MITOCHONDRIALIS GÉNMUTÁCIÓHOZ TÁRSULÓ DIABETES MELLITUS: AZ ELSŐ MAGYARORSZÁGI CSALÁD LEÍRÁSA

Átírás

1 Semmelweis Egyetem, III. Belgyógyászati Klinika, Budapest, 1 Fodor József Országos Közegészségügyi Központ 2 és Észak-Pesti Kórház Cukorbeteg Ambulancia 3 MITOCHONDRIALIS GÉNMUTÁCIÓHOZ TÁRSULÓ DIABETES MELLITUS: AZ ELSŐ MAGYARORSZÁGI CSALÁD LEÍRÁSA Pánczél Pál dr., 1 Hosszúfalusi Nóra dr., 1 Vatay Ágnes dr., 1 Horváth Laura dr., 1 Karczagi Veronika dr., 2 Horváth Rita dr., 2 Bende Ilona dr., 3 Palik Éva dr., 1 Várkonyi Judit dr., 1 Karádi István dr., 1 Romics László dr. 1 Összefoglalás A mitochondrialis DNS 3243-as pozíciójában bekövetkező adenin-guanin cserével járó pontmutáció fiatal felnőttkorban manifesztálódó, progresszív jellegű szénhidrátanyagcsere-zavart okoz. A glukóztolerancia-romlás hátterében kezdetben az inzulinszekréció első fázisának elégtelensége, majd inzulinhiány áll. Az inzulinrezisztencia nem jellemző. Társuló tünetként percepciós nagyothallást, myopathiát, ataxiát, epilepsziát, agyi vascularis történésre emlékeztető epizódokat, hypertrophiás cardiomyopathiát észlelhetünk. Kizárólag anyai ágon öröklődik. Az angol irodalomban MIDD (maternally inherited diabetes and deafness) névvel illetik. Klinikailag 1-es és 2-es típusú cukorbetegség képében is manifesztálódhat. Elsősorban a családi anamnézis gondos felvétele, az anyai örökletesség feltárása, a nagyothallással való társulás, a metabolikus tünetegyüttes hiánya segíti a diagnózist. A biztos diagnózishoz a génmutáció kimutatása szükséges. Kezelésére az inzulinszekréció első fázisát javító sulfanylureák és glinidek, majd viszonylag korán inzulinadagolás szükséges. A metformin laktátacidózis kialakulásának veszélye miatt kontraindikált. A szerzők az első magyarországi MIDD családot (két generáció öt tagja) elemzik. A klinikai kivizsgálás és a mitochondrialis génmutáció igazolása mellett HLA-tipizálását, gyakori mintavételezésű intravénás glukóztolerancia-tesztet, szigetsejt elleni antitest meghatározást is végeztek. Az egyik személyben észlelt szigetsejt elleni antitest pozitivitásra, valamint a minden személyben meglévő inzulinszekréció-zavarra és a szénhidrátanyagcsere-zavar progresszivitására való tekintettel - az irodalmi adatokkal összevetve - feltételezik, hogy a mitochondrialis génmutáció által okozott mitochondrialis funkciózavar miatt a sejtben részben energetikai elégtelenség és inzulinszekréció-károsodás; részben szabadgyöktúlprodukció, utóbbi miatt sejtpusztulás is bekövetkezik. Kulcsszavak: diabetes mellitus, mitochondrialis génmutáció MITOCHONDRIAL DIABETES: THE FIRST DESCRIBED HUNGARIAN FAMILY Summary Point mutation at position 3243 (A-^-G) of the mitochondrial DNA is associated with progressive diabetes mellitus manifested in young adulthood. The background of the progressive impairment of glucose tolerance is the defect of the first phase of insulin secretion followed by insulinopenia. Insulin resistance is not a characteristic feature. Sensorineural hearing loss, myopathy, ataxia, epilepsy, stroke like episodes, cardiomyopathy can be associated with the diabetes. The disease is inherited

