követően kialakult malignus tumorok Sárváry Enikő, Végső Gyula, Langer Róbert

Átírás

1 Proliferációs szignál gátló (PSI) szerek- Sirolimus, Everolimus alkalmazásával szerzett tapasztalataink a vese transzplantációt követően kialakult malignus tumorok kezelésében Toronyi Éva, Chmel Rita, Földes Katalin, Török Szilárd, Varga Marina, Máthé Zsolt, Sárváry Enikő, Végső Gyula, Langer Róbert Transzplantációs és Sebészeti Klinika Semmelweis Egyetem, Budapest

2 Bevezetés Az immunoszuppressziv therápia jelentős fejlődésének eredményeként az acut rejekciók száma csökkent transzplantált vese rövid távú túlélése jelentősen megnőtt

3 Az acut rejectiók aránya csökkent, a Acute 100 rejection/ graft survival (%) 80 rövidtávú grafttúlélés növekedett Acute rejection 80% 1-year GS 45% CsA Tacrolimus 90% Sirolimus Everolimus Azathioprine ATG MMF Daclizumab Basiliximab 20 Radiation prednisone 6-mercaptopurine 15% Year of transplant 3 GS, graft survival; CsA, cyclosporin A; ATG, antithymocyte globulin; MMF, mycophenolate mofetil

4 A hosszútávú vese allograft túlélés nem javult 1,2 Graft survival (%) Year of transplant Years to half-life Time post-transplant (years) Kaplan-Meier overall graft survival by year of transplant: first deceased donor transplants Meier-Kriesche HU et al. Am J Transplant 2004; 4: ; 2. Meier-Kriesche HU et al. Am J Transplant 2004; 4:

5 Bevezetés A graft pusztulás két legjelentősebb oka a Chronicus allograft nephropathia Működő grafttal történő halálozás

6 CAN / IFTA: a non-specific descriptive entity defined by pathology Interstitial fibrosis and tubular atrophy GBM double contours Arteriolar hyalinosis Arteriolosclerosis CAN, chronic allograft nephropathy; IFTA, interstitial fibrosis and tubular atrophy; GBM, glomerular basement membrane Fletcher JT et al. Pediatric Nephrol 2009;24:

7 Működő grafttal történő halálozás leggyakoribb okai: Cardiovaszkuláris szövődmények Malignus tumorok- a második halálok a vesetranszplantációt követően Infekciók Sandrini:Cancer after kidney transplantation Giornale Italiano di Nefrologia, 21 Suppl. 26:S67-73, 73, 2004 G.Wong, J.CHapman: Cancer after renal transplantation Transplantation Reviews 22 (2008)

8 POSZTTRANSPLANTÁCIÓS MALIGNUS DAGANATOK MIÉRT JELENTŐS? A recipiensek átlag életkora folyamatosan növekszik A beültetett szervek túlélési ideje folyamatosan növekszik Irodalmi adatok alapján ismert, hogy a vesetranszplantált betegek tumor incidenciája jelentősen magasabb, mint a nem transzplantált betegeké A transzplantációt 10 évvel követően 14% a rizikója a tumor kialakulásának 20 évvel a transzplantációt követően >40%, míg az azonos életkorú ( age matched ) nem transzplantált populációban 6% Kahan et al. Transplantation 80(6), 2005.

9

10 Malignus tumor képződésben szerepet játszó rizikó faktorok: 1.convencionális: Fokozott oncogen virus replikáció; Idősebb kor Kaukázusi UV hatás Előzetes carcinogen behatás Dohányzás Geográfiai elhelyezkedés Genetikus predispositio

11 Malignus tumor képződésben szerepet játszó rizikó faktorok: 2. transzplantáció specifikus: Növekvő recipiens életkor Immunosuppressziv therápia időtartama, intenzitása és típusa Praetranszplantációs dialysis ideje Polycystás vesebetegség Előző malignus megbetegedés Chronicus vírus infekció

12 Posttranszplantációs de novo tumorok etiológiája Immunszupressziv szerek szerepének indirekt bizonyítékaként Számos klinikai riport számolt be arról, hogy az immunszuppresszio Redukciója Elhagyása a tumor regressziójához vezetett

13 Immunszuppressziv szerek szerepe I. Calcineurin inhibitorok: Cyclosporin fokozza a TGFβ expressióját; TGF β elősegíti a tumoros sejtinváziót és a metastasis képződést IL-6 upregulációját okozza- B sejt aktiváció, EBV transformált B sejt növekedés Tacrolimus is fokozza a TGFβ expressióját; mind in vivo, mind in vitro kísérletekben

