Publikus értékelő jelentés

Átírás

1 Termék neve: Plusval 5mg/80mg, 5mg/160mg, 5mg/320mg, 10mg/160mg, 10mg/320mg filmtabletta (amlodipin/valzartán) Törzskönyvi szám: OGYI-T-22386/01-08 A forgalomba hozatali engedély jogosultja: Pharma-Regist Kft. Kelt: február 13.

2 TARTALOM NEM EGÉSZSÉGÜGYI SZAKEMBEREKNEK SZÓLÓ ÖSSZEFOGLALÓ...3 TUDOMÁNYOS ÖSSZEFOGLALÓ...10 I. Bevezetés...11 II. Minőségi szempontok II.1 Bevezetés...12 II.2 Hatóanyagok II.2.1 Amlodipin-bezilát...12 II.2.2 Valzartán...13 II.3 Gyógyszerkészítmény...15 II.4 A kémiai, gyógyszerészeti és biológiai szempontok megbeszélése...15 III. Nem-klinikai szempontok III.1 Bevezetés...17 III.2 Farmakológia...17 III.3 Farmakokinetika...17 III.4 Toxikológia...18 III.5 Környezetterhelési kockázatbecslés...18 III.6 A nem-klinikai szempontok megbeszélése...18 IV. Klinikai szempontok IV.1 Bevezetés...19 IV.2 Farmakokinetika IV.2.1 Irodalmi adatok...19 IV.2.2 A bioegyenértékűségi vizsgálat...19 IV.3 Farmakodinámia...20 IV.4 Klinikai hatásosság...21 IV.5 Klinikai biztonságosság...21 IV.6 A klinikai szempontok megbeszélése...21 V. Végső következtetés, terápiás előny/kockázat értékelés és javaslat...22 V.1 A forgalomba hozatal feltételei...22 V.2 Alkalmazási előírás...23 V.3 Betegtájékoztató és egyeztetés a betegek célcsoportjával...23 MÓDOSÍTÁSOK: AZ EREDETI ELJÁRÁS LEZÁRÁSA UTÁN TETT LÉPÉSEK, AMELYEK ÉRINTIK A NYILVÁNOS ÉRTÉKELŐ JELENTÉS SZÖVEGÉT

3 NEM EGÉSZSÉGÜGYI SZAKEMBEREKNEK SZÓLÓ ÖSSZEFOGLALÓ A Gyógyszerészeti és Egészségügyi Minőség- és Szervezetfejlesztési Intézet (GYEMSZI) Országos Gyógyszerészeti Intézet Főigazgatósága a minőségre, valamint a terápiás előny/kockázat arányra vonatkozó gondos értékelés után engedélyezte a Plusval filmtabletták forgalomba hozatalát. A gyógyszerkészítmény legfontosabb tulajdonságainak összefoglalása az alábbiakban található. Milyen típusú gyógyszer a Plusval filmtabletta és milyen betegségek esetén alkalmazható? A Plusval tabletta két hatóanyagot tartalmaz: amlodipint (amlodipin-bezilát formájában) és valzartánt. Mind a két vegyület elősegíti a magas vérnyomás csökkentését. Az amlodipin a kalciumcsatorna-blokkolók néven ismert hatóanyagok csoportjába tartozik. Megakadályozza a kalcium bejutását az érfalba, ami meggátolja a vérerek összehúzódását. A valzartán az angiotenzin-ii receptor antagonisták nevezetű hatóanyagok csoportjába tartozik. A szervezetben képződő angiotenzin-ii érösszehúzó hatású, ezáltal emeli a vérnyomást. A valzartán az angiotenzin-ii hatását gátolja. Ez azt jelenti, hogy mind a két hatóanyag gátolja a vérerek összehúzódását. Ennek eredményeként az erek ellazulnak és csökken a vérnyomás. A Plusval filmtabletta magas vérnyomás kezelésére használatos olyan betegek számára, akik amlodipint és valzartánt azonos dózisokban már szednek, a két gyógyszer külön-külön szedése helyett. Milyen mennyiségű hatóanyagokat tartalmaznak a különböző hatáserősségű a Plusval filmtabletták Hatóanyagok (filmtablettánként): - az 5 mg/80 mg filmtabletta: 5 mg amlodipin és 80 mg valzartán; - az 5 mg/160 mg filmtabletta: 5 mg amlodipin és 160 mg valzartán; - az 5 mg/320 mg filmtabletta: 5 mg amlodipin és 320 mg valzartán; - a 10 mg/160 mg filmtabletta: 10 mg amlodipin és 160 mg valzartán; - a 10 mg/320 mg filmtabletta: 10 mg amlodipin és 320 mg valzartán. Egyéb összetevők: - Tablettamag: mikrokristályos cellulóz, mannit, magnézium-sztearát, kroszkarmellóz-nátrium, povidon, vízmentes kolloid szilícium-dioxid, nátriumlaurilszulfát. - Filmbevonat: Opadry II White (részlegesen hidrolizált polivinil-alkohol, titándioxid (E171), makrogol, talkum), sárga vas-oxid (E172), vörös vas-oxid (E172 csak az 5 mg/320 mg tablettában) 3

