 ; 3-48 hét - azonnali dózismódosítás az 1. szintre sejt/mm 3 : 1-2 hét - függessze fel az adagolást mindaddig, amíg a sejtszám >750 sejt/mm 3 nem lesz, majd folytassa az adagolást a 2. szintnek megfelelő módosított adaggal; 3-48, hét - függessze fel az adagolást mindaddig, amíg a sejtszám >750 sejt/mm 3 nem lesz, majd folytassa az adagolást az 1. szintnek megfelelő módosított adaggal. <250 sejt/mm 3 (vagy lázzal járó neutropénia) esetén a kezelt le kell állítani. Emelkedett alanin transzamináz (ALT) Tartósan emelkedett vagy növekvő érték esetén, ha az a normálérték felső határának öt tízszerese között van, csökkentse az adagot az 1. szintre, hetente ellenőrizze az ALT-szintet, hogy csökken-e vagy változatlan. A normálérték felső határának tízszeresét tartósan meghaladó ALT-érték esetén a kezelt le kell állítani. Gyermekeknél a ribavirin-kezelsel összefüggbe hozható toxicitás, mint pl. a kezel következtében fellépő anaemia esetén csökkenteni kell a teljes adagot. A dóziscsökkent mértékét a 8. táblázat mutatja. 8. táblázat. Ajánlás a ribavirin dóziscsökkentére gyermekkorú betegekre Teljes adag (kb. 15 mg/ttkg/nap) Dózismódosítás egy lépben (kb. 7,5 mg/ttkg/nap) Ribavirin tabletták száma 400 mg/nap 200 mg/nap 1 x 200 mg tabletta reggel. 600 mg/nap 400 mg/nap 1 x 200 mg tabletta reggel 1 x 200 mg tabletta este 800 mg/nap 400 mg/nap 1 x 200 mg tabletta reggel 1 x 200 mg tabletta este 1000 mg/nap 600 mg/nap 1 x 200 mg tabletta reggel 2 x 200 mg tabletta este 1200 mg/nap 600 mg/nap 1 x 200 mg tabletta reggel 2 x 200 mg tabletta este Korlátozott tapasztalat van 3 5 év közötti vagy korábban sikertelenül kezelt, HCV-vel fertőzött gyermekek -kezelével kapcsolatban. HIV-HCV társfertőzben vagy vesekárosodásban szenvedő gyermekek kezelével kapcsolatban nincs adat. 9

10 Az alkalmazás módja A -t subcutan kell beadni a has vagy a comb bőre alá. A vizsgálatokban a -expozíció csökkent, ha a -t a karba adták (lásd 5.2 pont). A úgy lett kifejlesztve, hogy azt a beteg vagy gondozója be tudja adni. Egy injekciós üveget egy személy használhat fel az üveg egyszer használatos. A gyógyszer beadását végző, nem egzségügyi szakemberek számára megfelelő oktatás javasolt. A dobozban elhelyezett, Információk a felhasználó számára c. tájékoztatóban leírtakat a betegnek körültekintően követnie kell. 4.3 Ellenjavallatok A kzítmény hatóanyagával, az alfa-interferonokkal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Autoimmun hepatitis. Súlyos májműködi zavar, vagy dekompenzált májcirrózis. Súlyos szívbetegség az anamnézisben, beleértve az instabil vagy kezeletlen szívbetegséget az elmúlt hat hónapban (lásd 4.4 pont). Cirrhosisos 6 Child-Pugh pontszámos HIV-HCV fertőzött betegek, kivéve, ha az gyógyszerek, például atazanivir indinavir okozta indirekt hyperbilirubinaemia következménye. Telbivudinnel történő együttes alkalmazás (lásd 4.5 pont). Újszülöttek három évesnél fiatalabb gyermekek, a benzil-alkohol segédanyag miatt (lásd 4.4 pont, benzil-alkohol). Gyermekeknél jelenleg fennálló vagy korábbi súlyos pszichiátriai betegség, különösen súlyos depresszió, öngyilkossági gondolatok vagy öngyilkossági kísérlet. 10

11 4.4 Különleges figyelmeztetek az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedek Pszichiátriai központi idegrendszeri (KIR) zavarok: súlyos KIR hatások, különösen depresszió, öngyilkossági gondolatok öngyilkossági kísérlet fordult elő egyes betegeknél a -terápia során a kezel befejeze után is, főleg a 6 hónapos követi periódus alatt. Egyéb KIR hatásokat, pl. agresszív viselkedt (mely néha mások ellen irányult, mint gyilkossági gondolat), bipoláris zavarokat, mániát, zavartságot a mentális státus változását is megfigyelték alfa-interferon-kezel során. Minden beteget szigorúan kell ellenőrizni, hogy nem jelentkezik-e náluk pszichiátriai zavarra utaló bármilyen jel vagy tünet. Pszichiátriai betegség tüneteinek fellépe esetén a gyógyszert rendelő orvosnak gondolnia kell arra, hogy a fellépő mellékhatások akár súlyosak is lehetnek, ezért szükség esetén azok megfelelő kezelét is fontolóra kell vennie. Ha a pszichiátriai tünetek tartósan fennállnak vagy rosszabbodnak, vagy öngyilkossági