Neuroendokrin tumorok Policisztás ovárium szindróma. Dr. Baló Timea SE III. Belgyógyászati Klinika

Átírás

1 Neuroendokrin tumorok Policisztás ovárium szindróma Dr. Baló Timea SE III. Belgyógyászati Klinika

2 Neuroendokrin tumorok

3 A neuroendokrin tumorok incidenciája növekszik

4 A neuroendokrin tumorok a második leggyakoribb gastrointestinális daganatok

5 Demográfia

6 Neuroendokrin daganatok - NET Neuroendokrin sejtek mindenhol vannak A neuroendokrin tumorok epitheliális tumorok, a legtöbb szervben kialakulhatnak Többszörös elhelyezkedésűek sokfélék, néhány patológiai és klinikai jellegzetesség a lokalizációtól függ, míg más tünetek általánosak, az eredet helyétől függetlenek +/- hormonális tünetek A diagnosztika problémái: klinikailag bizonytalan szövettani diagnózis Diagnózis későn előrehaladott betegség Az elérhető terápiás lehetőségekre nem megfelelő válasz

7 Az emésztőrendszer neuroendokrin daganatai Jelentős részük a hasnyálmirigyben Sokrétű klinikai kép Inzulinoma, gastrinoma a leggyakoribb (többi 0.2/1 millió) Autopsiás mintákban % Sporadikus /autoszomális domináns MEN1 szindróma része MEN 1 szindrómában gyakran a primer hyperparathyreosis az első tünet

8 Felismerés: Hormontúltermelés/térfoglalás Ha nem termel hormont évekig felismeretlen maradhat Enterochromaffin sejtekből származó daganatok, ide tartoznak a carcinoid tumorok is A mellékvesevelő chromaffin sejtjeiből kiinduló A mellékvesevelő chromaffin sejtjeiből kiinduló phaeocromocytoma, és a szervezet egyéb szöveteiben található neuroendokrin sejtekből kiinduló daganatok is ide tartoznak (medulláris pajzsmirigy cc, mellékpajzsmirigy és hypophysis adenoma, neuroblastoma, pancreas szigetsejt tumorok és tüdő daganatok)

9 nem egységes Klasszifikáció és nomenklatúra A szervek szerinti klasszifikáció különbözik a histológiai grading és staging kritériumaiban, és ez a morfológiailag hasonló neuroendokrin daganatok különböző megjejöléséhez vezet az eredet helye alapján Számos klasszifikáció van érvényben A GI rendszer neuroendokrin tumorai a tubuláris struktúrákból származnak és a pancreasban relative ritkák.

10 Carcinoid tumorok GEP jól differnciált neuroendokrin tumorok elnevezése ( de a tüdő, vagy a ritkább helyek, mint ovarium, vesék is ide taroznak) Rosszul differnciált tumorokat ma neuroendokrin carcinomának nevezzük Széles körben használt elnevezés, bár nem közvetíti a daganat lehetséges malignus viselkedését Carcinoid szindróma azon tünetek együttes elnevezése, melyet a számos humorális faktor jelenléte vált ki, amit a tumor termel

11 A terminológia és klasszifikáció történeti áttekintése Oberndorfer

12 A tumorok lokalizációja Pape UF, et al. Gastroenterol up2date 2011; 7:

13 A gastroenteropancreatikus NET-k 2 nagy csoportba sorolhatók Jól differenciált: solid, trabecularis, gyriform vagy mirigyes mintázat, meglehetősen egyforma magokkal, só-bors chromatinnal és finoman granulált cytoplasmával - Carcinoid és pancreas szigetsejt tumorok - Bár a carcinoid tumoroknak és a pancreas NET-nek hasonló histológiai jellemzői vannak, patogenezisük és biológiájuk különböző Rosszul differenciált: high-grade carcinomák Kis sejtes vagy nagy sejtes neuroendokrin tüdő cc Rossz prognózis; gyors progresszió

14 A GI rendszer neuroendokrin tumorainak WHO terminológiája

15

16

17 A tumor grading és a túlélés összefüggése

18 A daganatok eloszlása 55% - GI rendszer; 30 % - bronchopulmonáris GI rendszerben: 45% - vékonybél (főleg ileum) 20% - rectum 16%- appendix 11% - colon 7% - gyomor A megoszlás a különböző földrajzi területeken változhat