4 Milyen a Plusval filmtabletták külleme A Plusval filmtabletták 14, 28, 30, 56, 60, 90, 98, vagy 100 db filmtablettát tartalmazó buborékcsomagolásban, dobozban kerül forgalomba. A filmtabletták külseje: - 5 mg/80 mg filmtabletta: barnássárga, kerek, mindkét oldalán enyhén domború, metszett élű, esetleg sötét foltokkal; - 5 mg/160 mg filmtabletta: barnássárga, hosszúkás, mindkét oldalán domború, esetleg sötét foltokkal; - 5 mg/320 mg filmtabletta: halvány barnás narancssárga, hosszúkás, mindkét oldalán domború - 10 mg/160 mg filmtabletta: barnássárga, hosszúkás, mindkét oldalán domború - 10 mg/320 mg filmtabletta: csaknem barnássárga, hosszúkás, mindkét oldalán domború Tudnivalók a Plusval filmtabletta szedése előtt Ne szedje a Plusval filmtablettát ha Ön allergiás (túlérzékeny) amlodipinre, valzartánra, vagy a gyógyszer (6. pontban felsorolt) egyéb összetevőjére; ha Ön allergiás más, úgynevezett. dihidropiridin hatóanyagot tartalmazó gyógyszerekre; ha Ön súlyos májbetegségben szenved, (pl. májzsugor, epepangás); ha Ön több mint 3 hónapos terhes. (A terhesség korai szakaszában sem ajánlott a Plusval szedése, lásd a Terhesség, szoptatás és termékenység pontot); ha Önnek rendkívül alacsony a vérnyomása (súlyos hipotenzióban szenved); a vérkeringés összeomlása esetén (a vérnyomás nagyfokú, eszméletvesztéshez vezető csökkenése, a szívproblémák okozta keringés-összeomlást (kardiogén sokk) is beleértve); heveny szívroham (infarktus) után kialakult szívelégtelenségben (amikor a szív képtelen elegendő vért továbbítani és emiatt légszomj vagy perifériás vizenyő lép fel); bizonyos szívbetegségek esetén (pl. nagyfokú aortabillentyű szűkület). Figyelmeztetések és óvintézkedések Mielőtt bevenné a Plusval filmtablettát, tájékoztassa orvosát ha: hányás vagy hasmenés miatt nagy mennyiségű folyadékot veszített ( kiszáradás ); súlyos veseproblémái vannak, vagy dializáló kezelésben részesül; vizelethajtókat (úgynevezett diuretikumokat, a vizelet-elválasztást fokozó gyógyszereket) szed; más, a vér káliumszintjét emelő gyógyszereket vagy készítményeket szed (pl. egyes vizelethajtók, káliumpótlók, káliumtartalmú só pótlók); májbetegsége van; bizonyos mellékvese-betegségben szenved (primer hiperaldoszteronizmus); szívelégtelenségben szenved, vagy valaha is szenvedett ebben; szívproblémái vannak. 4

5 A magasvérnyomás-betegség életet veszélyeztető súlyos formájának (hipertóniás krízis) kialakulása esetén melynek tünetei: extrém magas vérnyomásérték, erős fejfájás, zavartság, eszméletvesztés, görcsök azonnal forduljon orvoshoz. Feltétlenül el kell mondania orvosának, ha Ön úgy véli, hogy terhes, vagy teherbe eshet. Arról is számoljon be orvosának, ha veseátültetéssel kezelték, vagy arról tájékoztatták, hogy veseartéria-szűkülete van. Gyermekek és serdülők esetében a Plusval tabletta alkalmazása nem javasolt. Időskorú betegek: a dózis növelésekor orvosa körültekintően fog eljárni. Egyéb gyógyszerek és a Plusval filmtabletta Feltétlenül tájékoztassa kezelőorvosát vagy gyógyszerészét a jelenleg vagy nemrégiben szedett, valamint szedni tervezett egyéb gyógyszereiről. Ugyanis előfordulhat, hogy orvosának meg kell változtatnia a gyógyszeradagot, vagy más óvintézkedéseket kell tennie. Egyes esetekben abba kell hagynia valamelyik gyógyszere szedését. Különösen érvényes ez a következő gyógyszerekre: lítium (depressszió néhány típusának kezelésére használatos gyógyszer); kálium-megtakarító vizelethajtók, káliumpótló szerek, káliumtartalmú só pótlók és más, a káliumszintet esetleg növelő szerek; görcsgátlók (epilepszia kezelésére adott gyógyszerek), pl. karbamazepin, fenobarbitál, fenitoin, foszfenitoin, primidon); rifampicin (antibiotikum); közönséges orbáncfű (gyógynövény készítmény); más vérnyomáscsökkentők, pl. ACE gátlók, alfa-blokolók, béta-blokkolók, diuretikumok és más kalcium-antagonisták; bizonyos típusú fájdalomcsillapítók, úgynevezett nem-szteroid gyulladásgátlók (NSAIDok); HIV/AIDS kezelésére használatos szerek (pl. ritonavir) és a gombafertőzések gyógyszerei (pl. ketokonazol, itrakonazol; eritromicin, klaritromicin, vagy telitromicin (fertőzések kezelésére adott gyógyszerek); verapamil, diltiazem (szívbetegség kezelésére); dantrolen (életveszélyesen magas testhőmérséklet esetén alkalmazott infúzió); szimvasztatin (koleszterinszint-csökkentő gyógyszer). A Plusval filmtabletta étkezés közben, vagy étkezéstől függetlenül is bevehető. Terhesség, szoptatás és termékenység Ha Ön terhes vagy szoptat, illetve ha fennáll Önnél a terhesség lehetősége vagy gyermeket szeretne, a gyógyszer szedése előtt beszéljen kezelőorvosával vagy gyógyszerészével. Terhesség: feltétlenül közölje orvosával, ha úgy gondolja, hogy terhes vagy teherbe eshet. Orvosa valószínűleg javasolni fogja Önnek, hogy hagyja abba a Plusval szedését 5

