I. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS

Átírás

1 I. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS 1

2 1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE OptiMARK 500 mikromol/ml oldatos injekció injekciós üvegben 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 330,9 mg gadoverszetamid milliliterenként, ami 500 mikromolnak felel meg. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. 3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos injekció. Tiszta, színtelen vagy halványsárga színű oldat. ph: 6,0-7,0 Ozmolaritás (37 C): mosm/kg. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK 4.1 Terápiás javallatok Ez a gyógyszer kizárólag diagnosztikai célra alkalmazható. Az OptiMARK indikációja a központi idegrendszer (KIR) és a máj mágneses rezonancia vizsgálata (MRI). A készítmény fokozza a kontrasztot, megkönnyíti a KIR és a máj fokális lézióinak és kóros struktúráinak megjelenítését, valamint elősegíti azok jellemzését ismert vagy nagy valószínűséggel feltételezett patológiák esetén. 4.2 Adagolás és alkalmazás Az OptiMARK-ot kizárólag klinikai MRI gyakorlattal rendelkező orvosok alkalmazhatják. A hatóanyagot bolusban, perifériás IV injekcióként kell beadni 0,2 ml/testtömeg-kilogramm dózisban (100 mikromol/ttkg). Ezt követően, a kontrasztanyag teljes mennyiségének befecskendezése érdekében a fecskendőt 5 ml, 0,9%-os (9 mg/ml) koncentrációjú nátrium-klorid oldattal át kell öblíteni. A képalkotó eljárást a kontrasztanyag beadását követő 1 órán belül el kell végezni. Koponya MRI-nél, ha a lézió fennállásának az egyszeri dózisú kontrasztanyagos MRI-vizsgálat ellenére erős a klinikai gyanúja, vagy ha a léziók számának, méretének, kiterjedésének pontosabb ismerete befolyásolhatja az ellátást vagy a beteg kezelését, a vizsgálat normális vesefunkciójú betegeknél megismételhető egy második, az első után 30 percen belül beadott bolus injekcióval (0,1 mmol/kg), mivel ez megnövelheti a vizsgálat diagnosztikus erejét. Az ismételt dózisok biztonságosságát gyerekeknél, serdülőknél, vesebetegeknél és időseknél nem állapították meg. Más gadolínium kontrasztanyagokkal kapcsolatos korlátozott adatokból arra következtethetünk, hogy az ismert szoliter, reszekábilis áttéttel rendelkező betegeknél, egy 300 mikromol/ttkg dózisú OptiMARK injekcióval végzett MR-vizsgálat a további agyi áttétek kizárását nagyobb diagnosztikai bizonyossággal teszi lehetővé. Az OptiMARK nem javallott két év alatti gyermekek számára, mivel a biztonságosságát és hatásosságát, valamint a még éretlen vese funkciójára gyakorolt hatását eddig nem vizsgálták ebben a korcsoportban. Az OptiMARK-ot 2 éves vagy annál idősebb gyerekeknél vizsgálva a gyógyszer hasonló biztonságossági profilt mutatott, mint a felnőtt populációban.. 2

3 A csomagolást és az oldatot használat előtt a 6.6 pont szerint ellenőrizni kell. Ajánlott flexibilis tartós vénás branül bevezetése, lásd 4.4 pont. 4.3 Ellenjavallatok A gadoverszetamiddal vagy a készítmény bármely segédanyagával vagy gadolíniumot tartalmazó egyéb készítményekkel szembeni túlérzékenység. Az OptiMARK ellenjavallott súlyos vesekárosodásban (GFR <30ml/perc/1,73m 2 ) szenvedő és májtranszplantáción átesett vagy azelőtt álló betegeknél (lásd 4.4 pont). 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Hasonlóan a többi paramágneses kontrasztanyaghoz, a gadoverszetamiddal végzett kontraszt MRI esetén is is gyengülhet a meglévő léziók megjelenítése. Bizonyos ilyen léziók egyszerű, kontrasztanyag nélküli MRI-vel láthatóak. Ezért a kontrasztanyaggal végzett vizsgálat értékelésénél nagy körültekintéssel kell eljárni, ha nem áll rendelkezésre egy kontrasztanyag nélküli MRI vizsgálat eredménye is. A vizsgálat előtt gondoskodni kell a betegek megfelelő hidratáltságáról. Az MR vizsgálatoknál szokásos ellenjavallatok érvényesek, mint az infúziós pumpával, pacemakerrel, ferromágneses klippel stb. rendelkező betegek kizárása. Túlérzékenység Allergiás és más idioszinkráziás reakciók előfordulhatnak minden intravénás alkalmazású kontrasztanyag, így a gadoverszetamid alkalmazásakor is, amelyek kardiovaszkuláris, légzőszervi és bőrreakciók formájában jelentkezhetnek (lásd 4.8 pont). A legtöbb ilyen reakció a kontrasztanyag beadását követő fél órán belül jelentkezik. Mint az összes többi, azonos osztályú kontrasztanyagnál, ritkán késői (órákkal vagy napokkal később jelentkező) reakciók előfordulhatnak, jóllehet az elvégzett klinikai vizsgálatok során egy ilyen esetet sem jelentettek. Ha túlérzékenységi reakció következik be, a kontrasztanyag beadását azonnal meg kell szakítani, és ha szükséges, intravénás kezelést kell kezdeményezni. A vizsgálat alatt orvosi felügyelet szükséges, és flexibilis tartós branül bevezetése ajánlott. Vészhelyzet esetére az azonnali cselekvéshez szükséges gyógyszereknek (pl. epinefrin/adrenalin, teofillin, antihisztaminok és atropin), endotracheális tubusnak és lélegeztetőballonnak azonnal rendelkezésre kell állnia. A túlérzékenységi reakció kockázata fokozott a következő esetekben: - allergiára hajlamos betegek - asztmás betegek; esetükben különösen a bronchospazmus kockázata fokozott - kontrasztanyagra való túlérzékenységi reakció a kórtörténetben, beleértve a jódtartalmú kontrasztanyagokat is A kontrasztanyag beadása előtt a beteget meg kell kérdezni, hogy van-e valamilyen allergiája (pl. tengeri ételre vagy gyógyszerekre, szénanátha, csalánkiütés), túlérzékeny-e a kontrasztanyagokra és van-e asthma bronchialeja. Megfontolandó az antihisztaminokkal és/vagy glükokortikoidokkal végzett gyógyszeres előkezelés. Béta-blokkolót szedő betegek Figyelembe kell venni, hogy a béta-blokkolót szedő betegek nem feltétlenül reagálnak a túlérzékenységi reakciók kezelésére rendszerint használt béta agonistákra. Szív- és érrendszeri betegségben szenvedő betegek A betegek ezen csoportjában a túlérzékenységi reakciók súlyosak lehetnek. Különösen a súlyos szívbetegeknél (pl. súlyos szívelégtelenség, koszorúér-betegség) fordulhat elő a kardiovaszkuláris reakciók romlása. Az OptiMARK-kal végzett klinikai vizsgálatok során azonban ez nem volt egyértelmű. Központi idegrendszeri betegségek Az epilepsziában szenvedő vagy agyi léziós betegeknél a görcsrohamok előfordulásának valószínűsége a vizsgálat során növekedhet. Az ilyen betegek vizsgálatánál elővigyázatosságra van 3

4 szükség (pl. a beteg monitorozása), és rendelkezésre kell állnia a lehetséges görcsök gyors kezeléséhez szükséges felszerelésnek és gyógyszereknek. Vesekárosodás és májtranszplantált betegek Gadolínium tartalmú kontrasztanyagok használatával kapcsolatba hozható szisztémás nefrogén fibrózisról (NSF) számoltak be súlyos vesekárosodásban szenvedő (GFR <30 ml/perc/1,73 m 2 ), valamint májtranszplantáció előtt álló betegeknél. Ezért az OptiMARK ebben a betegcsoportban nem alkalmazható (lásd 4.3 pont). Gadolínium tartalmú kontrasztanyagok használata során a közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél (GFR <60 ml/perc/1,73 m 2 ) szisztémás nefrogén fibrózis előfordulásáról számoltak be. Ezért az OptiMARK ebben a betegcsoportban csak körültekintéssel alkalmazható. A gadoverszetamid dializálható. A hemodialízis kezelés alatt álló betegeknél röviddel az OptiMARK alkalmazását követően alkalmazott hemodialízis hasznos lehet az OptiMARK szervezetből történő eltávolítására. Hemodialízis kezelésben nem részesülő szisztémás nefrogén fibrózis betegek esetén semmilyen eredmény nem támogatja a hemodialízis kezelés megkezdését akár megelőző, akár kezelési célzattal.. Gyermekek Az OptiMARK-ot tilos autoinjektorral beadni. A véletlen túladagolás elkerülésére gyermekeknek kézzel kell beadni a szükséges dózist. Újszülöttek és csecsemők Az OptiMARK nem alkalmazható két év alatti gyermekek esetén. Ebben a korcsoportban még nem vizsgálták a gyógyszer biztonságosságát és hatásosságát. Nátrium A gyógyszer kevesebb mint 1 mmol nátriumot tartalmaz (23 mg) dózisonként egészen 17 ml-ig, azaz lényegében nátriummentes. A nagyobb dózisok 1 mmol vagy több nátriumot tartalmaznak, amit kontrollált nátrium diéta esetén figyelembe kell venni. Az alkalmazás során elővigyázatosság szükséges, mert a klinikai vizsgálatok során a szérum vas- és cink szintjének átmeneti csökkenését figyelték meg. Ennek a klinikai jelentősége nem ismert. 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Formális interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Az OptiMARK befolyásolja az ortokrezolftalein komplexszel (OCP) végzett kolorimetriás szérum-kalcium mérést. A gadoverszetamid beadása azonban nem vezet a szérum kalciumszint tényleges csökkenéséhez. Gadoverszetamid jelenlétében az OCP módszer téves, alacsony plazma kalciumértéket ad. A mérési hiba mértéke arányos a gadoverszetamid vérkoncentrációjával, és normális vese-clearance esetén megközelítőleg 90 perccel az injekció beadása után mérhető pontos érték. Csökkent vesefunkciójú betegek esetében a gadoverszetamid-clearence lelassul, és az OCP-vel történő kalcium meghatározásra gyakorolt hatás hosszabb. A gadoverszetamid nem befolyásolja a szérum kalcium más módszerekkel történő mérését, mint pl. az arzenazo III kolorimetriás módszert, az atomabszorpciós spektroszkópiát és az induktív csatolású plazma tömegspektroszkópiát. 4.6 Terhesség és szoptatás A gadoverszetamid terhesség alatti alkalmazásával kapcsolatban nincs klinikai tapasztalat. Az állatkísérletek nem utalnak a reproduktív képességet közvetlenül vagy közvetett módon károsan befolyásoló toxikus hatásra (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert. Az OptiMARK-ot a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, kivéve azokat az eseteket, melyekben a kontraszterősítéses MR-vizsgálat feltétlenül szükséges, és nincs elfogadható, ezt helyettesítő képalkotó eljárás. Emberben nem vizsgálták, hogy milyen mértékben választódik ki a gadoverszetamid az anyatejbe. Az állatkísérletekre alapozva a kiválasztódás mértéke feltehetőleg alacsony. Klinikai dózisban várhatóan nincs hatással a szoptatott csecsemőre. Az OptiMARK alkalmazható a szoptatás ideje alatt. 4

5 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek üzemeltetéséhez szükséges képességekre A készítménynek a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Járóbetegek esetén számításba kell venni, hogy járművezetés és gépek üzemeltetése alatt esetenként előfordulhat szédülés. 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A legtöbb mellékhatás átmeneti jellegű és enyhe vagy közepes erősségű. A leggyakoribb mellékhatások az ízérzés zavara, melegérzet, fejfájás és szédülés. A gadoverszetamid alkalmazását követő nemkívánatos hatások többsége az idegrendszert érintette, ezt követik az általános mellékhatások, a gasztrointesztinális rendszer/a bőr és a bőr alatti szövetek rendellenességei. A következő gyógyszermellékhatásokról számoltak be a klinikai vizsgálatokban és a gadoverszetamid piacra kerülését követő alkalmazása során. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Szervrendszer (MedDRA) Immunrendszeri betegségek és tünetek Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Pszichiátriai kórképek Idegrendszeri betegségek és tünetek Szembetegségek és szemészeti tünetek A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Érbetegségek és tünetek Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Gyakori ( 1/100 - <1/10) Szédülés, fejfájás, ízérzés zavara Nem gyakori ( 1/ <1/100) Anafilaxiás reakció Hypaesthesia, paraesthesia, parosmia Kipirulás Orrdugulás, torok irritáció Ritka ( 1/ <1/1000) Csökkent étvágy Szorongás, alvászavarok Ájulás, tremor, somnolentia, égető érzés Szemhéj erythema, szemfájdalom, homályos látás Tinnitus Tachycardia, palpitatio, I. fokú AV blokk, extrasystolék Hypotensio, hypertensio Dyspnoe, dysphonia, köhögés, orrfolyás, garatizmok összeszűkülése Nagyon ritka (<1/10 000) Zavartság Convulsio Ocularis hyperaemia Arrhythmia Bronchospasmus, pharyngealis oedema, pharyngitis, rhinitis, tüsszentés 5

6 Szervrendszer (MedDRA) Emésztőrendszeri betegségek és tünetek A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Laboratóriumi vizsgálatok eredményei Gyakori ( 1/100 - <1/10) Melegség érzés Nem gyakori ( 1/ <1/100) Hányinger, hasmenés Urticaria, pruritus, kiütés Mellkasi diszkomfort érzés, hidegség érzés, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Ritka ( 1/ <1/1000) Nyál hypersecretio, hányás, hasi fájdalom, székrekedés, szájszárazság Hideg verejték, erythema, hyperhidrosis Emelkedett kreatininszint a vérben, haematuria Fájdalom, mellkasi fájdalom, arc oedema, fáradtság, láz, perifériás oedema, perifériás hidegség Emelkedett ALT, kóros vizeletlelet, vizelet elektrolitek kóros értékei, emelkedett CPK, csökkent haemoglobin, kóros kalciumszint a vérben Nagyon ritka (<1/10 000) Periorbitalis oedema Rossz közérzet, rosszullét EKG-n megnyúlt QT Beszámoltak súlyos mellékhatásokról, köztük anafilaxiás és kardiovaszkuláris reakciókról, valamint allergiás légzőszervi rendellenességekről. Ilyen esetekben tüneti kezelés szükséges, és biztosítani kell a szükséges gyógyszerekhez és a sürgősségi ellátáshoz szükséges felszerelésekhez történő azonnali hozzáférést. Az injekció beadási helyén helyi reakciók jelentkezhetnek, melyek lokális irritációs típusú reakciókhoz vezethetnek. Beszámoltak szisztémás nefrogén fibrózis előfordulásáról. 4.9 Túladagolás Emberekben a gadoverszetamid adagolását egészen 700 mikromol/kg dózisig (a szokásos adag hétszerese) vizsgálták. Nem számoltak be a túladagolással összefüggő klinikai következményekről. Akut toxikus tünetek jelentkezése nem valószínű normális vesefunkciójú betegekben. Dialízis segítségével a gadoverszetamid eltávolítható a vérből. 5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Paramágneses MRI kontrasztanyag, ATC kód: V08C A06 A gadoverszetamid egy gadolínium tartalmú kelát (paramágneses tulajdonságú, az MRI során a kontraszt fokozásáért felelős anyag), melynek ligandja a verszetamid. Az MRI kontrasztanyag célja, hogy az elváltozáson belül jelintenzitás változásokat hozzon létre, és ezzel megkönnyítse azok elkülönítését a környező normális struktúráktól. A kontrasztanyag használata emiatt csökkentheti az elváltozások kimutatásának és láthatóvá tételének küszöbértékét. A gadolínium 6

7 tartalmú MRI kontrasztanyagokat (gadolínium alapú kelátok) arra tervezték, hogy közvetve hatást gyakoroljanak a lokális mágneses környezetre a proton T1 (spin-rács) és T2 (spin-spin) relaxációs idejének megváltoztatásával. A szokásos 100 mikromol/kg koncentrációnál a T1 rövidülés van túlsúlyban, és a T2 rövidülés nem jelentős a T1-re súlyozott szekvenciák használata esetén. A gadoverszetamid, mely egy extracelluláris gadolínium-kelát, intravénás bevitelt követően gyorsan egyensúlyba kerül az extracelluláris folyadékban/térben, majd elsődlegesen glomerulus filtrációval ürül ki. Ezen tulajdonságok eredményeként a máj leképezése esetén kritikus a képalkotás időzítése a kontrasztanyag bevitelét követően. Májmetasztázisok esetén az extracelluláris gadolínium kontrasztanyag beadását követő első 90 másodperben jelentősen nő a tumor és környező májstruktúrák közötti jelintenzitásbeli különbség. Emiatt a bólusban beadott kontrasztanyag injekció után 20 másodperccel gyors képalkotási szekvenciát kell kezdeni, amikor a kontrasztanyag nagyrészt az artéria hepaticákban van, képalkotási sorozatot kell indítani, majd egy újabbat az injekció után 60 másodperccel, a főként vena portae fázisban. Mivel az arteria hepatica és a vena portae rendszerek a máj vérellátásának megközelítően 20% illetve 80%-át biztosítják, a korai (artéria hepatica fázis) képek hypervascularis elváltozások esetében a lézió optimális láthatóságát biztosítják. A vena portae fázis képei a hypovascularis elváltozások esetén hasznosak (a legtöbb metastaticus elváltozás viszonylag hypovascularis, jobban kimutatható a portális vénás fázis alatt, amikor a kifejezetten fokozott intenzitású májhoz hasonlítva alacsony jelintenzitású területként jelennek meg). Ha a képalkotás több mint 3 percet késik, a hypo- és hypervasculáris léziók láthatósága csökkenhet azáltal, hogy a kontrasztanyag a májparenchyma és az elváltozás (pl. metastasis) szövetközti tereibe diffundál, ezáltal azonos intenzitásúvá téve a máj normális parenchymáját és az elváltozást. A késleltetett poszt-kontraszt és az egyensúlyi állapotban készült képek (> 5 perccel a beadást követően) az elváltozások tulajdonságainak meghatározásában segítenek, pl. egy metastasis középpontja kontrasztot halmozhat az elváltozás szövetközti terében, és az egészséges májhoz képest hiperintenzzé válhat. Ez, a kontrasztfokozódás mintázatban lévő különbség hasznos az elváltozás tulajdonságainak meghatározásán alapuló differenciáldiagnózis kialakítása valamint a diagnózis megbízhatósága szempontjából. Gadolínium (vagy jód) tartalmú kontrasztanyagok használata esetén az agydaganatokban jelentkező kontraszterősítés a vér-agy gát diszrupciójától függ. Ezért ezek a kontrasztanyagok a vér-agy gát kóros megszakadása lokalizációjának markereiként is használatosak Ahol a vér-agy gát sérült, a gadoverszetamid molekulák a szövetközi térbe diffundálnak, mely a T1 és T2 rövidülés jellegzetes paramágneses effektust vált ki. Általánosságban elmondható, hogy a kontrasztanyagok 100 mikromol/kg standard klinikai dózisban történő alkalmazása az MRI során számottevően javították a léziók kimutatását, a szenzitivitást és a diagnosztikus pontosságot. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Eloszlás A gadoverszetamid farmakokinetikája kétkompartmentes nyitott modellnek felel meg. 100 mikromol/kg dózis esetén, egészséges egyénekben, a maradványérték (residual) módszer alapján számolt átlagos eloszlási féléletidő 12 egészséges önkéntesben 13,3 ± 6,8 perc. Az átlagos eloszlási térfogat nem vesekárosodott betegekben (beleértve egészséges, valamint központi idegrendszeri vagy májbetegségben szenvedő egyéneket) 100 mikromol/kg dózis esetén 158,7 ± 29,0 és 214,3 ml/kg között volt (tartomány: 116,4 295,0 ml/kg ). Ez az eloszlási térfogat (70 kg testsúly esetén megközelítően l) azonos egy, az extracelluláris folyadékban eloszló gyógyszerével. A dózis nagysága egyik tanulmányban sem mutatott konzisztens hatást az eloszlási térfogatra. A gadoverszetamid in vitro nem kötődik fehérjékhez. Elimináció Az eliminációs féléletidő 100 mikromol/kg dózis mellett egészséges önkéntesekben 1,49 ± 0,5 óra, és nem vesekárosodott betegekben (beleértve egészséges egyéneket, illetve központi idegrendszeri vagy májbetegségben szenvedő betegeket) 2,11 ± 0,62 óra közötti tartományban váltakozik. 7

8 A gadoverszetamid átlagos plazma-clearance-értéke egészséges egyénekben (111,0 ± 14,1 ml/min/1,73 m² testfelszín) nem különbözik jelentősen az átlagos vese-clearance-értéktől. Hasonló eredményeket kaptak egészséges egyénekben, illetve máj, központi idegrendszeri betegségek és vesefunkció károsodások különböző kombinációjában szenvedő beteg esetén, a gadoverszetamid vese-clearance értéke a teljes plazma clearance megközelítően 95%-a volt. Ezen eredmények (1-hez közelítő vese-clearance/teljes plazma clearance arány) azt mutatják, hogy a gadoverszetamid elsősorban a veséken keresztül ürül ki. Egyik kinetikai paraméterben sem mutatkozott szisztematikus különbség a dózis nagyságának ( mikromol/kg) függvényében. Következésképpen ebben a dózistartományban a gadoverszetamid kinetikája lineárisnak tűnik. Metabolizmus Az, hogy a dózis nagy része intakt komplexként mutatható ki a vizeletben, azt sugallja, hogy a gadoverszetamid az emberi szervezetben nem metabolizálódik jelentős mértékben Speciális populációk A nem hatása: Felnőtt férfiakat és nőket két farmakokinetikai vizsgálatba vontak be. A nemek között nem azonosítottak jelentős farmakokinetikai különbségeket. Az életkor hatásai: A gadoverszetamid testtömegre korrigált teljes test clearance-e nagyobb a 2-11 éves korcsoportban (143 ± 27,9 ml/h/kg), mint amit a évesek korcsoportjában (117 ± 26,1 ml/h/kg) és a két felnőtt populációban (82,1 ± 16,8 és 56,5 ± 9,7 ml/h/kg a 19-64, illetve a 65 évesek korcsoportjában) megfigyeltek. Az eliminációs féléletidő a 2-11 évesek és évesek korcsoportjaiban (1,4 ± 0,3 illetve 1,6 ± 0,3 h -1 ) rövidebb, mint amit a két felnőtt populációban (1,9 ± 0,5 és 2,5 ± 0,5 h -1 a és 65 évesek korcsoportjában) megfigyeltek. Csak korlátozott számú idős betegen (65 év felett, N=3) végeztek farmakokinetikai meghatározásokat. Vesekárosodás hatása A gadoverszetamid plazmaszintje egyenes arányban növekszik a vesefunkció csökkenésével. Súlyosan károsodott vesefunkciójú betegekben (Cr Cl <30 ml/perc) ez a gadoverszetamid-clearance hatszoros csökkenéséhez, és ennek megfelelően az expozíció hatszorosan megnövekedett nagyságú AUC- és t ½ -értékéhez vezet. Mivel a gadoverszetamid egyszeri adagban kerül bevitelre, ez egy meghatározott időtartamra hosszabb és magasabb expozícióhoz vezet. 72 óra után azonban még a súlyosan károsodott vesefunkciójú betegekben is csaknem az egész dózis kiürül a vizelettel. Egészséges egyénekben egészen 500 mikromol/kg dózisig alkalmazták biztonságossági problémák nélkül. Azonban, mivel más gadolínium tartalmú kontrasztanyagok és a gadoverszetamid esetén beszámoltak olyan NSF esetekről, amelyek károsodott vesefunkcióval függhetnek össze, ezen betegeknél az OptiMARK nem alkalmazható. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos farmakológiai biztonságossági, akut toxicitási, reproduktív toxicitási, lokális tolerancia, antigenitási és genotoxicitási vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény nem jelent különleges veszélyt az emberre. Karcinogenitási vizsgálatokat nem végeztek. Patkányokon és kutyákon végzett ismételt dózistoxicitási vizsgálatok a vese tubuláris sejtjeinek vakuolizációját mutatták, valamint meggyőző bizonyítékot adtak arra, hogy ez a hatás reverzíbilis. Funkcionális károsodást nem figyeltek meg. 8

9 6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK 6.1 Segédanyagok felsorolása Verszetamid Kalcium-hidroxid Kalcium-klorid-dihidrát Nátrium-hidroxid és/vagy sósav a ph beállításhoz. Injekcióhoz való víz. 6.2 Inkompatibilitások Kompatibilitási vizsgálatok hiányában az OptiMARK nem keverhető más gyógyszerekkel. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év. A felhasználás során kémiai és fizikai stabilitása 24 óráig bizonyított egészen 25 C-ig. Mikrobiológiai szempontból a termék azonnal felhasználandó. Amennyiben nem kerül azonnali felhasználásra, az alkalmazásra kész állapotban történő tárolási időért és annak körülményeiért a felhasználó a felelős. 6.4 Különleges tárolási előírások Az injekciós üveg az eredeti külső csomagolásban, fénytől védve tárolandó. Hűtőszekrényben nem tárolható és nem fagyasztható. 6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Az OptiMARK színtelen, nagy ellenálló képességű (1-es EP típusú) boroszilikát üvegből készült injekciós üvegbe töltve kerül forgalomba. Az injekciós üveg brómbutil gumidugóval, alumínium zárókupakkal és egy műanyag lepattintható kupakkal van ellátva. Kiszerelések: 1 x 10 ml 10 x 10 ml 1 x 15 ml 10 x 15 ml 1 x 20 ml 10 x 20 ml Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. Az OptiMARK 10 ml, 15 ml, 20 ml és 30 ml-es előretöltött fecskendőben is rendelkezésre áll. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Az OptiMARK kizárólag egyszeri használatra készült, a fel nem használt adagot meg kell semmisíteni. Ne használja fel az oldatot, ha elszíneződött vagy szemcsés anyag található benne. Ha nem eldobható eszközt használ, fordítson megkülönböztetett figyelmet a tisztítószer maradványaival történő kontamináció elkerülésére. Az OptiMARK-ot fecskendőbe kell felszívni és azonnal fel kell használni. Az üvegtartályban tárolt, fagyott állapotú gadoverszetamid felmelegíthető szobahőmérsékletűre, majd alaposan fel kell rázni. A terméket alkalmazása előtt meg kell vizsgálni annak megállapításához, hogy minden szilárd halmazállapotú anyag feloldódott-e, és hogy a tartály és annak zárja sértetlen-e. Ha szilárd részecskék maradnak vissza, az injekciós üveget el kell dobni. 9

10 Használat után dobja el a fecskendőt és a fel nem használt oldatot. Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Tyco Healthcare Deutschland GmbH Gewerbepark Neustadt/Donau Németország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 10

11 1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE OptiMARK 500 mikromol/ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 330,9 mg gadoverszetamid milliliterenként, ami 500 mikromolnak felel meg. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. 3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos injekció. Tiszta, színtelen vagy halványsárga színű oldat. ph: 6,0-7,0 Ozmolaritás (37 C): mosm/kg. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK 4.1 Terápiás javallatok Ez a gyógyszer kizárólag diagnosztikai célra alkalmazható. Az OptiMARK indikációja a központi idegrendszer (KIR) és a máj mágneses rezonancia vizsgálata (MRI). A készítmény fokozza a kontrasztot, megkönnyíti a KIR és a máj fokális lézióinak és kóros struktúráinak megjelenítését és elősegíti azok jellemzését ismert vagy nagy valószínűséggel feltételezett patológiák esetén. 4.2 Adagolás és alkalmazás Az OptiMARK-ot kizárólag klinikai MRI gyakorlattal rendelkező orvosok alkalmazhatják. A hatóanyagot bolusban, perifériás IV injekcióként kell beadni 0,2 ml/ testtömeg-kilogramm dózisban (100 mikromol/kg). Ezt követően, a kontrasztanyag teljes mennyiségének befecskendezése érdekében a fecskendőt 5 ml, 0,9%-os (9 mg/ml) koncentrációjú nátrium-klorid oldattal át kell öblíteni. A képalkotó eljárást a kontrasztanyag beadását követő 1 órán belül el kell végezni. Koponya MRI-nél, ha erős a lézió fennállásának az egyszeri dózisú kontrasztanyagos MRI vizsgálat ellenére erős a klinikai gyanúja, vagy ha a léziók számának, méretének, kiterjedésének pontosabb ismerete befolyásolhatja az ellátást vagy a beteg kezelését, a vizsgálat normális vesefunkciójú betegeknél megismételhető egy második, az első után 30 percen belül beadott bolus injekcióval (100 mikromol/kg), mivel ez megnövelheti a vizsgálat diagnosztikus erejét. Az ismételt dózisok biztonságosságát gyerekeknél, serdülőknél, vesebetegeknél és időseknél nem állapították meg. Más gadolínium kontrasztanyagokkal kapcsolatos korlátozott adatokból arra következtethetünk, hogy az ismert szoliter, reszekábilis áttéttel rendelkező betegeknél, egy 300 mikromol/kg dózisú OptiMARK injekcióval végzett MR-vizsgálat a további agyi áttétek kizárását nagyobb diagnosztikai bizonyossággal teszi lehetővé. Az OptiMARK nem javallott két év alatti gyermekek számára mivel a biztonságosságát és hatásosságát, valamint a még éretlen vese funkciójára gyakorolt hatását eddig nem vizsgálták ebben a korcsoportban. Az OptiMARK-ot 2 éves vagy annál idősebb gyerekeknél vizsgálva a gyógyszer hasonló biztonságossági profilt mutatott, mint a felnőtt populációban. 11

12 A csomagolást és az oldatot használat előtt a 6.6 pont szerint ellenőrizni kell. Ajánlott flexibilis tartós vénás branül bevezetése, lásd 4.4 pont. 4.3 Ellenjavallatok A gadoverszetamiddal vagy a készítmény bármely segédanyagával vagy gadolíniumot tartalmazó egyéb készítményekkel szembeni túlérzékenység. Az OptiMARK ellenjavallott súlyos vesekárosodásban (GFR <30ml/perc/1,73m 2 ) szenvedő és májtranszplantáción átesett vagy azelőtt álló betegeknél (lásd 4.4 pont). 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Hasonlóan a többi paramágneses kontrasztanyaghoz, a gadoverszetamiddal végzett kontraszt MRI esetén is gyengülhet a meglévő léziók megjelenítése. Bizonyos ilyen léziók egyszerű, kontrasztanyag nélküli MRI vel láthatóak. Ezért a kontrasztanyaggal végzett vizsgálat értékelésénél nagy körültekintéssel kell eljárni, ha nem áll rendelkezésre egy kontrasztanyag nélküli MRI vizsgálat eredménye is. A vizsgálat előtt gondoskodni kell a betegek megfelelő hidratáltságáról. Az MR vizsgálatoknál szokásos ellenjavallatok érvényesek, mint az infúziós pumpával, pacemakerrel, ferromágneses klippel stb. rendelkező betegek kizárása. Túlérzékenység Allergiás és más idioszinkráziás reakciók előfordulhatnak minden intravénás alkalmazású kontrasztanyag, így a gadoverszetamid alkalmazásakor is, amelyek kardiovaszkuláris, légzőszervi és bőrreakciók formájában jelentkezhetnek (lásd 4.8 pont). A legtöbb ilyen reakció a kontrasztanyag beadását követő fél órán belül jelentkezik. Mint az összes többi, azonos osztályú kontrasztanyagnál, ritkán késői (órákkal vagy napokkal később jelentkező) reakciók előfordulhatnak, jóllehet az elvégzett klinikai vizsgálatok során egy ilyen esetet sem jelentettek. Ha túlérzékenységi reakció következik be, a kontrasztanyag beadását azonnal meg kell szakítani, és ha szükséges intravénás kezelést kell kezdeményezni. A vizsgálat alatt orvosi felügyelet szükséges, és flexibilis tartós branül bevezetése ajánlott. Vészhelyzet esetére az azonnali cselekvéshez szükséges gyógyszereknek (pl. epinefrin/adrenalin, teofillin, antihisztaminok és atropin), endotracheális tubusnak és lélegeztetőballonnak azonnal rendelkezésre kell állnia. A túlérzékenységi reakció kockázata fokozott a következő esetekben: - allergiára hajlamos betegek - asztmás betegek; esetükben különösen a bronchospazmus kockázata fokozott - kontrasztanyagra való túlérzékenységi reakció a kórtörténetben, beleértve a jódtartalmú kontrasztanyagokat is A kontrasztanyag beadása előtt a beteget meg kell kérdezni, hogy van-e valamilyen allergiája (pl. tengeri ételre vagy gyógyszerekre, szénanátha, csalánkiütés), túlérzékeny-e a kontrasztanyagokra és van-e asthma bronchialéja. Megfontolandó az antihisztaminokkal és/vagy glükokortikoidokkal végzett gyógyszeres előkezelés. Béta-blokkolót szedő betegek Figyelembe kell venni, hogy a béta-blokkolót szedő betegek nem feltétlenül reagálnak a túlérzékenységi reakciók kezelésére rendszerint használt béta agonistákra. Szív- és érrendszeri betegségben szenvedő betegek A betegek ezen csoportjában a túlérzékenységi reakciók súlyosak lehetnek. Különösen a súlyos szívbetegeknél (pl. súlyos szívelégtelenség, szívkoszorúér-betegség) fordulhat elő a kardiovaszkuláris reakciók romlása. Az OptiMARK-kal végzett klinikai vizsgálatok során azonban ez nem volt egyértelmű. Központi idegrendszeri betegségek Az epilepsziában szenvedő vagy agyi léziós betegeknél a görcsrohamok előfordulásának valószínűsége a vizsgálat során növekedhet. Az ilyen betegek vizsgálatánál elővigyázatosságra van 12

13 szükség (pl. a beteg monitorozása), és rendelkezésre kell állnia a lehetséges görcsök gyors kezeléséhez szükséges felszerelésnek és gyógyszereknek. Vesekárosodás és májtranszplantált betegek Gadolínium tartalmú kontrasztanyagok használatával kapcsolatba hozható szisztémás nefrogén fibrózisról (NSF) számoltak be súlyos vesekárosodásban szenvedő (GFR <30 ml/perc/1,73 m 2 ), valamint májtranszplantáció előtt álló betegeknél. Ezért az OptiMARK alkalmazása ebben a betegcsoportban nem alkalmazható (lásd 4.3 pont). Gadolínium tartalmú kontrasztanyagok használata során a közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél (GFR <60 ml/perc/1,73 m 2 ) szisztémás nefrogén fibrózis előfordulásáról számoltak be. Ezért az OptiMARK ebben a betegcsoportban csak körültekintéssel alkalmazható. A gadoverszetamid dializálható. A hemodialízis kezelés alatt álló betegeknél röviddel az OptiMARK alkalmazását követően alkalmazott hemodialízis hasznos lehet az OptiMARK szervezetből történő eltávolítására. Hemodialízis kezelésben nem részesülő szisztémás nefrogén fibrózis betegek esetén semmilyen eredmény nem támogatja a hemodialízis kezelés megkezdését akár megelőző, akár kezelési célzattal. Gyermekek Az OptiMARK-ot tilos autoinjektorral beadni. A véletlen túladagolás elkerülésére gyermekeknek kézzel kell beadni a szükséges dózist. o Újszülöttek és csecsemők Az OptiMARK nem alkalmazható két év alatti gyermekek esetén. Ebben a korcsoportban még nem vizsgálták a gyógyszer biztonságosságát és hatásosságát. Nátrium A gyógyszer kevesebb mint 1 mmol nátriumot tartalmaz (23 mg) dózisonként egészen 17 ml-ig, azaz lényegében nátriummentes. A nagyobb dózisok 1 mmol vagy több nátriumot tartalmaznak, amit kontrollált nátrium diéta esetén figyelembe kell venni. Az alkalmazás során elővigyázatosság szükséges, mert a klinikai vizsgálatok során a szérum vas- és cink szintjének átmeneti csökkenését figyelték meg. Ennek a klinikai jelentősége nem ismert. 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Formális interakciós vizsgálatokat nem végeztek Az OptiMARK befolyásolja az ortokrezolftalein komplexszel (OCP) végzett kolorimetriás szérum-kalcium mérést. A gadoverszetamid beadása azonban nem vezet a szérum kalciumszint tényleges csökkenéséhez. Gadoverszetamid jelenlétében az OCP módszer téves, alacsony plazma kalciumértéket ad. Az eltérés mértéke arányos a gadoverszetamid vérkoncentrációjával, és normális vese-clearance esetén megközelítőleg 90 perccel az injekció beadása után mérhető pontos érték. Csökkent vesefunkciójú betegek esetében a gadoverszetamid-clearence lelassul, és az OCP-vel történő kalcium meghatározásra gyakorolt hatás hosszabb. A gadoverszetamid nem befolyásolja a szérum kalcium más módszerekkel történő mérését, mint pl. az arzenazo III kolorimetriás módszert, az atomabszorpciós spektroszkópiát és az induktív csatolású plazma tömegspektroszkópiát Terhesség és szoptatás A gadoverszetamid terhesség alatti alkalmazásával kapcsolatban nincs klinikai tapasztalat. Az állatkísérletek nem utalnak a reproduktív képességet közvetlenül vagy közvetett módon károsan befolyásoló toxikus hatásra (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert. Az OptiMARK-ot a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, kivéve azokat az eseteket, melyekben a kontraszterősítéses MR vizsgálat feltétlenül szükséges, és nincs elfogadható, ezt helyettesítő képalkotó eljárás. Emberben nem vizsgálták, hogy milyen mértékben választódik ki a gadoverszetamid az anyatejbe. Az állatkísérletekre alapozva a kiválasztódás mértéke feltehetőleg alacsony. Klinikai dózisban várhatóan nincs hatással a szoptatott csecsemőre. Az OptiMARK alkalmazható a szoptatás ideje alatt. 13

14 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek üzemeltetéséhez szükséges képességekre A készítménynek a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Járóbetegek esetében számításba kell venni, hogy járművezetés és gépek üzemeltetése alatt esetenként előfordulhat szédülés. 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A legtöbb mellékhatás átmeneti jellegű és enyhe vagy közepes erősségű. A leggyakoribb mellékhatások az ízérzés zavara, melegérzet, fejfájás és szédülés. A gadoverszetamid alkalmazását követő nemkívánatos hatások többsége az idegrendszert érintette, ezt követik az általános mellékhatások, a gasztrointesztinális rendszer/a bőr és a bőr alatti szövetek rendellenességei. A következő gyógyszermellékhatásokról számoltak be a klinikai vizsgálatokban és a gadoverszetamid piacra kerülését követő alkalmazása során. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Szervrendszer (MedDRA) Immunrendszeri betegségek és tünetek Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Pszichiátriai kórképek Idegrendszeri betegségek és tünetek Szembetegségek és szemészeti tünetek A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Érbetegségek és tünetek Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Gyakori ( 1/100 - <1/10) Szédülés, fejfájás, ízérzés zavara Nem gyakori ( 1/ <1/100) Anafilaxiás reakció Hypaesthesia, paraesthesia, parosmia Kipirulás Orrdugulás, torok irritáció Ritka ( 1/ <1/1000) Csökkent étvágy Szorongás, alvászavarok Ájulás, tremor, somnolentia, égető érzés Szemhéj erythema, szemfájdalom, homályos látás Tinnitus Tachycardia, palpitatio, I. fokú AV blokk, extrasystolék Hypotensio, hypertensio Dyspnoe, dysphonia, köhögés, orrfolyás, garatizmok összeszűkülése Nagyon ritka (<1/10 000) Zavartság Convulsio Ocularis hyperaemia Arrhythmia Bronchospasmus, pharyngealis oedema, pharyngitis, rhinitis, tüsszentés 14

15 Szervrendszer (MedDRA) Emésztőrendszeri betegségek és tünetek A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Laboratóriumi vizsgálatok eredményei Gyakori ( 1/100 - <1/10) Melegség érzés Nem gyakori ( 1/ <1/100) Hányinger, hasmenés Urticaria, pruritus, kiütés Mellkasi diszkomfort érzés, hidegség érzés, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Ritka ( 1/ <1/1000) Nyál hypersecretio, hányás, hasi fájdalom, székrekedés, szájszárazság Hideg verejték, erythema, hyperhidrosis Emelkedett kreatininszint a vérben, haematuria Fájdalom, mellkasi fájdalom, arc oedema, fáradtság, láz, perifériás oedema, perifériás hidegség Emelkedett ALT, kóros vizeletlelet, kóros vizelet elektrolitek kóros értékei, emelkedett CPK, csökkent haemoglobin, kóros kalciumszint a vérben Nagyon ritka (<1/10 000) Periorbitalis oedema Rossz közérzet, rosszullét EKG-n megnyúlt QT Beszámoltak súlyos mellékhatásokról, köztük anafilaxiás és kardiovaszkuláris reakciókról, valamint allergiás légzőszervi rendellenességekről. Ilyen esetekben tüneti kezelés szükséges, és biztosítani kell a szükséges gyógyszerekhez és a sürgősségi ellátáshoz szükséges felszerelésekhez történő azonnali hozzáférést. Az injekció beadási helyén helyi reakciók jelentkezhetnek, melyek lokális irritációs típusú reakciókhoz vezethetnek. Beszámoltak szisztémás nefrogén fibrózis előfordulásáról. 4.9 Túladagolás Emberekben a gadoverszetamid adagolását egészen 700 mikromol/kg dózisig (a szokásos adag hétszerese) vizsgálták. Nem számoltak be a túladagolással összefüggő klinikai következményekről. Akut toxikus tünetek jelentkezése nem valószínű normális vesefunkciójú betegekben. Dialízis segítségével a gadoverszetamid eltávolítható a vérből. 5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Paramágneses MRI kontrasztanyag, ATC kód: V08C A06 A gadoverszetamid egy gadolínium tartalmú kelát (paramágneses tulajdonságú, az MRI során a kontraszt fokozásáért felelős anyag), melynek ligandja a verszetamid. Az MRI kontrasztanyag célja, hogy az elváltozáson belül jelintenzitás változásokat hozzon létre, és ezzel megkönnyítse azok elkülönítését a környező normális struktúráktól. A kontrasztanyag használata emiatt csökkentheti az elváltozások kimutatásának és láthatóvá tételének küszöbértékét. A gadolínium 15

16 tartalmú MRI kontrasztanyagokat (gadolínium alapú kelátok) arra tervezték, hogy közvetve hatást gyakoroljanak a lokális mágneses környezetre a proton T1 (spin-rács) és T2 (spin-spin) relaxációs idejének megváltoztatásával. A szokásos 100 mikromol/kg koncentrációnál a T1 rövidülés van túlsúlyban, és a T2 rövidülés nem jelentős a T1-re súlyozott szekvenciák használata esetén. A gadoverszetamid, mely egy extracelluláris gadolínium-kelát, intravénás bevitelt követően gyorsan egyensúlyba kerül az extracelluláris folyadékban/térben, majd elsődlegesen a glomerulus filtrációval ürül ki. Ezen tulajdonságok eredményeként a máj leképezése esetén kritikus a képalkotás időzítése a kontrasztanyag bevitelét követően. Májmetasztázisok esetén az extracelluláris gadolínium kontrasztanyag beadását követő első 90 másodperben jelentősen nő a tumor és környező májstruktúrák közötti jelintenzitásbeli különbség. Emiatt a bólusban beadott kontrasztanyag injekció után 20 másodperccel, amikor a kontrasztanyag nagyrészt az artéria hepaticákban van, egy gyors képalkotási sorozatot kell indítani, majd egy újabbat az injekció után 60 másodperccel, a főként vena portae fázisban. Mivel az arteria hepatica és a vena portae rendszerek a máj vérellátásának megközelítően 20 % illetve 80 %-át biztosítják, a korai (artéria hepatica fázis) képek hypervascularis elváltozások esetében a lézió optimális láthatóságát biztosítják. A vena portae fázis képei a hypovascularis elváltozások esetén hasznosak (a legtöbb metastaticus elváltozás viszonylag hypovascularis, jobban kimutatható a portális vénás fázis alatt, amikor a kifejezetten fokozott intenzitású májhoz hasonlítva alacsony jelintenzitású területként jelennek meg). Ha a képalkotás több mint 3 percet késik, a hypo- és hypervasculáris léziók láthatósága csökkenhet azáltal, hogy a kontrasztanyag a májparenchyma és az elváltozás (pl. metastasis) szövetközti tereibe diffundál, ezáltal azonos intenzitásúvá téve a máj normális parenchymáját és az elváltozást. A késleltetett poszt-kontraszt és az egyensúlyi állapotban készült képek (> 5 perccel a beadást követően) az elváltozások tulajdonságainak meghatározásában segítenek, pl. egy metastasis középpontja kontrasztot halmozhat az elváltozás szövetközti terében, és az egészséges májhoz képest hiperintenzzé válhat. Ez a kontrasztfokozódás mintázatban lévő hasznos az elváltozás tulajdonságainak meghatározásán alapuló differenciáldiagnózis kialakítása valamint a diagnózis megbízhatósága szempontjából. Gadolínium (vagy jód) tartalmú kontrasztanyagok használata esetén az agyi daganatokban jelentkező kontraszterősítés a vér-agy gát diszrupciójától függ. Ezért ezek a kontrasztanyagok a vér-agy gát kóros megszakadása lokalizációjának markereiként is használatosak Ahol a vér-agy gát sérült, a gadoverszetamid molekulák a szövetközi térbe diffundálnak, mely a T1 és T2 rövidülés jellegzetes paramágneses effektust vált ki. Általánosságban elmondható, hogy a kontrasztanyagok 100 mikromol/kg standard klinikai dózisban történő alkalmazása MRI során számottevően javították a léziók kimutatását, a szenzitivitást és a diagnosztikus pontosságot. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Eloszlás A gadoverszetamid farmakokinetikája egy kétkompartmentes nyitott modellnek felel meg. 100 mikromol/kg dózis esetén, egészséges egyénekben, a maradványérték (residual) módszer alapján számolt átlagos eloszlási féléletidő 12 egészséges önkéntesben 13,3 ± 6,8 perc. Az átlagos eloszlási térfogat nem vesekárosodott betegekben (beleértve egészséges, valamint központi idegrendszeri vagy májbetegségben szenvedő egyéneket) 100 mikromol/kg dózis esetén 158,7 ± 29,0 és 214,3 ml/kg között volt (tartomány: 116,4 295,0 ml/kg ). Ez az eloszlási térfogat (70 kg testsúly esetén megközelítően l) azonos egy, az extracelluláris folyadékban eloszló gyógyszerével. A dózis nagysága egyik tanulmányban sem mutatott konzisztens hatást az eloszlási térfogatra. A gadoverszetamid in vitro nem kötődik fehérjékhez. Elimináció Az eliminációs féléletidő 100 mikromol/kg dózis mellett egészséges önkéntesekben 1,49 ± 0,15 óra, nem vesekárosodott betegekben (beleértve egészséges egyéneket, illetve központi idegrendszeri vagy májbetegségben szenvedő betegeket) 2,11 ± 0,62 óra közötti tartományban váltakozik. A gadoverszetamid átlagos plazma-clearance értéke egészséges egyénekben (111,0 ± 14,1 ml/min/1,73 m² testfelszín) nem különbözik jelentősen az átlagos vese-clearance 16