19 Hormon túltermelés = funkcionáló NET

20 Carcinoid tünetek és mediátoraik

21 Carcinoid szindróma Flush és hasmenés vékonybélből származó metasztatizáló NET esetén típusos tünet

22 Tünetek A daganatok közös jellemzője, hogy a sejtek citoplazmájában ún. szekretoros granulumok vannak Hormonok, biogén aminok, peptidek a vérpályába klinikai tünetek Tünetek megjelenése kiszámíthatatlan, hosszabb szünet után rohamokban jelentkezhetnek Általában lassan növekvő daganatok, néha agressziven viselkednek - grade (mitotikus ráta, Ki67) Diagnózis: Laboratóriumi, képalkotó és molekuláris biológiai vizsgálatok

23 Előbél tumorok Gyomor: - 3 típus 1. típus (70-80%) krónikus atrophiás gastritis, anaemia perniciosa talaján; gyakoribb nőkben; <1 cm, gyakran mpx, polypoid lézió, centralis ulceratioval; enterocromaffin-like sejtek gastrin általi krónikus stimulációja PPI inhibitorok szerepe? 2. típus (5%): Zollinger-Ellison sy, MEN-1; szintén enterocromaffin like sejtek gastrin stimulációja ( pancreas, duodenum gastrinoma), multifokális, indolens 3. típus (20%) sporadikus; nem atrophiás gastritis vagy ZES talaján; agressziv tumorok; 65%-ban helyi v hepatikus met; Se gastrin itt normális; atípusos carcinoid szindróma Tüdő: carcinoid szindróma csak májmetastasisok esetén; órákig-napokig tartó flush és izzadás; társulhat dezorientáció, tremor, szorongás

24 Középbél carcinoid 1. Jejunoilealis: képalkotók fejlődésével gyakrabban diagnosztizált életév Intraepithelialis endokrin sejtekből; 25%-ban többszörös Ileumban ( ileocoecalis billentyűtől 60 cm-n belül), Meckel diverticulumból származnak Tünetmentes ha van tünet: hasi fájdalom (40%) IBS tüneteivel kezdődhetdhet Hasi fájdalom: intussusceptio, a tumor mechanikus hatása, mesenteriális ischaemia; Gyakori májmetastasis 2. Appendix 1:200 appendectomia életév, főleg nőkben; gyakran tünetmentes Submucosalis elhelyezkedés az appendix distalis harmadában, itt obstrukciót nem okoz, 10%-ban bázison itt appendicitis

25 Utóbél carcinoid Colon transversum, descendens, rectum Nemszekretoros, nincs carcinoid szindróma, még metastasis esetén sem Tünetek adenocc tüneteihez hasonlóak 70-es életévek (hasmenés, hasi fájdalom, fogyás) Jobb colonfél coecum; tünetet nagy tumor okoz Rectum: tünetmentes, incidentálisan kerül felismerésre Metastasis képződés mérettel korrelál (2 cm feletti tumorok 25%-a) Genitourinális: renális és testicularis carcinoid metastasis is lehet Ovarium: primer és metastatikus is lehet Féloldali; ovariumra lokalizált, gastrointestinális vagy légző epithel eredetű

26 A pancreas NET-k jellegzetességei

27 Biomarkerek - immunhisztokémia PAN - NEUROENDOKRIN MARKEREK Cytoplazmatikus NSE, PGP 9.5 Szekretoros granulumokhoz kötött Szinaptikus vezikulákhoz kötött Intermedier filamentumok Adhéziós molekulák Chromogranin Synaptophysin, VMAT NF, CK HMW N-CAM

28 A neuroendokrin tumorok laboratóriumi diagnosztikája Chromogranin A A leggyakoribb peptid szekréciós termék Chromogranin/secretogranin család tagja Mellékvesevelőben, pancreas és GI rendszer endokrin sejtjeiben termelődik Fiziológiás szerepe nem ismert, enzimatikus hasításával egy aktív peptid a pancreastatin képződik Hormontermelő és hormonálisan inaktív daganatok diagnosztikája Nagyobb érzékenység, mint vizelet 5-HIAA (előbél és utóbél eredetű carcinoid tumorok) Fontos szerepe van a betegség aktivitásának és a kezelés eredményességének felmérésében