6 a tervezett terhesség előtt, illetve mihelyt megtudja, hogy terhes. Általában már a terhesség előtt át kell állni a Plusval-ról egy másik vérnyomáscsökkentő gyógyszer szedésére. Orvosa ajánlani fog Önnek egy másik gyógyszert, amit a Plusval helyett szedhet, mivel a Plusval nem ajánlott a terhesség korai szakaszában, és nem szabad szednie, ha Ön több mint 3 hónapos terhes, - a terhesség második és harmadik trimeszterében - mert súlyos károkat okozhat a magzatnak, ha a terhesség 3. hónapjától alkalmazza. Amennyiben a Plusval-lal történő kezelés alatt esne teherbe, haladéktalanul keresse fel kezelőorvosát. Szoptatás: közölje kezelőorvosával, ha gyermeket szoptat, vagy nemsokára szoptatni kezd. Szoptató anyák számára nem javasolt a Plusval-kezelés és kezelőorvosa egyéb kezelést választhat, amennyiben Ön szoptatni szeretne, különösen, ha gyermeke újszülött vagy koraszülött. A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre: ez a gyógyszer szédülést okozhat, ami befolyásolhatja a szellemi összpontosító képességet. Ne vezessen járművet, kezeljen gépeket, és ne végezzen más, összpontosítást igénylő tevékenységeket, ha nem biztos benne, hogy ez a gyógyszer miként hat Önre. Hogyan kell szedni a Plusval filmtablettát? A gyógyszert mindig a kezelőorvosa vagy gyógyszerésze által elmondottaknak megfelelően szedje. Amennyiben nem biztos az adagolást illetően, kérdezze meg kezelőorvosát vagy gyógyszerészét. Ez hozzásegíti Önt a legjobb eredmények eléréséhez és csökkenti a mellékhatások kockázatát. A Plusval ajánlott adagja egy tabletta naponta. A tablettát minden nap azonos időpontban tanácsos bevenni, lehetőleg reggel. Egy pohár vízzel nyelje le a tablettát. A Plusval étkezés közben, illetve étkezéstől függetlenül is bevehető. Amennyiben az Ön Plusval adagját módosítani kell (például újonnan diagnosztizált társbetegség, vérnyomásának változása vagy más gyógyszerekkel való kölcsönhatás miatt), kezelőorvosa vissza fogja állítani Önnél a kezelést az amlodipint és valzartánt külön-külön tartalmazó készítményekre az adagolás beállításáig. Attól függően, hogy Ön hogyan reagál a kezelésre, orvosa nagyobb, vagy kisebb adagot javasolhat. Ne lépje túl az előírt adagot! Alkalmazása gyermekeknél és serdülőknél: nem javasolt. Ha az előírtnál több Plusval filmtablettát vett be, forduljon azonnal orvoshoz. Ha elfelejtette bevenni a Plusval filmtablettát: vegye be, amint eszébe jut. Ezt követően a szokott időben vegye be a következő adagot. Ha azonban már közel van a következő adag 6

7 bevételének időpontja, ne vegye be az elfelejtett adagot. Ne vegyen be kétszeres adagot a kihagyott tabletta pótlására. Ha idő előtt, hirtelen abbahagyja a Plusval filmtabletta szedését: a betegség tünetei kiújulhatnak. Ne hagyja abba a Plusval szedését anélkül, hogy ezt előzőleg megbeszélte orvosával, vagy gyógyszerészével. Lehetséges mellékhatások Mint minden gyógyszer, így ez a gyógyszer is okozhat mellékhatásokat, amelyek azonban nem mindenkinél jelentkeznek. A mellékhatásokat a következő csoportokba sorolják gyakoriság szerint: Nagyon gyakori: 10 közül több mint egy kezelt beteget érint Gyakori: 100 közül 1-10 kezelt beteget érint Nem gyakori: közül 1-10 kezelt beteget érint Ritka: közül 1-10 kezelt beteget érint Nagyon ritka: közül kevesebb, mint egy kezelt beteget érint Nem ismert: Gyakorisága nem becsülhető a rendelkezésre álló adatokból Az amlodipin hatóanyaggal kapcsolatos mellékhatások Gyakori mellékhatások (10 közül több mint egy kezelt beteget érint): - aluszékonyság; fejfájás; szédülés; - szívdobogás-érzés (palpitáció); - hasi fájdalom; rosszullét (hányinger); - bokaduzzanat; - kipirulás, forróság-érzés; - vízvisszatartás okozta duzzanat (vizenyő); kimerültség. Nem gyakori mellékhatások (1 000 közül 1-10 kezelt beteget érint): - álmatlanság; kedélyváltozások (pl. szorongás); nyomott kedélyállapot; - a lábak és a karok zsibbadása és gyengesége (tompult érzékelés, fonákérzés); megváltozott ízérzékelés (diszgeuzia); ájulás (szinkópe); akarattól független remegés (tremor); - látászavarok (pl. kettős látás); - fülcsengés (tinnitusz); - nehézlégzés (diszpnoé), az orrnyálkahártya duzzanata és irritációja (nátha); - hányás; étkezést követő gyomorpanaszok (emésztési zavar); megváltozott székelési szokások változása (pl. hasmenés, vagy székrekedés); szájszárazság; - (kiterjedt) bőrkiütés; viszketés (pruritusz); szőrzet kihullása (alopécia); a bőr vörös vagy bíbor elszíneződése (purpura); fokozott verejtékezés (hiperhidrózis); - alacsony vérnyomás (hipotenzió); - hátfájás; izomgörcsök; izomfájdalom; ízületi fájdalom; 7

8 - vizeletürítési zavarok; éjszakai vizelés; gyakori vizeletürítés; - általános rossz közérzet; erőtlenség és elesettség; mellkasi fájdalom; fájdalom; - emlőnagyobbodás férfiaknál (ginekomasztia); az erekció fenntartásának képtelensége (impotencia); - testsúlygyarapodás, vagy -csökkenés. Ritka mellékhatások ( közül 1-10 kezelt beteget érint): zavartság. Nagyon ritka mellékhatások ( közül kevesebb, mint egy kezelt beteget érint): - csökkent vérlemezke-szám (trombocitopénia) bőrbevérzésekkel és vérzéshajlammal; csökkent fehérvérsejt-szám (leukopénia) fertőzések fokozott kockázatával; - túlérzékenységi (allergiás) reakció; - magas vércukorszint (hiperglikémia); - az izmok fokozott feszülése és merevsége (kórosan fokozott izomtónus), zsibbadás és érzéskiesés a karokban és lábakban (perifériás neuropátia); - szívroham (szívizom infarktus); szívritmuszavarok (szívfrekvencia csökkenése/emelkedése, rendszertelen szívverés); - érgyulladás (vaszkulitisz); amely gyakran bőrkiütéssel jár; - köhögés; - a gyomornyálkahártya gyulladása (gasztritisz); hasnyálmirigy gyulladás (pankreatitisz) heves felhasi fájdalommal (a bordák alatt), mely a hátba sugárzik; fogínyduzzanat (gingiva hiperplázia); - májgyulladás; a bőr és a szem ínhártyájának sárgára színeződése (sárgaság); emelkedett májenzim-szintek a vérben, májműködési zavar jeleként (általában az epeelfolyás akadályozottságával együtt); - súlyos allergiás reakció arc-, nyelv-, vagy a garatduzzanattal (angioödéma, Quincke-ödéma); csalánkiütés (urtikária); súlyos bőrreakciók, pl. vörös és nedvedző, szabálytalan foltok, vagy hámló bőrgyulladás (eritéma multiforme, dermatitisz exfoliatíva); súlyos allergiás reakció test szerte megjelenő vörös bőrkiütésekkel, (magas) láz, ízületi fájdalom, szemproblémák (Stevens Johnson-szindróma); fényérzékenység (fotoszenzitivitás). A valzartán hatóanyaggal kapcsolatos mellékhatások Gyakori (10 közül több mint egy kezelt beteget érint): - szédülés; - alacsony vérnyomás: tünetmentesen vagy tünetekkel, például felálláskor vagy felüléskor jelentkező szédüléssel és ájulással; - vesekárosodás; - veseelégtelenség. Nem gyakori (1 000 közül 1-10 kezelt beteget érint): - az arc az ajkak és a torok hirtelen kialakuló vizenyős duzzanata (angioödéma); - ájulás (szinkópe); - forgó jellegű szédülés (vertigo); - akut veseelégtelenség; 8

