Étrend kiegészítőkkel végzett humán klinikai vizsgálatok szabályozása, módja és kérdései

Átírás

1 Étrend kiegészítőkkel végzett humán klinikai vizsgálatok szabályozása, módja és kérdései Dr. Némedi Erzsébet Dr. Balogh Teréz Tóth Orsolya Dr. Nemes József Prof. Dr. Gachályi Béla Dr. Kiss Attila

2 Étked váljék gyógyszereddé, s gyógyszered legyen az étked. Hippokratész

3 normál étrendbe illeszthető, hiányzó tápanyagok pótlására szolgáló, szigorúan meghatározott adagokban fogyasztható élelmiszer koncentrált formában tartalmaznak tápanyagokat vagy egyéb táplálkozási vagy élettani hatással rendelkező anyagokat, egyenként vagy kombináltan. Ez lehet: kapszula, pasztilla, tabletta, port/szirupot tartalmazó tasak, folyadékot tartalmazó ampulla, csepegtetős üveg, vagy más hasonló forma, amely por illetve folyadék kis mennyiségben történő adagolására alkalmas

4 A bevitt tápanyag mennyiségi változásának biológiai következményei

5 Funkcionális élelmiszer Étrend kiegészítő Gyógyszer Hatás mód Fiziológiás folyamatok módosítása a normál tartományban Fiziológiás folyamatok módosítása a normál tartományban Intervenció sérült fiziológiás folyamatoknál; módosítás a normál tartományon túl Cél Normál funkció helyreállítása, erősítése a jóllét, egészség, teljesítmény optimalizálására; kockázat csökkentése betegségeknél Normál funkció helyreállítása, erősítése a jóllét, egészség, teljesítmény optimalizálására; kockázat csökkentése betegségeknél Betegség kezelése, megelőzése, a teljesítmény erősítése túl a normál tartományon Forma Élelmiszer, a normál étrend részeként fogyasztva Tabletta, kapszula, szirup, pirula, meghatározott dózisban Tabletta, kapszula, szirup, pirula, meghatározott dózisban és megfelelő időben bevéve

6 Az elöregedő társadalom 577 millió fő: 7 évvel hosszabb a várható életkor a várható EGÉSZSÉGES életkornál. A stressz-tényezők szaporodása.. Egészségrizikó magatartástól eltolódás a preventív egészségmagatartás felé. A Zöld Gondolat népszerűsége. És a tudás?

7 évről-évre nő az élelmiszerrel összefüggő betegségek aránya; az emberek átlagosan jövedelmük 40 %-át költik élelmiszerekre elvárják az egészségmegőrző hatást; rohamosan nőnek a biológiai hatásokra és az emberi szervezet működésére vonatkozó ismeretek; a funkcionális termékek, így az étrend kiegészítők választéka és piaca növekvő tendenciával bővül; keresletvezérelt piac lényeges megkülönböztetésre van szükség; a fogyasztói bizalmat hiteles többletinformációk erősíthetik meg; a tudományosan igazolt élettani hatású termékek többletráfordításait elismerik a vásárlók.

8 A piac növekedése okozta problémák Egyre nagyobb számban fordultak elő termékek az EU-ban, melyek konkrét táplálkozástudományi hatásra való utalást és egészségre vonatkozó állítást tartalmaztak a csomagolásuk címkéjén. Egészségre vonatkozó állításnak számít minden címkén, reklámban vagy egyéb marketing termékekben előforduló állítás, mely egészségügyi javulást ígér egy adott élelmiszer fogyasztása esetén. Ilyen un. Health Claimeket mindenféle korlátozás nélkül használtak egy darabig a gyártók. DE!!! 2006 Decemberében az EU döntéshozói határozatot hoztak a táplálkozástudományi és egészségügyi állítások használatának korlátozására, mely a tápanyag profil feltérképezését teszi kötelezővé. Tápanyag profil az az elvárt beltartalmi összetétel, mely alapján állítható az adott egészségre vonatkozó állítás. Az egyik kulcseleme ennek a törvénynek, hogy minden ilyen állítást tudományos bizonyítékokkal kell alátámasztani.

9 37/2004 (IV.26) ESZCSM 19/2004 (II.19) FVM- ESZCSM- GKM 1925/20 06/EK 258/97/ EK 1924/2006/ EK 152/2009 (XI.12) FVM 432/201 2/EU 178/2002 /EK 2003 évi LXXXII törvény 2008/10 0/EK 2002/46 /EK 1333/ 2008/ EK 2005 évi XCV törvény 258/97/ EK 353/200 8/EK

10 *Az étrend-kiegészítők bejelentéséhez termékminta mellékelésre nincs szükség! *Mikor kap egy étrend kiegészítő zöld pipát? a benyújtott dokumentációk és a rendelkezésre álló tudományos adatok alapján nem merülnek fel súlyos hibák az összetételre, hatásokra, jelölésre, állításokra vonatkozóan: a termék fogyasztása nem kockázatos az egészségre a termék megfelel a bejelentésekor hatályos jogi rendeleteknek (37/2004, 1924/2006/EK) *Alkalmazható állítások élelmiszerekre és étrend-kiegészítőkre 1924/2006/EK rendelet értelmében az engedélyezett, illetve a függőben lévő állítások használhatóak *Statisztika: A health claimek-re vonatkozóan: ( t=search) 2309 db állításból 255 van elfogadva, vagyis 2054 a nonauthorized kategóriába esik.

11 * A humán klinikai vizsgálatokra vonatkozó (2005. évi XCV. ) törvényben benne foglaltatik, hogy az étrend-kiegészítőkre nem kell alkalmazni * Az egyébként gyógyszer alapú humán klinikai vizsgálatokkal foglalkozó magyar hatóságok nem látnak rá az élelmiszerekkel végzett humán klinikai vizsgálatokra * Ezen kívül közvetítő szerepet töltenek be az EU felé esetleges magyar kezdeményezésű egészségre vonatkozó állítás humán eredményei kapcsán (az információ szolgáltatás is nagyon hiányos ezen a téren) * Hazánkban nincs hatósági gyógynövény-minősítés (gyártók saját minőségellenőrzési rendszere?) 37/1976. (X. 29.) MT rendelet a gyógynövények és illóolajok vizsgálatáról, minősítéséről, forgalomba hozataláról és ellenőrzéséről, egységes szerkezetben a végrehajtásáról szóló 2/1978. (III. 16.) NIM rendelettel hatályon kívül helyezve * Étrend-kiegészítés címén jelenleg számos gyógynövény-készítmény van forgalomban a gyógyhatás kimondott vagy kimondatlan ígéretével. * Étrend-kiegészítőként forgalmaznak gyógyszerdózisú növényi kivonatot tartalmazó termékeket.

12 Amennyiben gyógyhatást tulajdonítunk egy készítménynek vagy funkcionális élelmiszernek, a rájuk vonatkozó állításoknak tudományos bizonyítékokon kell alapulniuk, klinikai és részben kísérletes kutatásokkal kell igazolni hatásosságukat. A kedvező hatások ismertetésén túl azok nem kívánt, káros hatásait és az egyéb kockázatokat is ismertetni kell. A hatásosság-vizsgálat több szervrendszerre, ill. az egész emberi szervezetre kell, hogy kiterjedjen!!! Az étrend-kiegészítőkre nem kötelező klinikai vizsgálatokat végezni, de ha a készítmény valamelyik komponensének egészségre gyakorolt hatását szeretné a gyártó kiemelni, akkor azt tudományos adatokkal kell alátámasztania az EU-s rendelkezés szigorú szabályainak megfelelően, ami csakis humán kísérletek hozzáadásával érhető el.

13 *A tápanyag-összetételre vonatkozó állítás bármely olyan állítás, amely kijelenti, sugallja vagy sejteti, hogy az élelmiszer bizonyos, a táplálkozásra nézve különös kedvező tulajdonságokkal rendelkezik * egészségre vonatkozó állítás bármely olyan állítás, amely kijelenti, sugallja vagy sejteti, hogy az adott élelmiszer, élelmiszercsoport vagy annak valamely alkotóeleme és az egészség között összefüggés van. * betegségek kockázatának csökkentésével kapcsolatos állítás bármely olyan állítás, amely kijelenti, sugallja vagy sejteti, hogy az élelmiszer, élelmiszercsoport vagy valamely alkotóelemének fogyasztása jelentősen csökkenti valamely emberi betegség kialakulásának valamely kockázati tényezőjét.

14 Forrás:

15 ÁLTALÁNOS KÉRDÉSEK MIÉRT IS ALKALMAZZUNK HUMÁNKLINIKAI VIZSGÁLATOKAT EZEN KATEGÓRIÁN BELÜL?? MENNYIRE BIZONYÍTHATÓ BÁRMI EZZEL A MÓDSZERREL?? MIÉRT FONTOS ÉS MIT JELENT A TUDOMÁNYOSAN ALÁTÁMASZHATÓ BIZONYÍTÉK?? VAN BÁRMILYEN IRÁNYELV, HOGYAN JÁRJUNK EL???

16 Marketing célú Hatásosság igazolása Önellenőrzés EFSA benyújtásra szánt új health claim engedélyezése Olcsóbb Nem alkalmazható új health claim Marketing szempontból értelmezhető Fogyasztói bizalmat növeli Lényegesen drágább Hosszú az engedélyezés Egyéni, új health claim Marketing előny nemzetközi szinten is Fogyasztói bizalmat növeli

17 MI A BIZONYÍTÉK? 3 pilléren nyugszik az EFSA (European Food Safety Authority) elvárása az élelmiszerekkel kapcsolatos humánklinikai vizsgálatok esetében : Jól definiálte a várható hatás? Mi erre a megfelelő bizonyíték? Jól definiált-e a vizsgálandó élelmiszer vagy élelmiszer összetevő?

18 A hatékonyság kritériumai valamint Regulation (EC) No 1924/2006 Az egészségre vonatkozó állítás akkor igazolt, ha: általánosan elfogadott tudományos bizonyítékok állnak rendelkezésre az elérhető tudományos adatok teljesnek tekinthetők a bizonyítékok mérlegelése pozitív eredményt ad Az EU-ban egészségre vonatkozó állítás csak akkor engedélyezhető, ha a legmagasabb tudományos sztenderdeknek megfelelő tudományos értékelés pozitívan bírálja. Az EFSA dolga a harmonizált tudományos értékelés. az EFSA szerepe Azaz, az egészségre vonatkozó állítás megfelel a sztenderdeknek az nem más mint az NDA Panel tudományos ítélete. Az ENGEDÉLYT az (Európai) BIZOTTSÁG/azaz a Tagállamok együttesen adják ki az Európai Parlamenttel egyetértésben. EU Register of Claims ( konszolidált lista

19 Az NDA Panel által feltett kérdések egy humánklinikai vizsgálatra vonatkozóan 1. Az élelmiszer összetevő megfelelően meghatározott és jellemzett? 2. Az egészségre vonatkozó állítás hatása meghatározott, továbbá ez hatás biztosan egy jótékony fiziológiai hatás? 3. Van-e ok-okozati összefüggés az adott élelmiszer/élelmiszeralkotó fogyasztása és az egészségre vonatkozó állítás, körülírt hatás között? figyelembe véve az adott célcsoportot, valamint a javasolt felhasználási feltételeket humán vonatkozású adatok állnak központban. A TUDOMÁNYOS IGAZOLÁS MEGKÖVETELI MIND HÁROM FENTI KITÉTEL EGYÜTTES KEDVEZŐ MEGÍTÉLÉSÉT. HUMÁN VIZSGÁLAT NÉLKÜL EDDIG EGYETLEN POZITÍV BÍRÁLAT SEM SZÜLETETT!!!

20 Példa: nem végeztek intervenciós humán vizsgálatokat = VISSZAUTASÍTVA!!! Példa: health claim megfogalmazása túl általános, a tulajdonított hatás nem kizárólagos = VISSZAUTASÍTVA!!!

21 Az NDA Panel által végzett bizonyítékokra vonatkozó vizsgálati lépések 1. A releváns humán tanulmányok áttekintése és kiválogatása a bizonyítékok hierarchiája. Az elvégzett humán tanulmányok megfelelő megtervezettek és jó minőségűek? (Publikált eredmények) Az elvégzett vizsgálatok olyan élelmiszerrel/élelmiszer-összetevővel történtek, amely valódi tárgya a szóban forgó egészségügyi állításnak? Az egészségre vonatkozó állítást alátámasztó mérések, mérési módszerek megfelelnek az adott szakterületet képviselő szakértők által alkalmazott általános módszereknek? (Validált módszerek, kérdőívek) A humán tanulmányok körülményei vs. az egészségre vonatkozó állítás felhasználási körülményei? (pl. az élelmiszer/ élelmiszer-összetevő mennyisége) A tanulmányozott csoport kellően reprezentálja-e a célcsoportot, vagy lehetséges-e az eredmények extrapolációja a célcsoportra. 2. Az egyéb támogató tanulmányok áttekintése: in vitro, állati és mechanisztikus tanulmányok stb., (pl. biológiai elfogadhatóság).

22 *EFSA forrás

23 Az NDA Panel eddigi bírálati statisztikája* *EFSA forrás

24 HOGY ÉRDEMES ELKEZDENI? Nem rentábilis minden hatóanyagra humán klinikát végezni? Hogyan tegyük rentábilissá? Ajánlatos előszűrésképpen in-vitro human emésztési modell kísérleteket végezni, hogy modellezni tudjuk a humán mikrobiális ökoszisztémát, enzimrendszert, egyéb körülményeket (anaerob körülmények, perisztaltika, dinamikus ph, kontrollált mikrobiális és enzimatikus paraméterek) Placebo kontrollált, kettős vak human klinikai vizsgálatok tervezése és végzése egészséges önkénteseken az előszűrés eredményeit figyelembe véve. Az in vitro és humán intervenciós vizsgálati módszerek kombinált alkalmazása lehetővé teszi, hogy megfelelő tudományos bizonyítékhoz jussunk és tudományosan alátámasztható eredményeket kapjunk akár különböző indikációk esetében is.

25 AZ IN VITRO EMÉSZTÉSI MODELL 1. szakasz: kémiai emésztés EMÉSZTENDŐ ANYAG Vizsgált anyag: 4,5 g SZÁJ ph 6,8; 5 perc Az emésztés kezdete: 6 ml nyál hozzáadása GYOMOR ph 2-3; 2 óra + 12 ml gyomornedv VÉKONYBÉL ph 6,5-7,0; 2 óra + 12 ml duodénum nedv, +6 ml epe, +2 ml NaHCO 3 MEGEMÉSZTETT ANYAG 2. szakasz: bél mikrobiota Probiotikus és patogén baktériumok kevert tenyészetei - Lactobacillus - Bifidobacterium - Clostridium - Bacteroides

26 Az emésztési modellek felállítása és alkalmazása Célcsoportot jellemző emésztési modell felállítása Emésztőnedvek összetétele Táplálék aprítottsága Tranzitidő hossza Bélmikrobiota összetétele Bioaktív anyagok technológiai hatásokra való érzékenysége Anyagkombinációk emésztéssel való kölcsönhatása Mátrixhatás Funkcionális adalék(ok) sorozatvizsgálata Bioaktív összetevő felvehetősége Csomagolási mód Funkcionalitás tárolás alatti megőrzése Termékváltozatok értékelése Klinikai vizsgálatra alkalmas termék

27 AZ EMÉSZTÉSI MODELL ALKALMAZÁSA Stabilitás és biológiai hozzáférhetőség vizsgálata Folsav, fluorid Karotinoidok (E-vitamin, likopin), valamint egyéb vitaminok és antioxidáns hatású vegyületek (pl. antociánok) EPA Többszörösen telítetlen zsírsavak Hatóanyagok viselkedése különböző mátrixokban Prebiotikus index meghatározása Anyagcsere betegségek Glikogénraktározási betegségek Gluténérzékenység Laktózérzékenység Különböző célcsoportok emésztése Életkorspecifikus modellek Szenvedélybetegségek hatása Étkezési abnormalitások

28 ÉLELMISZEREKKEL KAPCSOLATOS HUMÁN KLINIKAI VIZSGÁLATOK Általában Egy humán klinikai vizsgálat általában 7 fő fázisból áll: 1. Vizsgálati design, koncepció megalkotása, vizsgálati paraméterek kidolgozása, elsődleges és másodlagos cél meghatározása, null hipotézis felállítása, vizsgálati helyszín kiválasztása 2. Vizsgálati protokoll és egyéb engedélyezendő dokumentumok összeállítása (önkéntes tájékoztató, beleegyező nyilatkozat, önkéntes kártya, önkéntes napló, vizit dokumentáció, kérdőívek, hirdetés, stb.) 3. Etikai pozitív bírálat és hatósági engedély beszerzése (esetleges hiánypótlási procedúra lefolytatása a hatóságokkal) 4. Vizsgálati helyszínnel szerződéskötés, nyitóvizitek, tréningek megtartása, vizsgálati szer logisztikájának megszervezése, tárolása 5. Vizsgálat lefolytatása 6. Adatbevitel, statisztikai kiértékelés 7. Jelentés összeállítása, hatóságok, etikai bizottságok értesítése a zárásról

29 ÉLELMISZEREKKEL KAPCSOLATOS HUMÁN KLINIKAI VIZSGÁLATOK Engedélyezés Magyarországon az élelmiszerekkel és étrend kiegészítőkkel kapcsolatos humánklinikai vizsgálatokat nem OGYÉI engedélyezi, hanem ÁNTSZ (OTH) engedélyhez kötött. Notifikáció viszont OGYÉI (OÉTI) hatáskör. Jelenleg az átszervezések kapcsán ígérték ezen ellentmondás felülvizsgálatát. Etikai vélemény ugyanúgy szükséges a vizsgálat elvégzéséhez, mely véleményt az adott vizsgálati helyszín REGIONÁLIS KUTATÁS ETIKAI BIZOTTSÁGA (RKEB) vagy több helyszín esetén a TUKEB bocsájtja ki a hatóság részére. OTH dönti el, melyik etika hatáskörébe rendeli az adott vizsgálatot. Törvényi háttér: Egészségügyi minisztérium rendelete No 35/2005 (VIII.26) Kormányrendelet No 235/2009 (X.20) FONTOS LENNE SZANKCIÓK MEGHATÁROZÁSA, ADATBÁZIS ÉS ELLENŐRZŐ FOLYAMAT KIDOLGOZÁSA

30 ÉLELMISZEREKKEL KAPCSOLATOS HUMÁN KLINIKAI VIZSGÁLATOK Dokumentáció Engedélyeztetni szükséges: 1. Részletes protokoll, mely tartalmaz null hipotézist, a beválasztás feltételeit, körülírt diéta megkötéseket, az élelmiszerfogyasztás gyakoriságát, analitikai és egyéb laborban már bizonyított hatásokat, vélhető eredményt és az oda vezető bizonyítási útvonalat. 2. Betegtájékoztató (PIS), Beleegyező nyilatkozat (ICF) 3. Egyéb szükséges dokumentumok lehetnek: pl. betegnapló, étkezési napló, kérdőívek, vizsgált anyag logisztikájához szükséges iratok, gyártási papírok, nyilatkozatok, biztosítás stb.

31 ÉLELMISZEREKKEL KAPCSOLATOS HUMÁN KLINIKAI VIZSGÁLATOK Mit kell nagyon megfontolni? Alaposan át kell gondolni a Placebo design, placebo gyártó Mi a null hipotézis? KIHÍVÁSOKAT Megfelelő egészségügyi intézmény, amelyik rendelkezik ilyen irányú gyakorlattal, személyzet és kapacitás szempontból is megfelelő Vizsgálati készítmény logisztikája, frissen tartása Adatbázis készítés és annak statisztikai feldolgozása Célpopuláció egészére extrapolálható eredmények Kérdőívek kitöltése után azok értékelése más szempontok szerint. Erre megfelelő személyzet kiképzése. VALÓBAN MEGDÖNTIK-E AZ ELSŐDLEGES VÉGPONT EREDMÉNYEI A FELÁLLÍTOTT NULL HIPOTÉZISÜNKET!!!

32 ÉLELMISZEREKKEL KAPCSOLATOS HUMÁN KLINIKAI VIZSGÁLATOK Mit kell továbbfejleszteni? Előző vizsgálatokból szerzett tapasztalataink alapján és az EFSA ajánlásai szerint a hasonló vizsgálatok tervezésénél figyelembe kell vennünk a következőket: Egészséges önkéntesek magasabb részvételi aránya, statisztikailag jobban kezelhető és szignifikáns eredmények elérése Hosszabb vizsgálati idő tervezése Validált nemzetközi kérdőívek az adott ország nyelvén is Laborértékek és egyéb kísérleti paraméterek standardizálása Többféle módszer kombinálása, kontroll mérések alkalmazása Félrevezető körülmények kiküszöbölése Megcélzott populáció pontosabb meghatározása Invazív beavatkozások körültekintőbb tervezése Az egészséges önkéntesek etnikai adatainak, családi háttér információinak, étkezési szokásainak és fizikai aktivitásának feltérképezése a kórtörténet felvétele során, az egyéb paraméterekkel együtt.

33 TÁRGYALT KÉRDÉS: Milyen study/vizsgálati eredmény a megfelelő bizonyítéka a funkcionalitásra vonatkozó és a betegség kockázat csökkentésre vonatkozó állításoknak? TÁRGYALT KÉRDÉS: Mely tudományos adatok, információk, eredmények, milyen hierarchiában, összefüggésben kerüljenek az engedélyeztetési beadványokba, hogy azok tudományos bizonyítékoknak tekinthetőek legyenek egy-egy állítás esetén?

34 Vizsgálati alap paraméterek: 6 hónap időtartamú 40 fős Placebo kontrollált kettős vak Havi laborparaméter ellenőrzés 1 vizsgálóhely 4 vizsgálóorvos (1 vizsgálatvezető + 3 al-vizsgáló) Egy humán klinikai vizsgálat általában 7 fő fázisból áll: 1. Vizsgálati design, koncepció megalkotása, vizsgálati paraméterek kidolgozása, elsődleges és másodlagos cél meghatározása, null hipotézis felállítása, vizsgálati helyszín kiválasztása (3-6 hónap, ~8-12 M) 2. Vizsgálati protokoll és egyéb engedélyezendő dokumentumok összeállítása (önkéntes tájékoztató, beleegyező nyilatkozat, önkéntes kártya, önkéntes napló, vizit dokumentáció, kérdőívek, hirdetés, stb) (3 hónap,~10-13 M) 3. Etikai pozitív bírálat és hatósági engedély beszerzése (esetleges hiánypótlási procedúra lefolytatása a hatóságokkal) (3-5 hónap, ~ ) 4. Vizsgálati helyszínnel szerződéskötés, nyitóvizitek, tréningek megtartása, vizsgálati szer logisztikájának megszervezése, tárolása (1-2 hónap, max. 1M) 5. Vizsgálat lefolytatása (6-8 hónap, ~40-55M) 6. Adatbevitel, statisztikai kiértékelés (2 hónap, ~8-10 M) 7. Jelentés összállítása, hatóságok, etikai bizottságok értesítése a zárásról (2-3 hónap, ~10-14 M) ÖSSZESEN ~ MILLIÓS NAGYSÁGRENDDEL KELL SZÁMOLNUNK!!!

35 Egy humán klinikai vizsgálat költségnövelő tételei: 1.Vizsgált alanyok száma 2.Bonyolult protokoll design 3.Speciális laborparaméterek 4.Vizsgálóhelyek számának bővítése 5.Vizsgálóorvosok számának bővítése 6.Vizsgálati szer logisztikai vagy tárolási speciális igényei 7.Bonyolultabb statisztikai módszerek alkalmazása 8.Validált nemzetközi kérdőívek alkalmazása 9.EFSA engedélyezésre való benyújtás miatti speciális eredményprezentáció 10.Angol nyelvű dokumentumok, jelentések, statisztikai magyarázatok

36 A táplálkozásban nem az egyes étkek határozzák meg az élettani következményeket, hanem az étrend egésze; a funkcionális élelmiszerek és az étrend kiegészítők is ebbe a rendszerbe illeszthetők be A funkcionálisnak tekintett faktorok hatásának holisztikus szemlélete: kölcsönhatások a jelenlévő más összetevőkkel, longterm hatások, az élelmiszer mátrix miatti módosulások A táplálék hasznosnak gondolt komponenseinek tényleges hatását biomarkerek felhasználásával kell igazolni; a kémiai összetétel csak tájékoztat Melyek legyenek a direkt visszacsatolású vizsgálatok, biomarkerek? Elég-e a közvetett bizonyíték néhány tendencia és következtetés megállapításához? Az evidens táplálkozás-tudományi megállapítások és az üzleti érdekek ütközhetnek: a félrevezető marketing-fogások nem zárhatók ki

37 Dr. Némedi Erzsébet Expedit Nodum Kft