gondolatok fedezhetők fel, ajánlatos a -kezelt abbahagyni a beteget megfigyelni, adott esetben akár pszichátriai kezelben is rzesíteni. Súlyos pszichiátriai állapotban lévő betegek vagy olyan betegek akiknek a kórtörténetében súlyos pszichiátriai állapot szerepel: ha súlyos pszichiátriai állapotban lévő betegeknek vagy olyan betegeknek, akiknek a kórtörténetében súlyos pszichiátriai állapot szerepel, -kezelben kell rzesülniük, a kezelt csak akkor szabad elkezdeni, ha a pszichiátriai állapot megfelelő, egyedileg történő diagnosztizálása kezele biztosított. A alkalmazása ellenjavallt olyan gyermekeknél serdülőknél, akiknél jelenleg súlyos pszichiátriai betegség áll fenn, vagy ilyen korábban előfordult (lásd 4.3 pont). Szerhasználatban/abúzusban szenvedő betegek: Azoknál a HCV-fertőzött betegeknél, akiknél egyidejűleg szerhasználati (alkohol, kannabis stb.) betegség áll fenn, alfa interferon-kezel alatt nagyobb a pszichiátriai betegségek kialakulásának vagy a már meglévő pszichiátriai kórképek exacerbatiójának a kockázata. Ha az alfa interferon-kezelt szükségesnek ítélik meg ezeknél a betegeknél, a pszichiátriai kísérőbetegségek meglétét egyéb szerhasználat potenciális lehetőségét a terápia megkezde előtt gondosan értékelni megfelelően kezelni kell. Amennyiben szükséges, megfontolandó egy mentálhigién gondozót vagy függőség-specialistát is bevonó, interdiszciplináris megközelít, a beteg vizsgálata, kezele követe céljából. A betegeket szorosan monitorozni kell a kezel alatt a kezel befejeze után is. Pszichiátriai kórképek a szerhasználat újbóli megjelenekor vagy kialakulásakor korai beavatkozás ajánlott. Növeked fejlőd (gyermekek serdülők): A legfeljebb 48 hétig tartó plusz ribavirin kezeli időszak alatt az 5-17 éves gyermekeknél a testtömeg csökkene a növeked elmaradása gyakori volt (lásd pont). A kezel várható előnyét eseti megfontolás alapján körültekintően mérlegelni kell azokkal a biztonságossági eseményekkel szemben, amelyeket a klinikai vizsgálatokban gyermeknél serdülőknél zleltek (lásd pont). - Fontos figyelembe venni, hogy a kombinációs kezel a növeked elmaradását okozta a kezel alatt, a visszafordíthatósága bizonytalan. - A kockázatot mérlegelni kell a gyermek betegségének jellemzőivel szemben, mint pl. a betegség bizonyított progressziója (igazolt fibrosis), társbetegségek, amik negatívan befolyásolhatják a betegség progresszióját (mint pl. HIV társfertőz), továbbá a válaszreakció prognosztikai tényezői (HCV genotípusa vírusterhel) Amennyiben lehetséges, a gyermeket a pubertáskori gyors növeked után kell kezelni, hogy a növeked elmaradásának kockázata csökkenjen. Nincs a szexuális érre gyakorolt hosszú távú hatásokra vonatkozó adat. A biológiai gyógyszerek nyomonkövethetőségének javítása érdekében a beadott termék kereskedelmi nevét egyértelműen fel kell tüntetni (vagy megnevezni) a beteg orvosi dokumentációjában. Laboratóriumi vizsgálatok a kezel megkezde előtt alatt A kezel megkezde előtt minden beteg esetében ajánlott a szokásos haematológiai biokémiai labor vizsgálatok elvégze. 11

12 A következő értékek esetén indítható kezel: - Vérlemezkeszám /mm 3 - Abszolút neutrophilszám 1500/mm 3 - Megfelelő pajzsmirigy funkció (TSH T4) A vérkép vizsgálatot a hét után újra meg kell ismételni, míg a biokémiai tesztek kontrollja a 4. héten esedékes. A laboratóriumi paramétereket rendszeresen ellenőrizni kell a kezel folyamán (beleértve a vércukorszint ellenőrzt). A klinikai vizsgálatokban kezel során csökkent az összfehérvérsejt (WBC) az abszolút neutrophilszám (ANC). A csökken rendszerint a kezel első 2 hetében következik be (lásd 4.8 pont). További csökken 8 hetes kezelt követően ritkán fordult elő. Az abszolút neutrophilszám csökkene a dózis csökkentével, vagy a kezel megszakításával reverzibilis volt (lásd 4.2 pont), a betegek többségénél 8 hét alatt elérte a normál értéket, kb. 16 hét alatt az összes betegnél visszaállt a vizsgálat kezdetén mért szintre. A kezel hatására csökkent a vérlemezkék száma, ami a követi periódus alatt érte el újra a kezel előtti szintet (lásd 4.8 pont). Néhány esetben dózismódosításra lehet szükség (lásd 4.2 pont). Anaemia (hemoglobin 10 g/dl) a