9 - szívelégtelenség (szívelégtelenségre utaló tünetek: légszomj, légzési nehézség fekvő testhelyzetben, a lábfej vagy a láb duzzanata); - fejfájás; - köhögés; - hasi fájdalom; - hányinger; - hasmenés; - fáradtság; - gyengeség; - szérum kreatinin szint emelkedése (ami kóros veseműködés jele lehet); - szérum kálium szint emelkedése (hiperkalémia) (jelei lehetnek: izomgörcs, rendellenes szívritmus). Nem ismert (gyakorisága nem becsülhető a rendelkezésre álló adatokból): - allergiás reakciók bőrkiütéssel, viszketéssel és csalánkiütéssel; lázas tünetek, duzzadt ízületek, ízületi fájdalom, izomfájdalom, nyirokcsomó-duzzanat és/vagy influenzaszerű tünetek (szérumbetegség tünetei); - a vérerek gyulladása (vaszkulitisz), (jelei: bíborszínű-vörös foltok, láz, viszketés); - csökkent vérlemezke-szám (trombocitopénia), (jelei: szokatlan vérzések vagy bőrbevérzések); - izomfájdalom (mialgia); - alacsony fehérvérsejt-szám, más néven neutropénia, (jelei: láz, torokfájás, szájüregi fekélyek fertőzés miatt); - hemoglobin szint csökkenése és a vérben keringő vörösvértestek százalékarányának csökkenése (ami súlyos esetekben vérszegénységhez (anémiához) vezethet); - a vér csökkent nátrium szintje (amely fáradtságot, zavartságot, izomrángást, görcsöket vagy kómát okozhat); - májfunkciós értékek emelkedése (ami májkárosodást jelezhet), többek között a vér bilirubin szintjének emelkedése (súlyos esetekben a bőr és a szemfehérje sárgás elszíneződésével járhat); - a vér karbamid nitrogén szintjének emelkedése. Egyes mellékhatások gyakorisága az Ön állapotától függően változhat. A szédülés és a csökkent veseműködés például felnőtteknél ritkábban észlelhető magas vérnyomás kezelésekor, mint szívroham után kialakult szívelégtelenség kezelésekor. Hogyan kell a Plusval filmtablettát tárolni? A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó! Legfeljebb 30 C-on tárolandó. 9

10 Tudományos összefoglaló Ez a modul a Plusval 5 mg/80 mg, 5 mg/160 mg, 5 mg/320 mg, 10 mg/160 mg, 10 mg/320 mg filmtabletta forgalomba hozatali engedélyezési eljárása során végzett tudományos értékelését tartalmazza. Az eljárás december 19-én fejeződött be. Az eljárás lezárása utáni lényeges változtatásokat ld. a Módosítások modulban. 10

11 I. BEVEZETÉS A minőségre, a relatív ártalmatlanságra és a hatásosságra vonatkozó adatok értékelése után a GYEMSZI Országos Gyógyszerészeti Intézet Főigazgatóság engedélyezte a Plusval 5mg/80mg, 5mg/160mg, 5mg/320mg, 10mg/160mg, 10mg/320mg filmtabletta forgalomba hozatalát. A forgalomba hozatali engedély jogosultja a Pharma-Regist Kft. A készítmény hatóanyaga az amlodipin és a valzartán. A Kérelmező az emberi felhasználásra szánt gyógyszerek közösségi kódexéről szóló Európai Parlament és a Tanács 2001/83/EK irányelvének 8 cikk (3) bekezdése és I. melléklet II. rész 7. pontja, valamint az ezzel harmonizált magyar jogszabályok: az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerekről és egyéb, a gyógyszerpiacot szabályozó törvények módosításáról szóló évi XCV. törvény felhatalmazása alapján kiadott, az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerek forgalomba hozataláról szóló 52/2005 (IX. 18.) EüM rendelet 5. (2) bekezdés és 1. számú melléklete 2. rész 7. pontjában foglaltaknak megfelelő kérelmet nyújtott be. (nemzeti eljárás, önálló, teljes, de vegyes dokumentációval alátámasztott forgalomba hozatali kérelem). Ennek során egyrészt a komponensekre vonatkozó irodalmi adatokat nyújtott be, másrészt a kombináció megfelelőségét egyes, monokomponensűként széleskörűen alkalmazott gyógyszerrel (amlodipin: Norvasc 5 mg és 10 mg tabletta Pfizer, valzartán: Diovan 80 mg, 160 mg és 320 mg tabletta Novartis) való egyenértékűséget bizonyítván, míg annak racionalitását több országra és évre kiterjedő együtt-rendelési adatok bemutatásával igazolta. A készítmény javallatai: szubsztitúciós terápiaként javallott esszenciális hipertónia kezelésére azonos dózisszinten, egyidejűleg adott amlodipinnel és valzartánnal már megfelelően beállított betegek számára. A javallatok és az adagolás részletes leírása az alkalmazási előírásban található. 11

