Tartalomjegyzék. 1. Bevezetés... 1

Átírás

1 Tartalomjegyzék 1. Bevezetés A palladaciklusos vegyületek kémiája Palladaciklusok típusai Előállítási módszerek C-H aktiválás xidatív addíció Transzmetallálás Alkének alkoxi- és karbopalladálása és alkinek halopalladálása Palladaciklusok mint katalizátor prekurzorok keresztkapcsolási reakciókban Heck reakció Suzuki kapcsolás Sonogashira, Stille, Buchwald-Hartwig és egyéb keresztkapcsolási reakciók Piridazino[4,5-d]piridazinok kémiája Piridazino[4,5-d]piridazinok előállítása és kémiai tulajdonságai Poláris fémorganikus vegyületek Szerves lítium- és Grignard vegyületek előállítása és felhasználása a preparatív kémiában Saját eredmények Ferrocénalapú palládiumkomplexek előállítása és felhasználása keresztkapcsolási reakciókban Katalízis vizsgálatok Piridazino[4,5-d]piridazinok reakciói poláros fémorganikus reagensekkel Eredmények összefoglalása Kísérleti rész Műszeres vizsgálatok A K1*, K2 és K3* komplexek előállítása A keresztkapcsolási reakciók általános körülményei Piridazino[4,5-d]piridazinok származékok fémorganikus reagensekkel történő reakciójához felhasznált kiindulóanyagok és reakciókörülmények Általános eljárások piridazino[4,5-d]piridazinok származékok fémorganikus reagensekkel történő reakciójához Irodalomjegyzék Rövidítések. 84

2 1. Bevezetés Az Eötvös Loránd Tudományegyetem Természettudományi karának Általános és Szervetlen Kémiai tanszékén folyó szintetikus kémiai kutatásokba 2002-ben kapcsolódtam be doktorandusz hallgatóként. Doktori kutatásaim során kondenzált piridazinszármazékok fémorganikus reagensekkel való továbbalakításának illetve ligandumként való alkalmazásának lehetőségeit vizsgáltam. Vizsgálataim a következő területekhez kapcsolódtak: 1. Ferrocénalapú ftalazino-palládiumkomplexek és rokon vegyületek katalitikus aktivitásának a vizsgálata 2. Piridazino[4,5-d]piridazinok reakciói poláris fémorganikus reagensekkel A dolgozat Irodalmi áttekintés című fejezetében ezen témakörökhöz kapcsolódó fő irodalmi előzményeket foglalom össze melyek segítséget nyújtanak munkám elhelyezéséhez. A Saját eredmények című fejezetben mutatom be és értelmezem a témakörhöz kapcsolódó kísérletek eredményeit, melyeket a dolgozat végén röviden összegzek. A szintetikus eljárások leírását és az előállított új vegyületek jellemzését a Kísérleti rész tartalmazza. A dolgozatot a témához kapcsolódó legfontosabb irodalmi hivatkozások jegyzéke zárja le. 1

3 2. A palladaciklusos vegyületek kémiája Az elmúlt fél évszázadban tanúi lehettünk az átmenetifém fémorganikus kémia hatalmas fejlődésének, mind az alapkutatásokban mind pedig az iparban ahol ezeknek az eljárásoknak az alkalmazása előtérbe került. A szerves palládiumvegyületeknek nagyon gazdag a kémiája és a könnyen kezelhető, egyszerűen előállítható átmenetifém-komplexek közé tartoznak. A (II)/(0) oxidációs állapotok, amelyek redox átalakulása könnyen végbemegy, a felelős ezért a gazdag kémiáért amit a palládiumvegyületek maguknak tudhatnak. Kétségtelen, hogy a kompatibilitásuk a legtöbb funkciós csoporttal szintén megkülönbözteti őket a számos átmenetifém komplextől. Az olyan palládiumvegyületekre a palladaciklus megnevezést használják amelyekben a palládium a gyűrűrendszer részét képezi, többnyire -C kötésben, de tartalmazhatnak -donor (, P, As,, Se vagy S) kötést is az ilyen vegyületek. Ezek a komplexek a szerves palládiumszármazékok egyik népszerű osztályát képezik. E vegyületek első képviselőit még az 1960-as évek közepén állították elő, mint például I-et (1. ábra) azobenzol ciklopalladálásával. 1 Azóta számos olyan publikáció született a témában, ami a szintézisükkel, szerkezetükkel és a palladaciklusokkal mint katalizátorokkal (katalizátor prekurzorokkal) foglalkozik. Li 2 4 MeH, RT 2 I 1. Ábra. Azobenzol ciklopalladálása Palladaciklusok típusai A palladaciklusoknak két alaptípusát különböztetjük meg: az anionos illetve a hat elektron donorost amelyeket CY-nak és YCY-nak rövidíthetünk (2. ábra ). Y C X C X Y X Y CY típus YCY típus 2. Ábra. Anionos négy- (CY) illetve anionos hat (YCY) elektrondonoros palladaciklusok. 2

4 Az előbbi általában halogén vagy acetát hidas dimerként, két geometriai izomerként (cisz és transz módosulat, 3. ábra) fordulhat elő. Y X Y Y X C C X C C X Y cisz palladaciklus transz palladaciklus 3. Ábra. CY palladaciklus halogén vagy acetát sójának geometriai izomerjei (X=, Br, I, Ac stb.) A CY típusú palladaciklusok lehetnek semlegesek (dimer (II), 2 bisz-palladaciklus (III), 3 vagy monomer(iv)), 4 kationosak (V) 5 vagy anionosak (VI) 6 az X ligandumok természetétől függően.(4. ábra) 2 Me 2 II Me 2 Me 2 III Py Me 2 IV CMe CMe Me2 V BF 4 Me 2 VI R 4 4. Ábra. Példák semleges, kationos és anionos CY típusú palladaciklusokra A fémhez kapcsolódó szénatom többnyire aromás sp 2 hibridállapotú (lásd II-VII), de ritkábban sp 3 hibridállapotú is lehet (alifás vagy benzil VII és VIII) 7 vagy egy sp 2 -es vinil szénatom (IX, 5. ábra). Ph S 2 S 2 S 2 Me Me VII VIII IX 5. Ábra. A CY típusú palladaciklusokban többnyire előforduló palladált szénatomok fajtái. 3

5 A donoratomot tartalmazó molekula lehet azovegyület (I), 1 amin(x), 8 imin (XI), 9 piridin (XII), 10 tioketon (XIII), 11 amid (XIV), 12 amidin (XV), 13 oxazolin (XVI), foszfor (XVII, XVIII) és arzén(iii) tartalmú ligandum (XXI), 14 tioéter (XIX), 7 éter (XX) stb. (6. ábra). H 2 X 2 R 1 R 2 2 XI 2 XII R 1 S 2 XIII H 2 XIV H 2 XV 2 XVI P (Ar) 2 XVII 2 P Ph 2 XVIII 2 S 2 Me XIX 2 Me XX As 2 Ar 2 XXI 6. Ábra. Példák különféle donor csoportot tartalmazó klórhidas dimer palladaciklusokra. A primer aminokból kapott palladaciklusok nagyon ritkák, a legközönségesebb palladaciklusokat tercier aminokból és iminekből állították elő és általában öt- vagy hattagú gyűrűket tartalmaznak. Ellenben az olyan ciklopalladált komplexek, mint X, amelyet primer aminból állítottak elő, ritkák. A metallált gyűrű tagszáma CY típusú palladaciklusok esetén 3 és 11 között váltakozhat. 15 A hármas és a négyes gyűrűtagszámú palladaciklusok általában nem stabilak, kevés példát találunk ahol izolálták és leírták őket (7. ábra). 4