14 Immunszuppressziv szerek szerepe II. Steroidokat illetően: annak ellenére,hogy az elmúlt 40 évben szinte minden immunszuppresszív kombinációnak része volt, nincs bizonyító adat se a pro-oncogenoncogen anti-oncogen hatást illetően Nem transzplantált betegekben fokozzák a bőrtumorok incidenciáját- pro-oncogen oncogen hatás

15 Immunszuppressziv szerek szerepe III. Antimetabolitok- Azathioprin Purin analóg, gátolja a purin synthesist, RNS metabolizmust és synthesist Pro-oncogen oncogen hatás egyértelműen nem bizonyított csökkenti a DNS repair képességét (első sorban az UV hatásnak kitett bőr sejtekben) Penn tanulmánya a Cyclosporin bevezetése előtti időből- a posttranszplantációs tumorok incidenciája fokozott az Azathioprinnel kezelt betegekben

16 Immunszuppressziv szerek szerepe IV. Antimetabolitok- Mycophenolate Mofetil Az inosin monophosphate dehydrogenase inhibitora, mely nélkülözhetetlen a T és B lymphocyták proliferációjához Egyes adatok szerint MMF kivédi az adhaesiós receptor dependens tumor progressziót

17 Immunszuppressziv szerek szerepe V. Indukciós szerek: Lymphocyta depléciót okozó: fokozzák a malignus betegségek rizikóját (PTLD, bőr tumor) Anti-CD 25 monoclonalis antitestek: malignus betegségek rizikóját fokozó hatás nem mutatható ki

18 mtor inhibitorok;sirolimus, RAPAMYCIN Immunosuppressor makrolid Blokkolja az mtor (mammalian target of Rapamycin) funkciókat Antiproliferativ hatással rendelkezik Angiogenesist gátló hatás Everolimus

19 Proliferációs szignál gátlók, (mtor) inhibitorok hatásai Gátló hatást fejt ki a malignus sejtek növekedésére Megállítja a sejtciklust a G1 fázisban Csökkenti a vascular endothelial growth factor (VEGF-A) és az IGF-β expressióját Elősegítik a tumor sejtek apoptosisát Gátolják a metastatikus tumor növekedést Gátolják az angiogenesist Nem nephrotoxicus

20

21 Everolimus a 40 C atomon hozzáadott 2- hydroxyethyl csoportban különbözik a Sirolimustól Everolimus Sirolimus H O O H O O O N O O OH N O O O H O O OH O O O O O O O O H O O O O O Pascual J et al. Transplant Rev 2006;20:1 18; Kirchner GI et al. Clin Pharmacokinet 2004;43:83 95; Augustine JJ et al. Drugs 2007;67:369 91

22

23 Malignus betegségek vesetranszplantációt követően Proliferációs szignált gátló szerek szignifikánsan csökkentették a posttransplantációs malignus betegség kialakulásának a rizikóját mind a bőr, mind a nem-bőr tumorok esetében ( beteg adatai alapján) Kauffman et al:transplantation 2005.Oct; 15;80(7): 883-9

24 Immunszupressziós therápia malignus betegség esetén THERÁPIA CÉLJA: kettős a transzplantált vese funkciójának megtartása a tumoros propagáció gátlása

25

26

27 Malignus tumorok előfordulási gyakorisága Klinikánkon 104 vesetranszplantált betegen előforduló daganat esetében convertáltuk az immunszupresszív kezelést PSI alapú kombinációra 87 beteget Sirolimus 17 beteget Everolimus alapú immunszupresszióra váltottunk

28 Sirolimus alkalmazása tumoros vesetranszplantált betegekben Klinikánkon Anemnesztikus tumor: - 9 Renal cell carcinoma - 3 (1 kétoldali) Rectum adenocc. - 2 Transitionalis hólyag tumor - 1 Prostata adenocc. - 1 Leukaemia - 1 Melanoma malignum - 1

29 Transzplantációt megelőzően előfordult tumorok: Kor tu.dg-kor (év) Kor tx- kor (év) Tumor dg-től a tx-ig eltelt idő (hó) Tx-től eltelt idő (hó) Átlag 41,77 ±16,588 49,77 ±15,538 96,55 ±57,626 (8 év) 29,88 ±22,92 (2,5 év)