12 II.1 Bevezetés II. MINŐSÉGI SZEMPONTOK A Plusval 5 mg/ 80 mg, 5 mg/ 160 mg, 5 mg/ 320 mg, 10 mg/ 160 mg és 10 mg/ 320 mg filmtabletták amlodipint és valzartánt tartalmaznak hatóanyagként. A beadvány jogalapja önálló, teljes, kevert (mixed), melynek alátámasztására gyógyszerminőségi szempontból megfelelő dokumentációt nyújtottak be. II.2 Hatóanyagok II.2.1 Amlodipin-bezilát Az amlodipin-bezilát hatóanyag minőségére és gyártására vonatkozó adatokat a kérelmező az egyik gyártó esetében Európai Gyógyszerkönyvi Megfelelőségi Tanúsítvány (CEP); a másik gyártó esetében hatóanyagra vonatkozó alapadatok (Active Substance Master File, ASMF) formájában nyújtotta be. Nemzetközi szabadnév (INN): amlodipin-bezilát Kémiai név: 3-etil-5-metil-2-(2-aminoetoximetil)-4-(2-klorofenil)-1,4- dihidro-6-metil-3,5-piridin-dikarboxilát benzolszulfonát Szerkezet: A hatóanyag fehér vagy csaknem fehér por, vízben és izopropil-alkoholban kevéssé, metanolban bőségesen, vízmentes etanolban gyengén oldódik. CEP: a hatóanyag-gyártásra vonatkozó adatokat az Európai Gyógyszerminőségi Igazgatóság (EDQM) Európai Gyógyszerkönyvi Megfelelőségi Tanúsítvány megszerzésére irányuló eljárás során értékelte. A tanúsítvány kiegészítő információt tartalmaz gyártás-specifikus oldószer-maradék és újravizsgálati idő vonatkozásában. 12

13 ASMF: a hatóanyaggyártó a hatóanyag szerkezetét spektroszkópiai módszerekkel megfelelően igazolta, valamint benyújtotta a szükséges információkat a gyártásra vonatkozóan. A gyártó adatokkal igazolta, hogy a gyártás során mindig azonos polimorf módosulat keletkezik. A gyártás és a hatóanyag jellemzése megfelel az érvényes CHMP-irányelveknek. A hatóanyag hivatalos az Európai Gyógyszerkönyvben (Ph. Eur). A minőségi előírások megfelelnek a gyógyszerkönyvi cikkely követelményeinek, továbbá kiegészítő követelményeket tartalmaznak gyártás-specifikus szennyezők és oldószer-maradék vonatkozásában. A szennyezésprofilt összhangban a Ph. Eur. amlodipin-bezilátra vonatkozó illetve általános cikkelyeivel és az ICH Q3 irányelvvel részletesen ismertette. Az analitikai vizsgálatokat a Ph. Eur. vonatkozó cikkelyei alapján, valamint a hatóanyaggyártó által kifejlesztett, validált módszerekkel végzik. A minőségi követelményekben rögzített határértékeket megfelelően indokolták, gyártási tételek adataival alátámasztották. Ez utóbbiak egyben igazolják az analitikai módszerek jó teljesítőképességét és a gyártás egyenletességét is. A hatóanyag minősítésekor alkalmazott referencia anyagokat megfelelően jellemezték. A hatóanyag megfelel az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) genotoxikus szennyezőkről kiadott iránymutatásának. A stabilitási vizsgálatok során egyetlen paraméterben sem észleltek jelentős változást. A javasolt csomagolóanyagban az újra-vizsgálati időt a benyújtott stabilitási adatok megfelelően alátámasztották. II.2.2 Valzartán A valzartán hatóanyag minőségére és gyártására vonatkozó adatokat a kérelmező hatóanyagra vonatkozó alapadatok (ASMF) formájában nyújtotta be. Nemzetközi szabadnév (INN): valzartán Kémiai név: (S)-N-(1-karboxi-2-metil-prop-1-il)-N-pentanoil-N-[2 -(1Htetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]amin 13

14 Szerkezet: A hatóanyag fehér vagy csaknem fehér por, vízben gyakorlatilag nem oldódik, metanolban nagyon jól, etanolban és kloroformban kevéssé oldódik. Amorf, más polimorf módosulata nem ismert. A hatóanyaggyártó a hatóanyag szerkezetét spektroszkópiai módszerekkel megfelelően igazolta, valamint benyújtotta a szükséges információkat a gyártásra vonatkozóan. A gyártás és a hatóanyag jellemzése megfelel az érvényes CHMP irányelveknek. A hatóanyag hivatalos a Ph. Eur-ban. A minőségi előírások megfelelnek a gyógyszerkönyvi cikkely követelményeinek, továbbá gyártás-specifikus követelményeket tartalmaz oldószer-maradék, egyéb szennyezők és részecskeméret eloszlás vonatkozásában. A szennyezésprofilt - összhangban a Ph. Eur. valzartánra vonatkozó egyedi illetve általános cikkelyeivel és az ICH Q3 irányelvvel - részletesen ismertette. Az analitikai vizsgálatokat a Ph. Eur. vonatkozó cikkelyei alapján, valamint a hatóanyaggyártó által kifejlesztett, validált módszerekkel végzik. A minőségi követelményekben rögzített határértékeket megfelelően indokolták, gyártási tételek adataival alátámasztották. Ez utóbbiak egyben igazolják az analitikai módszerek jó teljesítőképességét és a gyártás egyenletességét is. A hatóanyag minősítésekor alkalmazott referencia anyagokat megfelelően jellemezte mind a hatóanyaggyártó, mind a termékgyártó. A hatóanyag megfelel az EMA genotoxikus szennyezőkről kiadott iránymutatásának. A stabilitási vizsgálatok során egyetlen paraméterben sem észleltek jelentős változást. A javasolt csomagolóanyagban az újra-vizsgálati időt a benyújtott stabilitási adatok megfelelően alátámasztották. A hatóanyaggyártás helyes gyógyszergyártási gyakorlatnak való (GMP) megfelelőségét a kérelmező mindhárom hatóanyaggyártó esetén megfelelően igazolta. 14