17 értéktől. Hasonló eredményeket kaptak egészséges egyénekben illetve máj, központi idegrendszeri betegségek és vesefunkció károsodások különböző kombinációjában szenvedő beteg esetén, a gadoverszetamid vese-clearance értéke a teljes plazma-clearance megközelítően 95 %-a volt. Ezen eredmények (1-hez közelítő vese-clearance/teljes plazma-clearance arány) azt mutatják, hogy a gadoverszetamid elsősorban a veséken keresztül ürül ki. Egyik kinetikai paraméterben sem mutatkozott szisztematikus különbség a dózis nagyságának ( mikromol/kg) függvényében. Következésképpen ebben a dózistartományban a gadoverszetamid kinetikája lineárisnak tűnik. Metabolizmus Az, hogy a dózis nagy része intakt komplexként mutatható ki a vizeletben, azt sugallja, hogy a gadoverszetamid az emberi szervezetben nem metabolizálódik jelentős mértékben. Speciális populációk A nem hatása: Felnőtt férfiakat és nőket két farmakokinetikai vizsgálatba vontak be. A nemek között nem azonosítottak jelentős farmakokinetikai különbségeket. Az életkor hatásai: A gadoverszetamid testtömegre korrigált teljes test clearance nagyobb a 2-11 éves korcsoportban (143 ± 27,9 ml/h/kg), mint amit a évesek korcsoportjában (117 ± 26,1 ml/h/kg) és a két felnőtt populációban (82,1 ± 16,8 és 56,5 ± 9,7 ml/h/kg a 19-64, illetve a 65 évesek korcsoportjában) megfigyeltek. Az eliminációs féléletidő a 2-11 évesek és évesek korcsoportjaiban (1,4 ± 0,3 illetve 1,6 ± 0,3 h - 1 ) rövidebb, mint amit a két felnőtt populációban (1,9 ± 0,5 és 2,5 ± 0,5 h -1 a és 65 évesek korcsoportjában) megfigyeltek. Csak korlátozott számú idős betegen (65 év felett, N=3) végeztek farmakokinetikai meghatározásokat. Vesekárosodás hatása A gadoverszetamid plazmaszintje egyenes arányban növekszik a vesefunkció csökkenésével; súlyosan károsodott vesefunkciójú betegekben (Cr Cl <30 ml/perc) ez a gadoverszetamid-clearance hatszoros csökkenéséhez, és ennek megfelelően az expozíció hatszorosan megnövekedett nagyságú AUC és t ½ -értékéhez vezet. Mivel a gadoverszetamid egyszeri adagban kerül bevitelre, ez egy meghatározott időtartamra hosszabb és magasabb expozícióhoz vezet. 72 óra után azonban még a súlyosan károsodott vesefunkciójú betegekben is csaknem az egész dózis kiürül a vizelettel. Egészséges egyénekben egészen 500 mikromol/kg dózisig alkalmazták biztonságossági problémák nélkül. Azonban, mivel más gadolínium tartalmú kontrasztanyagok és a gadoverszetamid esetén beszámoltak olyan NSF esetekről, amelyek károsodott vesefunkcióval függhetnek össze, ezen betegeknél az OptiMARK nem alkalmazható. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos farmakológiai biztonságossági, akut toxicitási, reproduktív toxicitási, lokális tolerancia, antigenitási és genotoxicitási vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény nem jelent különleges veszélyt az emberre. Karcinogenitási vizsgálatokat nem végeztek. Patkányokon és kutyákon végzett ismételt dózistoxicitási vizsgálatok a vese tubuláris sejtjeinek vakuolizációját mutatták, valamint meggyőző bizonyítékot adtak arra, hogy ez a hatás reverzibilis. Funkcionális károsodást nem figyeltek meg. 6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK 17

18 6.1 Segédanyagok felsorolása Verszetamid Kalcium-hidroxid Kalcium-klorid-dihidrát Nátrium-hidroxid és/vagy sósav a ph beállításhoz. Injekcióhoz való víz. 6.2 Inkompatibilitások Kompatibilitási vizsgálatok hiányában az OptiMARK nem keverhető más gyógyszerekkel. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év. A felhasználás során kémiai és fizikai stabilitása 24 óráig bizonyított egészen 25 C-ig. Mikrobiológiai szempontból a termék azonnal felhasználandó. Amennyiben nem kerül azonnali felhasználásra, az alkalmazásra kész állapotban történő tárolási időért és annak körülményeiért a felhasználó a felelős. 6.4 Különleges tárolási előírások A fecskendő az eredeti külső csomagolásban, fénytől védve tárolandó. Hűtőszekrényben nem tárolható és nem fagyasztható. 6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Az OptiMARK polipropilén előretöltött fecskendőbe töltve kerül forgalomba. A fecskendő hegyvédő kupakja és dugattyúja brómbutil gumiból készült. Kiszerelések: 1 x 10 ml 10 x 10 ml 1 x 15 ml 10 x 15 ml 1 x 20 ml 10 x 20 ml 1 x 30 ml 10 x 30 ml Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. Az OptiMARK 10 ml, 15 ml és 20 ml-es injekciós üvegben is rendelkezésre áll. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Az OptiMARK kizárólag egyszeri használatra készült, a fel nem használt adagot meg kell semmisíteni. Ne használja fel az oldatot, ha elszíneződött vagy szemcsés anyag található benne. Ha nem eldobható eszközt használ, fordítson megkülönböztetett figyelmet a tisztítószer maradványaival történő kontamináció elkerülésére. Előretöltött fecskendők: Összeszerelés és vizsgálat Vizsgálja meg, hogy a fecskendő nem mutatja-e szivárgás jeleit. Ne használja fel, ha szivárgást észlel. 18

19 Miután a toló rudat belecsavarta a fecskendő dugattyújába, fontos, hogy a toló rudat még további ½ fordulattal elcsavarja, hogy a szürke dugattyú szabadon forogjon. A fecskendő használata előtt csavarja le a szürke hegyvédő kupakot és dobja el. A fecskendőhöz most már csatlakoztatható tű vagy infúziós szerelék. Használat után dobja el a fecskendőt és a fel nem használt oldatot. Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Tyco Healthcare Deutschland GmbH Gewerbepark Neustadt/Donau Németország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 19

20 III. MELLÉKLET CÍMKESZÖVEG ÉS BETEGTÁJÉKOZTATÓ 20

21 A. CÍMKESZÖVEG 21

22 A KÜLSŐ CSOMAGOLÁSON FELTÜNTETENDŐ ADATOK A 10 ml, 15 ml és 20 ml injekciós üvegek külső csomagolásán feltüntetendő szöveg 1. A GYÓGYSZER NEVE OptiMARK 500 mikromol/ml oldatos injekció injekciós üvegben Gadoverszetamid 2. HATÓANYAG(OK) MEGNEVEZÉSE 330,9 mg gadoverszetamid milliliterenként, ami 500 mikromolnak felel meg. 3. SEGÉDANYAGOK FELSOROLÁSA Segédanyagok: verszetamid, kalcium-hidroxid, kalcium-klorid dihidrát, nátrium-hidroxid és/vagy sósav, injekciós víz. 4. GYÓGYSZERFORMA ÉS TARTALOM Oldatos injekció 10 ml (1, 10 injekciós üveg) 15 ml (1, 10 injekciós üveg) 20 ml (1, 10 injekciós üveg) 5. AZ ALKALMAZÁSSAL KAPCSOLATOS TUDNIVALÓK ÉS AZ ALKALMAZÁS MÓDJA(I) Intravénás alkalmazás. Használat előtt olvassa el a mellékelt betegtájékoztatót! 6. KÜLÖN FIGYELMEZTETÉS, MELY SZERINT A GYÓGYSZERT GYERMEKEKTŐL ELZÁRVA KELL TARTANI A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó! 7. TOVÁBBI FIGYELMEZTETÉS(EK), AMENNYIBEN SZÜKSÉGES Kontrasztanyag mágneses rezonancia vizsgálathoz 8. LEJÁRATI IDŐ EXP: 9. KÜLÖNLEGES TÁROLÁSI ELŐÍRÁSOK 22