30 Transzplantációt megelőzően előfordult tumoros betegek vesefunkciója jelenleg: serum creatinin (µmol/l) praetx tum oros betegek

31 Sirolimus alkalmazása tumoros vesetranszplantált betegekben Klinikánkon Posttranszplantációs tumor: 78 prae és posttranszplantációs tumor: 4 Cervix- bőr Vese- pancreas Vese- metastasis Cervix -gége Kettős tumor: 4 Basocell + vese Vese + nyelvgyök Melanoma + PTLD Sublingulais + hypophyrnx

32 Transzplantáció után előforduló tumorok: Vese 14 Tüdő 8 Emlő 8 PTLD 7 Prostata 5 Melanoma mal. 4 Kaposi 4 Planocell. 4 Basocell 3 Hólyag 3 Pancreas 3 Rectum 2 Colon 2 Gége 2 Cervix 1 Analis 1 Gyomor 1 Máj-adenocc. 1 Pajzsmirigy 1 Seminoma 1 Retroperitonealis 1 Multiplex met. 1

33 Transzplantáció után megjelenő tumorok: Kor tx-kor (év) Kor tu.diagnózisa kor (év) A tx-től től a tumor dg-ig eltelt idő (hó) Tu-tól eltelt idő (hó) Átlag 51,8 ±10 56,2 ±9,92 58,8 ±47 (ca.6 év) 33,039 ±29,461 (ca.3 év)

34 Vesetumoros betegek (14) serum kreatinin változása: (1 HD, 2 exit) convrsio előtt conversio után serumcreatinin (µm mol/l) vesetumoros betegek

35 Emlőtumorok(8)túlélése: A tx-től től a tumor dg-ig eltelt idő: 46,25 ±57,9 (ca 4 év) Tumordiagnózistól eltelt idő: 50,125 ±13,66 (>4 év) tumor megjelenése óta eltelt idő tumor megjelenése óta eltelt idő 2 beteg exitált 66 illetve 22 hónappal a tu.diagnózis óta

36 Emlő tumorok serum kreatinin változása Serum kreatinin változása in (µ m o l/l) s e r u m k r e a tin kreatinin conversio előtt kreatinin conversio után betegek

37 Tüdőtumorok (8/6 exit): Tumor diagnózistól az exitusig eltelt idő:14,333 ±12,81 (1 év 2 hó!!!) 2 beteg él 25 hó 13 hó tumor diagnózisa után serum kreatinin (µmol/l) serum kreatinin változás 1 2 conversio előtt conversio után betegek

38 Meghalt tumoros betegek (34): Tüdő 6 Emlő 2 Prostata 3 Melanoma 3 PTLD 3 Pancreas 1 Bőr 2 Vese 2 Hólyag 2 Kaposi 2 Retroperitonealis 1 Máj 1 Hypopharynx 1 Rectum 2 Seminoma 1 Colon 1 Cervix 1 Tumor diagnózistól az exitusig eltelt idő :24,82±27,1427,14 hó (2 év)

39 Eredmények I. 53 beteg él 9 anamnesztikus tumor 44 de novo tumor 3 beteg visszakerült dialysisre 50 betegünknek jó a vesefunkciója 34 beteg exitált Halál oka: 60 %-ban tumoros propagáció 40%-ban cardiovascularis ok, tüdőembolia, pneumonia, tbc, ileus

40 Everolimus alkalmazása elfogadott kezelési mód a metastaticus világossejtes veserák kezelésében: RECORD study Probability (%) Everolimus (n=272) Placebo (n=138) Log-rank p<0.001 Hazard ratio = % CI: 0.22, 0.40 Progression-free survival Everolimus: median 4.0 months Placebo: median 1.9 months Months Everolimus megkétszerezte a progresszió mentes túlélés idejét 40 CI, confidence interval Motzer R et al. Lancet 2008;372:449 56

41 Everolimus therápia eredményei I. 17 tumoros vesetranszplantált beteget convertáltunk Everolimus therápiára Tumorok megoszlása előfordulási gyakoriság szerint: saját vese 4 emlő 2 rectum 2 bronchus 1 Non-Hodgkin 1 Máj 2 Sublingualis 1 Myeloproliferativ 1 Melanoma 2 Bőr tumor 1