15 II.3 Gyógyszerkészítmény A gyógyszerészeti fejlesztés alapja a két, már forgalomban lévő egy-egy hatóanyagot tartalmazó készítmény volt. A készítmények végső minőségi és mennyiségi összetételeinek kiválasztását a vizsgált összetételek gyógyszerészeti vizsgálatainak eredményei megfelelően alátámasztják. Bioegyenértékűségi vizsgálatot a 10 mg /160 mg hatáserősséggel végeztek a két monokomponensű originális készítménnyel összehasonlítva. A többi hatáserősség esetén a mentességi kérelmet gyógyszerminőségi szempontból megfelelően alátámasztották. A fejlesztés eredményeképp a készítmény a következő összetevőket tartalmazza: - tablettamag: nátrium-lauril-szulfát, vízmentes kolloid szilícium-dioxid, povidon, kroszkarmellóz-nátrium, magnézium-sztearát, mannit, mikrokristályos cellulóz, - filmbevonat: sárga vas-oxid (E172), talkum, makrogol, titán-dioxid (E171) és részlegesen hidrolizált poli(vinil-alkohol), az 5 mg/320 mg-os készítmény esetén vörös vas-oxid is. A segédanyagok minősége megfelel a Ph. Eur. vonatkozó egyedi és általános cikkelyeinek. A termék mentessége a fertőző szivacsos agyvelőbetegség (TSE) kórokozójától összhangban a Ph. Eur. vonatkozó általános cikkelyével garantált. A gyártás folyamatábrája és a szöveges leírás a gyártásközi vizsgálatokkal megfelelően részletes. A gyártási tételek mérete rögzített. A gyártóhely helyes gyógyszergyártási gyakorlatnak való megfelelősége bizonyított. A késztermék minőségi követelményei megfelelnek a Ph. Eur. releváns gyógyszerforma cikkelyének és a Nemzetközi Harmonizációs Konferencia (ICH) Q6A iránymutatásának. A termék analitikai módszereinek leírása kellően részletes, a nem gyógyszerkönyvi módszerek validálása az ICH iránymutatásoknak megfelelő. A benyújtott gyártási tételek analitikai eredményei megfelelnek a specifikációnak. A bioegyenértékűségi vizsgálatban szereplő gyártási tételek analitikai bizonylatát mellékelték. A készítmény minősítéséhez alkalmazott referenciaanyagokat megfelelően jellemezték, analitikai bizonylatait benyújtották. A csomagolóanyag: OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás és doboz minősége megfelel az elsődleges csomagolóanyagokra vonatkozó Ph. Eur. gyógyszerkönyvi cikkelynek. A termék stabilitási vizsgálatait a releváns irányelveknek megfelelően végezték. A stabilitási adatok alátámasztják a 2 éves lejárati időt. A készítmény legfeljebb 30 C-on tárolandó. A termék alkalmazási előírása, betegtájékoztatója és címkéje gyógyszerészeti szempontból elfogadható. II.4 A kémiai, gyógyszerészeti és biológiai szempontok megbeszélése A Plusval 5 mg/ 80 mg, 5 mg/ 160 mg, 5 mg/ 320 mg, 10 mg/ 160 mg és 10 mg/ 320 mg filmtabletták minősége megfelel az érvényes hatósági követelményeknek, a kért lejárati idő végéig bizonyított a hatóanyag és a készítmény megfelelő minősége. A gyártás és a minőségi 15

16 előírások kellően alátámasztják a termék biztonságosságát és hatékonyságát. Kémiai és gyógyszerészi szempontból nincs akadálya a forgalomba hozatali engedély kiadásának. 16

17 III. NEM-KLINIKAI SZEMPONTOK III.1 Bevezetés Az amlodipin és valzartán farmakológiai, farmakokinetikai és toxikológiai tulajdonságai jól ismertek. Ennek megfelelően a készítmény kockázat haszon arányának eldöntéséhez további farmakológiai, farmakokinetikai és toxikológiai vizsgálatok elvégzése a hatóanyagpk vonatkozásában nem volt szükséges. A beadvány a szakirodalmon alapuló értékelésben összegezi a jelenlegi ismereteket a hatóanyagpk farmakológiai, farmakokinetikai és toxikológiai tulajdonságairól. Ilyen, szakirodalmon alapuló összefoglalás a jelen beadványtípus esetében megfelel a vonatkozó európai és magyar hatósági követelményeknek. A kombináció racionalitását a klinikai szempontokról szóló fejezetben bizonyítja. III.2 Farmakológia Az amlodipin kalcium-antagonista, gátolja a kalcium ionok bejutását a szívizomsejtekbe és az erek simaizom-sejtjeibe. Az amlodipin vérnyomáscsökkentő hatása az erek simaizomzatára kifejtett direkt relaxáló hatásának a következménye. Anginát oldó hatásának pontos mechanizmusa nem teljesen ismert. A valzartán orálisan aktív, hatékony, specifikus angiotenzin II (Ang II) receptor antagonista. A valzartán szelektíven hat az AT1 receptor altípusra, ami az angiotenzin-ii ismert káros hatásaiért felelős. A valzartán okozta AT1 receptor blokád miatt a felszaporodó angiotenzin-ii stimulálhatja a blokkolás alatt nem álló AT2 receptort, ami úgy tűnik, ellensúlyozza az AT1 receptor hatást. A valzartán nem fejt ki részleges agonista hatást az AT1 receptorokon, és sokkal nagyobb affinitással (kb szeres) kötődik az AT1 receptorokhoz, mint az AT2 receptorokhoz. A valzartán nem kötődik egyéb a cardiovascularis szabályozásban jelentős szerepet játszó hormon-receptorokhoz vagy ioncsatornákhoz, ill. azokat nem is blokkolja. A valzartán nem gátolja az ACE, más néven kinináz-ii működését, ami az Ang I-et Ang II-vé alakítja és a bradikinint lebontja. Az angiotenzin-ii receptor antagonisták nagy valószínűséggel nem okoznak köhögést, mivel nem hatnak az ACE-ra, és nem potenciálják a bradikinint és a P anyagot. III.3 Farmakokinetika Az amlodipin terápiás dózisok orális adagolását követően jól felszívódik. Abszolút biohasznosulása 64-80% közötti értékre becsülhető. Megoszlási térfogata megközelítőleg 21 l/kg. Az amlodipin a májban nagymértékben metabolizálódik inaktív metabolitokká. Az alkalmazott dózis kb. 60%-a a vizelettel választódik ki, 10%-ban változatlanul, amlodipin formájában. A valzartán átlagos abszolút biohasznosulása 23% a tabletta, és 39% az oldatos gyógyszerforma esetén. A valzartán steady-state (egyensúlyi állapot) megoszlási volumene körülbelül 17 l, ami arra utal, hogy a valzartán nem oszlik el kiterjedten a szövetekben. A 17