29 Újabb vizsgálatok A CgA-ból származó pancreastatin állatkísérletekben hyperglykaemiát okoz, gátolja a glukóz indukált inzulinfelszabadulást A CgA hasításából származó vasostatinnak vasoconstrikciót gátló hatása van Catestatin a sympathicoadrenális rendszer katekolamin elválasztásának egyik fontos szabályozója, egyes adatok szerint az alacsony catestatin szint összefügg a növekedett adrenalin termeléssel, ami hypertoniához vezethet

30 A chromogranin-a emelkedés okai Phaeocromocytoma Hyperparathyreosis Hypophysis daganatok Medulláris pajzsmirigyrák Hyperthyreosis SCLC Prosztatarák Emlőrák Petefészek rák Hypertonia Szívelégtelenség Akut coronaria szindróma Óriássejtes arteritis Chronikus atrophiás gastritis Pancreatitis IBD Irritábilis bél szindróma Májcirrhosis Chronikus hepatitis Vastagbélrák HCC Pancreas adenocc CgA PPI H2RAs Veseelégtelenség Reumatoid arthritis SIRS Chronic bronchitis Légúti obstrukció dohányosokban Modlin IM, et al: Ann Surg Oncol, 2010;17(9):

31 CgA meghatározást befolyásoló gyógyszeres kezelés Hypoaciditás, atrophiás gastritis, savszekréció gátlás (PPI, H2RB) emeli a szérum CgA szintet másodlagos hypergastrinaemia és a gyomor enterochromaffin-szerű sejtjeinek serkentése által Gyógyszeres kezelés felfüggesztése Étrend kevésbé befolyásolja, mint a vizelet 5-HIAA meghatározást

32 Gyűjtött vizeletből 5 - HIAA Carcinoid szindrómát mutató esetekben elengedhetetlen Szerotoninlebontás végterméke Szerotonin termelő daganatok esetén specificitása 100%, szenzitivitása csak 73% Hormonálisan inaktív daganat esetén értéke normális lehet Fals pozitív eredmény: coeliakia, Whipple-kór, ételek (banán, kiwi, mogyoró, kakaó, avokádó), gyógyszerek (acetaminophen, naproxen)

33 Neuronspecifikus enoláz (NSE) Neurális, neuroectodermális sejtek jellemző enzime Elsődleges indikáció: neuroblastoma diagnosztikája Kissejtes tüdőrák, prosztatarák, és pajzsmirigyrák esetén is használatos Érzékenysége közel 100%, fajlagossága alacsony

34 Sejttípusra specifikus markerek A neuroendokrin daganatok sejt-specificitásából adódik, hogy az adott neuroendokrin sejtre jellemző hormonok mérése az adott daganatféleség diagnosztikájában nélkülözhetetlen Gastrin (Zollinger-Ellison sy, MEN 1 genetikai háttér, menin-gén ) Calcitonin plazma calciumion szint csökkentése, osteoclast aktivitás szuppressziója, Ca és P reszorptio gátlása, MTC- MEN2 (RET protoonkogén) Katekolaminok és katekolamin metabolitok

35 Neuroendokrin neoplazmák Specifikus H.E és Specifikus H.E és immunhisztokémiai profil

36 Diagnózis: Képalkotó vizsgálatok Teljes test screening/staging: Octreoscan ( 111 Indium- DTPA-Octreotid)/SPECT Endocrin pancreas tu <1 cm Endoscopos UH Rutin képalkotás UH (máj), CT (+/- angiográfia), MRI Primer tumor keresés PET ( 11 C-5-HTTP; 11 C L- Dopa; 18 F-FDG) 68 Gallium DOTATOC PET PET-CT ENETS Guidelines 2011

37 Neuroendokrin tumorok terápiája-3 alapelv Sebészi terápia Tüneti terápia Antiproliferatív terápia Hormon tünetek kontrollja Gyógyítás Tumor méret redukció Szövődmények megelőzése Tumornövekedés kontrollja Túlélés javítása?

