Ioncsatornák szerepe a pancreas excreciós funkciójának szabályozásában. Venglovecz Viktória

Átírás

1 Ioncsatornák szerepe a pancreas excreciós funkciójának szabályozásában Venglovecz Viktória

2 A pankreász morfológiája exokrín/endokrín mirigy acinusok és duktuszok acinus: durva ER sima ER sejtmag Golgi apparatus szekréciós granulumok a lobulusok a centroacináris sejtekkel végződnek centroacinar sejt interkaláris duktusz intra/interlobular duktusz Wirsungvezeték

3 Pankreász nedv összetétele 1 2 liter/nap acinusok izotónikus folyadékot szekretálnak duktuszok a Cl nagy részét abszorbeálják és HCO 3 ot szekretálnak Humán, 140 mm HCO 3 Egér és patkány, 50 70mM HCO 3 A kation összetétele nagyrészt állandó

4 Az acinusok folyadék és elektrolit szekréciója

5 Na + /K + ATPáz 3 Na + cseréje 2 K + ra Na + and K + gradiens electrochemical gradiens membrane potential

6 K + csatornák Ca 2+ aktiválta K + csatorna BK csatornák IK csatornák

7 Na + /K + /2Cl kotranszporter NKCC1 minden sejtben expresszálódik sejt zsugorodás aktiválja sejttérfogat visszaállítása furosemide és bumetanide gátolja Cl transzport 70% Na + ot biztosítja a Na + /K + ATPáz működéséhez

8 Na + /H + and Cl /HCO 3 NHE1 és AE2 citoplazmikus ph szabályozás sejten belüli ph változás aktiválja NHE1 AE2 savas phi lúgos phi acinus sejtek folyadék és ionszekréciójában van fontos szerepe

9 TMEM16A apikális Ca 2+ aktiválta Cl csatorna

10 AQUAPORINOK 13 tag víz csatornák gliceroporinok Funkció: proliferáció, migráció, túlélés Betegségek: Sjögren s syndrome, pankreatitisz AQP5 hiánya károsítja a tight junctiont és csökkenti a paracelluláris víztranszportot

11 Az acinusok folyadék és elektrolit szekréciója

12 A duktális sejtek folyadék és elektrolit szekréciója

13 BAZOLATERÁLIS MEMBRÁNON TALÁLHATÓ TRANSZPORTEREK

14 Na + /H + kicserélő 1 (NHE1) elektroneutrális NHE1 minden sejtben phi homeosztázis bazális membrán HCO 3 influx NHE2 and NHE3 luminal membrán HCO 3

15 BAZOLATERÁLIS MEMBRÁNON TALÁLHATÓ TRANSZPORTEREK

16 Na + /HCO 3 KOTRANSZPORTER (NBC) savbázis homeosztázis, sejttérfogat és phi szabályozása NBC1 bazolaterális elektrogén 1 Na + 2 HCO 3 stoichiometry bazolaterális HCO 3 felvétel NBC3 luminális elektroneutrális 1 Na + 1 HCO 3 stoichiometry luminális HCO 3

17 BAZOLATERÁLIS MEMBRÁNON TALÁLHATÓ TRANSZPORTEREK

18 BAZOLATERÁLIS MEMBRÁNON TALÁLHATÓ TRANSZPORTEREK

19 LUMINÁLIS MEMBRÁNON TALÁLHATÓ TRANSZPORTEREK

20 CFTR cystic fibrosis ATPbinding cassette (ABC) transporters superfamily anion csatorna aktivitás kiskonduktancia (5 10 ps) camp/pka útvonal aktiválja kis permeabilitás HCO 3 ra

21 CFTR makromolekuláris komplex nuclear binding domén (NBD) Rdomén CF NBD1 CFTR aktiváció: R domén foszforilációja ATP kötődése az NBDhez

22 LUMINÁLIS MEMBRÁNON TALÁLHATÓ TRANSZPORTEREK

23 ANION KICSERÉLŐK Slc26a TAG Cl, HCO 3, I, oxalate, formate, hydroxyl Csoport 1: szelektív szulfát transzporterek (i.e. SLC26A1 és SLC26A2), Csoport 2: Cl /HCO 3 kicserélők (i.e. SLC26A3, SLC26A4, SLC26A6) Csoport 3: ion csatornák (i.e. SLC26A7 és SLC26A9) Élettani szerepe: Cl /HCO 3 transzepitél szekréció/abszorpció skeletal development thyroid hormon szintézis Genetikai megbetegedések: SLC26A2 chondrodysplasias, SLC26A3 chloridelosing diarrhea, SLC26A4 Pendred szindróma és hereditary deafness

24 Gene name Aliases Locus Substrates Distribution Related diseases SLC26A1 Sat1 4p16.3 Liver, kidney SLC26A2 DTDST 5q3134 SO 4 2, Cl Widespread Chondrodysplasia SLC26A3 DRA, CLD 7q31 SO 4 2, Cl,HCO 3, OH, oxalate Intestine, sweat gland, pancreas, prostate Congenital chloridelosing diarrhea SLC26A4 Pendrin 7q31 Cl, HCO 3, I, formate Inner ear, kidney, thyroid Pendred syndrome, DFNB4 SLC26A5 Prestin 7q22 Inner ear Nonsyndromic hearing loss SLC26A6 CFEX, PAT1 3p21.3 SO 4 2, Cl,HCO 3, OH, oxalate, formate Widespread SLC26A7 8q22.2 SO 2 4, Cl, oxalate Kidney, GI tract SLC26A8 Tat1 6p21.3 SO 2 4, Cl, oxalate Sperm, brain SLC26A9 1q3132 SO 2 4, Cl, oxalate Lung, Kidney, GI tract SLC26A11 17q25 SO 2 4 Widespread

25 HCO 3 SZEKRÉCIÓ MECHANIZMUSA

26 ACINUSOK ÉS DUKTÁLIS SEJTEK KÖZÖTTI KAPCSOLAT

27 Physiology Pathophysiology STRESS activating enzymes enzymes Alcohol 45% Bile 45% Others 10% fluid and HCO 3 AUTODIGESTION DIGESTION INFLAMMATION CELL DEATH

28 Acute Pancreatitis Indukáló faktor Acinus Immun válasz Epesav Ethanol egyéb faktorok Patológiás Ca 2+ szignál Lizoszómális enzimek és Zimogének kolokalizációja Intrapancreatic tripszinogén aktiváció önemésztődés, gyulladás Leukocita aktiváció Citokinek (IL6, TNFα, etc.) ROS SPECIFIKUS TERÁPIA HIÁNYA AKUT PANKREATITISZ

29 Cisztás fibrózis (elégtelen folyadékszekréció) Pankreász vezeték elzáródás Acinus sejt károsodás Zimogén granulumok ürülése gátlódik A luminális ph alkalizációja nagymértékben helyreállítja a plazmamembrán szerkezetét elősegítve ezáltal a granulumok ürülését. Freedman SD, Gastroenterology, 2001 Modell of postercp pankreatitisz patkányban ph 6.0 Pankreász károsodás CFTR nem megfelelő lokalizációja AIPben Elégtelen duktális működés Helyreállítás kortikoszteroid kezeléssel Ko SB, Gastroenterology, 2010 ph 6.9 ph 7.3 Noble MD, Gut, 2008 Alacsony extracellular ph Bhoomagoud M, Gastroenterology, 2009 Fokozza a szekretagógindukálta zimogén aktivációt

30 A pankreász duktális folyadék és bikarbonát szekrécióban beálló változás megnövelheti az akut pankreatitisz kialakulásának az esélyét A duktális folyadékszekréció helyreállítása terápiás lehetőséget jelenthet az akut pankreatitisz kezelésében

31 EPEKŐ Alkohol ETIOLÓGIAI FAKTOROK AKUT PANKREATITISZBEN Trypsinogen Trypsin?

32 Venglovecz V et al. Gut 2008;57: Ignath I. et al. Pancreas 2009;38:9219. Venglovecz V, et al. Gut 2011;60:3619. Maleth J et al. Gut 2011;60:1368.

33 Hegyi P. et al. Gut 2011;60: Maléth J. et al.unpiblished

34 TRIPSZIN ÖRDÖGI KÖR Pallagi et al, Gastroenterology 2011 Dec;141(6):

35 Mi a HCO 3 szekréció szerepe Az acinusok által szekretált savas folyadék neutralizálása Tripszinogén autoaktiváció megakadályozása A gyomor felől érkező savas kémhatást neutralizálja Toxikus ágensek kimosása a pankreászból HCO 3 HCO 3 HCO 3 HCO 3 HCO 3 A Pankreatitiszt indukáló faktorok HCO (epesavak és ethanol) erőteljesen 3 gátolják a duktális HCO 3 szekréciót