18 valzartán erősen kötődik szérumfehérjékhez (94-97%-ban), főleg szérum albuminhoz. A valzartán nem megy át nagymértékű biotranszformáción, hiszen az adag csupán 20%-a nyerhető vissza metabolitok formájában. Egy hidroxi-metabolitot azonosítottak a plazmában alacsony koncentrációban (a valzartán plazmakoncentráció alatti görbéjének kevesebb, mint 10% a). Ez a metabolit farmakológiai szempontból inaktív. III. 4 Toxikológia A hatóanyagokra vonatkozóan új toxikológia vizsgálatok eredményei nem kerültek benyújtásra. Ilyenek elvégzése nem is volt indokolt, mivel a készítmény hatóanyagai jól ismert vegyületek ismert toxikológiai tulajdonságokkal. III.5 Környezetterhelési kockázat-becslés A beadvány nem tartalmaz részletes környezeti kockázat becslést, ami megfelel a vonatkozó európai irányelvnek (EMEA/CHMP/SWP/4447/00). A készítmény használata nem fokozza a környezeti terhelést, mivel alapvetően hasonló környezeti terheléssel járó készítmények helyettesítésére szolgál. III.6 A nem-klinikai szempontok megbeszélése Vegyes forgalomba hozatali engedély iránti kérelem esetében a kérelmező által elvégzett nem-klinikai, illetve klinikai korlátozott vizsgálati jelentések és irodalmi hivatkozások kombinációját kell benyújtani. A benyújtott irodalmi összefoglalók az amlodipin és valzartán farmakológiai, farmakokinetikai és toxikológiai sajátságairól megfelelőek, a kérelmező saját nem-klinikai vizsgálatokat a kombinációval nem végzett. Annak racionalitását alább, a klinikai fejezetben az együtt-rendelési adatokkal bizonyítja. 18

19 IV. KLINIKAI SZEMPONTOK IV.1 Bevezetés A Plusval fimtabletták szubsztitúciós terápiaként javallottak esszenciális hipertónia kezelésére azonos dózisszinten, egyidejűleg adott amlodipinnel és valzartánnal már megfelelően beállított betegek számára. A beadvány az egyedileg adott referencia-készítményekkel való bioegyenértékűség igazolására és az együttrendelés adatokkal való bizonyítására alapozott. Az alábbi értékelés a beadvány klinikai dokumentációjában található legfontosabb eredményeinek figyelembe vételével készült. IV.2 Farmakokinetika IV.2.1 Irodalmi adatok Az amlodipin maximális vérszintje az adagolást követően 6-12 óra múlva alakul ki. Biohasznosulását a táplálék nem befolyásolja. In vitro vizsgálatokkal kimutatták, hogy a keringő amlodipinnek kb. 97,5%-a kötődik a plazmafehérjékhez. A terminális felezési idő kb óra, és napi egyszeri adagolásnál állandó. A valzartán önmagában történő orális alkalmazása után a készítmény 2-4 órán belül éri el a maximális plazmakoncentrációt. Táplálékkal együtt való bevétele esetén a valzartán-terhelés (amit a plazmakoncentráció alatti görbe [AUC] mér) kb. 40%-kal, a maximális plazmakoncentráció (C max ) pedig kb. 50%-kal csökken, jóllehet a dózis bevételét követő 8 óra eltelte után a koncentráció hasonló volt a két csoportban, azaz táplálékkal és éhgyomorra történő bevétel esetén. Az AUC csökkenése azonban nem vezet a hatás klinikailag jelentős csökkenéséhez, ezért a Plusval bevehető táplálékkal és étkezéstől függetlenül is. IV.2.2 A bioegyenértékűségi vizsgálat A Plusval 10 mg/160 mg tabletta mindkét hatóanyagra vonatkozó egyenértékűségét a kérelmező a hatóanyagokat külön-külön tartalmazó (amlodipin: Norvasc tabletta Pfizer, valzartán: Diovan Novartis) azonos hatáserősségű referens tablettákkal bizonyította. Szabványos kétkarú keresztezett bioekvivalencia vizsgálatot végeztek. Az önkéntesek éhgyomorra vettek be egy-egy tablettát a Teszt, illetve egy-egy tablettát a Referens készítményekből. A mintavételi időpontok az alábbiak voltak: - amlodipin: 0, 1,00, 2,50, 4,00, 5,00, 6,00, 7,00, 8,00, 9,00, 10,0, 12,0, 16,0, 24,0, 36,0, 48,0 és 72,0 óra; - valzartán: 0, 0,50, 1,00, 1,50, 2,00, 2,50, 3,00, 3,50, 4,00, 4,50, 5,00, 6,00, 8,00, 10,0, 12,0, 16,0, 20,0, 24,0 és 36,0 óra. 19

20 Bioanalika: a hatóanyagokat a plazmában validált HPLC/MS-eljárással határozták meg. GCP-követelmények: az önkéntesek bevonása, a vizsgálat vezetése és dokumentációja megfelel a vonatkozó GCP követelményeknek Az adatok kiértékelése: a vizsgálat során az alábbi farmakokinetikai paramétereket határozzák meg a vizsgálati és a referens készítmények esetében: - elsődleges paraméterek: AUC 0-72, C max,. - másodlagos paraméterek: AUC, t ½, tmax, kel A tmax kivételével a kinetikai számítások eredményeképpen kapott farmakokinetikai paramétereket logaritmikusan transzformálták, majd kiszámolták a vizsgálati készítmény (T) és az originális készítmény (R) kinetikai paramétereinek átlag-arányát, valamint azok 90% konfidencia intervallumát mindkét hatóanyag vonatkozásában. A bioekvivalenciát akkor tekintették igazoltnak, ha AUC 0-72 /AUCt és a C max konfidenciaintervallumai a kiindulási skálán a 80.00% % intervallumba estek. Eredmények Amlodipin Farmakokinetikai paraméter Arány Konfidencia-intervallum AUC % % C max 98.38% % Valzartán Farmakokinetikai paraméter Arány Konfidencia-intervallum AUCt 97.30% % C max % % In vitro kioldódási adatok és a vonatkozó EMA útmutató (CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev.1) egyéb követelményeinek (General biowaiver criteria) teljesülése bizonyítja, hogy az eredmények valamennyi hatáserősség-kombinációra vonatkoztathatók. IV.3 Farmakodinámia A filmtabletta hatóanyagainak hatásmódja ismert, a hatásmóddal kapcsolatos új vizsgálati eredményt a kérelmező nem nyújtott be. Nincs szignifikáns interakció az amlodipin és valzartán között. 20