6 MeS XXII PPh 3 XXIII PPh 3 I (CH 2 ) 3 CH 2 Me Bn Fe Me 2 2 XXIV P t Bu 2 Ac 2 F 3 C CF 3 Me 2 2 Ph Ph Py SMe XXV XXVI XXVII 7. Ábra. Példák három-, négy-, öt-, hat-, hét- és kilenctagú palladaciklusokra. Az YCY harapófogószerű palladaciklusok általában szimmetrikusak (két ekvivalens öt-, és ritkábban hattagú gyűrűt tartalmaznak), de lehetnek nemszimmetrikusak is (öt- és hattagú gyűrűt egyaránt tartalmaznak) (8. ábra). 15 Me 2 P i Pr 2 P t Bu 2 Me XXVIII Me 2 XXIX P i Pr 2 P t Bu 2 XXX XXXI Me SMe XXXII Et 2 XXXIII XXXIV Me 2 Me 2 P i Pr 2 SMe XXXV Me XXXVI XXXVII Me 2 8. Ábra. Harapófogószerű palladaciklusok típusai: szimmetrikus C (XXVIII és XXXIV) és PCP (XXIX és XXX); nemszimmetrikus C (XXXI és XXXIII); vegyes SC (XXXII és XXXV), C (XXXVI) és CP (XXXVII). Különféle metallált szénatomokat tartalmaznak (sp 3 és sp 2 hibridállapotú), és a gyűrűtagszám öt vagy hat. 5

7 2.2. Előállítási módszerek Palladaciklusok előállítására különféle módszerek állnak rendelkezésünkre: C-H aktiválás, oxidatív addíció, transzmetallálás, vagy nukleofíl addíció telítetlen kötésre. A stabil -C kötés létrejöttét megelőzően a megfelelő helyzetben levő kételektron-donor koordinációja főleg az öt- és hattagú kelátok képződését segítik elő (9. ábra). CZ CZ C + Y Y = R 2, SR, PR 2, stb. CZ = CH, CX, CM, C=C,C C Y Y 9. Ábra. Palladaciklusok előállításának módszerei C-H aktiválás A palládiumnak a C-H kötés kelátképzéssel segített helyettesítése a legegyszerűbb módja a palladaciklusok előállításának, amit másképpen ortopalladálásnak is neveznek. 16 Elterjedt palladáló ágensek a tetrakloropalladát-sók, melyeket általában bázis jelenlétében alkohol típusú oldószerekben használnak. Emellett elterjedt az ecetsavban illetve benzolban kivitelezett reakciókban a palládium-acetát használata. Ligandumcserés reakciókban is alkalmazható a C-H aktiválás ha egy másik palladaciklusból indulunk ki (10. ábra). 17 H Me 2 Li 2 4 TEA 2 Me 2 II H (Ac) 2 AcH Ac XXXVIII 2 SePh SeHPh Me H SePh PhH AcH SeHPh XXXIX 10. Ábra. Példák C-H aktiválással történő ciklopalladlásra, különféle palladáló ágenseket használva. 6

8 Például a XL szintézisekor, a Li 2 4 közvetlen alkalmazása eredménytelennek bizonyult, a (Ac) 2 /ecetsav reagenssel 10% kitermelést értek el, míg transzciklopalladálással 90% fölötti izolált kitermelést tudtak elérni (11. ábra). 7 S t Bu H 1/2 2 Me2 II S t Bu H + S t Bu S t Bu Me 2 XL S t Bu S t Bu (MeC) 4 (BF 4 ) 2 C 60 linker H linker C 60 S t Bu linker = heterociklus, alkil csoport... XLb S t Bu 11. Ábra SCS fogójú palladaciklus előállítása H + -H - H 12. Ábra. Aromás ligandumok ciklopalladálásának feltételezett mechanizmusa. A fokozottan elektrofil kationos -centrumot tartalmazó [(CMe) 4 ][BF 4 ] 2 só szintén jó palladáló ágens, 18 amivel C 60 -hoz kapcsolt SCS harapófogószerű palladaciklust is sikerült előállítani. 19 Részletes termodinamikai és kinetikai vizsgálatok egyértelműen 7

9 kimutatták, hogy a transzciklopalladálási reakció a kiindulási II palladaciklus ecetsavban történő acidolízisével indul. A palládium(ii) species acidolízis révén szabadul fel II-ből és ez esetben a savra rezisztens XL komplex keletkezik. 20 Az aromás származékok karbopalladálására elfogadott mechanizmus egy egyszerű aromás elektrofil szubsztitúció (12. ábra). 21 Diariloxazolinok és iminek palladálásának a regioszelektivitása erősen irányított (13. ábra), 22 ahol az endo-palladaciklus képzőse a kedvező. 23 Úgy tűnik, hogy nem a kialakult palladaciklus mérete (pl. öt- vagy hattagú gyűrű) vagy a metallált szénatom hibridállapota az oka ennek a szelektivitásnak, mivel XLI és XLII között ennek alapján nem lehet különbséget tenni. Lehetséges,hogy a XLII komplexben a -centrum körül a síknégyzetes koordináció könnyebben, az egész gyűrűrendszer kisebb feszültsége mellet valósul meg. + (Ac) 2 2 Ac XLI exo-palladaciklus Ac 2 2 XLII endo-palladaciklus 13. Ábra. 2,4-Difeniloxazolin ciklopalladálásának regioszelektivitása xidatív addíció Aromás halogenidek és ritkább esetben az alkil halogenidek oxidatív addíciója (0)-centrumra, ha ezek kellően elhelyezett kételektronos donort tartalmaznak, szintén jól használható módszer olyan palladaciklusok előállítására, amelyeket nem lehet közvetlenül előállítani a C-H aktiválás módszerével. A kiindulási palládium(0)-vegyület sok esetben (dba) 2 vagy 2 (dba) 3 vagy (PPh 3 ) 4 (ahol dba = PhCH=CH-C-CH=CHPh, 1,3- dibenzálaceton). A reakciókban a szubsztráttól, a palladáló ágenstől és az alkalmazott 8

10 ligandumtól függően dimer halogénhidas palladaciklusok, semleges fogószerű palladaciklusok, vagy foszfinhoz kötött monomerek keletkezhetnek. Ezt a módszert sikeresen alkalmazták három- és négytagú palladaciklusok előállítására (XXII és XXIII vegyületek, 7. ábra), amelyeket közvetlen C-H kötés aktiválásával nem lehet előállítani. Ezenkívül ez a módszer meglehetősen fontos olyan palladaciklusok előállításánál amelyek reaktív funkcióscsoportokat tartalmaznak és így további átalakításoknak vethetők alá (14. ábra) Me 2 Me 2 I Br 2 (dba) 3. CH 3 I Br Me 2 Me 2 XLIII XLIV 14. Ábra. Palladaciklus előállítása (0) reagens oxidatív addíciójával. Az oxidatív addíciós módszernek a legnagyobb hátránya az, hogy a kiindulási halogénvegyületek nehezen hozzáférhetőek, ezeket néha több lépésben kell előállítani Transzmetallálás A transzmetallálási reakció is kedvelt módszer palladaciklusok előállítására. A legtöbb esetben a transzmetalláló ágensek szerves lítiumvegyületek, vagy szerves higanyvegyületek. A szerves lítiumreagenseket előállíthatják a ligandum közvetlen lítiálásával vagy lítium-halogén cserével, ami általában kvantitatív (15. ábra). 24 Me 2 Br i) n BuLi Me 2 Li ii) Br 2 (cod) Me 2 Br Me 2 Me 2 Me 2 XLV 15. Ábra. Palladaciklus előállítása transzmetallálással. Spirociklusos bisz-ciklopalladált vegyületeket könnyű előállítani transzmetallálással pl. lítiumorganikus reagensek segítségével (16. ábra). 14 9

11 Me 2 Li + 1/2 Me 2 2 Me 2 Me 2 XLVI 16. Ábra. Bisz-ciklopalladált vegyület előállítása transzmetallálással. Transzmetallálási reakciók kiindulási anyagaként szerves higanyvegyületek is használhatók. Példa erre a XLVII planális kiralitással rendelkező ciklopalladált komplex előállítása (17. ábra). 25 i) Hg(Ac) 2 ii) Ca 2 Hg i) [(η 3 -C 3 H 5 )-η-] 2 ii) Py Py Cr(C) 3 Cr(C) 3 Cr(C) 3 XLVII 17. Ábra. Planáris kiralitással rendelkező palladaciklus előállítása transzmetallálással szerves higanyvegyület használatával. Bisz-ciklopalladált vegyületek transzmetallálása 2 (SMe) 2 használatával szintén érdekes módszer olyan halogénhidas dimer palladaciklusok előállítására amelyeket más módszerekkel nem lehet előállítani. Ilyen pl. a metallált szénatomon labilis trimetilszilil csoportot tartalmazó XLIX (18. ábra). 26 SiMe 3 Me 2 Me2 2 (SMe) 2 SiMe 3 1/2 + 1/2 Me Me 2 XLVIII XLIX II 18. Ábra. Példa palladaciklus transzmetallálással történő előállítására. 10