krónikus hepatitis C-ben szenvedő betegek legfeljebb 15%-ában volt megfigyelhető a ribavirin kombináció klinikai vizsgálata során. Az előfordulás gyakorisága a kezel időtartamától a ribavirin dózisától függ (lásd 4.8 pont). Nő betegek esetében nagyobb az anaemia kifejlődének veszélye. A injekciót óvatosan kell adagolni, ha egyéb, potenciálisan mieloszuppresszív hatású gyógyszert is kap a beteg. Ribavirin peginterferon azatioprinnel történő együttadását követően a 3. a 7. hét között pancytopeniat csontvelő szuppresszió előfordulását ismertették az irodalomban. Ez a myelotoxicitás 4-6 héten belül reverzíbilis volt a HCV antivirális terápia azatioprin együttadásának felfüggeszte után, nem jelentkezett egyik terápia önálló újraadásakor sem (lásd 4.5 pont). ribavirin kombinációs terápia alkalmazását nem vizsgálták olyan, korábbi kezelre nem reagáló, krónikus hepatitis C-ben szenvedő betegek esetében, akik az előző kezelüket hematológiai mellékhatás miatt szakították meg. Ha az orvos ezeknél a betegeknél a kezel mellett dönt, akkor az ismételt kezel előnyeinek kockázatainak gondos mérlegele szükséges. Endokrin rendszer Kóros pajzsmirigyműködt, vagy a már meglévő thyroid diszfunkció rosszabbodását figyelték meg alfa-interferonok, így -kezel során is. A terápia megkezde előtt a TSH-, T4-szintet ellenőrizni kell. A -kezel elkezdhető vagy folytatható, ha gyógyszeres kezelsel a TSH-szint a normál tartományban tartható. A kezel során a TSH-szintet meg kell határozni, ha a betegen kóros pajzsmirigy-működre jellemző klinikai tünetek lépnek fel (lásd 4.8 pont). A alkalmazása során előfordulhat hypoglykaemia, hyperglykaemia diabetes mellitus (lásd 4.8 pont). Az ilyen tüneteket mutató betegek közül azok, akiknek állapota nem kezelhető gyógyszeresen, nem rzesülhetnek sem monoterápiában sem -ribavirin kombinációs kezelben. Azoknál a betegeknél, akiknél a kezel során fejlődnek ki ezek a tünetek, gyógyszeresen nem kontrollálhatók, a vagy -ribavirin kombinációs kezelt fel kell függeszteni. Cardiovascularis rendszer Hypertensio, supraventricularis arrhythmia, pangásos szívelégtelenség, mellkasi fájdalom miokardiális infarktus is előfordulhat alfa-interferon kezel, így kezel során is. Ismert szívműködi zavar esetén javasolt EKG-t kzíteni a kezel megkezde előtt. Ha a cardiovascularis státusban bármilyen romlás következik be, a kezelt fel kell függeszteni vagy végleg abba kell hagyni. Cardiovascularis betegségben szenvedők ribavirin dózisát csökkenteni kell, vagy abba kell hagyni a ribavirin kezelt, ha anaemia lép fel (lásd 4.2 pont). 12

13 Májfunkció Azon betegek esetében, akiknél a májműköd dekompenzációjának tünetei jelennek meg a kezel során, a adását abba kell hagyni. A -kezel során előfordult, hogy az ALT-szint a kiindulási érték fölé emelkedett, olyan betegekben is, akiknél virológiai válasz jött létre. Ha az ALT növeked progresszív klinikailag szignifikáns mértékű marad a dóziscsökkent ellenére, vagy a direkt bilirubinszint növekedével jár együtt, a terápiát abba kell hagyni (lásd pont). Eltérően a krónikus hepatitis C-től, hepatitis B-ben nem ritka a betegség súlyosbodása a terápia alatt, mely átmeneti potenciálisan szignifikáns szérum ALT szint emelkedsel jellemezhető. A HBV-ben végzett klinikai vizsgálataiban a kifejezett transzaminázszint emelkedt a májfunkció más jellemzőinek enyhe változása kísérte, a máj dekompenzáció jelei nélkül. Az esetek felében, ahol a felső normális határérték tízszeresét meghaladó emelked előfordult, a adagját csökkentették, vagy felfüggesztették az adagolást amíg az emelked meg nem szűnt, a többi esetben a kezelt változatlanul folytatták. A májfunkció gyakoribb ellenőrze minden esetben indokolt volt. Túlérzékenység Veszélyes, akut túlérzékenységi reakciókat (pl. urticariát, angiooedemat, bronchusgörcsöt, anaphylaxiát) ritkán tapasztaltak alfa-interferon terápia során. Ha ez előfordul, a kezelt abba kell hagyni azonnal megfelelő gyógyszeres kezelt kell kezdeni. Átmenetileg jelentkező kiütek esetén nem szükséges a kezelt megszakítani. Autoimmun betegség Alfa-interferon kezel során auto-antitestek autoimmun betegségek fejlődhetnek ki. Autoimmun kórképekre hajlamos betegeken nagyobb a betegség kialakulásának veszélye. Az autoimmun betegségekre jellemző tüneteket mutató betegeket gondosan ki kell vizsgálni az interferon kezel folytatásának előnyeit kockázatait újra kell mérlegelni (lásd Endokrin rendszer pont). Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) -szindróma eseteket jelentettek interferonnal kezelt, krónikus hepatitis C-ben szenvedő betegeknél. Ez a szindróma egy granulomatosus gyulladásos betegség, amely a szemeket, a hallórendszert, az agyhártyákat a bőrt érinti. Ha a VKH-szindróma gyanúja fennáll, az antivirális kezelt meg kell szakítani, a kortikoszteroid-kezelt kell mérlegelni (lásd 4.8 pont). Láz / fertőzek Bár a láz társulhat az interferon terápia során gyakran jelentkező influenzaszerű tünetekkel, a tartósan fennálló láz egyéb lehetséges okait különösen a komoly fertőzeket (bakteriális, vírusos, gombás) ki kell zárni, főleg a neutropeniás betegek esetében. Alfa-interferonnal történő kezel, így terápia során is jelentettek súlyos (bakteriális, vírusos, gombás) ferőzeket sepsist. Azonnal megfelelő antiinfekciós kezelt kell alkalmazni, a terápia felfüggesztét meg kell fontolni. Szemzeti megbetegedek A kezel során ritkán előfordulhatnak retinopathiák, pl. retina bevérz, gyapottépes góc, papillooedema, opticus neuropathia retina artéria vagy véna elzáródás, melyek látásvesztt okozhatnak. Minden betegen szemzeti vizsgálatot kell végezni a kezel megkezde előtt. Látásromlásról vagy látásvesztről panaszkodó betegeket azonnal teljeskörű szemzeti kivizsgálásra kell küldeni. Azokon a felnőtt, illetve gyermek betegeken, akiknek már előzőleg is voltak szemzeti panaszai, (pl. diabeteses, vagy hypertoniás retinopathia) rendszeres szemzeti vizsgálatokat kell végezni a terápia során. A kezelt abba kell hagyni, ha a kezel alatt a szempanaszok romlanak, vagy új panaszok jelentkeznek. Tüdő elváltozások A terápia során előfordultak a tüdőt érintő elváltozások, pl. nehézlégz, pulmonaris infiltratio, pneumonia pneumonitis. Tartós, vagy megmagyarázhatatlan pulmonalis infiltratio vagy a tüdő funkciójának romlása esetén a kezelt abba kell hagyni. 13

14 Bőrelváltozások Az alfa-interferonok alkalmazása együtt járhat a psoriasis a sarcoidosis fellángolásával vagy kialakulásával. A kezelt psoriasisos betegeken óvatosan kell alkalmazni, ha a beteg állapota rosszabbodik, vagy ha psoriasis újonnan jelentkezik, a kezel abbahagyása megfontolandó. Transzplantáció A - ribavirin-kezel hatásossága biztonságossága máj- egyéb szervtranszplantált betegeken nem bizonyított. Önmagába, illetve ribavirinnel kombinációban adott -kezel alatt máj- vesegraft-kilökődt jelentettek. HIV-HCV társfertőz Kérjük, vegye figyelembe a HCV terápiával együtt alkalmazott antiretrovirális kzítmények alkalmazási előírását is, ezen kzítmények toxicitásának megismere annak kezele céljából, Ezek a toxikus hatások át is fedhetik a ribavirinnel, vagy monoterápiában alkalmazott toxikus hatását. Az NR15961 vizsgálatban a betegek egyidejűleg kaptak stavudint interferon kezelt ribavirinnel, vagy ribavirin nélkül, ezeken a betegeken a pancreatitis /vagy tejsavacidózis előfordulása 3% (12/398) volt. A HIV-vel is fertőzött betegekben, akik nagyon aktív anti-retrovirális terápiát (Highly Active Anti- Retroviral Therapy, HAART) kapnak, nagyobb a tejsav acidózis kialakulásának veszélye. A HAART terápia mellé ezért a ribavirin kombinációt csak gondos mérlegel után javasolt adni (lásd ribavirin alkalmazási előírás). Társfertőzben szenvedő, előrehaladott stádiumú cirrózisos betegekben, akik HAART kezelt kapnak, nagyobb a májműköd dekompenzációjának veszélye haláleset is előfordulhat, ha a ribavirint interferonnal, így kezelsel kombinálva adják. Társfertőzben szenvedő, cirrózisos betegeken a máj dekompenzáció az alapvető paraméterek következő változásaival járhat együtt: emelkedett szérum bilirubin, csökkent hemoglobin, emelkedett alkalikus foszfatáz, csökkent vérlemezkeszám, didanozin (ddi) kezel. Ribavirin zidovudin egyidejű alkalmazása nem javasolt az anaemia kialakulásának fokozott kockázata miatt (lásd 4.5 pont). A társfertőzben szenvedő betegeknél a kezel alatt szigorúan monitorozni kell a dekompenzált májműködre utaló jeleket tüneteket (beleértve az ascitest, encephalopathiát, varix vérzt, a máj károsodott szintetizáló működét; pl: Child-Pugh pontszám 7 vagy annál nagyobb). A Child-Pugh pontszámot a kezelsel kapcsolatos körülmények (pl: indirekt hyperbilirubinaemia, csökkent albuminszint) is befolyásolhatják, az nem feltétlenül a májműköd dekompenzációjának tulajdonítható. A -kezelt azonnal abba kell hagyni dekompenzált májműködű betegek esetében. Olyan HIV-HCV társfertőzben szenvedő betegeknél, akik CD4 sejtszáma 200 sejt/µl alatt van, korlátozott mértékben állnak rendelkezre hatásossági biztonságossági adatok. Az alacsony CD4 számmal rendelkező betegeket ezért nagyon körültekintően kell kezelni. Dentalis periodontalis betegségek ribavirin kombinációs kezelben rzesülő betegeknél dentalis periodontalis betegségek fordultak elő, melyek a fogak elvesztéhez vezethetnek. Ezen kívül tartós ribavirin kombinációs kezelben rzesülő betegeknél a szájszárazságnak károsító hatása lehet a fogakra a szájnyálkahártyára. Ezért a betegeknek naponta kétszer alaposan fogat kell mosniuk rendszeresen fogászati vizsgálaton kell rztvenniük. Emellett néhány betegnél hányás is jelentkezhet. Amennyiben ez a tünet jelentkezik, a betegeknek alapos szájöblítt kell tanácsolni. Peginterferon alkalmazása hosszú távú, fenntartó monoterápiaként (nem engedélyezett alkalmazás) Egy randomizált, kontrollos amerikai vizsgálatban (HALT-C) a kezelre nem reagáló, különböző mértékű fibrózisban szenvedő HCV betegek 3,5 éven át tartó 90 mikrogramm/hét dózisú 14

15 monoterápiáját vizsgálták, nem zlelték a fibrózis progresszió arányának vagy az ehhez kapcsolódó klinikai eseményeknek a jelentős csökkenét. Segédanyag A benzil-alkoholt tartalmaz. Koraszülötteknek újszülötteknek nem szabad adni. Csecsemőknél 3 évesnél fiatalabb gyermekeknél toxikus mellékhatásokat anaphylactoid reakciókat okozhat. 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások egyéb interakciók Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. A 180 mikrogramm adása hetente egyszer, négy hétig, egzséges férfi önkéntesekben nem változtatta meg a mefenitoin, a dapszon, a debrizokin a tolbutamid farmakokinetikai profilját, ami arra utal, hogy a nem hat a citokróm P450 3A4, 2C9, 2C19 2D6 izoenzimek in vivo metabolikus aktivitására. Ugyanebben a vizsgálatban a teofillin AUC (a citokróm P450 1A2 aktivitás markere) 25%-os emelkedét figyelték meg, ami annak a jele, hogy a a citokróm P450 1A2 inhibitora. A teofillin kombinált kezelben rzesülő betegekben a teofillin szérumkoncentrációt ellenőrizni kell a teofillin dózisát szükség esetén módosítani kell. A teofillin a közötti kölcsönhatás valószínűleg négy hétnél hosszabb terápia után maximális. HCV vagy HBV monoinfekcióban szenvedő betegek Egy farmakokinetikai vizsgálatban 24 HCV betegnek metadon fenntartó kezelt adtak (medián dózis: 95 mg, 30 mg-tól 150 mg-ig terjedő tartományban) négy hétig, hetente egyszer adott 180 mikrogramm sc. kezel mellé. Az átlagos metadon-szint ezekben a betegekben a kiindulási értékhez képest 10-15%-kal magasabb volt. Ezeknek az eredményeknek a klinikai jelentősége ismeretlen, mindazonáltal a betegeknél a metadon toxicitás jeleit tüneteit ellenőrizni kell. Különösen azoknál a betegeknél, akik nagy dózisú metadont kapnak, mérlegelni kell QTc-intervallum megnyúlásának kockázatát. A ribavirin inozin-monofoszfát-dehidrogenázra gyakorolt inhibitor hatása gátolhatja az azatioprin metabolizmusát, amely a 6-metiltioinozin monofoszfát (6-MTIMP) lehetséges felhalmozódásához vezethet, ami az azatioprinnel kezelt betegeknél myelotoxicitással társult. Peginterferon alfa-2a ribavirin azatioprinnel történő együttadása kerülendő. Olyan egyedi esetekben, amikor a ribavirin azatioprin együttadásának előnye nagyobb a lehetséges kockázatnál, akkor az azatioprin egyidejű alkalmazása alatt a myelotoxicitás tüneteinek felismere érdekében szoros hematológiai monitorozás szükséges, ekkor az ezekkel a gyógyszerekkel végzett kezelt abba kell hagyni (lásd 4.4 pont). Pivotális, III fázisú vizsgálatok farmakokinetikai alvizsgálatainak eredményei azt mutatták, hogy nincs farmakokinetikai kölcsönhatás HBV-vel fertőzött betegek esetében a lamivudin, illetve HCV-vel fertőzött betegek esetében a a ribavirin között. Egy klinikai vizsgálatban a HBV kezelére naponta 600 mg telbivudin hetente egyszer 180 mikrogramm szubkután adott pegilált interferon alfa-2a kombinációjának vizsgálata azt mutatja, hogy a kombináció perifériás neuropathia kialakulásának fokozott kockázatával társul. Ezeknek az eseményeknek a mechanizmusa nem ismert; így a telbivudin más interferonok (pegilált vagy standard) együttadása szintén fokozott kockázattal járhat. Ráadásul a telbivudin az interferon alfa (pegilált vagy standard) kominációjának előnyét jelenleg még nem állapították meg. Emiatt a telbivudin kombináció ellenjavallt (lásd 4.3 pont). HIV-HCV társfertőzben szenvedő betegek Nem figyeltek meg egyértelmű gyógyszerkölcsönhatást 47 HIV-HCV társfertőzben szenvedő betegen, akiken egy 12 hetes farmakokinetikai alvizsgálatot végeztek a ribavirin egyes nukleozid 15

16 reverztranszkriptáz-gátlók (lamivudin, zidovudin, vagy sztavudin) intracelluláris foszforilációjára gyakorolt hatásának elemzére. A nagy variabilitás miatt a konfidencia intervallumok meglehetősen szélesek voltak. Úgy látszik, hogy a nukleozid reverztranszkriptáz-gátlók (NRTI-k) egyidejű adagolása a ribavirin plazmaszintjét nem befolyásolja. Nem ajánlott a ribavirint didanozint együtt adni. A didanozin, vagy az aktív metabolit (dideoxiadenozin-5 -trifoszfát) vérszintje nő in vitro, ha a didanozint együtt adják ribavirinnel. Halálos kimenetelű májelégtelenség perifériás neuropátia, pancreatitis szimptómás hyperlactaemia/tejsavacidózis fordult elő ribavirinnel történő együttadás esetén. Ribavirin által kiváltott anaemia súlyosbodását jelentették, amikor HIV kezel rzeként zidovudint alkalmaztak, bár a pontos mechanizmus még nem ismert. Ribavirin zidovudin egyidejű alkalmazása nem javasolt az anaemia kialakulásának fokozott kockázata miatt (lásd 4.4 pont). A már folyamatban lévő kombinációs antiretrovirális-kezel esetén a zidovudin helyettesítét meg kell fontolni. Ez különösen fontos olyan betegeknél, akiknek az anamnézisében zidovudin által kiváltott anaemia szerepel. 4.6 Termékenység, terhesség szoptatás Terhesség Terhes nőkön történő alkalmazásra nincs vagy csak korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezre a peginterferon alfa-2a tekintetében. Az állatokon interferon alfa-2a-val végzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert. A terhesség alatt csak akkor alkalmazható, ha a várható előny nagyobb, mint a magzatra vonatkozó kockázat. Szoptatás Nem ismert, hogy a peginterferon alfa-2a illetve metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. A szoptatott csecsemőn fellépő nem kívánatos események kockázata miatt a kezel megkezde előtt a szoptatást abba kell hagyni. Termékenység A peginterferon alfa-2a női termékenységre kifejtett hatására vonatkozóan nincsenek adatok. Nőstény majmokban a peginterferon alfa-2a adása mellett a menstruációs ciklus meghosszabbodását figyelték meg (lásd 5.3 pont). Alkalmazás ribavirinnel A ribavirinnek szignifikáns teratogén /vagy embriocid hatása van minden állatfajon. A ribavirin terápia ellenjavallt terhes nőknek. Rendkívüli gondosággal kell eljárni a terhesség elkerüle érdekében a -szal kezelt nők, vagy -szal kezelt férfiak partnerei esetében, ha a -t ribavirinnel kombinálva adják. A fogamzóképes nőknek hatásos fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezel alatt még 4 hónapig a kezel befejeze után. A férfi betegek vagy nő partnereik hatásos fogamzásgátlást kell, hogy alkalmazzanak a kezel alatt még 7 hónapig a kezel befejeze után. Kérjük, vegye figyelembe a ribavirin alkalmazási előírását is. 4.7 A kzítmény hatásai a gépjárművezethez a gépek kezeléhez szükséges képességekre A kis- vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezethez a gépek kezeléhez szükséges képességeket. Azok a betegek, akiknél szédül, zavartság, aluszékonyság vagy fáradtság jelentkezik, ne vezessenek járművet ne kezeljenek gépeket. 16

17 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása Krónikus hepatitis C A alkalmazásakor legtöbbször tapasztalt mellékhatások gyakorisága súlyossága hasonló az interferon alfa-2a-nál tapasztalt mellékhatásokhoz (lásd 9. táblázat). A 180 mikrogrammal kezelt betegek esetén zlelt leggyakoribb mellékhatások általában enyhe közepes súlyosságúak, a dózis módosítása vagy a kezel abbahagyása nélkül rendezhetők voltak. Krónikus hepatitis B Klinikai vizsgálatokban, 48-hetes kezel 24- hetes megfigyeli időszak alapján a biztonságossági profilja krónikus hepatitis B-ben hasonló volt a krónikus hepatitis C-ben zlelthez. A láz kivételével, a közölt mellékhatások nagy rzének gyakorisága jelentősen kisebb volt a monoterápiával kezelt krónikus hepatitis B-ben, mint monoterápiával kezelt HCV betegeken (lásd 9. táblázat). A vizsgálatok alatt mellékhatásokat tapasztalt a -szal kezelt betegek 88%-a a lamivudinnal kezelt kontroll-csoport 53%-a, míg súlyos mellékhatásokat a -szal kezelt betegek 6%-a a lamivudinnal kezelt betegek 4%-a tapasztalt. Mellékhatások vagy laboratóriumi eltérek miatt a betegek 5%-ánál hagyták abba a -kezelt kevesebb mint 1%-ánál a lamivudin-kezelét. A kezelt abbahagyó cirrózisos betegek százalékos aránya minden kezeli csoportban hasonló volt az összpopulációban zlelthez. Krónikus hepatitis C-ben szenvedő, korábbi kezelre nem reagáló betegek Összességében, a ribavirin kombináció biztonságossági profilja a korábbi kezelre nem reagáló betegek esetében hasonló volt a korábban nem kezelt betegekéhez. Egy pegilált interferon alfa-2b/ribavirin kezelre nem reagáló betegeken végzett klinikai vizsgálatban, amelyben a betegek 48- vagy 72-hetes kezelt kaptak, a nemkívánatos hatások vagy laboratóriumi eltérek miatti - ribavirin-kezel megszakításának gyakorisága a 48-hetes karok esetében 6% 7%, a 72- hetes karok esetében 12% 13% volt. Ehhez hasonlóan a cirrózisos vagy kialakulóban lévő cirrózisos betegek esetében a - ribavirin-kezel megszakításának gyakorisága a 72-hetes karokon nagyobb volt (13% 15%), mint a 48-hetes karokon (6% 6%). Ebből a vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akik az előző pegilált interferon alfa-2b/ribavirin terápiát hematológiai toxicitás miatt szakították meg. Egy másik klinikai vizsgálatban a kezelre nem reagáló, előrehaladott fibrózisban vagy cirrózisban (Ishak féle pontszám 3-tól 6-ig) szenvedő alacsony, /mm 3 kiindulási vérlemezke számú beteget 48 hétig kezelték. A vizsgálat első 20 hetében zlelt hematológiai laboratóriumi eltérek között szerepelt anaemia (a betegek 26%-ánál tapasztaltak <10 g/dl-es hemoglobinszintet), neutropenia (30%-nál tapasztaltak <750/mm 3 ANC-t) thrombocytopenia (13%-nál tapasztaltak <50 000/mm 3 vérlemezkeszámot) (lásd 4.4 pont). Krónikus hepatitis C HIV társfertőz: A HIV-HCV társfertőzben szenvedő betegeken a csak -szal vagy a ribavirin kombinációjával kezelt betegeken zlelt mellékhatás profil hasonló volt a csak HCV-fertőzben szenvedő betegeken zlelthez. ribavirin kombinációs terápiát kapó HIV-HCV betegeken más nemkívánatos hatásokat is jelentettek a betegek 1% - 2%-án: hyperlactacidaemia/lactacidosis, influenza, pneumonia, érzelmi labilitás, apátia, tinnitus, pharyngolaryngeális fájdalom, cheilitis, szerzett lipodystrophia chromaturia. kezel hatására az abszolút CD4+ sejtszám az első 4 héten belül csökkent anélkül, hogy a CD4+ sejt százalékos aránya csökkent volna. A CD4+ sejtszám csökkene reverzibilis volt az adag csökkentekor, vagy a terápia abbahagyásakor. A alkalmazásának nem volt negatív hatása a HIV virémia csökkenére a terápia, vagy a követ során. Csak kev adat áll rendelkezre olyan társfertőzben szenvedő betegeken akik CD4+ sejtszáma <200/µl. 17