38 Neuroendokrin tumorok kezelési algoritmus

39 Terápia Somatostatin analógok Tüneti terápia (Carcinoid szindróma) Tumor növekedés gátlása

40 Polycystás ovarium szindróma

41 A PCOS heterogén klinikai és biokémiai jelekkel/tünetekkel jellemezhető kórkép, melynek pontos etiológiája ismeretlen. A nők 5-10%-át érinti, az infertilitás egyik gyakori oka A betegség meghatározásában az irodalom nem egységes. Az egyértelmű klinikai formák mellett az enyhébb esetek, illetve a nem egyértelmű fenotípus jegyeket hordozók besorolására különböző kritérium rendszerek léteznek Jelentős költségvonzattal jár: az USA-ban a betegség felismerése és kezelése évi 4 milliárd dollárba kerül (Európai adat nem ismert)

42 PCOS kritériumai NIH kritériumok (1990): - hyperandrogenizmus - Oligo-anovulatio - Egyéb okok kizárása Rotterdami kritériumok (2003): két kritérium a következőkből egyéb okok kizárása mellett: - oligo/anovulatio Módosított NIH kritériumok (2005): AES 2006: - hyperandrogenizmus klinikai v biokémiai jelei - polycystás ovariumok - Hyperandrogenizmus klinikai vagy biokémiai jelei - Ovarium működészavar - Egyéb okok kizárása - Klinikai vagy biokémiai hyperandrogenizmus mellett vagy petefészek funkciózavar vagy PCO morfológia

43 A kritériumok definiciójának problémái serdülőkorban A menarche utáni első 2 évben a ciklusok >50%-a anovulatios Serdülőkorban az acne és enyhe hirsutizmus nagyon gyakori - inkább az acne hiánya a szokatlan Serdülőkorban fiziológiásan is inzulinrezisztencia van Nincsenek jól definiált androgén tartományok BMI és serdülés stádium alapján Petefészkek a menarche körül a legnagyobbak Multicystás versus polycystás ovarium mi a normális? A hasi UH érzékenysége korlátozott

44 PCO kritériumok serdülőkorban 4 a következő ötből: Oligo/amenorrhoea a menarche után 2 évvel Androgén túlsúly klinikai képe Biokémiai hyperandrogenizmus Inzulinrezisztencia vagy hyperinzulinaemia (acanthosis nigricans, IGT, abdominális obesitas) PCO morfológia

45

46 Tünetek Menstruációs zavar, anovulatio, hyperandrogenizmus jelei Hirsutismus Infertilitás Obesitas és metabolikus szindróma Diabetes mellitus Obstruktív alvási apnoe szindróma

47

48

49 Patofiziológia Hypothalamus-hypophysis-ovarium tengely zavara Stein-Leventhal: összefüggés a polycystás ováriumok és a hirsutismus, amenorrhoea között 12 vagy több folliculus 1 ovariumban (2-9 mm átmérő), 12 vagy több folliculus 1 ovariumban (2-9 mm átmérő), vagy az ovarium térfogata nagyobb, mint 10 cm 3

50 Elméletek a PCO etiológiájáról GnRH szekréció elsődleges zavara A petefészek és mellékvese fokozott androgén termelése Inzulinrezisztencia

51 A betegség etiológiája nem ismert, genetikai tényezők, környezeti hatások játszanak szerepet Genetikai tényezők: Polygénes PCOS beteg családjában gyakori anyai PCOS (35%) vagy apai metabolikus sy USA családvizsgálatban PCOS serdülők családjában szülőkben 70% a metabolikus sy előfordulása Etnikum Környezeti hatások: intrauterin milliő SGA újszülöttekben később nagyobb valószínűséggel alakul ki PCOS Állatkísérletben a magzati androgén expozició is növeli a PCOS kialakulási kockázatát Kóros anyai táplálozás /elhízás

52 1. GnRH/LH szekréció zavara Patofiziológia Sűrűbb GnRH pulzatilitás LH elválasztás frekvenciája és amplitudója nő LH stimulálja a theca sejtek androgén termelődését több folliculus indul növekedésnek, melyek a fejlődés során megrekednek (follicular arrest) elmarad a domináns folliculus kiválasztódása/anovulatio DE: Magasabb LH szint a PCOS betegek 50-60%-ban mutatható ki 2. Funkcionális ovariális hyperandrogenizmus (FOH) Az ovariumok intrinsic működészavara, amely a szteroid bioszintézis zavarával jár, és intraovariális hyperandrogenizmust eredményez