12 Alkének alkoxi- és karbopalladálása és alkinek halopalladálása A funkcionalizált alkének alkoxi- és karbopalladálása öttagú palladaciklusokat ad. (19. ábra). Me 2 Li 2 4 MeH, RT Me 2 MeH 19. Ábra. Allilamin alkoxipalladálásával előállított palladaciklus. Me Me 2 2 L Ezek a reakciók kelát típusú π-komplexen keresztül játszódnak le melyek aktivált kettőskötésén történik az öttagú palladaciklust eredményező regioszelektív nukleofil addíció (19 és 20. ábrák). 27,28 A kelát típusú π-komplex képződése elengedhetetlen a palladaciklus kialakulásában, mert azok a kísérletek, amikor más allil és homoallil típusú alkénekkel próbálkoztak, nem jártak sikerrel, ugyanis kedvező gyűrűtagszámú intermedier ezekkel a π-donor ligandumokkal nem alakulhat ki. u Li 2 4 u - 2 u = R, CH(C 2 R) 2, stb. 20. Ábra. 8-Vinilkinolin alkoxi- és karbopalladálásával előállított palladaciklusok Palladaciklusok mint katalizátor prekurzorok keresztkapcsolási reakciókban A palladaciklusok katalizátor-prekurzorokként történő használata viszonylag új keletű dolog, az első alkalmazásról az 1980-as évek közepén számoltak be, amikor C=C kötést hidrogéneztek ciklopalladált trifenil-foszfit jelenlétében. 29 Ezt követette a ciklopalladált azobenzolok, hidrazobenzolok és,-dimetilbenzilamin használata aromás nitrovegyületek vegyületek, nitro-alkének, nitrilek, alkinek, alkének és aromás karbonilvegyületek szelektív redukciói. 30 Egészen addig míg meg nem jelent az első olyan közlemény amely a tri-(o-tolil)-foszfin ciklopalladálásából származó palladaciklus (LI) katalitikus C-C kapcsolási reakciókban való tanulmányozásáról számolt be, 31 nem tulajdonítottak túl nagy figyelmet ennek a vegyületcsoportnak, mint potenciális katalizátor- 11

13 prekurzoroknak. E közleményt követően a palladaciklusok nagy érdeklődésre tettek szert, ami mind a mai napig tart. P (o-tol) 2 Ac 2 LI Herrmann-Beller palladaciklus Az utóbbi 6-7 évben nagyszámmal jelentek meg olyan publikációk, amelyekben ismert és új palladaciklusok Heck és Suzuki típusú keresztkapcsolási reakciókban való alkalmazásával foglalkoztak. Ezen esetek túlnyomó többségében a palladaciklus mint prekatalizátor, a katalitikusan aktív (0) forma hordozójaként szolgál. 12

14 Az átmenetifémek közül leggyakrabban nikkelt és palládiumot alkalmaznak katalizátorként szén-szén illetve szén-heteroatom kötések kialakítására. Ezeket a reakciókat összefoglalóan keresztkapcsolási reakcióknak nevezzük. Az átmenetifémkatalizátort 0 vagy 2-es oxidációs állapotban adják a rendszerhez. Stabilitása és különböző polaritású oldószerekben való oldhatósága a ligandumoktól függ. A ligandumok sztérikus és elektronikus tulajdonságai nagymértékben befolyásolják a koordináció során kialakuló palládiumkomplexek katalitikus aktivitását. L LII L vagy i L L reduktív elimináció R 1 -R 2 LVIII R 2 -M R = aril, vinil, alkinil X = I, Br, Tf, R 2 -R 2 2M L n (0) R 1 -X LIII LIV oxidatív addíció L R 1 L LVII izomerizáció R 2 L R 1 L R 2 LVI L X R 1 L LV R 2 R -M 2 = aril, vinil, alkil transzmetallálás X-M Kumada kapcsolás i(0) vagy (0) M = MgX, Li Stille kapcsolás (0) M =SnR 3 egishi kapcsolás i(0) vagy (0) M = Al(i-Bu) 2 Zr()Cp 2 ZnX Hiyama kapcsolás (0) M =SiR 3 Suzuki kapcsolás (0) M = BX 2 Sonogashira kapcsolás (0) M = Cu(in situ) 21. Ábra. Fémorganikus reagensekkel kiváltott keresztkapcsolási reakciók általános mechanizmusa. A +2-es oxidációs állapotú palládium (LII) alkalmazása esetén a katalitikus ciklusba való belépést általában az átmenetifém redukciója előzi meg, ami a katalizátor 13

15 nullás oxidációs állapotú (LIII) aktív formáját adja. A redukáló ágens lehet pl. maga a fémorganikus reakciópartner is, ekkor kis mennyiségben a belőle származó diaril vagy dialkil keletkezhet melléktermékként. A 21. ábrán a kapcsolási reakciók részlépéseit mutatom be. A katalizátor aktív formájának kialakulását követően a katalitikus ciklus első lépésében az alkalmazott nullás oxidációs állapotú palládium vagy nikkel oxidatív addíció során beépül az egyik reaktáns (LIV) sp 2 szén atomja és a hozzá kapcsolódó távozócsoport közé, amely általában halogén (jód, bróm, klór) vagy szulfonát (triflát, fluoroszulfát, mezilát). Az így kialakult szerves átmenetifém-komplex (LV) fémorganikus reagensekkel transzmetallálási egyensúlyban LVI-os vegyületté alakul, majd a transz helyzetben lévő szerves csoportok izomerizációs lépés során cisz helyzetbe kerülnek (LVII). Az átmenetifém körüli cisz geometria kialakulása lehetővé teszi a katalitikus ciklus záró lépésének, a reduktív eliminációnak a lejátszódását. A kapcsolt termék (LVIII) keletkezésével egy időben visszaalakul a katalizátor nullás oxidációs állapotú átmenetifémet tartalmazó aktív formája (LIII), amely újabb kapcsolás kiváltására képes. A keresztkapcsolási reakciók története az 1960-as évig nyúlik vissza, amikor Chatt és Shaw 32 sikeresen állított elő alkil- és aril-nikkel(ii)-komplexeket (LX) nikkel-bromid komplex (LIX) és a megfelelő Grignard-reagens transzmetallálási reakciójában (22. ábra). Br Ph 3 P (II) PPh 3 2 RMgBr R (II) i i Br Ph 3 P LIX LX PPh 3 R 22. Ábra. Transzmetallálási reakció Grignard-reagens és nikkel-komplex között xidatív addícióról és reduktív eliminációról szerves fémkomplexeken elsőként Yamamoto és munkatársai 33 számoltak be 1970-ben, akik fenil-nikkel-komplexeket (LXIV) állítottak elő olefinek dimerizációjára irányuló kísérleteik során (23. ábra). 14

16 i (II) LXI (II) i + LXIV oxidatív addíció LXV i (II) LXII reduktív elimináció i (0) LXIII 23. Ábra. Reduktív elimináció és oxidatív addíció nikkelkomplexen Heck reakció Az olefinek és aril-halogenidek között lejátszódó palládiumkatalizált kapcsolást a felfedezőjéről Heck reakciónak 34 nevezzük (24. ábra). R reduktív elimináció R 1 H-X H X L n R L n R-X oxidatív addíció X β-hidrid elimináció R R 1 L n koordinálódás L X n-1 R X R 1 beékelõdés R Ábra. A Heck reakció általános mechanizmusa. Az oxidatív addícióban kialakuló σ-kötésű átmenetifém-organikus vegyülethez koordinálódik a jelenlevő alkén (intra vagy intermolekulárisan), majd a karbopalladálást (beékelődést) követően olyan alkilpalládium-komplexhez jutunk, amely β-hidrogént is tartalmaz, így lehetőség nyílik a β-hidrid eliminációra ahol a Heck reakció terméke keletkezik. A β-hidrid eliminációval kivált palládium(ii)-komplex reduktív eliminációval a HX savvá és a katalitikusan aktív palládium(0) formává alakul, amivel és bezárul a katalitikus ciklus. A melléktermékként keletkező savat (HX) a Heck-reakcióban a 15

17 hozzáadott bázis köti meg. A reakció kritikus lépése az alkén beékelődése, amelynek lefutása nagyban függ a kettős kötés elektronszerkezetétől. Elektronban szegény alkének esetében a belépő csoport a kettős kötés kevésbé szubsztituált szénatomjára kapcsolódik, míg elektronban dús alkének esetében a beékelődés gyakran nem szelektív. Intramolekuláris folyamatok esetében a beékelődés irányát elsődlegesen a kialakuló gyűrű mérete határozza meg. Tény, hogy szinte bármelyik palladaciklussal (monomerek, halogén- vagy acetáthidas dimerek, fogószerűek) felgyorsíthatjuk aromás bróm- és jódvegyületek olefinekkel történő Heck kapcsolását viszonylag magas hőmérsékleten, hozzáadott bázis és esetleg egyéb adalékok, mint pl. a tetrabutilammónium-bromid segítségével. Mindamellett az is jól ismert, hogy az alkalmazott reakciókörülmények között (100 C fölötti hőmérséklet) még a reakcióedényben nyomokban jelenlévő palládium is katalizálhatja az aromás bróm- és jódvegyületek kapcsolását. 35 Ebből a szempontból a palladaciklus reduktív elimináció révén - valószínűleg a katalitikusan aktív (0) forma hordozójaként szolgál, és a reakció feltehetőleg a klasszikus (0)/(II) katalitikus ciklust követi. 36 A különféle palladaciklusoknál megfigyelt aktivitásbeli különbség feltehetőleg a katalizátor preaktiválásával magyarázható. 37 Úgy gondolják, hogy a kulcslépés ezen esetekben a gyengén kötött aktív (0) species lassú felszabadulása. Következtetésképpen, a leghatékonyabb palladaciklus az, amelyikből az aktív felszabadulása sem nem túl gyors (a termikusan kevésbé stabil palladaciklusokból jellemző, inaktív fém palládium képződik), sem nem túl lassú (a termikusan nagyon stabil palladaciklusokra jellemző, hogy magas hőmérséklet szükséges ahhoz, hogy egy elfogadható reakciósebességet fenntartson). 38 Csak kevés példa akad ilyen palladaciklus által katalizált Heck reakcióra. Ilyen például az aromás klórvegyületek reakciója, 39 ahol 150 C fölötti hőmérsékletet alkalmaztak sóolvadékban. A legtöbb hasonló esetben ez egyszerű 2 -dal kapott értékekhez hasonló T (Turnover umber, ami megadja, hogy egy katalizátor részecske hány ciklusban vesz részt) és hozam volt megfigyelhető. 40 Figyelemreméltó katalitikus aktivitást tapasztaltak magas hőmérsékleten sztirol és aromás klórvegyületek Heck kapcsolásakor a LXVI ciklopalladált oximmal, 41 a XXIX foszfortartalmú palladaciklussal, 42 vagy a nagy térigényű és elektronban gazdag foszfinnal összekapcsolt LXVII C-palladaciklussal, 43 illetve a LXVIII karbénnel 44 (25. ábra). A LXIX vegyület egyedüli példaként már szobahőmérsékleten is aktívnak mutatkozott

18 P i Pr 2 P i Pr 2 XXIX Ar H LXVI 2 LXVII Me 2 H P Ph Ph H LXVIII Ph Ph Me 2 LXIX Ábra. Hatékony palladaciklus katalizátor-prekurzorok amelyekkel sikeresen végrehajtottak Heck kapcsolásokat még aromás klórvegyületeken (és aromás jódvegyületeken szobahőmérsékleten). Heck reakciót sikeresen végrehajtottak olyan ferrocénalapú palladaciklusokkal is, mint például a ferrocenilimin alapú LXX komplex 46 és a ferroceniloxim alapú LXXI komplex 47 (26. ábra). Fe Me 2 Me Fe Me LXX LXXI 26. Ábra. Heck reakciókban alkalmazott ferrocénalapú palladaciklusok. H 2 Heterociklusokat is előállítottak intramolekuláris gyűrűzárással palladaciklusok segítségével. 48 Szimmetrikus konstitúcióval rendelkező kiindulóanyag reakciója csak egyféle terméket adhat (27. ábra 17

19 H Br C 2 Me 70 C, 1.5 nap 5 mol% Herrmann-Beller palladaciklus H C 2 Me + H C 2 Me 1 : 1 H Br 65 C, 3 nap H H 5 mol% Herrmann-Beller palladaciklus H Ac P (o-tol) 2 2 Herrmann-Beller palladaciklus 27. Ábra. Heterociklusok előállítása intramolekuláris Heck reakcióval. Ugyanezzel a palladaciklussal dominó Heck reakciót is végrehajtottak allilszilánokon magas hőmérsékleten. A reakcióban különböző méretű karbociklusokat szolgáltat jó hozammal (28. ábra). A (Ac) 2 /PR 3 rendszerek nem megfelelőek az ilyen magas hőmérsékleten végrehajtott reakciókhoz, ugyanis az alkalmazott körülmények között jelentős mennyiségű palládiumfekete keletkezik belőlük. 49 ( ) m Br H ( ) n TMS Herrmann-Beller palladaciklus Pr 4 Br TMS ( ) m ( ) n H 28. Ábra. Dominó Heck reakció. Jóllehet a palladaciklusoknak egész sorát tesztelték a Heck típusú kapcsolásokban, érdemes figyelmet fordítani arra, hogy milyen az egyes speciesek esetében a reakció mechanizmusa. Az utóbbi időben különböző tanulmányokból összegyűlt bizonyítékok azt jelzik, hogy a palladaciklusok által katalizált Heck reakciók a klasszikus (II)/(0) katalitikus ciklust követik, ellentétben a korábban javasolt, (IV) intermedieren keresztül lejátszódó reakciósorral. 18

20 Suzuki kapcsolás Szerves bórvegyületek (boránok, boronsavak, boronsav-észterek) és szerves halogenidek palládiumkatalizált kapcsolási reakcióját Suzuki alkalmazta elsőként (29. ábra). 50 ArX + PhB(H) 2 ArPh Bázis 29. Ábra. Aromás halogénvegyület és fenilboronsav Suzuki kapcsolása. A folyamat során a halogenidből oxidatív addícióval kialakuló σ-kötésű átmenetifém-organikus intermedier a bórvegyülettel transzmetallálási reakcióban diorganopalládium-származékot ad, melyből reduktív eliminációval képződik a termék. Fontos megemlíteni, hogy a transzmetallálási lépésben más keresztkapcsolási reakcióktól eltérően egy ekvivalens bázis jelenlétére van szükség. A palladaciklusok hatékony prekatalizátorai a Suzuki reakcióknak viszonylag enyhe reakciókörülmények között is. Csaknem az összes palladaciklus elősegíti az aromás jód- és brómvegyületek boronsavakkal történő kapcsolását 80 C fölötti hőmérsékleten. A hozam jelentős mértékben függ az alkalmazott bázistól és az oldószertől. Megjegyezem, hogy százmilliós T értékeket is megfigyeltek a LXXIII palladaciklus 51 alkalmazásakor, amikor 4-bróm-acetofenont és a fenilboronsavat kapcsoltak K 2 C 3 bázis jelenlétében 110 C-on. Suzuki reakciókat ferrocénalapú palladaciklusok jelenlétében is sikerrel hajtottak végre(lxxiv, 30. ábra), 52 ahol különféle aromás klórvegyületeket kapcsoltak szobahőmérsékleten fenilboronsavval. Bu t t Bu P(Ar)2 2 Me Fe 2 PCy 2 LXXIII LXXIV 30. Ábra. Suzuki reakcióban használt palladaciklusok. Ezek az eredmények nem rendkívüliek, hiszen a Suzuki kapcsolást elektronvonzó csoportokkal szubsztituált aromás jód-, és brómvegyületeken számos palládiumsó (pl. palládium-acetát) katalizálni tudja akár szobahőmérsékleten is. 53 A kivételesen magas 19