42 Eredmények II. Átlag életkor a tumor felfedezésekor: 59,58±10,59 év Legfiatalabb beteg: 33 éves; 95 hónappal (7,9 év) a transzplantáció után Legidősebb beteg: 79 éves 119 hónappal (9,9 év) a transzplantáció után 8 nő, 9 ffi Előzetes IS: 11 Cyclosporin 6 Prograf

43 Eredmények III. Transzplantációtól a tumor diagnózisáig eltelt idő: 87,7 ±54,86 hó (7,3 év) Legrövidebb idő: 2 hó(saját vese hypernephroma) hozott tumor 40 hó ( 3,33 33 év) 41 hó ( 3,41 év) 48 hó ( 4 év) Leghosszabb idő: 245 hó ( 20,4 év) cc. Basocell. 153 hó (12,75 év)- Non-Hodgkin 125 hó (10,4 év)- emlő

44 Eredmények IV. 13 beteg él stabil graftfunkcióval Átlag túlélési idő a tumor diagnózisát követően: 14,88 ±8,3 hónap 2 beteg került vissza HD-re a tumor a transzplantált vesében fordult elő conversiókor serum krea: 284 µmol/l volt (10 hó) 3 beteg exitált Halál oka: Mind a három esetben tumoros propagáció: Máj adenocarcinoma -20 hó túlélés Melanoma malignum- 5 hó túlélés Rectum tumor- 22 hó túlélés

45 Eredmények V. Serum kreatinin a conversio után: Változatlan (<100µmol/l) mol/l)- 8 beteg Változatlan ( µmol/l) mol/l)- 5 beteg Emelkedett- 1 beteg ( tumor a graftban) Csökkent- 3 beteg (24%) (28%) (30%) Serum kreatinin (µmol/l) % 28% 30% 50 0

46 Konklúzió I. A vesetranszplantált betegek tumor rizikója magasabb, mint az átlag populációé A tumor rizikó fokozásában az immunoszuppresziónak jelentős szerepe van

47 Konklúzió II. Saját beteganyagunk analysise alapján a Sirolimus és az Everolimus konverzió is biztonságos volt, acut rejectio nem fordult elő A Mycophenolate mofetillel illetve steroiddal való kombináció jól tolerálhatónak bizonyult Therapiánk mellett tumor recidiva nem alakult ki

48 Konklúzió III. A rövid utánkövetési idő miatt további multicentrikus, hosszú távú vizsgálat szükséges a malignus betegségben szenvedő vesetranszplantáltak proliferációs szignál gátló bázis immunszuppressziójának hatásvizsgálatára A betegek ellátását Multidisciplinaris együttműködés Effektivebb szűrés Immunszuppressziv kezelés modifikációja által javíthatjuk

49 Konklúzió IV. Az eddigi kutatási és klinikai adatok továbbá saját kedvező tapasztalataink alapján javasoljuk a proliferációs szignál gátló szerekkel történő immunszuppressziót malignus tumorban szenvedő vesetranszplantált betegekben

50 Köszönöm szépen a figyelmet

51 PSI immunosuppressive mode CNI Antigen-presenting cell MHC TCR Calcineurin Antigen IL2R IL2 of action T-cell PSI PSIs stop cell- cycle progression at G1 mtor T-cell TF Transcription IL-2 Replication IL-2R T-cell Cell activation G0 G1 DNA replication G1 S PSI, proliferation signal inhibitor; MHC, major histocompatability complex; TCR, T-cell antigen receptor; CNI, calcineurin inhibitor; IL2R, interleukin-2 receptor; TF, transcription factor; Augustine JJ et al. Drugs 2007;67:369 91; mtor, mammalian target of rapamycin Nashan B. Expert Opin Investig Drugs 2002;11:

52 Inhibition of endothelial and cancer cell proliferation by PSI Nutrients Amino acids Growth factors VEGF VEGFR PTEN P13K Integrins P13K ATK/PKB ILK TSC1/2 ATK/PKB Reduced gene transcription Energy 4E-BP1 elf-4e FRAP P70 S6k S6 Protein production Reduced cell growth Cancer cell EVE/SIR FKBP-12 Reduced proliferation Everolimus / sirolimus Reduced VEGF production EVE/SIR FKBP-12 FRAP Reduced cell growth and proliferation Endothelial cell PSI, proliferation signal inhibitor; FKBP-12, FK binding protein 12; VEGF, vascular endothelial growth factor; VEGFR, VEGF receptor Andres V et al. Nephrol Dial Transplant 2006;21(Suppl 3):iii14 iii17 52