21 IV.4 Klinikai hatásosság Annak bizonyítására, hogy a kérelmezett hatáserősség-kombinációk kellően hatékonyak és biztonságosak, valamint széles körben használtak, a kérelmező több országra és több évre kiterjedő együtt-felírási adatokat (co-prescription data) nyújtott be, melyek igazolták a kérelmezett hatáserősség-párok létjogosultságát. Ezeken az adatokon és a bioegyenértékűségi vizsgálaton kívül klinikai hatásosságot közvetlenül igazoló saját eredményt nem nyújtottak be. Ez szubsztitúciós indikáción alapuló beadvány esetében elfogadható. Hasonló készítmények esetén elfogadható az az indokolás, hogy a kombinációs terápia esetén kevesebb tabletta bevétele szükséges, így javul a beteg együttműködési készsége. IV.5 Klinikai biztonságosság A benyújtott bioegyenértékűségi vizsgálat során új, nem várt mellékhatás nem jelentkezett. A vizsgálat bizonyította, hogy a kérelmezett gyógyszer egyenértékű a monokomponensű referencia-gyógyszerek együtt-adásával, így klinikai biztonságosságuk is azonosnak tekinthető. IV.6 A klinikai szempontok megbeszélése Vegyes forgalomba hozatali engedély iránti kérelem esetében a kérelmező által elvégzett korlátozott klinikai vizsgálati jelentések és irodalmi hivatkozások kombinációját kell benyújtani. Az egyéni komponensek szubsztitúciós indikációján alapuló beadvány esetén a bioegyenértékűség bizonyítása a követelmény és nem szükséges embereken további hatásbizonyító vizsgálatok elvégzése. A Plusval 5mg/80mg, 5mg/160mg, 5mg/320mg, 10mg/160mg, 10mg/320mg filmtabletta bioegyenértékűségét az originálisnak tekinthető Diovan (Novartis) és Norvasc (Pfizer) együttes alkalmazásával a kérelmező bizonyította. A Plusval 5mg/80mg, 5mg/160mg, 5mg/320mg, 10mg/160mg és 10mg/320mg filmtabletták terápiásan egyenértékűek bármely adott hatáserősségű generikus amlodipin/valzartán kombinációval. Kioldódási adatok alapján a bioekvivalencia vizsgálat eredményei kiterjeszthetőek minden kért hatáserősségre. Ezért klinikai szempontból a forgalomba hozatali engedély minden kért hatáserősségre megadható. Klinikai szempontból nincs akadálya a forgalomba hozatali engedély kiadásának. 21

22 V. VÉGSŐ KÖVETKEZTETÉS, A TERÁPIÁS ELŐNY/HÁTRÁNY ÉRTÉKELÉSE ÉS JAVASLAT A beadvány a vérnyomás-csökkentő amlodipin és a valzartán különböző hatáserősségeit tartalmazó tablettákra vonatkozik. Típusát tekintve önálló, teljes, de kevert beadvány, azaz a saját széleskörű klinikai vizsgálatokat részben irodalmi adatok benyújtásával, másrészt (mindkét hatóanyagra vonatkozóan) gyakran rendelt, ismert monokomponensű készítményekkel való bioegyenértékűség igazolásával és a hatóanyagok gyakori együttrendelésére vonatkozó adatok bemutatásával váltotta ki. A benyújtott dokumentáció formailag megfelelő és tudományosan alátámasztott. A készítmény minősége megfelelő. Nem-klinikai vagy klinikai kétségek nem merültek fel. A terápiás előny/hátrány értékelése ennél fogva pozitív. A forgalomba hozatali engedély kiadható. V.1 A forgalomba hozatali engedély feltételei Forgalomba hozatal utáni speciális kötelezettségek Ilyen előírása nem szükséges. Farmakovigilancia rendszer A kérelmező által benyújtott farmakovigilancia-rendszer leírása megfelel a követelményeknek, s bizonyítja, hogy folyamatosan rendelkezésre áll a farmakovigilancia meghatalmazott személy. Biztosított, hogy bármely, a gyógyszerrel kapcsolatos kedvezőtlen hatás akár az Európai Közösségen belül, akár azon kívül észlelik bejelentésre és feldolgozásra kerül. Kockázatkezelési terv A kérelmező részletes kockázatkezelési tervet nyújtott be. Ennek tartalma elfogadható. Időszakos Gyógyszerbiztonsági Jelentések (PSUR) Az amlodipin/valzartán kombináció 5 éves PSUR ciklust követ. Ezt és a zárópontokat (Data lock point) figyelembe veszi a leendő PSUR-ok beadásának üteme. Osztályozás Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer. 22

23 V.2 Alkalmazási előírás Az alkalmazási előírás gyógyszerészeti és orvosi szempontból megfelelő. V.3 Betegtájékoztató és konzultáció betegek célcsoportjaival A betegtájékoztató és a címke szövege egyeztetésre került a betegek célcsoportjának képviselőivel az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerek címkéjéről és betegtájékoztatójáról szóló 30/2005. (VIII. 2.) EüM rendelet 3. (4) bekezdése előírásai szerint. 23

24 VI. Módosítások: az eredeti eljárás lezárása után tett lépések, amelyek érintik a Nyilvános értékelő jelentés szövegét Ez a modul az eredeti eljárás befejezése után tett lépésekre vonatkozó információkat tartalmazza. Tárgy Iktatószám A termékinformációt érinti: Az eljárás megkezdésének kelte Az eljárás befejezésének kelte Engedélyezve vagy elutasítva Értékelő jelentés csatolva: