Új eredmények és klinikai vonatkozások

Átírás

1 Vér agy gát Új eredmények és klinikai vonatkozások Eduardo E. Benarroch, MD Levelezési cím: Dr. Benarroch: Eredeti megjelenés: Neurology 2012; 78: A központi idegrendszerben (KIR) az idegsejtek túléléséhez és a jel továbbításához erősen szabályozott mikrokörnyezetre van szükség, amelynek megléte egy olyan neurovascularis egység normális működésétől függ, amely számos egymással kölcsönhatásban lévő struktúrából áll, úgymint a kapilláris endothelsejtek, a pericyták, az astrocyták és a neuronalis nyúlványok (1. ábra). A vér agy gát (blood brain barrier, BBB) ennek az egységnek egy dinamikus komponense és kulcsfontosságú felülete a vér és az agy interstitialis folyadéka közti molekuláris szintű cserefolyamatoknak. A BBB-t alkotó endothelsejtekre a tight junctionök (zonula occludens, szoros sejtkapcsolat) jelenléte, a tápanyagok aktív transzportjáért és a potenciálisan toxikus anyagok effluxáért felelős membrántranszporterek polarizált expressziója, valamint a neurotranszmittereket vagy azok előanyagait célzó enzimek jelenléte jellemző. Az összes ilyen típusú sejt részt vesz azokban a kétirányú (reciprok) interakciókban, amelyek létfontosságúak a vérátáramlás, a BBB átjárhatósága, a neuronalis mikrokörnyezet homeosztázisa, a szinaptikus átépülés (remodeling), a neurogenezis, valamint az angiogenezis lokális szabályozásában. A BBB károsodott működése számos neurológiai betegség kórélettanához hozzájárul, ideértve a traumás, vascularis, gyulladásos, neoplasiás, toxikus-metabolikus és degeneratív betegségeket. A patofiziológiás mechanizmusok közé tartozik a tight junctionök szétszakadása, egyes molekulák megváltozott transzportja, a gyulladásos reakciók, az astrocyták károsodott működése és az agy hipoperfúziója. Ugyanakkor a normális BBB csökkentheti a potenciálisan hasznos terápiás hatóanyagok KIR-i hasznosulását is. Mindezek miatt a BBB kiemelkedő fontosságú terápiás célpont. A BBB felépítését és számos élettani funkcióját, továbbá azok neurológiai betegségekben betöltött szerepét már számos összefoglaló dolgozatban tárgyalták A VÉR AGY GÁT FELÉPÍTÉSE A BBB egy endothelsejtekből álló egyrétegű sejtsor, amelyre a tight junctionökből (TJ-k, zonula occludens) és adherens sejtkapcsolatokból álló junkcionális komplexek jelenléte és a nagyszámú mitochondrium által működtetett transzporterek polarizált expressziója jellemző. 1 8 Tight junctionök. A BBB fizikai barrierként működik, mivel az egymással szomszédos endothelsejtek között TJ-k találhatók. Ennek eredményeképpen a hydrophil molekulák BBB-n keresztül való átjutása a transzcelluláris útvonalhoz kötött, mivel a többi kapillárisban előforduló paracellularis, endothelsejtek közti átjutás erősen korlátozott. A TJ-k továbbá az endothelsejtek polaritását is meghatározzák, ami az apicalis és a bazális domének különválását eredményezi, egymástól eltérő ioncsatorna- és transzporterexpressziós mintázattal a membrán luminális (vér felé néző oldali) és abluminális (az agyi interstitialis folyadék felé néző oldali) felszínén. A TJ-ket egy fehérjekomplex alkotja, amely fehérjék két csoportjából áll: transzmembrán fehérjékből mint az occludin, a claudinok, illetve a sejtek közti téren átívelő és a szomszédos sejteket összekötő, sejtkapcsolathoz asszociált molekulák (junction-associated molecules, JAM), valamint a citoplazmatikus állvány (scaffolding) és szabályzófehérjék mint a zonula occludens (ZO) fehérjék, amelyek öszszekapcsolják a transzmembrán TJ-fehérjéket az aktincitoszkeletonnal, és a fehérje fehérje kölcsönhatások révén beindítanak számos jelátviteli mechanizmust (1. ábra). Az occludin kulcsfontosságú szerepet tölt be a tight junction szabályozásában. 1,3 A claudinok, különösen a claudin-3 és -5, a tight junction elsődleges zárszerkezetét képesek kialakítani; a JAM-1 feltehetőleg a szomszédos sejtek membránjainak összetapadásának korai fázisáért felelős. Ezeket a TJ-fehérjéket a ZO-1 és ZO 2 RÖVIDÍTÉSEK Ab=amyloid b; ABC= (ATP-binding cassette) ATP-kötô kazetta; AD=(Alzheimer disease) Alzheimer-kór; AQP4=aquaporin-4; BBB=(blood brain barrier) vér agy gát; CAM=(cell adhesion molecule) sejtadhéziós molekula; camp=(cyclic adenosine monophosphate) ciklikus adenozin-monofoszfát; EAAT=(excitatory amino acid transporters) excitátoros aminosav-transzporterek; GTP=(guanosine triphosphate) guanozin-trifoszfát; HIF-1=(hypoxia-inducible factor-1) hypoxia által indukálható faktor 1; JAM=(junction-associated molecules) sejtkapcsolathoz asszociált molekulák; LRP=(low-density lipoprotein receptor-related protein) alacsony denzitású lipoproteinreceptorral összefüggô fehérje; MMP=mátrixmetalloproteináz; NMO=neuromyelitis optica; RAGE=(receptor for advanced glycosylation end-product) elôrehaladott glikációs végtermékek receptora; SLC=(soluble carrier) szolúbilis karrier; SM=sclerosis multiplex; TGF=(transforming growth factor) transzformáló növekedési faktor; TNF=tumornekrózisfaktor; VE=vascularis endothelialis; VEGF=(vascular endothelial growth factor) vascularis endothelialis növekedési faktor; ZO=zonula occludens. Munkahelyi háttér: Department of Neurology, Mayo Clinic, Rochester, MN, USA. Érdekeltségek: A szerzőnek nincsenek érdekeltségei. 2. évfolyam, 2 3. szám, december Copyright 2012 by AAN Enterprises, Inc. 163

2 1. ábra A neurovascularis egység és a fizikai vér agy gát (BBB) alkotóelemei Vér Simaizom Fehérvérsejt Tight junction Endothelsejt Aktin Idegsejtnyúlvány Astrocytavégtalp Pericyta Alaplemez Microglia V-kadherin Kateninek Adherens sejtkapcsolat Agy A vér agy gát (blood brain barrier, BBB) a neurovascularis egység integráns része, amely egy agyi endothelsejtek, pericyták és simaizomsejtek, valamint astrocyták, idegsejtvégzôdések és az érfallal kölcsönhatásba lépô keringô fehérvérsejtek által alkotott funkcionális egység. Mindezek a különbözô sejttípusok számos eltérô receptort, ioncsatornát és transzportermolekulát expresszálnak, és az egymáshoz való térbeli közelségük effektív parakrin kölcsönhatásokat tesz lehetôvé. A BBB fizikai barrierként mûködik az egymással szomszédos sejtek közti tight junctionök (TJ) jelenléte miatt. A TJ-k transzmembrán fehérjékbôl mint az occludin, a claudinok és a sejt közötti téren átívelô, sejtkapcsolathoz asszociált molekulák (junction-associated molecules, JAM), valamint citoplazmatikus állványozó és szabályozó fehérjékbôl állnak mint a transzmembrán TJ-fehérjéket az aktincitoszkeletonnal összekapcsoló és számos jeltovábbító mechanizmust fehérje fehérje kölcsönhatás révén beindító zonula occludens (ZO) fehérjék. A BBB endothelsejtjei adherens sejtkapcsolatok révén is kapcsolatban állnak egymással. Az adherens sejtkapcsolatok elsôdleges alkotóelemei a vascularis endothelialis (VE) kadherinek, amelyek sejt sejt adhéziós kölcsönhatásokat közvetítenek és kölcsönhatásban állnak az adherens sejtkapcsolatokat az aktincitoszkeletonnal összekapcsoló kateninekkel. 164 fehérjék kapcsolják össze, amelyek az occludint és a claudint az aktincitoszkeletonhoz kötő citoplazmatikus állványfehérjék, ugyanakkor jeltovábbító molekulaként is működnek. 1,6 A BBB endothelsejtjei egymással adherens sejtkapcsolatok révén is kapcsolatban állnak, amelyek elengedhetetlenek a TJ-k kialakításához. 3 Az adherens sejtkapcsolatok elsődleges alkotóeleme a vascularis endothelialis (VE-) kadherin, egy kalcium (Ca 2+ ) által szabályozott fehérje, amely a sejtek közti adhéziós kölcsönhatásokban játszik kiemelkedő szerepet, valamint kölcsönhatásban áll a cateninekkel, amelyek összekapcsolják az adherens sejtkapcsolatokat az aktincitoszkeletonnal, s olyan jeltovábbító útvonalakat kapcsolnak be, amelyek többek között a claudinok expressziójának fokozódásához vezetnek. A BBB MÛKÖDÉSE A BBB meggátolja az ionok és a folyadékok átáramlását a vér és az agy között, az agyat elengedhetetlen tápanyagokkal táplálja, valamint számos melléktermék és potenciálisan toxikus anyag effluxát bonyolítja. A BBB-t alkotó agyi endothelsejtek különböző fehérjetípusokat expresszálnak: 1. transzportfehérjéket, amelyek közül számos eloszlása vagy a luminális, vagy az abluminális felszínre polarizálódik; 2. receptorokat, amelyek peptidek és fehérjék transendothelialis átjutását közvetítik; 3. és enzimeket, amelyek neurotranszmittereknek vagy azok előanyagainak metabolizmusában vesznek részt 2,4 (2. ábra). Iontranszport. A BBB gazdag mitochondriumokban, ami az aktív, ATP-függő Na + -, K + -, klorid- (Cl ), hidrogén- (H + ), bikarbonát- (HCO 3 ) és Ca 2+ -ioncsatornák nagy energaigényét tükrözi. Az iontranszporterek elsődleges hajtómotorja a Na + /K + ATP-áz, amely az abluminális membránon helyezkedik el. Ez a pumpa tartja fenn a BBB magas Na + -koncentráció-gradiensét, és biztosítja az agyi interstitialis tér, a plazma K + -koncentrációjának változásaitól független, alacsony K + -szintjét. Normális körülmények között a Na + /Ca 2+ cserélő közvetíti a Ca 2+ endotheliumból történő effluxát; megváltozott Na + -gradiensek esetében vagy patológiás körülmények között azonban a Ca 2+ endothelsejtbe történő importját is közvetítheti. Karriermediált transzport. A szolúbilis karrier ( soluble carrier, SLC) szupercsalád közvetíti számos tápanyag mint a glükóz, aminosavak, monokarbonsavak, nukleozidok, purinok, aminok és vitaminok specifikus transzportját az endothelsejteken keresztül (Táblázat). Egy fontos példa a GLUT-1 glükóztranszporter, amely nagyobb koncentrációban expresszálódik az abluminális, mint a luminális membránon, és a glükóz BBB-n keresztül való facilitált transzportját végzi. A GLUT-1 expressziója a hypoxia által indukálható faktor 1 (HIF-1) szabályozása alatt áll, és hypoxia, valamint a szubsztrát vérplazmában való hozzáférhetőségének csökkenése esetén fokozódik. A monokarbonsav-transzporterek ketontesteket és laktátot transzportálnak, amelyek energiaforrásként felhasználhatók az agyban. 4 ABC-transzporterek és az effluxtranszport. Az ATP-kötő kazetta (ATP-binding cassette, ABC) transzporterek a lipidoldékony molekuláknak az agyi kapilláris endotheliumból és a KIR-ből történő aktív effluxát bonyolítják. 13 Ezeknek a transzportereknek neuroprotektív szerepük van, mivel eltávolítják a potenciálisan neurotoxikus endogén vagy xenobiotikus molekulákat az agyból, és csökkentik számos gyógyszer/drog KIR-be történő bejutását (Táblázat). Fontos példa erre a P-glikoprotein (Pgp, multidrog-rezisztencia protein 1, MDR1, ABCB1), amely a luminális, kisebb mértékben az abluminális membránon expresszálódik. A Pgp effluxtranszport szubsztrátjai közé tartozik néhány antiepileptikum is. 14,15

3 2. ábra A vér agy gát (BBB) transzportmechanizmusai Glükóz Ketosavak Laktát Esszenciális AS-ek Kationos AS-ek Vér Lipidoldékony apoláros molekulák és konjugátumok Esszenciális AS-ek Karriermediált (szolúbilis karrier, SLC-család) Aktív efflux (ABC transzporterrel) Agy Vér Fehérvérsejt-adhézió Peptidtranszport Receptormediált transcytosis Transzferrin, ApoE, inzulin, leptin amyloid β Enzimszintû BBB α4- vagy β2-integrinek Gamma-glutamil-transzpeptidáz Monoamin-oxidáz Angiotenzinkonvertáló enzim Peptidázok Nukleotidázok Enkefalinok Agy A BBB-t alkotó agyi endothelsejtek transzportfehérjéket expresszálnak, amelyek közül számos eloszlása polarizált: a membránnak vagy a luminális, vagy az abluminális felszínén expresszálódnak. Ezek között találhatók a döntôen a Na + /K + ATP-áz által hajtott iontranszporterek; a szolúbilis karrier (soluble carrier, SLC) család tagjai, amelyek közé a glükóztranszporter 1 (GLUT-1) is tartozik; illetve a Na + -függô aminosav- és szervessav-transzporterek. Az ATP-kötô kazetta (ATP-binding cassette, ABC) transzporterek a lipidoldékony molekulák agyi kapilláris endotheliumból történô aktív effluxát végzik. Fontos példa erre a P-glikoprotein (Pgp, multidrog-rezisztencia protein-1, MDR1, ABCB1). A BBB endothelsejtjei számos, a neuroaktív peptidek transzportjáért felelôs rendszert expresszálnak, mint például az argininvazopresszint (AVP) transzportáló rendszer. A nagy fehérjék mint a transzferrin, alacsony denzitású lipoproteinek (low-density lipoproteins, LDL), leptin, immunoglobulin G (IgG), inzulin és inzulinszerû növekedési faktor receptormediált transcytosis révén jut át a BBB-n. A BBB endothelsejtjei számos endogén és exogén molekulákat célzó enzimet expresszálnak. Kétirányú kommunikáció áll fenn a vér immunsejtjei és a neurovascularis egység más komponensei között. A fehérvérsejtek BBB-n keresztül történô migrációjának mintázatát és útvonalát az endothelsejtek és az endothelialis sejtadhéziós molekulák mint az endothelialis intracelluláris CAM-1 (ICAM-1), a vascularis CAM-1 (VCAM-1) és a fehérvérsejteken expresszált integrinek, különösen az α4- és β2-integrinek kölcsönhatásai által beindított jelzések határozzák meg. BRCP=(breast cancer resistance protein) emlôrákrezisztenciafehérje; MCT-1=(monocarboxylic acid transporter) monokarbonsav-transzporter; MRP=(multidrug resistance related proteins MRP 2, 4, 5) MRP 2, 4, 5 multidrug-rezisztenciához kötött fehérjék; NKCC=Na + K + 2Cl transzporter; OAT=organikus aniontranszporter. Peptid- és fehérjetranszport. A BBB endothelsejtjei számos rendszert expresszálnak a neuroaktív peptidek mint például az argininvazopresszin, enkefalinok, citokinek és kemokinek transzportjára. A nagy fehérjék mint a transzferrin, alacsony denzitású lipoproteinek, leptin, immunoglobulin G, inzulin és inzulinszerű növekedési faktor receptormediált transcytosissal jutnak át a BBB-n (2. ábra). 4 Ennek a folyamatnak a részeként ezek a fehérjék sejtfelszíni specifikus receptorokhoz kötődnek, ezt követi a ligand-receptor komplex endocytosisa, a citoplazmán keresztül való áthaladás és a sejt ellenoldali pólusán történő exocytosis. Egy másik mechanizmus a makromolekulák transzportjára a caveolákon keresztül valósul meg, amelyek a plazmamembrán lipidraftjaiból kialakuló vesiculák, és a BBB transzcelluláris permeabilitását szabályozzák. Enzimszintű BBB. A BBB endothelsejtjei számos olyan enzimet expresszálnak, amelyek célmolekulái endogén és exogén molekulák, ideértve a neurotranszmittereket, mint a katecholaminok és enkefalinok, vagy egyéb jelmolekulákat, mint például a leukotriének. Az enzimszinten megvalósuló BBB-re jó példa a monoamin-oxidáz, a γ-glutamil-transzpeptidáz, az angiotenzinkonvertáló enzim és az ekto- vagy endopeptidázok működése. 16,17 A keringő fehérvérsejtek transzendothelialis migrációja. Az immunsejtek és az endothelium között fennálló kétirányú kölcsönhatás esszenciális a normális immunfelügyelet számára, valamint gyulladásos körülmények között. 18 A keringő monocyták képesek átjutni az intakt BBB-n az endothelsejtek citoplazmáján keresztül történő diapedesis nevű folyamat révén; ezek a monocyták a rezidens microgliák funkcióit kiegészítő funkciókkal is rendelkeznek, ugyanakkor képesek microglialis fenotípus felöltésére is. A BBB-n keresztül történő fehérvérsejt-migráció mintázatát és útját az endothelium sejtadhéziós molekulái (cell adhesion molecule, CAM) mint az endothelialis intercelluláris CAM-1 (ICAM-1), vascularis CAM-1 (VCAM-1) és a vérlemezke endothelialis CAM (platelet endothelial CAM, PECAM), valamint a fehérvérsejtekben expresszált különösen az a4 és β32 típusú integrinek közötti kölcsönhatások határozzák meg

4 Táblázat Poláros molekulák transzportja a vér agy gáton keresztül Transzportmechanizmus Transzporter Elhelyezkedés Funkció Iontranszport Na + /K + ATP-áz Luminális Fenntartja a magas Na + -gradienst és az agyi interstitialis folyadék alacsony K + -szintjét Na + -K + -2Cl (NKCC) Luminális Más transzportereket hajt Na + -, K + -, és Cl -ionokat transzportál a vérbôl az agyi endotheliumba Na + /H + cserélô Luminális Szabályozza az endothelsejtek intracelluláris ph-ját Cl /HCO 3 cserélô Luminális és abluminális Szabályozza az endothelsejtek intracelluláris ph-ját Karriermediált transzport (szolúblilis karrier, slc-család) Glükóztranszporter-1 (GLUT-1, SLC2A1) Abluminális>luminális Glükózt és más hexózokat transzportál Megelôzi a glükóz felhalmozódását az agyi interstitialis folyadékban Monokarbonsav-transzporter (MCT-1) L1 Luminális és abluminális Luminális és abluminális Expresszióját a hypoxia által indukálható faktor-1 (HIF-1) szabályozza Laktátot és ketontesteket transzportál alternatív energiaforrás gyanánt az idegsejtek számára Szubsztrátmegvonás esetén fokozódik az expressziója A nagy semleges és aromás aminosavak Na + -független transzportját végzi Y Luminális és abluminális Kationos aminosavak Na + -független transzportját végzi Excitátoros aminosav-transzporter System N (nitrogénben gazdag aminosavak transzportere) Abluminális Abluminális A glutamin, a hisztidin és az aszpartát agyi interstitialis folyadékból történô Na + -függô eltakarítását végzi A glutamin, a hisztidin és az aszpartát agyi interstitialis folyadékból történô Na + -függô eltakarítását végzi Organikus aniontranszporterek (OAT) Luminális α-kg, Cl és HCO 3 segítségével dikarbonsavcserét végez Organikus aniontranszportáló polipeptid (OATP) Abluminális Organikus anion/hco 3 cserélô Organikus kationtranszporter (organic cation transporter, OCT) Luminális Organikus kation/proton cserélô Amintranszporter Abluminális Szerotonint és dopamint transzportál az agyból az endotheliumba Kolintranszporter (CTL1) Luminális Kolint transzportál az agyból az endotheliumba ATP-kötô kazetta (ATP-binding cassette, ABC) transzporterek P-glikoprotein (multidrog-rezisztencia fehérje 1, MDR1, ABCB1) Luminális Lipidoldékony, apoláros molekulákat transzportál az agyból a vérbe Emlôrákrezisztencia-fehérje (breast cancer resistance protein, BRCP) Luminális Lipidoldékony, apoláros molekulákat transzportál az agyból a vérbe Multidrog-rezisztenciához kötött fehérjék (multidrug resistance related proteins, MRP) MRP 2, 4, 5 Luminális és abluminális Lipidoldékony, apoláros molekulákat transzportál az agyból a vérbe 166 A VÉR AGY GÁT MINT A NEURO VAs CU- LARIS EGYSÉG ALKOTÓELEME A BBB integráns része a neurovascularis egységnek. Ez a funkcionális egység agyi endothelsejtekből, pericytákból, simaizomsejtekből, astrocytákból és idegsejtvégződésekből áll. A kiterjesztett neurovascularis egységbe a fehérvérsejteket is beleértjük (1. ábra). 3,6,9,11 Mindezek a különböző sejttípusok számos különböző receptort, ioncsatornát és transzportermolekulát expresszálnak, és az egymáshoz való térbeli közelségük effektív parakrin kölcsönhatásokat tesz lehetővé. Ezeket a kölcsönhatásokat számos kémiai jel és jeltovábbító mechanizmus közvetíti, beleértve azokat is, amelyeket az alaplemez (bazális lamina) és az extracelluláris mátrix biztosít. A neurovascularis egység szabályozza a BBB működését; a víz-, ion- és neurotranszmitter-homeosztázist; az aktivitásfüggő váráramlás- (neurovascularis kapcsolás) és anyagcsere-regulációt (neurometabolikus kapcsolás); a trofikus kölcsönhatásokat (neurotrofikus kapcsolás) és az angiogenezist. 3,6,9,11 Astrocyták közvetítette jelátadás a neurovascularis egységen belül. Az astrocyták stratégiai pozíciót foglalnak el a kapillárisok és a neuronok között, s kiemelkedően fontos alkotóelemei a neurovascularis egységnek. Az astrocyták végtalpai az érfal >98%-át borítják, létrehozván ezzel a gliovascularis egységeket. Astrocytanyúlványok végződnek az excitátoros szinapszisok közvetlen környezetében, kialakítva ezzel egy funkcionális szinaptikus triádot. 5,10,19 21 Az astrocyták membránjainak különböző doménjai szelektíven expresszálnak számos transzportert, receptort és csatornát. Az astrocyták polarizált működésének fontos példája a perivascularis végtalpakon nagy sűrűségben fellelhető, aquaporin-4 (AQP4) vízcsatornát és Kir4.1 típusú K + -csatornát tartalmazó partikulumok derékszögű elrendeződése. 22,23 Az astrocyták expresszálnak 1-es és 2-es típusú excitátoros aminosav-transzportereket is (excitatory amino acid transporters, EAAT) amelyek kritikus fontosságúak a szinaptikus glutamáthomeosztázis szempontjából, valamint a szomszédos

5 sejtekből felszabaduló glutamát, ATP, citokinek és növekedési faktorokra specifikus receptorokat. Ezeknek a receptoroknak az aktivációja számtalan kémiai jelmolekula astrocytákból történő felszabadulását váltja ki, mint az l-glutamát, ATP, laktát, glutamin, arachidonsav-metabolitok, citokinek, kemokinek és trofikus faktorok. 5,10,19 21 Például, a szinaptikusan felszabaduló l-glutamát hatására az astrocyták két irányban szabályozzák az agyi arteriolák átmérőjét; különböző arachidonsav-metabolitok révén kiválthatnak akár vasoconstrictiót, akár vasodilatatiót Az aktív idegsejtekből felszabaduló nitrogén-oxid vasodilatatiót vált ki mind direkt módon, mind pedig az astrocyták vasodilatator útvonalának aktiválása révén. 20 A mikroerek és az astrocyták közti reciprok kölcsönhatások. Az astrocyták és az endothelsejtek közötti reciprok kölcsönhatások kulcsfontosságúak a neurovascularis egység normális működése szempontjából. 5 Az astrocyták olyan jelmolekulákat szabadítanak fel, mint a transzformáló növekedési faktor-β (transforming growth factor-β, TGF-β), a gliaeredetű neurotrofikus faktor és az angiopoetin-1, amelyek növelik az occludin és egyes transzportermolekulák mint a GLUT1 és a Pgp expresszió ját az endothelsejtekben. 24 Az astrocyták továbbá szekretálják a Sonic hedgehog fehérjét is, amely serkenti a BBB kialakulását és integritását, valamint csökkenti a leukocyták adhéziójára szolgáló molekulák endothelialis expresszióját. 25 Reciprok módon, az agyi endothelsejtek expresszálnak egy úgynevezett leukaemiagátló faktort, amely serkenti a velük kapcsolatban lévő astrocyták növekedését és differenciációját. 5 Az astrocyták a pericytákkal is kölcsönhatásban állnak, amelyek fontos komponensei a neurovascularis egységnek. A pericyták a mátrixdepozíció révén hozzájárulnak a mikroerek stabilitásához, illetve növekedési faktorokat és angiogén molekulákat szabadítanak fel. Az endothelsejtekben expresszált integrinek a mátrix adhéziós molekuláinak receptorai, és kulcsfontosságú szerepük van az endothelialis permeabilitás, a jelátadás, a sejtmigráció és az agyi kapillárisok kialakulásának szabályozásában. 26,27 Ezeknek a kölcsönhatásoknak egyik fontos jelmolekulája a vascularis endothelialis növekedési faktor (vascular endothelial growth factor, VEGF), amely in situ aktiválható, és angiogenezist, valamint megnövekedett vascularis permeabilitást okoz. 28 A pericytáknak van receptoruk a vérlemezke-eredetű növekedési faktor (platelet-derived growth factor, PDGF) számára is, valamint kontrakcióval és relaxációval reagálnak a szomszédos astrocyták és endothelsejtek jelzéseire, ezzel is hozzájárulva a neurovascularis kapcsoláshoz. 20 Az alaphártya elválasztja az endothelsejteket a pericytáktól, s lamininekből, valamint kollagénből áll, amelyek képzésében az endothelsejtek és az astrocyták is részt vesznek. Az alaphártyában expresszált molekulák jelként funkcionálnak a neurovascularis egységben, s meghatározzák az astrocyták funkcionális polaritását. Például az agrin az alaphártya egyik proteoglikánja váltja ki az AQP4 és a Kir4.1 molekulák perivascularis astrocyta végtalpakba történő szegregációját, egy a-disztroglikán és a1-szintrofin molekulák közreműködésével végbemenő jelző mechanizmus révén. 29 A BBB működésének szabályozása. A BBB egy dinamikus komponense a neurovascularis egységnek, amely normális és patológiás körülmények között is reagál a megváltozott tápanyagigényekre és lokális kémiai jelzésekre. A TJ-fehérjék szabályozása számos jelátviteli útvonalat magában foglal, beleértve a ciklikus adenozin-monofoszfát (cyclic adenosine monophosphate, camp), az intracelluláris Ca 2+, a proteinkinázok, illetve a Rho guanozin trifoszfatázok (guanosine triphosphatase, GTPase) által közvetített útvonalakat is, amelyek befolyásolják számos transzkripciós faktor és citoszkeletális fehérje működését. 1,3 Például a megnövekedett intracelluláris Ca 2+ aktiválja a proteinkináz C-t, amely foszforilálja az occludint és tönkreteszi a TJ-ket. Számos szabályozó mechanizmus befolyásolja az SLC- és az ABC-karrierek működését. Például a GLUT1 aktivitását fokozni lehet hisztaminnal és ATP-vel, ami az astrocyták felől a kapillárisok felé leadott jelként szolgálhat annak érdekében, hogy azok megnövekedett szinaptikus aktivitás esetén több glükózt szolgáltassanak. 5 A Pgp expresszióját és működését három jelátviteli útvonal szabályozza: az egyiket az l-glutamát indítja el az N-metil-d-aszpartát-érzékeny glutamátreceptorokon keresztül, a második útvonalban a tumornekrózis-faktor-α (TNF-α) érintett, míg a harmadik útvonal sejtmagi receptorok, mint például a glükokortikoidreceptor, aktivációjához kötődik. 11 KLINIKAI VONATKOZÁSOK A BBB működészavarával összefüggésbe hozható betegségek. A BBB működészavara számos neurológiai betegség patofiziológiai komponense. Ezek közé tartozik a traumás agysérülés, 30,31 a stroke, 26,32 az epilepszia, 15,33,34 a sclerosis multiplex (SM), 35,36 a neuromyelitis optica (NMO), 37 a HIV-encephalopathia, a glioblastoma, 29,43 a neurodegeneratív betegségek, 4,9,12 a májelégtelenség 44 és a lizoszomális tárolási betegségek. 7 A BBB működészavarai mögött különböző mechanizmusok állhatnak, amelyek közé tartozik a TJ-k szétesése, a membrántranszporterek vagy enzimek megváltozott expressziója és működése, a gyulladásos sejtek vérből a KIR-be történő megnövekedett mértékű átjutása, illetve az astrocyták és a neurovascularis egység más komponenseinek működészavara. A microgliák aktivációja súlyosbítja a kialakuló patológiát. Ezek az abnormalitások vazogén oedema kialakulásához, az agyi interstitialis folyadékban lévő toxikus anyagok felhalmozódásához, oxidatív stresszhez, az ion- és vízháztartás homeosztázisának felborulásához, a neurovascularis és neurometabolikus kapcsolás széteséséhez, aberráns angiogenezishez, valamint neuroinflammációhoz vezetnek, gyakran ezek számos különböző kombinációjában A vér agy gát károsodása. A BBB fizikai károsodása a TJ-k és az adherens sejtkapcsolatok szétszakadása, a kapilláris alaphártya enzimatikus lebomlása, vagy gyakran mindkét folyamat együttes megvalósulása révén mani- 167

6 fesztálódik. Számos betegség mint a trauma, 30 stroke, 32 epilepsziás rohamok, 33 SM, 49 HIV-encephalitis, 38 glioblastoma 43 és Alzheimer-kór (AD) 9 társul a TJ-fehérjék ex presszió já nak csökkenésével és az alaphártya fehérjéinek lebomlásával. Ezek a változások gyakran tükrözik citokinek, kemokinek vagy egyéb, gyulladás során felszabaduló anyagok mint a mátrixmetalloproteinázok (MMP-k, elsősorban az MMP-9) és a VEGF által kiváltott jelzések távoli hatásait. Például a BBB szétesése és a megnövekedett kapillárispermeabilitás malignus gliomák esetében az alaphártyát és a TJ-fehérjéket széthasító MMP-9, valamint a TJ-fehérjék foszforilációját és károsodott működését kiváltó VEGF hatásait tükrözik. 43 A gp120 és a Tat HIV-1 fehérjék az occludin és a claudin expressziójának csökkentése, valamint az MMP-9 működésének fokozása révén váltják ki a BBB károsodását. 39,40 NMO-ban a VEGF-expresszió endothelsejtekben történő fokozódása járul hozzá a BBB károsodásához. 37 Ezek a jelútvonalak gyakran kölcsönhatásban állnak egymással, és astrocyták és microgliák bevonásával fokozzák a BBB-t károsító hatásukat. 9 A BBB károsodása számos molekula felszaporodásához vezet az agyi interstitialis folyadékban, ami szintén hozzájárul a neurovascularis egység és az idegsejtek működészavarához. Az albumin felszaporodása például vazogén oedemához, a kapilláris vérátáramlás másodlagos károsodásához, illetve az astrocytákban a Kir4.1 csatornák expressziójának csökkenéséhez vezet, amely utóbbi károsítja az extracelluláris K + pufferelését és növeli a rohamtevékenységre való hajlamot. 50 A trombin, a plazmin és a fibrin magas koncentrációja amely állapot intracerebrális vérzés esetén áll elő pedig felgyorsítja a vascularis károsodást és a BBB szétesését. 51 Megváltozott transzportmechanizmusok. Számos betegség összefüggésben áll a BBB transzportmechanizmusainak elsődleges vagy másodlagos károsodásaival. Például az SLC2A1 gén mutációi GLUT1-deficientia szindrómához vezetnek, amelyet hypoglycorrhachia (alacsony liquorglükózszint), korai kezdetű epilepszia, fejlődésbeli elmaradottság és komplex mozgászavar jellemez; a fenotípus rendkívül változatos és számos atípusos variáns létezik, ideértve a paroxysmalis terhelés indukálta dyskinesiákat. 52 Gyakrabban fordul elő, hogy a GLUT1 másodlagosan érintett; hypoxia vagy ischaemia esetében például fokozódik az expressziója, 53 míg a neurodegeneratív betegségekben, mint például Alzheimer-kórban, csökken. 54 A Pgp (ABCB1) megváltozott expressziója hozzájárulhat számos neurológiai betegség kórélettanához. Az agyi endothelialis Pgp expresszióját fokozottnak találták például a gyógyszeres megközelítéssel intraktábilis temporalis lebeny epilepsziás betegek műtéte során nyert agyszövetben, az agykéreg fejlődési malformációiban és alacsony grádusú gliomákban. 15 A Pgp expressziójának túlzott mértékű fokozódása hozzájárulhat az antiepileptikumokkal szembeni rezisztencia kialakulásához ezekben a betegségekben. 14 Ezzel ellentétben a P-glikoprotein aktivitásának csökkenése hozzájárulhat egyes neurodegeneratív betegségek mint például a Parkinson-kór progressziójához. 55 Az ABCB1 gén polimorfizmusai hozzájárulhatnak a környezeti toxinokkal szembeni érzékenységhez, illetve befolyásolhatják bizonyos gyógyszerekre való reakciókészséget Parkinson-kórban és más neurodegeneratív betegségekben Az amyloid-β peptid (Aβ) eltakarításának károsodása Alzheimer-kórban típuspéldája a receptormediált transcytosis zavarának. 4,9 Az előrehaladott glikációs végtermékek receptora (receptor for advanced glycosylation end-product, RAGE) közvetíti az Aβ transzportját az agyba, ahol az alacsony denzitású lipoproteinreceptorral összefüggő fehérje-1 (low-density lipoprotein-related protein-1, LRP-1) fontos szerepet tölt be az Aβ agyból történő eltakarításában. Alzheimer-kórban kimutatható mind a RAGE-expresszió csökkenése a kapilláris endothelium luminális membránján, mind pedig az LRP1 eltakarító receptorok károsodott működése. Mindkét mechanizmus az Aβ agyi interstitialis folyadékban történő felszaporodásához, s ezáltal neurotoxicitáshoz vezet. 9 A gyulladásos sejtek transendothelialis migrációja. TNFα vagy más, gyulladásos sejtekből felszabaduló citokinek hatására az agyi endothelsejtekben megemelkedik a kemokinek és sejtadhéziós molekulák mint a VCAM-1 és ICAM-1 expressziója a luminális sejtfelszínen. Az endothelialis kemokinek a fehérvérsejteken lévő specifikus receptoraikhoz kötődnek, kiváltva ezzel az α4 és β2 integrinek aktiválódását, amelyek közvetítésével az ICAM-1 és VCAM-1 molekulákkal történő kölcsönhatásuk révén megvalósul a fehérvérsejtek adhéziója. 18,38,58 A fehérvérsejt-eredetű kemokinek, az endotheliumon található receptorokon hatva kiváltják a citoszkeleton újraszerveződését, ami további fehérvérsejtek BBB-n keresztüli transzmigrációjához vezet. Példaképpen, a CCL2/ monocyta kemoattraktáns fehérje-1 kemokin révén valósul meg a HIV-1 vírussal fertőzött fehérvérsejtek BBB-n keresztül történő átjutása. 42 Végül, de nem utolsósorban, a TJ-k citokinek vagy MMP-9 hatására történő megnyílása utat enged a fehérvérsejtek paracelluláris migrációjának. 18,49 A gyulladásos sejtek endotheliummal való kölcsönhatásai szintén kiválthatnak rohamtevékenységet. 34 Az astrocyták károsodott működése a neurovascularis egységben. Az astrocyták, a neurovascularis egység alapvető alkotói, gyakran érintettek a BBB működészavarával társuló KIR-i sérülésekben. Például az alaphártya károsodásának köszönhetően az astrocyta végtalpakhoz közeli agyi endothelsejtek abluminális felszínén eltűnik az agrin; ez a jelenség hozzájárulhat az AQP4 és Kir4.1 csatornák redisztribúciójához, ami a K + -homeosztázis zavarához és intracelluláris (citotoxikus) oedema kialakulásához vezet. 29 A helyzetet tovább súlyosbítja az AQP4 expressziójának megemelkedése az astrocytákban, ami ischaemia, gyulladás vagy neoplasia esetén fordul elő. 59,60 Alzheimer-kórban az Aβ peptid CD36 receptorral való kölcsönhatásai az endothelialis nikotinamid adenin-difoszfát-oxidáz révén oxigén-szabadgyökök termeléséhez vezetnek, amely az aktivitásfüggő vasodilatatio károsodását eredményezi. 61 KILÁTÁSOK A BBB a neurovascularis egység dinamikus és integráns alkotóeleme. Az endothelialis TJ-formálás 168

7 és transzport molekuláris alapjainak megvilágítása, valamint a számos, az endothelsejtek, a pericyták, az astrocyták és az alaphártya között fennálló reciprok kölcsönhatást közvetítő jel azonosítása új ismereteket adott az agyi homeosztázist szabályzó mechanizmusokról, számtalan neurológiai betegség kórélettanáról, illetve az érintett betegségek kezelésére használt gyógyszerek hatásmechanizmusáról mint például a vazogén oedema kezelésére alkalmazott kortikoszteroidok (amelyek fokozzák egy MMP-9-gátló molekula expresszióját), 62 az SM kezelésében használt natalizumab (egy α4-integrin-gátló) 63 és a glioblastoma terápiájában alkalmazott bevacizumab (egy VEGF-gátló). 64 A további vizsgálatok feltehetőleg segítik majd új, kémiai jelmolekulákat (például: citokinek), transzportereket (például: Pgp) és más, a neurovascularis egység által expresszált molekulákat célzó gyógyszerek kifejlesztését. Ugyanakkor ezek a tanulmányok megteremtik majd az elméleti alapját az olyan terápiás megközelítési módoknak, amelyekkel növelni lehet a potenciálisan hasznos anyagok mint a növekedési faktorok 65 és lizoszomális enzimek 7 BBB-n való átjutását. IRODALOM 1. Huber JD, Egleton RD, Davis TP. Molecular physiology and pathophysiology of tight junctions in the blood-brain barrier. Trends Neurosci 2001;24: Begley DJ, Brightman MW. Structural and functional aspects of the blood-brain barrier. Progr Drug Res Fortschritte Arzneimittelforschung 2003;61: Hawkins BT, Davis TP. The blood-brain barrier/neurovascular unit in health and disease. Pharmacol Rev 2005;57: Zlokovic BV. The blood-brain barrier in health and chronic neurodegenerative disorders. Neuron 2008;57: Abbott NJ, Ronnback L, Hansson E. Astrocyte-endothelial interactions at the blood-brain barrier. Nat Rev Neurosci 2006;7: Abbott NJ, Patabendige AA, Dolman DE, Yusof SR, Begley DJ. Structure and function of the blood-brain barrier. Neurobiol Dis 2009;37: Begley DJ, Pontikis CC, Scarpa M. Lysosomal storage diseases and the blood-brain barrier. Curr Pharmaceut Des 2008;14: Weiss N, Miller F, Cazaubon S, Couraud PO. The bloodbrain barrier in brain homeostasis and neurological diseases. Biochim Biophys Acta 2009;1788: Zlokovic BV. Neurovascular pathways to neurodegeneration in Alzheimer s disease and other disorders. Nat Rev Neurosci 2011;12: Quaegebeur A, Lange C, Carmeliet P. The neurovascular link in health and disease: molecular mechanisms and therapeutic implications. Neuron 2011;71: Neuwelt EA, Bauer B, Fahlke C, et al. Engaging neuroscience to advance translational research in brain barrier biology. Nat Rev Neurosci 2011;12: Grammas P, Martinez J, Miller B. Cerebral microvascular endothelium and the pathogenesis of neurodegenerative diseases. Expert Rev Mol Med 2011;13:e Dauchy S, Dutheil F, Weaver RJ, et al. ABC transporters, cytochromes P450 and their main transcription factors: expression at the human blood-brain barrier. J Neurochem 2008;107: Zhang C, Kwan P, Zuo Z, Baum L. The transport of antiepileptic drugs by P-glycoprotein. Adv Drug Deliv Rev (in press 2012). 15. Aronica E, Sisodiya SM, Gorter JA. Cerebral expression of drug transporters in epilepsy. Adv Drug Deliv Rev (in press 2012). 16. Black KL, Baba T, Pardridge WM. Enzymatic barrier protects brain capillaries from leukotriene C4. J Neurosurg 1994;81: Brownson EA, Abbruscato TJ, Gillespie TJ, Hruby VJ, Davis TP. Effect of peptidases at the blood brain barrier on the permeability of enkephalin. J Pharmacol Exp Ther 1994;270: Greenwood J, Heasman SJ, Alvarez JI, Prat A, Lyck R, Engelhardt B. Review: leucocyte-endothelial cell crosstalk at the blood-brain barrier: a prerequisite for successful immune cell entry to the brain. Neuropathol Appl Neurobiol 2011;37: Koehler RC, Roman RJ, Harder DR. Astrocytes and the regulation of cerebral blood flow. Trends Neurosci 2009;32: Attwell D, Buchan AM, Charpak S, Lauritzen M, Macvicar BA, Newman EA. Glial and neuronal control of brain blood flow. Nature 2010;468: Petzold GC, Murthy VN. Role of astrocytes in neurovascular coupling. Neuron 2011;71: Amiry-Moghaddam M, Frydenlund DS, Ottersen OP. Anchoring of aquaporin-4 in brain: molecular mechanisms and implications for the physiology and pathophysiology of water transport. Neuroscience 2004;129: Albertini R, Bianchi R. Aquaporins and glia. Curr Neuropharmacol 2010;8: Dohgu S, Yamauchi A, Takata F, et al. Transforming growth factor-beta1 upregulates the tight junction and P-glycoprotein of brain microvascular endothelial cells. Cell Mol Neurobiol 2004;24: Alvarez JI, Dodelet-Devillers A, Kebir H, et al. The Hedgehog pathway promotes blood-brain barrier integrity and CNS immune quiescence. Science 2011;334: Baeten KM, Akassoglou K. Extracellular matrix and matrix receptors in blood-brain barrier formation and stroke. Dev Neurobiol 2011;71: Engelhardt B. β1-integrin/matrix interactions support blood-brain barrier integrity. J Cereb Blood Flow Metab 2011;31: Thanabalasundaram G, Schneidewind J, Pieper C, Galla HJ. The impact of pericytes on the blood-brain barrier integrity depends critically on the pericyte differentiation stage. Int J Biochem Cell Biol 2011;43: Warth A, Kroger S, Wolburg H. Redistribution of aquaporin-4 in human glioblastoma correlates with loss of agrin immunoreactivity from brain capillary basal laminae. Acta Neuropathol 2004;107: Tomkins O, Shelef I, Kaizerman I, et al. Blood-brain barrier disruption in post-traumatic epilepsy. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2008;79: Nag S, Kapadia A, Stewart DJ. Review: molecular pathogenesis of blood-brain barrier breakdown in acute brain injury. Neuropathol Appl Neurobiol 2011;37: Yang Y, Rosenberg GA. Blood-brain barrier breakdown in acute and chronic cerebrovascular disease. Stroke 2011;42: Friedman A. Blood-brain barrier dysfunction, status epilepticus, seizures, and epilepsy: a puzzle of a chicken and egg? Epilepsia 2011;52(suppl 8): Fabene PF, Navarro Mora G, Martinello M, et al. A role for leukocyte-endothelial adhesion mechanisms in epilepsy. Nat Med 2008;14: Mandel I, Paperna T, Glass-Marmor L, et al. Tight junction proteins expression and modulation in immune cells and multiple sclerosis. J Cell Mol Med Epub 2011 Jul Simka M. Blood brain barrier compromise with endothelial inflammation may lead to autoimmune loss of myelin during multiple sclerosis. Curr Neurovasc Res 2009;6: Shimizu F, Sano Y, Takahashi T, et al. Sera from neuromyelitis optica patients disrupt the blood-brain barrier. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2012;83:

8 38. Roberts TK, Buckner CM, Berman JW. Leukocyte transmigration across the blood-brain barrier: perspectives on neuroaids. Front Biosci 2010;15: Xu R, Feng X, Xie X, Zhang J, Wu D, Xu L. HIV-1 Tat protein increases the permeability of brain endothelial cells by both inhibiting occludin expression and cleaving occludin via matrix metalloproteinase-9. Brain Res 2012;1436: Strazza M, Pirrone V, Wigdahl B, Nonnemacher MR. Breaking down the barrier: the effects of HIV-1 on the bloodbrain barrier. Brain Res 2011;1399: Yang B, Akhter S, Chaudhuri A, Kanmogne GD. HIV-1 gp120 induces cytokine expression, leukocyte adhesion, and transmigration across the blood-brain barrier: modulatory effects of STAT1 signaling. Microvasc Res 2009;77: Eugenin EA, Osiecki K, Lopez L, Goldstein H, Calderon TM, Berman JW. CCL2/monocyte chemoattractant protein-1 mediates enhanced transmigration of human immunodeficiency virus (HIV)-infected leukocytes across the blood-brain barrier: a potential mechanism of HIV-CNS invasion and NeuroAIDS. J Neurosci 2006;26: Ishihara H, Kubota H, Lindberg RL, et al. Endothelial cell barrier impairment induced by glioblastomas and transforming growth factor beta2 involves matrix metalloproteinases and tight junction proteins. J Neuropathol Exp Neurol 2008;67: Skowronska M, Zielinska M, Wojcik-Stanaszek L, et al. Ammonia increases paracellular permeability of rat brain endothelial cells by a mechanism encompassing oxidative/nitrosative stress and activation of matrix metalloproteinases. J Neurochem Epub 2012 Jan Coisne C, Engelhardt B. Tight junctions in brain barriers during central nervous system inflammation. Antioxid Redox Sig 2011;15: Willis CL. Glia-induced reversible disruption of blood-brain barrier integrity and neuropathological response of the neurovascular unit. Toxicol Pathol 2011;39: Semple BD, Kossmann T, Morganti-Kossmann MC. Role of chemokines in CNS health and pathology: a focus on the CCL2/CCR2 and CXCL8/CXCR2 networks. J Cereb Blood Flow Metab 2010;30: Takata F, Dohgu S, Matsumoto J, et al. Brain pericytes among cells constituting the blood-brain barrier are highly sensitive to tumor necrosis factor-alpha, releasing matrix metalloproteinase-9 and migrating in vitro. J Neuroinflammation 2011;8: Korn T. Pathophysiology of multiple sclerosis. J Neurol 2008;255(suppl 6): Stewart TH, Eastman CL, Groblewski PA, et al. Chronic dysfunction of astrocytic inwardly rectifying K+ channels specific to the neocortical epileptic focus after fluid percussion injury in the rat. J Neurophysiol 2010;104: Liu DZ, Ander BP, Xu H, et al. Blood-brain barrier breakdown and repair by Src after thrombin-induced injury. Ann Neurol 2010;67: Wang D, Pascual JM, Yang H, et al. Glut-1 deficiency syndrome: clinical, genetic, and therapeutic aspects. Ann Neurol 2005;57: Vemula S, Roder KE, Yang T, Bhat GJ, Thekkumkara TJ, Abbruscato TJ. A functional role for sodium-dependent glucose transport across the blood-brain barrier during oxygen glucose deprivation. J Pharmacol Exp Ther 2009;328: Mooradian AD, Chung HC, Shah GN. GLUT-1 expression in the cerebra of patients with Alzheimer s disease. Neurobiol Aging 1997;18: Bartels AL, Willemsen AT, Kortekaas R, et al. Decreased blood-brain barrier P-glycoprotein function in the progression of Parkinson s disease, PSP and MSA. J Neural Transm 2008;115: Westerlund M, Belin AC, Anvret A, et al. Association of a polymorphism in the ABCB1 gene with Parkinson s disease. Parkinsonism Relat Disord 2009;15: Vautier S, Fernandez C. ABCB1: the role in Parkinson s disease and pharmacokinetics of antiparkinsonian drugs. Exp Opinion Drug Metab Toxicol 2009;5: Ifergan I, Kebir H, Alvarez JI, et al. Central nervous system recruitment of effector memory CD8+ T lymphocytes during neuroinflammation is dependent on alpha4 integrin. Brain 2011;134: Iacovetta C, Rudloff E, Kirby R. The role of aquaporin 4 in the brain. Vet Clin Pathol Epub 2012 Jan Badaut J, Ashwal S, Obenaus A. Aquaporins in cerebrovascular disease: a target for treatment of brain edema? Cerebrovasc Dis 2011;31: Park L, Wang G, Zhou P, et al. Scavenger receptor CD36 is essential for the cerebrovascular oxidative stress and neurovascular dysfunction induced by amyloid-beta. Proc Natl Acad Sci USA 2011;108: Forster C, Kahles T, Kietz S, Drenckhahn D. Dexamethasone induces the expression of metalloproteinase inhibitor TIMP-1 in the murine cerebral vascular endothelial cell line cend. J Physiol 2007;580: Man S, Tucky B, Bagheri N, Li X, Kochar R, Ransohoff RM. α4 Integrin/FN-CS1 mediated leukocyte adhesion to brain microvascular endothelial cells under flow conditions. J Neuroimmunol 2009;210: De Fazio S, Russo E, Ammendola M, Di Paola ED, De Sarro G. Efficacy and safety of bevacizumab in glioblastomas. Curr Med Chem Epub 2012 Jan Biju K, Zhou Q, Li G, et al. Macrophage-mediated GDNF delivery protects against dopaminergic neurodegeneration: a therapeutic strategy for Parkinson s disease. Mol Ther 2010;18: Fordította: Dr. Szalárdy Levente 170