21 T értékek miatt az új katalizátorok tesztelésére aktivált aromás halogénvegyületek Suzuki kapcsolása nem a legmegfelelőbb. A fő kihívás Suzuki kapcsolásoknál, hogy viszonylag enyhe körülmények között végrehajthatók legyenek kevésbé reaktív aromás halogénvegyületekkel, mint például elektronküldő csoporttal szubsztituált aromás klór- és brómvegyületekkel is. Ilyen esetekben kevés palladaciklus mutat érdemleges katalitikus aktivitást. A legjobb eredményeket foszfopalladaciklusokkal, illetve karbénnel vagy foszfortartalmú ligandummal módosított palladaciklusokkal érték el. Éppúgy, mint a Heck reakciónál, a katalizátor aktív formája (0)-t tartalmaz Sonogashira, Stille, Buchwald-Hartwig és egyéb keresztkapcsolási reakciók A palladaciklusok bizonyítottan jól használható és sokoldalú katalizátorprekurzorok más C-C, C- és C-P kötések kialakulásával járó reakciókban, nevezetesen Ullman, 54,55 Stille, 56,57 Kumada, egishi, Sonogashira 58,59 és Buchwald-Hartwig 60,61 reakciókban is. (31. ábra) 20

22 Sonogashira-Hagihara egishi R R' Kumada R R' H R' R' MgX R R' R' ZnX R X R R'' R' X =, Br, I, Tf, stb. R'' R' α-arilezés R Ulmann R R' 2 H vagy R'H R'SnR'' 3 R' 2 R (R') Buchwald-Hartwig R Stille R' 31. Ábra. Palladaciklusok által is katalizált C-C és C- kapcsolási reakciók A klórarének aktiválását foszfopalladaciklusokkal, mint pl. a LXXV ferrocénszármazékkal (32. ábra), vagy karbénekkel módosított palladaciklusokkal lehet elérni. 61 Ezen reakciókban a palladaciklusos katalizátorok aktivitása összemérhető a hagyományos szervetlen palládiumforrásból és szerves ligandumból álló komplexek aktivitásával. 21

23 Me + H a t Bu, dioxán 0.5 % LXXV 110 C Me 97% H P Fe Me 2 LXXV 32. Ábra. Ferrocenil-palladaciklus által katalizált Buchwald-Hartvig kapcsolás csökkent aktivitású klórarénen. Terminális alkinek jódarénekkel történő Sonogashira kapcsolását elvégezték szilárdfázison is Herrmann-Beller palladaciklus alkalmazásával. Az így előállított triszubsztituált purinok biológiai fontossággal bírnak (33. ábra). 62 C 2 gyanta C 2 gyanta S 4 S 4 20% Herrmann-Beller I i-pr 2 Et, CuI, 80 C H H 33. Ábra. Sonogashira keresztkapcsolás, szilárdfázisú hordozón. 22

24 3. Piridazino[4,5-d]piridazinok kémiája A piridazino[4,5-d]piridazin alapvázú vegyületekről 1967-ig mindössze három közlemény jelent meg amelyekben csak néhány piridazino[4,5-d]piridazint állítottak elő, mint például a szimmetrikus LXXVI, 63 LXXVII 64 és LXXVIII 65 származékokat (34. Ábra). H Me Me Me H Me Me Me LXXVI LXXVII LXXVIII 34. Ábra. A legelső közleményekben előállított piridazino[4,5-d]piridazin származékok. Később Dorman 66 kezdte behatóbban vizsgálni a piridazino[4,5-d]piridazinok kémiáját. Megjegyzi, hogy a piridazino[4,5-d]piridazin gyűrűrendszer jelentős kiaknázatlan potenciállal rendelkezhet a kémiában és származékainak lehetséges biológiai alkalmazásában, hiszen a rokon vegyületek, mint az egyszerű piridazinok, ftalazinok és pteridinek egyaránt rendkívüli jelentőséggel bírnak az említett területeken Piridazino[4,5-d]piridazinok előállítása és kémiai tulajdonságai Az ilyen piridazino[4,5-d]piridazin vegyületeket szimmetrikus bisz-malonaldehid és acetilaceton származékok és két mol hidrazin kondenzácójával, az elsődlegesen keletkezett dihidro vegyületek oxidációjával lenne ésszerű előállítani. Ilyen kondenzációs reakcióval viszont a sokkal stabilabb aromás dipirazolszármazékok keletkeznek (35. ábra)

25 R R R R + H 2 H 2 + H 2 R R R R - H 2 H R R + H 2 R R H R = H, alkil, alkoxi R R R R 35. Ábra. Egy lehetséges, ám sikertelennek bizonyult előállítási módszer. A másik ésszerű és a gyakorlatban is bevált megközelítés egy már meglévő piridazingyűrűhöz építeni a másodikat. Ez megvalósítható például 4,5- piridazindikarbonsav (LXXIX) és hidrazin reakciójával trietilén-glikolban amikor piridazino[4,5-d]piridazin-1,4-diol (LXXX) keletkezik (36. ábra). 66 LXXIX CH CH H H 2 H 2 trietilén-glikol C LXXX H H H H SCH 3 LXXXIII P 2 S 5 C 5 H C H 2 S 4 LXXXII SCH 3 SCH 3 K 2 C 3 H 2 MeI LXXXI SH SH. C5 H Ábra. Piridazino[4,5-d]piridazin vegyületek előállítása piridazinszármazékból. 24

26 További funkcionalizálás céljából számos kísérletet végeztek a dihidroxiszármazékokban az H cserére, amit a klór nukleofil szubsztitúciója követhet. Kipróbáltak különféle aktív P- kötést tartalmazó reagenseket (pl. P 5, P 3 ), amelyeket számtalan esetben már sikeresen alkalmaztak az analóg piridazin-, ftalazin- és pteridinszármazékok átalakításainál. A sikertelennek tűnő reakcióút megkerülésére azáltal lehetőség nyílt, hogy a hidroxil csoportok piridines közegben foszfor-pentaszulfid segítségével a szintén változatosan módosítható tiol csoportokká alakíthatóak. Az így kapott 1,4-ditiopiridazino[4,5-d]piridazin (LXXXI) metiljodiddal lúgos közegben könnyen metilezhető, s a termékként kapott 1,4-bisz(metiltio)-piridazino[4,5-d]piridazin (LXXXII) már a megfelelő diklórszármazék szintetikus ekvivalensének is tekinthető. E vegyületben a metiltio funkciós csoportok könnyen helyettesíthetőek nukleofilekkel, így a piridazino[4,5- d]piridazin vegyületek átalakításainál általában ezt használják kiindulóanyagnak nukleofíl szubsztitúciós reakciókban. Kénsavban forralva az egyik metiltio csoport eltávolítható, ez a reakció a LXXXIII vegyületet szolgáltatja alkiltio, 4-alkilamino származékok A LXXXII egyik metiltio csoportjának primer vagy szekunder aminnal történő lecserélésével S, helyettesített piridazino[4,5-d]piridazinszármazékok állíthatóak elő (37. ábra). A reakciókörülmények lényegesen eltérhetnek az alkalmazott amintól függően. A támadó bázis nukleofilicitása fontos tényező a szubsztitúciós reakcióban (pl. a hidrazin könnyen reagál acetonitrilben C-on, míg az ammónia lényegében nem reagál még jóval erőteljesebb körülmények között sem. Hasonlóan, amíg a LXXXIIIb dimetilaminoszármazék acetonitrilben közepes kitermeléssel keletkezik, addig hasonló reakciókörülmények között a gyengébb nukleofil piperidinnel egyáltalán nem megy a reakció. Egyik reakcióban sem keletkezik a LXXXII vegyületből 1,4-diamino származék, ugyanis a már beépült elektronküldő aminocsoport erősen csökkenti a hozzá képest 4-es helyzetben levő, metiltiocsoportot hordozó szénatom elektrofil jellegét. 25

27 SCH 3 R 1 R 2 HR 1 R 2 SCH 3 SCH 3 LXXXII LXXXIII 37. Ábra. 1,4-bisz(metiltio)-piridazino[4,5-d]piridazin nukleofíl szubsztitúciós reakciója aminokkal. 1-alkoxi, 4-alkiltio származékok A LXXXII vegyület készségesen alkoxidokkal és alkoholokkal (38. ábra). Így például a LXXXIVc vegyületet 75%-os hozammal állították elő piperidint tartalmazó metanol segítségével. 66 ehezebben játszódik le a reakció 2-dimetilanioetanollal, ahol a termék (LXXXIVb) már csak 31% kitermeléssel keletkezett. SCH 3 R RH SCH 3 SCH 3 LXXXII LXXXIV 38. Ábra. 1,4-bisz(metiltio)-piridazino[4,5-d]piridazin reakciója alkoholokkal. 1-alkoxi, 4-alkilamin és 1,4-alkoxi származékok Közvetlenül LXXXII-ből nem állíthatók elő olyan származékok, amelyeknek egy - és egy - tartalmú helyettesítőt hordoznak, viszont a reakciókörülmények és reagensek megfelelő kiválasztásával (39. ábra). Több lépésben még pl. az 1,4-dimetoxiszármazék (LXXXVI) is előállítható, amely egyébként maga is reagálhat aminokkal. Ebben a reakcióban az egyik metoxi csoport cserélődik le LXXXV képződése közben

28 R 1 R 2 R 1 R 2 HR 1 R 2 SCH 3 CH 3 H HR 1 R 2 CH 3 LXXXII SCH 3 SCH 3 CH 3 H CH 3 H HR 1 R 2 LXXXIII SCH 3 HR 1 R 2 CH 3 H HR 1 R 2 LXXXV CH 3 H CH 3 LXXXIVc CH 3 H HR 1 R 2 CH Ábra. 1-alkoxi, 4-alkilamin és 1,4-alkoxi származékok előállítása. CH 3 LXXXVI Egyéb piridazino[4,5-d]piridazino vegyületek előállítása A második piridazingyűrű kialakítására az eddigiekben tárgyaltakhoz képest más módszerek is rendelkezésünkre állnak, ha más kiindulóanyagokat használnak akkor az eddig ismertetett piridazino[4,5-d]piridazino vegyületektől eltérőek mások is előállíthatóak, mint például a fenilgyűrűt tartalmazó XCI vegyület (40. ábra). 67 Ezen publikáció szerzői fontosnak tartották megemlíteni, hogy a cikk megjelenéséig mások több mint 60 piridazino[4,5-d]piridazino vegyületet állítottak elő (a publikáció 1979-es), de nem állítottak elő sem monoalkil- sem monoarilpiridazino[4,5-d]piridazin származékokat. 27

29 LXXIX CH CH DCC LXXXVII benzol-al 3 C CH LXXXVIII H 2 H 2 H 2 H 2 H P 2 S 5 H HH 2 S XCI XC LXXXIX 40. Ábra. Monoaril piridazino[4,5-d]piridazin vegyületek előállítása. Heinisch és munkatársai 1,4-diaril-piridazino[4,5-d]piridazinokat is előállítottak 68 (41. ábra) piridazin és aromás aldehidek oxidatív kapcsolását követő kondenzációval. R R XCII 2 R t BuH, FeS 4 H 2 S 4 / AcH/ H 2 H 2 HCH 2. H R= H, CH 3 XCIII R R XCIV 41. Ábra. Diarilpiridazino[4,5-d]piridazino vegyületek előállítása. Az így előállított diarilvegyületeket Haider és munkatársai sikeresen alkalmazták fordított elektronigényű Diels-Alder reakciókban. 69 Megfigyelték, hogy sztérikus okokból az addíció mindig a C-5/C-8 helyekre történik és soha nem a C-1/C-4 helyekre (42. ábra), így nitrogén kilépése után a reakciók végén az aromás csoportokat hordozó piridazingyűrű megmarad. 28

30 8 5 XCIV Ar 1 4 Ar H R 1 R 2 R 1 R 2 H Ar R 1 H R Ar 2 Ar Ar vagy vagy H R 1 R 2 Ar R 1 R 2 Ar Ar H Ar Ar R Ábra. Diaril-piridazino[4,5-d]piridazino vegyületek Diels-Alder reakciója énaminokkal. R 2 R 1 R 2 Ar - H Ar Ar Az így kialakult (cikloamino szubsztituált) dihidroftalazin származékok savas kezelés vagy melegítés hatására, az amin eliminációjával könnyen aromatizálódnak. A reakció jelentőségét jól példázzák az ez úton előállítható különböző gyűrűrendszerek, amelyeket a 43. ábra mutat be. 29

31 Ar - 2 Me XCV Ar Ar Me H + -C 4 H 9 Ar XCVI Ar Ar Ar melegítés -C 4 H 9 Me Ar - 2 XCVII Ar XCVIII Ar XCIV - 2 Ar Ar -C 4 H 9 Ar Ar - 2 XCIX Ar Ar Me SMe Ar -C 4 H 9 C Ar - 2 Ar Ar Me SMe Ar -MeSH 43. Ábra. Diarilpiridazino[4,5-d]piridazino vegyületek változatos Diels-Alder reakciói. Me CI Ar 30

32 4. Poláris fémorganikus vegyületek Mivel munkám második részét aszimmetrikusan szubsztituált piridazino[4,5- d]piridazin származékok poláris fémorganikus reagensek alkalmazásával történő előállítása képezte, ezért e reagensek kémiájáról is igyekszem tömör áttekintést adni. A preparatív szerves kémiában gyakran alkalmaznak poláris fémorganikus reagenseket. Az ilyen vegyületekben a parciálisan pozitív töltésű fématom többé-kevésbé Lewis-sav karakterű, vagyis Lewis-bázis jellegű vegyületekkel (másik fémorganikus molekula, oldószer vagy komplexképző) hajlamos koordinálódni, komplexet képezni. A parciális negatív töltésű szénatom bázikus és nukleofil karakterrel is rendelkezik. A fémszén kötésben tehát a pillératomok parciális töltései a 44. ábrán szereplő határszerkezetek közül ahhoz az állapothoz vannak közelebb, amit a fématom és a szerves molekularész szerkezete, valamint a jelenlévő oldószer és egyéb koordinációra képes reagensek együttesen meghatároznak. 70 δ+ δ M C M C M C Lewis-sav karakter Bázis, nuklefil 44. Ábra. A poláris fémorganikus vegyületek fém-szén kötéséhez tartozó pillératomok tulajdonságai. Az erősen bázikus és nukleofil jelleg legjobban az erősen poláros nátrium-, kálium-, cézium- és báriumvegyületek reakcióiban figyelhető meg, míg a lítium, magnézium és a cink szerves származékaiban a felsorolás sorrendjében csökken a bázicitás, és nukleofilitás, a fématom elektrofil jellege megmarad. Azonos szerves csoport esetén a bázikus, illetve nukleofil jelleg a fém megválasztásával irányítható. A poláris fémorganikus vegyületek reakcióit általában szénhidrogén- (pentán, hexán), vagy éter típusú oldószerekben valósítják meg, ahol még az ionos vegyületek is szoros ionpárként, sőt, az apoláros közeg kis szolvatálóképessége miatt több molekulát tartalmazó aggregátumok formájában vannak jelen

33 4.1. Szerves lítium- és Grignard vegyületek előállítása és felhasználása a preparatív kémiában A szerves szintézisekben nagyon rég óta alkalmaznak mind organolítium-, mind pedig Grignard reagenseket. A szerves lítiumvegyületek főbb előállítási módszerei és néhány jellegzetesen az ily módon előállított vegyület: a) Reduktív helyettesítéssel a C-X kötés hasítása fémlítiummal: R-X + 2 Li R-Li + LiX MeLi, PhLi, n-buli, s-buli, t-buli X=, Br, I, SPh b) Metallálással (Li/H csere) Me R-H + R'Li R-Li + R'H R Li Li Li Ez egy tipikus sav-bázis reakciónak tekinthető, ahol a polárosabb C-Li kötést tartalmazó reagens képződik. c) Fém/Li cserével (az alkil-lítium készségesen reagál a kevésbé elektropozitív fémek szerves származékaival): R-M + R'Li R-Li + R'H R Li Li d) RLi addiciójával szén-szén többszörös kötésre: R R'Li R Li R' Ph Li R Bár az R-Li forma a használatos írásmódja a szerves lítiumvegyületeknek, valójában ezek általában csak kisszázalékban vannak jelen monomer formában. A butillítium reakciókészségét erősen csökkenti aggregátumképzési hajlama, de Lewis bázisokkal a reaktivitás nagyságrendekkel növelhető (45. ábra). 70 TMEDA PMDTA (-)-Spartein 45. Ábra. Akirális és királis aktiváló ligandumok. Az aktivátorok kettős szerepet töltenek be. Egyrészt csökkentik az alkil-lítium aggregációs fokát, mert nemkötő elektronpárjukkal a fématomhoz kapcsolódva új, kisebb asszociációs fokú komplexeket hoznak létre. Másrészt a fématommal létrejött 32

34 koordinációnak köszönhetően gyengítik az eredeti fém-szén kötést és elősegítik a négycentrumos átmeneti állapot kialakítását. A butillítium aggregátumát megbontó elektrondonor atom vagy csoport a metallálandó vegyülethez is kapcsolódhat. Ilyenkor a hidrogén-fém kicserélődési reakciót általában megelőzi egy gyors komplexképzési folyamat, amelynek eredményeként a metallálószer közel kerül a koordinációban résztvevő csoport melletti szénatom hidrogénjével (aromás vegyület esetén az orto-helyzetű hidrogénnel). Megjegyzendő, hogy a heteroatomo(ka)t tartalmazó irányító csoportok induktív elektronvonzó hatásukkal is növelhetik a szomszédos szénatomhoz kapcsolódó hidrogén savasságát. A folyamat eredménye regioszelektív metallálás az irányító csoport melletti szénatomon (Directed rtho Metalation: DoM). Az ilyen csoportokat DMG (Directed Metalation Group) csoportoknak nevezzük. DMG DMG (R-Li) n DMG (R-Li) n Li E + DMG E Az irányított metallálás rendkívül nagy gyakorlati jelentőségű, mert alkalmazásával sokszor izomerektől mentes, bonyolult szerkezetű vegyületek állíthatók elő egyszerű úton. A teljesség igénye nélkül néhány jellemző példát mutat be a 46.ábra. 70,71 33

35 DMG= DMG Br DMG S Ar Br 2 DMG Me Ar DMG H 2 S S Ar Ts 3 /abh 4 DMG Li MeI HC 2 Et DMG CH C 2 Bu 3 Sn DMG CH Ph 2 P DMG SnBu 3 DMG PPh Ábra. DMG csoporttal ellátott lítiumvegyületek néhány jellegzetes kémiai reakciója. Az organolítium reagensek mellett preparatív szempontból kiemelkedő fontosságúak az R-MgX szerkezetű, úgynevezett Grignard 72 vegyületek is. Kitüntetett szerepüket könnyű hozzáférhetőségüknek és kezelhetőségüknek köszönhetik. A Grignard vegyületeket leggyakrabban reduktív helyettesítéssel állítják elő, alkil- vagy arilhalogenidből és fémmagnéziumból éter típusú oldószerben: R X + Mg R MgX Megjegyzendő, hogy a Grignard-vegyületek csak dietil-éterrel vagy tetrahidrofuránnal szolvatált állapotban stabilisak, különben a Schlenk-egyensúlynak megfelelően részben R 2 Mg- és MgX 2 -vegyületekké diszproporcionálódnak. A 47. ábra a Grignard vegyületek néhány jellegzetes reakcióját mutatja be szintén a teljesség igénye nélkül

36 RR' 2 C HR' RR'HC H R'CH R' 2 C=R'' R H R S R' + R' SH R' S S R' RMgX R' R R' S 8 R' R''' R'' S 2 R SH R''' R'' R R' 47. Ábra. A Grignard-vegyületek néhány jellegzetes kémiai reakciója. R 2 S 35

37 5. Saját eredmények 5.1. Ferrocénalapú palládiumkomplexek előállítása és felhasználása keresztkapcsolási reakciókban A ciklopalladált tri-(o-tolil)-foszfin (Herrmann-Beller palladaciklus) felfedezése, amely igen hatékony katalizátor szén-szén kötés kialakítására, indította el a palladaciklusok katalitikus aktivitásának az alapos tanulmányozását. 31 Ezek a metallaciklusok, amelyek szén-palládium-heteroatom részeket tartalmaznak és bizonyos esetekben más kiegészítő ligandumot is, rendszerint hatékony katalizátorok keresztkapcsolási reakciókban. Ezzel kapcsolatban számos publikáció született, melyek olyan palladaciklusok tanulmányozásáról számolnak be, melyekben a gyűrű heteroatomja lehet foszfor, oxigén, nitrogén vagy kén, míg a kiegészítő ligandum főként valamilyen foszfin. A felgyülemlett adatok alapján elindult egy vita arról, hogy azért ilyen hatékonyak az ilyen rendszerek, mert a palladaciklusok nagy teljesítményű katalizátorok, vagy csupán olyan komplexek melyek a gyengén kötött palládiumnak a forrásai. 38 A mi munkánk célja az volt, hogy előállítsunk néhány ferrocéntartalmú palladaciklust, bízván abban, hogy magas aktivitást mutatnak majd és hogy tanulmányozzuk a katalitikus viselkedésüket keresztkapcsolási reakciókban. A katalizátorok ferrocenilhidrazon vázra épültek, modellreakcióknak pedig Heck, Suzuki és Sonogashira kapcsolásokat választottunk. Az előállított katalizátor-komplexek részletes spektroszkópiai vizsgálatai felfedték előttünk, hogy bár hasonló ligandum vázra épülnek, mégis mindegyik ferrocenilhidrazon jelentősen eltérő koordinációjú komplexet adott. Ez további lehetőséget biztosított számunkra a tekintetben, hogy tanulmányozhassuk a különböző koordinációs típusoknak a katalitikus aktivitásra gyakorolt hatását. Az általam vizsgált katalizátorokat ferrocenilhidrazon típusú ligandumokból L1-L3 állítottuk elő a 2 4 segítségével aac jelenlétében metanolban, szobahőmérsékleten (48. ábra). Ez az eljárás széleskörben alkalmazott karbopalladált komplexek előállítására

38 4' 5' Fe 1' 12 2' 13 Me 8a 7 6 Me 1 4 4a a ' a 4' aac 2' MeH 9 Fe Me Me 2 L1 K 1 * 1' a 7 6 4' 5' Fe 1' 9 2' 8 10 Me 7 L a 2 4 aac MeH DMS-d6 Fe Me Me Fe K 2 4' 5' Fe 1' 12 2' H 8a a a aac 9 H MeH L3 6 4' 5' Fe 1' ' 7 6 8a a 2 4 H 2 K3* 48. Ábra. Az L1-L3 ferrocenilhidrazonok palladálása nátrium-tetrakloro-palladáttal. Ilyen körülmények között a kelátképző ftalazonil származékok (L1 és L3 74 ) eltérően viselkednek. Az 3 atomon metilezett L1 a ferrocenil csoporton a C2 helyzetben karbopalladálódik, míg az H- csoportot tartalmazó analóg (L3) az 2 atom palladálódásával reagál (azapalladálás). A termékek a K1* és K3* klórhidas dimerek, melyek egyaránt öttagú palladaciklust tartalmaznak. Azonos reakciókörülmények között az L2 75 fenilhidrazon egyszerűen 2 -ra koordinálódva adja a K2 terméket. A K1* komplex dimer szerkezetére az amid-i IR sávjának frekvenciájából (1652 cm -1 ) következtettünk, amelyik nagyon hasonló az L1 74 ligandum esetén mérttel (1659 cm -1 ). Ez arra utal, hogy a ftalazin gyűrű 2 nitrogén atomja nincs koordinálódva a palládium centrumhoz, így a (II) centrum stabil síknégyzetes koordinációjának megvalósulásához a K1* µ 2 -klórhidas dimer szerkezet kialakulása szükséges. A K3* komplexben a -2 kötés polarizációs hatása (erős I effektus) csökkenti az 3 atom elektronpárjának a C= csoport felé történő delokalizációját, s ez okozza a szilárd fázisban mért magas amid-i frekvenciát (1721 cm -1 ) ami lényegesen meghaladja a szabad L3 ligandumra mért értéket 37

39 (1652 cm -1 ) 74. A K3* komplexben a központi palládium koordinatív telítettsége szintén megkívánja a µ 2 -klórhídas, vagyis a dimer forma kialakulását. A K1 * és K3 * szerkezetét további fizikai mérések is alátámasztják (lásd később). A K2 szilárd szerkezete analógiát mutat a vele rokon,-dimetil-ferrocenilhidrazon 2 komplexének a szerkezetével. 76 Az előállított ferrocenilhidrazon-palládium komplexek szerkezetét 1 H, 13 C és 15 MR spektroszkópiával is vizsgáltunk (49. ábra). CD 3 -ban feloldva K1* átalakult K1 pentaciklusos keláttá a palládiumcentrumnak a ftalazinon egység 2 atomjának a kelát típusú koordinációjával, amit az 1 H- 15 -HMBC spektroszkópia bizonyított. A 2D spektrumban először elvégeztük az egyes nitrogének jeleinek az azonosítását. A C9 metilcsoport protonjaival jelentkező keresztcsúcsok az 2 és 3 atomoktól származnak, míg a C10 metilcsoport protonjaival jelentkező keresztcsúcsok az 10 és 11 atomokhoz rendelhetők, melyek páronként az eltérő hibridállapotukból származó jelentős eltolódáskülönbségek alapján egyérteműen azonosíthatók. A K1 kelátban az 2 eltolódása a folyékony ammónia 15 eltolódásához igazított skálán (δh 3(l) = 0 ppm) jelentős mértékben csökkent (245 ppm) a szabad L1 ligandum 2 rezonanciájára mérthez (284 ppm) képest. A katalitikus reakciónál polárosabb körülményeket reprezentáló DMS-d 6 - ban a gyenge -2 kötés a K1 komplex képződése közben felhasad a koordinálódó oldószer molekulától, ami az 2 atom hibridállapotának határozottabb sp 2 jellegét mutató eltolódásából (304 ppm) egyértelműen kitűnik. Mivel nem sikerült alkalmas kristályt növeszteni a röntgenkrisztallográfiai vizsgálathoz, a K1* dimer relatív konfigurációját (mezo vagy racém) mindezidáig nem tudtuk meghatározni. 4' 5' Me ' 8a ' 2 4 4a Fe K1' Me 6 CD 3 7 K1* 6 DMS-d 6 4' 5' 7 6 Me a 1' a 2 4 2' L Fe Me K1 K3* DMS-d 6 4' 5' Fe 1' a a 2' 2 4 L H K3 L = DMS-d6 49. Ábra. A K1 és K3 komplexek különböző koordinációs módjai. 38

40 A koordinálódó DMS-d 6 -ban feloldva K2 komplex 1 H és 13 C MR spektruma az L2 ligandum spektrumát adja, ami mindkét - kötés felbomlására utal. A nem koordinálódó CD 3 -ban kétféle izomer (körülbelül 70 és 30%-ban) volt megfigyelhető, amelyek a két ferrocenil csoport relatív orientációjában különböznek (megjegyzendő, hogy két analóg izomert korábban azonosítottak egy nagyon hasonló szerkezetű,-dimetilferrocenilhidrazon 2 komplexében). 76 A kötés megléte a K2 komplex mindkét izomerjében szintén az 1 H- 15 HMBC spektrumok alapján nyert bizonyítást. Az 8 rezonancia jóval alacsonyabb eltolódásoknál jelentkezett [234 és 226 ppm az aszimmetrikus fő (A) és 229 ppm a szimmetrikus mellék (B) komponensekben], a nem koordinált 8 atom eltolódásához képest (325 ppm), amit a szabad L2 hidrazonban lehetett mérni. Ugyanolyan körülmények között (DMS-d 6 -ban feloldva) a K3* komplex feltételezhetően K3 komplexre disszociálódik, amelyben a -centrumhoz erős kovalens kötéssel kapcsolódó 2 atom jelentős sp 3 karakterrel rendelkezik, ami egyértelműen kitűnik MR jelének a nagyobb térerő irányába történő jelentős eltolódásából (154 ppm). 77,78,79 A K1 és K3 komplexekben az 11 nitrogénatom erős koordinációját bizonyítják a 274 illetve 254 ppm-nél mért eltolódások, melyek lényegesen alacsonyabbak, mint a szabad L1 és L3 ligandumokra mért megfelelő értékek (330 ppm, 316 ppm). A K3 komplexben a szabadon forgó ferrocenil csoport 2 /5 1 H-MR jelének, valamint a (II) centrum I effektusának köszönhetően a C1- és C12 atomok 13 C rezonanciájának a szabad L3-ligandumban mért értékekhez képest az alacsonyabb térerő felé tolódik el (δh-2 /5, δc1, és δc12 értékek a K3/L3 vegyületpárra: 5.13/4.56, 158.2/143.0, és 149.2/143.9 ppm) 74 további bizonyítékot szolgáltatva a 2 és 11 kötések jelenlétére. Az eddigieket összefoglalva: a palládiumcentrum megtalálható C kötésrendszerben a K1 palladaciklusban, továbbá kötésrendszerben a K3 palladaciklusban, valamint a lazán kooordinált komplex (K2) részeként. A következőkben a 3 különböző, fent részletezett koordinációs kötésrendszerrel jellemezhető ferrocenilhidrazon-komplex katalitikus aktivitását teszteltük. 39

41 Katalízis vizsgálatok Heck reakció Az első választott modellreakció különböző aromás halogénvegyületek és akrilsavmetilészter Heck kapcsolása volt trietilamin, mint bázis jelenlétében (50. ábra). Már a kezdeti kísérletek arra ösztönöztek minket, hogy vizsgáljuk a K1-K3 komplexek katalatikus aktivitásának függését az alkalmazott reakcióközegtől. 2 C 2 Me Ar X C Ar 2 Me K1-K3 1a-e TEA, oldószer 3a-c Ar-X: a-jódbenzol; b-4-jódanizol; c-3-jódtoluol; d- 3-brómpiridin; e- 4-klórbenzonitril 50. Ábra. A K1-K3 komplexek katalitikus aktivitásának a vizsgálatára alkalmazott Heck kapcsolások A továbbiakban a kapcsolási reakciókban reaktív ágensnek tekinthető jódbenzollal vizsgáltuk a kapcsolás lefutását különféle polaritású oldószerekben, melyek közt a legkevésbé poláros a diklórmetán, a legpolárosabb a víz volt. Megállapítottuk, hogy a poláros, aprotikus oldószerekben, mint a DMF-ben, vagy a DMA-ban elvégzett kísérletek adják a legjobb eredményeket az alkalmazott reagensekkel (1. táblázat). Az ebben a táblázatban szereplő eredmények 1 ekvivalens jódbenzol, 1.2 ekvivalens akrilsavmetilészter Heck kapcsolására vonatkoznak, 1.4 ekvivalent trietilamin, 1 ml/mmol oldószer, 0.1% K1, 0.1% K2 illetve 0.2% K3 alkalmazásakor. A normál formátumú számok a gázkormatográfiás analízissel meghatározott konverzókat jelentik 50 C-on végzett reakciók esetén, 18 óra reakció után. A dőlt betűvel írt számok azokra a konverziókra vonatkoznak amelyeket 70 C-ra felmelegítve 2 órával később vett mintákból mértünk. 40