2 exclusively maternal. The syndrome in the Anglo-Saxon literature is named Maternally Inherited Diabetes and Deafness (MIDD). The glucose intolerance is manifested clinically either as type 1 or as type 2 diabetes. The careful family history taking, the maternal inheritance, the discovery of the deafness, the lack of the metabolic syndrome help the diagnosis. Sulfonylureas or glinides can improve the secretion of insulin, but insulin treatment is necessary in the phase of insulinopenia. Metformin is contraindicated because of the danger of lactate acidosis. The authors analyse the first Hungarian MIDD family: five members of two generations. Beside the clinical examination and the identification of the mitochondrial gene mutation they made HLA-typing, frequently sampled intravenous glucose tolerance test and islet cell autoantibody determination. Based on the islet cell cytoplasmic autoantibody positivity observed in one member and on the impairment of insulin secretion observed in all members and on the progressive nature of the disease the authors supposed that the energy insufficiency caused by the impairment of mitochondrial functions leads not only to decrease of insulin secretion but also to beta cell destruction. Key words: mitochondrial gene mutation, diabetes mellitus DIABETOLOGIA HUNGARICA 12. (N 3.) szeptember A fiatal felnőttkorban manifesztálódó cukorbetegség-formák közé tartozik az anyai ágon öröklődő, idegi eredetű nagyothallással társuló cukorbetegség (MIDD: maternaly inherited diabetes and deafness). Hátterében a mitochondrialis DNS A3243G génmutációja áll. 1 A spermium mitochondriumai a petesejt megtermékenyülésekor eliminálódnak, ezért az utódban csak anyai eredetű mitochondrialis DNS található. Tehát a mitochondrialis gének mutációit csak az anya örökítheti tovább. Egy-egy sejtben több mitochondrium, egy-egy mitochondriumban 2-10 gyűrű alakú DNS-másolat található. Ha közülük egyben mutáció keletkezik, a sejtben vad" és mutáns mitochondrialis DNS egyaránt észlelhető, amit heteroplazmiának (heteroplasmy) neveznek. A mutáns és vad" DNS aránya a sejtosztódások során változhat, és kimutathatósága függ attól is, hogy mely szerv sejtjében alakult ki. A leukocyták mitochondrialis DNS-ét RFLP-módszerrel vizsgálva megállapítható a mutáns DNS aránya: MIDD esetén ez az arány gyakran nem több 5%-nál. Emberben in vivo a hasnyálmirigy inzulintermelő béta-sejtjeiben a mutáció aránya a gyakorlatban természetesen nem vizsgálható. Néhány MIDD-ben szenvedett elhunytban vizsgálták a hasnyálmirigy béta-sejtjeinek mutáns mitochondrialis DNS arányát, és hasonlónak találták a perifériás vér leukocytáiban észlelthez. 2, 3 A mitochondrialis DNS-ben elhelyezkedő gének elsősorban a sejtlégzés enzimjeit kódolják, mutációi tehát elsősorban a sejt energiatermelő folyamatában okozhatnak zavart. A nagy energiafogyasztású szövetekben, az agyban és az izomzatban alakul ki leggyakrabban működészavar: a MELAS (mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis and stroke like episodes) szindróma a legismertebb, mitochondrialis funkciózavar által okozott tünetegyüttes. Az ennek hátterében álló mitochondrialis gén pontmutációt (A3243G) 1990-ben fedezték fel. 4 Az e mutációt hordozókban más tünetek gyakori kialakulását is igazolták: idegi eredetű nagyothallás, hypertrophiás cardiomyopathia, ataxia, bazálisganglion-meszesedés, szemizombénulás és cukorbetegség. 5 Magyarországon Simon és mtsai 1989-ben közöltek egy, ugyancsak örökletes mitochondrialis működészavar által okozott kórképben, a Kearns- Sayre-tünetegyüttesben szenvedő beteget, akinek 21 éves korában alakult ki inzulinkezelésre szoruló cukorbetegsége. Az esetet elsősorban kardiológiai vonatkozásai miatt ismertették. 6 Akkoriban a mitochondrialis génmutáció még nem volt ismert, az eset sporadikus volt. Ezt a betegséget a mitochondrialis DNS 8344-es pozíciójában bekövetkező mutáció okozza, s szövettani jellemzője az egyenetlen felszínű, vörösre festődő izomrostok megjelenése. Az A3243G mutáció gyakorisága a felnőttkorban manifesztálódó cukorbetegségben szenvedőkben általában nem éri el az 1%-ot. 7, 8 Az A3243G mutációhoz társuló szénhidrátanyagcsere-zavar 1-es és 2-es típusú diabetes klinikai képében egyaránt megjelenhet. A családi anamnézis pontos tisztázása (anyai ágon való öröklődés) és a társuló tünetekre való célzott kérdésfeltevés

3 (nagyothallás, agykárosodás, izomműködési zavar) segíti a kórismézést. 8 A jelen közleményben a cukorbetegségének klasszifikációja céljából ambulanciánkra utalt beteg kivizsgálása során felfedezett mitochondrialis diabeteszes családot ismertetünk. Tudomásunk szerint hazánkban hasonló család leírására még nem került sor. Továbbá elvégeztünk néhány kiegészítő vizsgálatot a béta-sejt-funkció és az immungenetikai sajátosságok elemzésére, amelyek segítettek megérteni a kórkép progresszív természetét. Betegek Dr. KG. 33 éves nőbeteget (probandus) diabetológiai szakrendelés utalta ambulanciánkra, klasszifikáció céljából, szigetsejt elleni antitest vizsgálat elvégzésére. A beutaló megemlíti, hogy a családban 1-es és 2-es típusú diabetes mellitus is előfordul. A cukorbaj kórisméjét maga a beteg állította fel 8 héttel korábban: polyuria, polydipsia, gyengeség, a cukorbeteg testvér vércukormérőjével mért 20 mmol/l vércukorérték alapján. Diétázott és 2 hét múlva jelentkezett a beküldő diabetológiai szakrendelésen. Akkor éhgyomri vércukorszintje 12 mmol/l, a vizeletaceton pozitív volt. A kezelés gliclaziddal való kiegészítése mellett gyorsan közel normoglykaemiás lett, az acetonuria megszűnt. Majd csak diéta mellett is diabetese egyensúlyban maradt. Egyéni anamnézisében migrénes fejfájást említett. A tanulmányait nehézség nélkül végezte, jogász lett. Az ambulanciánkon felvett családi anamnézise során kiderült, hogy a beteg nagyanyja, édesanyja, húga, valamint édesanyjának a testvére cukorbeteg. Rákérdezésre megemlítette, hogy édesanyja, nagynénje, valamint a cukorbajos húga nagyothall, utóbbi szellemileg kissé visszamaradott, bár a 8 általánost elvégezte. Mindezek alapján felajánlottuk, hogy családtagjait is kivizsgálnánk. Ezt a beteg elfogadta és így néhány hét múlva a családtagok vizsgálatára is sor kerülhetett. Az édesanya 53 éves. Cukorbeteg lánya mérőjével mérve időnként 10 mmol/l körüli vércukorszinteket mért magának az utóbbi egy évben. Cukorbetegség irányában panaszt nem említett. Kissé nagyothalló. Édesanyja, azaz a probandus nagyanyja cukorbetegségére kérdezve elmondta, hogy betegsége viszonylag fiatalon, éves kora körül kezdődött, néhány évvel később inzulint kapott, nem volt kövér, valamilyen idegbetegség miatt rosszul is mozgott és élete utolsó 10 évét intézetben töltötte. A probandus édesanyjának 46 éves testvére (azaz a probandus nagynénje) 44 éves korában lett cukorbeteg. A diabetes megállapítására a mozgásszervi panaszai miatti rokkantosítás során szükségessé vált rutin vérvizsgálatkor került sor. Az észlelt magas vércukorszint miatt azonnal inzulinra állították. Diabeteszes tünete rákérdezésre sem volt. Fiatal kora óta nagyothall, az utóbbi években izmai nagyon fáradékonyak, a lépcsőn járás, kerékpározás nehéz, 50 méter gyaloglás után pihennie kell. Gyermekkorában epilepsziás rohamai voltak. Tizenéves kora óta migrénes fejfájásai vannak. A probandus idősebb húga 18 éves korában lett cukorbeteg, azonnal inzulinkezelést kapott. Egyébként 8 hónaposan vették észre, hogy a fejlődésben visszamaradt, kancsalság alakult ki. A 8 általánost sok segítséggel, kétszeri évismétléssel végezte el. Önálló életvitelre nem képes, nem dolgozik. Monoton munkafolyamatokat a háznál szívesen végez. Migrénes fejfájásai vannak. Gyorsan elfárad, izmai hamar kifáradnak. Körülbelül 100 m gyaloglás után le kell ülnie pihenni ban kromoszómavizsgálatot végeztek Turner-szindróma irányában, negatív eredménnyel. A probandus fiatalabb húga nem cukorbeteg, egyébként is panaszmentes. Ő a legmagasabb a családban. Egyetemre jár. A família családfáját az 1. ábrán közöljük.

4 Módszerek A mitochondrialis DNS-mutációt a perifériás vér leukocy-tákban a DNS izolálása után RFLP-módszerrel végeztük az Institute of Clinical Chemistry, Molecular Diagnostics and Mitochondrial Genetics, Hospital Schwabing, München, Ger-many laboratóriumában. A HLA-tipizáláshoz Olerup SSP KIT-et használtunk. Az ICA, GADA és anti-ia2 antitest meghatározást a korábban ismertetett módon végeztük. 9 A C-peptid-mérést az Izotóp Intézet KIT-jével végeztük. Az intravénás glukózterheléshez 0,5 g/testsúlykilogramm glukózt használtunk, és vért vettünk a glukóz beadása előtt, majd az 1., 3., 5., 10., 20., 30, 60., 120. és 180. percben. A szérumlipideket rutin módszerrel, laboratóriumi automatán mértük. Minden betegen végeztünk neurológiai, audiológiai, echokardiográfiás és koponya-mr-vizsgálatot, két esetben pedig IQ tesztre is sor került.

5 Eredmények (1. táblázat) Az antropometriai adatokból kiderül, hogy a probandus kisebbik húga kivételével mindegyikük alacsony termetű. Egyikük sem túlsúlyos. A metabolikus szindróma összetevőiből csak néhányuk enyhe dyslipidaemiája említhető. A szigetsejt elleni antitest vizsgálatok közül a probandus nagynénjének közepes titerű ICA-pozitivitása emelhető ki. Az inzulinszekréció vizsgálatára végzett gyakori mintavételezésű intravénás glukóztolerancia-teszt a cukorbeteg családtagokban az inzulin-elválasztás első fázisának kiesését mutatta (2. ábra). Érde- mes megfigyelni, hogy a nem-diabeteszes testvér C-peptid-görbéje is magasabbról indul és az egész teszt során magasabban fut, mint a két kontrollszemélyé és ennek révén tud azokhoz hasonló vércukorgörbét produkálni. A második legsúlyosabb fokú szénhidrát-anyagcserezavaros családtag (a nagynéni) C-peptid-görbéje alacsonyról indul és a többi családtagok C-peptid-értékét csak a 120. percben érte el, ennek megfelelően vércukorgörbéje a 10. és 60. perc között a legmagasabb, a 120. percben azonban a többi családtag szintjére süllyed. Az inzulindependens cukorbajos testvér esetén az intravénás glukózterhelést nem végezhettük el, ugyanis az inzulin kihagyására másnapra igen magas vércukorszint és acetonuria alakult ki: 2. ábra. A családtagok és két kontrollszemély intravénás glukózterhelés alatti C-peptid- és vércukorgörbéje

6 a nagyon emelkedett éhomi vércukortartalommal nagyon alacsony éhomi C-peptid-szint társult, azaz már abszolút inzulinhiányosnak bizonyult. A genetikai vizsgálatok közül a mitochondrialis gén A3243G pontmutáció jelenlétét minden vizsgált családtagban igazoltuk. Az, hogy az első vizsgált generáció két tagján is észleltük ugyanazt a mutációt, arra utal, hogy a mutáció az azt megelőző generációban (tehát a probandus nagyanyjában) is már jelen volt. A HLA-tipizálás során 1-es típusú diabetesre fogékonyságot jelentő allélt nem találtunk. Különböző fokú percepciós nagyothallást egy kivételével minden vizsgált családtagban kimutattunk. Az enyhébb esetekben 5000 Hz-nél kezdett az audiometriás görbe zuhanni, a súlyosakban minden frekvencia-tartományban kóros volt. Myopathiát az anamnézis és a neurológiai vizsgálat alapján három családtagon állapítottunk meg. Mindkét ez irányban vizsgált családtagban mentális retardációt igazoltunk. Az echokardiográfiás és koponya-mr-vizsgálat minden esetben negatív eredménnyel zárult. Megbeszélés A kizárólag anyai ágon öröklődő mitochondrialis genom mutációi változatos klinikai képben megnyilvánuló tünetegyütteseket okoznak. A mitochondrialis gének a sejtek légzési láncában működő enzimeket kódolják, ezért a génmutációk a sejtek energiatermelő folyamatában okoznak zavart. 1 A sejtek energiatermelésében bekövetkező bármely rendellenességre a nagy energiaigényű szövetek a legérzékenyebbek, elsősorban az agy- és izomszövet. Az egyik leggyakoribb mitochondrialis génmutáció a genom 3243-as helyén bekövetkező adenin-guanin csere (A3243G mutáció). A mutáció következtében alakul ki a MELAS-szindróma, amelynek fő összetevői az encephalomyopathia, a laktátacidosisra való hajlam és a stroke-szerű epizódok, valamint a cukorbetegség, a percepciós nagyothallás, az epilepszia, a főleg occipitalis agyi infarctus, agyi fehérállomány-károsodás, ophthalmoplegia, a bazális ganglionok meszesedése, ataxia, hypertrophiás cardiomyopathia. 4,5,8 A vizsgált családtagok közül kettőben mentális retardációt, konvergáló kancsalságot, a korábbi anamnézisben epilepsziás rohamokat, klinikailag myopathiát találtunk. A percepciós nagyothallás különböző fokban, a legfiatalabb családtag kivételével, kimutatható volt, az enyhébb esetekben - ahogy az irodalom leírásaiban is szerepel - elsősorban az 5000 Hz fölötti tartományt érintette, a súlyosakban a teljes spektrumot. Az echokardiográfiás vizsgálat hypertrophiás cardiomyopathiára, valamint a koponya-mr-vizsgálat az említett intracerebralis eltérésekre eseteinkben nem utaltak. A központi idegrendszeri tünetek közül megemlítendő a három esetben is észlelt migrénes jellegű fejfájásos roham. Az áttekintett irodalomban hasonló tünetet nem közöltek. A cukorbetegséget illetően megállapítható, hogy klinikailag a szénhidrátanyagcsere-zavar legkülönfélébb típusait észlelhetjük az A3243G mutációhoz társulva. A szénhidrátanyagcsere-zavar kialakulását az inzulinszekréció első fázisának károsodásával magyarázzák, amelynek hátterében az inzulintermelő béta-sejtek energiatermelésének zavara állhat. 1 Magunk is a cukorbeteg családtagokban egységesen észleltük az első fázisú inzulinszekréció elmaradását az intravénás glukóztolerancia-teszt során, illetve a (még) nem cukorbeteg családtagban a C-peptid-görbe magasabb szintről indulását és végig magasabb szinten maradását, mint a hasonló korú és testtömegindexű két kontrollszemélyben. A vércukorgörbe lefutása emellett is a 10. és 120. perc között végig magasabb maradt az előbbiekben, mint a kontrollokban. Mivel a családtagokban inzulinrezisztenciára utaló fenotípus nem volt észlelhető, felvetjük, hogy az inzulinszekréció első fázisának károsodását a második fázis magasabb volta sem képes eseteinkben kiegyenlíteni. Mindez aláhúzza az inzulinszekréció első fázisának jelentőségét a glukózhomeosztázis fenntartásában. Az inzulindependens diabeteszes testvér abszolút inzulinhiányát jelezte az exogén inzulin kihagyására bekövetkező gyors vércukor-emelkedés és acetonuria kialakulása. Japán szerzők beszámoltak az A3243G mutációhoz társuló cukorbetegségben ICA-pozitivitás viszonylag gyakori előfordulásáról. 10, 11, 12 A probandusunk nagynénje közepes titerben ICA-pozitívnak, a többi családtag erre az antitestre és mindegyikük a GADA-ra és anti-ia2-re negatív volt. Valószínűleg más mechanizmussal függhet össze a mitochondrialis génmutációban, illetve az 1-es típusú cukorbetegségben észlelt antitestpozitivitás: előbbiben a mitochondrium funkciózavara, az emiatt esetleg fokozódó szabadgyök-képződés okozta sejtkárosodás vezethet autoantigén-prezentációhoz és erre válaszként autoantitest-produkcióhoz. 1 Erre utal, hogy az antitestpozitív betegünk sem hordoz 1-es típusú diabetesre és autoimmunitásra hajlamot teremtő HLA-alléleket.

7 A mitochondrialis diabetes manifesztálódása átlagosan 38 éves életkorban következik be, az incidencia-görbe 18 év körül kezd emelkedni, és 70 éves korra csaknem minden A3243G mutációt hordozó cukorbeteggé válik. 1 Lefolyása progreszszív: a betegek többsége hosszabb-rövidebb idő alatt inzulinfüggő lesz. Ismertetett családunkban a diabetestartam és a klinikai kép között összefüggés volt: a leghosszabb betegségtartamú testvérben az inzulin elhagyására gyors vércukor-emelkedés következett be, alacsony C-peptid-szint kíséretében. A rövidebb diabetestartamú nagynéni diétás kezeléssel is anyagcsere-egyensúlyban van. Megjegyzendő, hogy az inzulinszekréció első fázisát javító sulfanylureát (gliclazid) kapott - jó effektussal - a nagynéni. Kutatás tárgya, hogy a már születéskor meglevő génhiba miért csak később okozza a cukorbetegséget és az miért progresszív jellegű. 1 Ennek tényezői a következők lehetnek: biztos, hogy a mitochondrialis DNS-mutációt hordozókban az inzulinszekréció első és második fázisa is csökken, tehát a béta-sejt funkciózavara áll fenn, és lehetséges, hogy sejtpusztulás is bekövetkezik. A béta-sejtek funkciózavarát az ADP-ATP átalakulás károsodása, tehát glukózszenzor-működési hiba okozhatja. A sejtpusztulás hátterében a mitochondrialis működéskárosodás következtében kialakuló fokozott szabadgyök-képződés állhat. A sejtpusztulás jele lehet a szigetsejt-ellenes autoantitestek megjelenése. Ismert továbbá, hogy a hasnyálmirigy-szigetek béta-sejtjeinek pótlódása nagyon lassú és részleges. Tehát a béta-sejtek folyamatos pusztulását a regeneráció nem tudja követni, és fokozatosan csökken a béta-sejtek tömege. 1 Végül teljes inzulinhiány alakul ki. Az ismertetett családban elvégzett vizsgálataink alátámasztják ezt a hipotézist: a rövid betegségtartamú családtagokban az inzulinszekréció első fázisának csökkenése, majd kiesése figyelhető meg (probandus, anya). Esetükben az ICA-negativitás arra utal, hogy sejtpusztulás még nem következett be. A hosszabb cukorbaj tartamú nagynéniben az inzulinszekréció első fázisának kiesése mellett már az alacsony éhgyomri C-peptid-szint is megfigyelhető: az intravénás glukózterhelés alatt sokáig alacsony C-peptid- és magas vércukorszint mérhető, és csak a terhelés 120. percében emelkedik meg annyira a C-peptid koncentrációja, hogy a vércukorszintet 10 mmol/l körüli mérsékelje. Ez a családtag ICA-pozitívnak bizonyult, ami valószínűsíti a zajló béta-sejtdestrukciót. A probandus idősebb testvére, aki egyben a leghosszabb betegségtartamú, példázza a betegség természetes lefolyásának végpontját: esetében az inzulin kihagyása 24 órán belül súlyos hyperglykaemiát, acetonuriát okozott, amelyet alacsony C-peptid-szint kísért. Ez a testvér már antitestnegatív, ami arra utalhat, hogy béta-sejtjei már elpusztultak. A mitochondrialis diabetes feltételezett természetes lefolyásának ismeretében a kezelésben a diéta mellett a korai inzulinkezelés látszik a legcélszerűbbnek: a béta-sejtek nyugalomba helyezése lassíthatná a sejtpusztulást. Kérdés, hogy a jelenleg gliclazidkezelésen megfelelő vércukorértékekkel rendelkező nagynénit inzulinra állítsuk-e át. Az előbbiek ismeretében a válasznak igennek kell lenni. Mitochondrialis diabetesben a metformin laktátacidózis veszélye miatt kontraindikált! A cukorbetegség, illetve a tünetegyüttes súlyossága és a perifériás vér sejtjeiben talált mutáns mitochondrialis génarány között nincs szoros kapcsolat, 1 ilyet eseteinkben sem találtunk. A heteroplazmia fokát a célszervben, tehát a béta-sejtben kellene vizsgálni, erre azonban természetesen emberben nincs lehetőség. Abban a néhány esetben, amelyben a hasnyálmirigy béta-sejtjeiben is meghatározták a mutáció arányát, nem igazoltak a perifériás fehérvérsejtekhez képest magasabbat. 2, 3 Lehetséges, hogy az azonos mutációarány a nagyobb energiaigényű sejtekben (béta-sejt>leukocyta) kifejezettebb funkciózavart okoz. A mutációanalízis a szájnyálkahártya-kaparék sejtjeiben is végezhető, itt a heteroplazmia foka 1,7-szer nagyobb a fehérvérsejtekben mérthez viszonyítva. 1 A mitochondrialis génmutáció által okozott diabetes gyakorisága nem pontosan ismert, az eddigi vizsgáltok alapján a felnőttkorban manifesztálódó, 2-es típusú cukorbetegségnek látszó esetek között az 1%-ot nem éri el. 7, 8 Szelekciós hibát okozhat, hogy a kórkép 1-es típus klinikai képében is megjelenhet, ahogy a vizsgált családban is mindkét típusúnak minősítették a cukorbetegek tagokat. Egy finn tanulmány szerint a körülbelül húszévesnél idősebb lakost számláló megyében az A3243G mutáció prevalenciáját 1,7/ nek találták, míg a prevalencia a nem-szelektált diabeteszes populációra számolva 0,5%-nak adódott. 8 Az anyai ágon öröklődő diabetesesetek 1,6%-a hordozta a mutációt. Az anyai öröklődésű percepciós halláscsökkentekben ez az érték 7% volt. A leírt család esete is bizonyítja, hogy pusztán a klinikai kép alapján etiológiai diagnózist nem mindig lehet mondani; az anamnézis, az immunológiai-genetikai és inzulinszekréciós adatok gondos elemzésére is szükség lehet. Önmagában