53 Fokozott gonadotropin érzékenység a petefészkekben: - Fokozott 17 OH progeszteron elválasztás - Ovarium LH érzékenység nő, LH receptor down reguláció elmarad - Szteroidgenezisben résztvevő enzimek (elsősorban a P450c17)mennyisége/aktivitása nő - Ösztrogén paracrin androgén termelését (elsősorban P450c17) gátló hatása a theca sejteken elmarad

54 Funkcionális mellékvese hyperandrogenizmus (FAH) az androgén termelő sejtek ACTH hyperérzékenysége a mellékvesében - Mérsékeltebb androgén precursor (DHEA-S) és androgén szint emelkedés - ACTH teszt fokozott DHEAS elválasztás - Dexamethason szuppressziós teszt során ACTH csökkenéssel párhuzamosan az androgének szintje csökken

55 Hyperandrogenaemia extrinsic faktorok Extrém inzulin rezisztenciákban PCO morfológia/hyperandrogenizmus (IGF-1 receptorokon is érvényesül inzulin hatás) Extrinsic tényezők: inzulin, IGF-1 (acromegalia/pcos), inhibin Inzulin: Petefészekben fokozza a szteroidgeneisben résztvevő enzimek aktivitását és elválasztását Petefészekben fokozott inzulin érzékenység: fokozza az LH stimulált androgén elválasztást (sovány nem IR nőkben is) Inzulin és IGF-1 is növeli az LH kötőhelyek számát SHBG szint cökken, perifériás szabad androgénszint nő

56 Inzulinrezisztencia és hyperinzulinaemia SHBG nemi hormonokat kötő fehérje Petefészek és mellékvese androgének Theca sejtek LH érzékenysége nő Szabad tesztoszteron szint nő - Az emelkedett intraovariális androgén szint gátolja a folliculogenesist - A hyperinzulinaemia önmagában is korai folliculus atresiát okoz

57

58

59

60 PCOS és terhesség PCOS betegekben (különösen túlsúly esetén) a terhesség során nagyobb kockázattal alakul ki : gestatios diabetes Koraszülés Pre-eclampsia Prekonceptionális gondozás során a rizikótényezőket fel kell mérni

61 A diagnózisnak nem része az inzulinszint mérése ill az inzulinrezisztencia meglétének vagy hiányának megállapítása Az inzulinrezisztencia mérésére a klinikumban jelenleg nincs standardizált módszer Az éhomi szérum inzulinszint extrém inzulinrezisztencia gyanúja esetén, ha jellegzetes fentípus markerek alapján felmerül a betegség A HOMA index, Quicki stb értéke limitált Postprandiális inzulinra még normál tartomány sincs Rutin inzulin meghatározás nem javasolt/nem szükséges Gold standard euglicaemiás hyperinzulinaemiás clamp módszer

62 Terápia célja Rendszeres menstruációs ciklus Hyperandrogenizmus tüneteinek mérséklése Fertilitás rendezése

63 Terápia megvalósítása Életmód Hormonális fogamzásgátlás Hirsutizmus: kozmetikai módszerek Gyógyszeres kezelés fogamzásgátlás spironolakton flutamin ciproteron Fertilitás clomiphen citrát; antiösztrogén Operativ módszerek Gonadotropin inj IVF

64 Metformin PCOS-ben off label gátolja a hepatikus glukóz produkciót; mérsékli a glukóz felszívódást; javítja a perifériás inzulin érzékenységet Kedvező metabolikus hatás, de szükséges dózis nem ismert Serdülőkorban limitált, de ígéretes adatok Terhességben nem javasolt! ( nem befolyásolta a vetélések számát és a GDM előfordulási gyakoriságát)

65 Összefoglalás A PCOS heterogén kórkép, diagnózisa gyakran egyéb kórképek kizárásán alapul Jelenleg a diagnózis a Rotterdam kritérium rendszeren alapul PCOS gyanú esetén reálisnak tűnik: tesztoszteron, SHBG, 17Ohprogeszteron, PRL, TSH, progeszteron, LH, FSH, DHEAS mérése Első vonalbeli szerek az antikoncipiensek, ha nem tervez terhességet Infertilitás esetén clomiphen citrát az első választandó Metformin második vonalbeli szer, nem befolyásolja az élve születések számát és a vetélés kockázatát PCOS-ben Nem befolyásolja a hirsutizmust