18 A mellékhatások táblázatos összefoglalása A 9. táblázat összefoglalja a nemkívánatos hatásokat illetve mellékhatásokat, melyeket monoterápia során HBV-vel HCV-vel fertőzött betegek esetén vagy HCV-vel fertőzött betegek ribavirinnel végzett kombinációs terápiája során jelentettek. A klinikai vizsgálatokban jelentett nemkívánatos hatások csoportosítása a következő gyakorisági kategóriák szerint történt: nagyon gyakori ( 1/10), gyakori ( 1/100 <1/10), nem gyakori ( 1/1000 <1/100), ritka ( 1/ <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000). A forgalomba hozatalt követően spontán jelentett nemkívánatos hatások gyakorisága nem ismert (a rendelkezre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. 9. táblázat: Klinikai vizsgálatokban a forgalomba hozatalt követően jelentett nemkívánatos hatások monoterápia során HBV-vel vagy HCV-vel vagy HCV-vel fertőzött betegek ribavirinnel végzett kombinációs terápiája során Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Gyakorisága nem ismert Fertőző betegségek parazitafertőz ek Jó-, rosszindulatú daganatok Vérképzőszervi nyirokrendszeri betegségek tünetek Immunrendszeri betegségek tünetek Endokrin betegségek tünetek Anyagcsere- táplálkozási betegségek tünetek Pszichiátriai kórképek anorexia depresszió*, szorongás, álmatlanság* bronchitis, felsőlégúti fertőz, oralis candidiasis, herpes simplex, gomba-, vírus bakteriális fertőzek thrombocytopenia, anaemia, lymphadenopathia hypothyreoidismus, hyperthyreoidismus agresszió, hangulatváltozások, emocionális zavarok, idegesség, libidó csökken pneumonia, bőrfertőz májdaganat sarcoidosis, thyroiditis diabetes dehidráció öngyilkossági gondolatok, hallucinációk endocarditis, otitis externa pancytopenia anafilaxia, szisztémás lupus erythematosu s, rheumatoid arthritis diabeteses ketoacidosis öngyilkosság, pszichotikus zavarok aplasztikus anaemia idiopathiás vagy thrombotik us thrombocytopeniás purpura Sepsis vörösvértest aplasia Máj- vesegraft kilökőd, Vogt- Koyanagi- Harada szindróma mánia, bipoláris zavarok, gyilkossági gondolatok 18

19 Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Gyakorisága nem ismert Idegrendszeri betegségek tünetek Szembetegségek szemzeti tünetek A fül az egyensúly-érzék elő szerv betegségei tünetei Szívbetegségek a szívvel kapcsolatos tünetek Érbetegségek tünetek Légzőrendszeri, mellkasi mediastinalis betegségek tünetek fejfájás, szédül*, koncentráció -zavar dyspnoe, köhög ájulás, migrén, memóriazavar, gyengeség, hypaesthesia, hyperaesthesia, paraesthesia, tremor, ízleli zavar, rémálmok, aluszékonyság homályos látás, szemfájdalom, szemgyulladás, xerophthalmia vertigo, fülfájás tachycardia, perifériás oedema, palpitáció perifériás neuropathia retinavérz hallásveszt kóma, görcsök, facialis bénulás, opticus neuropathia, papilla oedema, retina vascularis zavar, retinopathia, cornea-fekély szívizom infarktus, pangásos szívelégtelenség, cardiomyopat hia, angina, arrhythmia, pitvarfibrilláció, pericarditis, supraventricul aris tachycardia kipirulás hipertenzió agyvérz, vasculitis terheli nehézlégz interstitialis dyspnoe, pneumonia, orrvérz, beleértve a nasopharyngitis, halálos melléküregnyálkahártya kimenetelű eseteket is, vérbőség, tüdőembólia orrnyálkahártya vérbőség, rhinitis, torokfájás látásveszt Cerebralis ischemia Savós retina leválás perifériás ischemia pulmonalis arterias hypertonia 19

20 Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Gyakorisága nem ismert Emztőrendsze ri betegségek tünetek Máj- epebetegségek, illetve tünetek A bőr a bőr alatti szövet betegségei tünetei A csont- izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei tünetei Vese- húgyúti betegségek tünetek A nemi szervekkel az emlőkkel kapcsolatos betegségek tünetek Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Laboratóriumi egyéb vizsgálatok eredményei hasmen*, émelyg*, hasi fájdalom* alopecia, dermatitis, pruritus, bőrszárazság izomfájdalo m, ízületi fájdalom láz, hidegrázás*, fájdalom*, gyengeség, fáradtság, reakció az injekció beadásának helyén*, érzékenység * hányás, dyspepsia, dysphagia, szájfekélyesed, fogínyvérz, glossitis, stomatitis, flatulencia, szájszárazság psoriasis, urticaria, ekcéma, kiüt, fokozott izzadás, bőrelváltozások, fényérzékenység, éjszakai izzadás hátfájás, arthritis, izomgyengeség, csontfájdalom, nyakfájás, mozgászervi eredetű fájdalom, izomgörcsök impotencia mellkasi fájdalom, influenzaszerű betegség, fáradtság, letargia, hőhullámok, szomjúság súlycsökken gastrointestinalis vérz májelégtelenség peptikus fekély, pancreatitis májműködi zavar, cholangitis, zsírmáj myositis veseelégtelenség Stevens- Johnson szindróma, toxikus epidermalis necrolysis, angiooede ma, erythema multiforme Ischaemiás colitis, nyelv pigmentáció Rhabdomyoly sis 20