8 egyik sem perdöntő: az inzulinszekréció első fázisa kieshet az 1-es típusú diabetesre vezető folyamat korai stádiumában, 2-es típusú diabetesben és mitochondrialis diabetesben egyaránt; ICA-pozitivitás előfordulhat - bár valószínűleg különböző mechanizmus alapján - 1-es típusú- és mitochondrialis cukorbetegségben is. Befejezésül megállapíthatjuk, hogy a cukorbetegség klasszifikációja szép és izgalmas orvosi feladat. Irodalom 1. Maassen, JA, Leen, M, Essen, E, Heine, R, Nijpels, G, Roshan, S, Tafrechi, J, Raap, A, Janssen, G, Lemkes, H: Mitochondrial diabetes. Diabetes 53 (suppl. 1.): , Lynn, S, Borthwick, GM, Charnley, RM, Walker, M, Turnbull, DM: Heteroplasmic ratio of the A3243G mitochondrial DNA mutation in single pancreatic beta cells. Diabetologia 46: , Kobayashi, T, Nakanishi, K, Nakase, H, Kajio, H, Okubo, M, Murase, T, Kosaka, K: In situ characterization of islets in diabetes with a mitochondrial DNA mutation at nucleotide position Diabetes 46: , Goto, Y, Nonaka, I, Horai, S: A mutation in the trna LEU( U U R ) gene associated with the MELAS subgroup of mitochondrial encephalomyopathies. Nature 348: , Kadowaki, T, Kadowaki, H, Mori, Y, Tobe, K, Sakuta, R, Suzuki, Y, Tanabe, Y: A subtype of diabetes mellitus associated with a mutation of mitochondrial DNA. N Engl J Med 330: , Simon K, Solti F, Sótonyi P, Rényi Vámos F jr, Vecsey T, Szeiler A: A Kearns-Sayre syndroma néhány új vonatkozása. Orv Hetil 130: , Saker, PJ, Hattersley, AT, Barrow, B, Hammersley, MS, Horton, V, Gillmer, MD, Turner, EC: UKPDS 21: low prevalence of the mitochondrial transfer RNA gene (trna (Leu(UUR)) mutation at position 3243 in UK Caucasian type 2 diabetic patients. Diabet Med 14: 42-45, Majamaa, K, Moilanen, S, Uimonen, S, Remes, A, Salmela, P, Karppa, M, Majamaa-Voltti, K, Rusanen, H, Sorri, M, Peuhkurinen, K, Hassinen, I: Epidemiology of A3243G, the mutation for mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis and strokelike episodes: prevalence of the mutation in an adult population. Am J Hum Genet 63: , Pánczél P, Külkey O, Luczay A, Bornemisza B, Illyés Gy, Halmos T, Baranyi, É, Blatniczky L, Mészáros J, Kerényi Zs, Gerő L, Tamás Gy, Hosszúfalusi N, Horváth L, Madácsy L, Romics L: Hasnyálmirigy szigetsejt elleni antitestek vizsgálata a klinikai gyakorlatban. Orv Hetil 140: , Kobayashi, T, Oka, Y, Katagiri, H, Falorni, A, Kasuga, A, Takeri, I, Nakanishi, K, Murase, T, Kosaka, K, Lernmark, A: Association between HLA and islet cell antibodies in diabetic patients with a mitochondrial DNA mutation at base pair Diabetologia 39: , Suzuki, Y, Kobayashi, T, Taniyama, M, Astumi, Y, Oka, Y, Kadowaki, T, Kadowaki, H, Hosokawa, K, Asahina, T, Shimada, A, Matsuoka, K: Islet cell antibody in mitochondrial diabetes. Diabetes Res Clin Pract 35: , Suzuki, Y, Taniyama, M, Shimada, A, Atumi, Y, Matsuoka, K, Oka, Y: GAD antibody in mitochondrial diabetes associated with trna (U U R) mutation at position Diabetes Care 25: , Közlésre érkezett: június 29. Közlésre elfogadva: augusztus 3. Levelezési cím: Dr. Pánczél Pál Semmelweis Egyetem, III. Belgyógyászati Klinika 1125 Budapest, Kútvölgyi út 4.