A prolactinoma diagnosztikája. Mezısi Emese PTE I. sz. Belgyógyászati Klinika Endokrin betegségek laboratóriumi diagnosztikája Pécs október 8.

Átírás

1 A prolactinoma diagnosztikája Mezısi Emese PTE I. sz. Belgyógyászati Klinika Endokrin betegségek laboratóriumi diagnosztikája Pécs október 8.

2 Miért küldik endokrinológushoz a hypophysis tumoros beteget? A hypophysis hormontermelés zavara Látótérdefektus vagy egyéb agyideg károsodás Apoplexia Véletlen lelet

3 A hypophysis tumorok kapcsán a következı kérdésekre kell választ adnunk: Milyen természető a térfoglalás? Van-e hormon túltermelés? Károsodott-e a hypophysis funkciója? Van-e opticus compressio vagy egyéb agyideg rendellenesség?

4 Epidemiológia A prolactinomák a leggyakoribb hypophysis tumorok, az összes tumor 40-45%-a Becsült prevalencia: 1-8/10000 F/M: 10/1, 50 éves kor után nincs különbség a nemek között A tumorok 90%-a mikroadenoma Az óriás, invazív és malignus prolactinomák a férfiak között gyakoribbak Általában szoros korreláció van a prolactin szint és a tumorméret között

5 Klinikai kép Nık Amenorrhoea Galactorrhoea Infertilitás Osteoporosis Komressziós tünetek ritkán jelentkeznek Férfiak Általában elırehaladott stádiumban kerül felismerésre Hypogonadismus Infertilitás Chiasma compressio Fejfájás Osteoporosis

6 Természetes lefolyás Mikroadenomák esetén a szignifikáns növekedés ritka (8 év alatt 6,5%), elıfordul a spontán gyógyulás Gillam Endocrine Reviews 27: , 2006

7 Klinikai spektrum A mikroadenomák többsége csak hormontermelése által okoz tüneteket A klinikai spektrum másik végén az óriás, invazív, a durát infiltráló tumorok állnak, amelyek a dopamin agonista kezelésre részlegesen rezisztensek, sebészi úton sem gyógyíthatóak.

8 Diagnózis Prolactin meghatározás: reggeli órákban nıknél a ciklus elsı felében 3x levett prolactin átlaga makroprolactinaemia kizárandó A képalkotó diagnosztikában a sella MR a gold standard eljárás

9 A hyperprolactinaemia differenciáldiagnosztikája Terhesség, szoptatás! Hypothalamus és hypophysis tumorok Hypothyreosis Polycystás ovarium syndroma Gyógyszerek (dopamin antagonisták, neuroleptikumok, antiemetikum, triciklikus antidepresszánsok, H2-receptor antagonisták, opiátok, anxiolytikumok, oestrogen) Pszichiátriai betegségek Mellkasfal sérülései Veseelégtelenség Májcirrhosis Funkcionális hyperprolactinaemia

10 A kezelés céljai A prolactin szint normalizálása A fertilitás visszaállítása A tumortömeg megkisebbítése A reziduális hypophysis mőködés megırzése vagy javítása A betegség kiújulásának gátlása

11 A hyperprolactinaemia terápiája Bromocriptin: kis adaggal kezdve, este étkezés közben bevéve a gyógyszert, a dózist fokozatosan emelve és csökkentve Napi dózis 1,25-10 mg Súlyos mellékhatások (hányinger, hányás, szájszárazság fejfájás, szédülés, hypotonia, obstipáció, pszichés tünetek) Quinagolid (Norprolac): Dózis ug, kevesebb mellékhatás, jobban tolerálható, bromocriptin rezisztens esetekben is hatékony lehet Cabergolin (Dostinex): Hosszú hatástartam, heti egyszeri adagolás, hatékony, kevés mellékhatás Dózis 0,5-2 mg/hét

12 Gondozás 1. A prolactin szint rendezıdéséig 2-3 havonta szükséges a beteget ellenırizni A DA dózisát fokozatosan kell emelni A mellékhatások megbeszélése szükséges a jó együttmőködés érdekében Ha a mellékhatások miatt a dózis nem emelhetı tovább, de a prolactin szint még nem normális, Norprolacra váltunk Elıfordul, hogy a beteg a Norprolacot sem tolerálja (fejfájás!), ilyenkor a Dostinexet megpróbáljuk.

13 Gondozás 2. A prolactin szint a normál tartományon belül legyen Alacsony prolactin esetén a DA dózisát csökkenthetjük.

14 Gondozás 3. Mikroadenoma esetén amerikai szerzık elegendınek tartják az évenkénti prolactin ellenırzést MR-t csak akkor kérnek, ha a prolactin szint jelentısen nı vagy a tumornövekedés klinikai tünetei észlelhetıek (fejfájás, látótér beszőkülés) Makroadenoma esetén A prolactin szint normalizálódása után 2-3 évvel végeznek MR-t

15 Felfüggeszthetı-e a dopamin agonista terápia? Drága, sok mellékhatással járó kezelés élethossziglan? Az elsı tanulmányokban 24 hónapos kezelés után hagyták el a dopamin agonistát, ezt követıen a hyperprolactinaemia a betegek 95%-ában visszatért, bár alacsonyabb értékeket mértek, mint a kezelés elıtt Zarate Acta Endocrinol (Copenh) 104: , 1983 Johnston Lancet 2: , 1984

16 Felfüggeszthetı-e a dopamin agonista terápia? Schlechte J Clin Endocrinol Metab 92: , 2007

17 Javaslat a DA kezelés elhagyására A gondozás során fokozatos dóziscsökkentés a prolactin szint alapján MR negatívvá vált A kezelés elhagyható 3 havonta ellenırzés az elsı évben A relapsus az elsı évben a leggyakoribb (50%), a második évben 33%, a harmadik évben 11%.

18 Sebészi kezelés indikációi A sebészi kezelés mikroadenomák 73-90, makroadenomák 30-50%-ánál sikeres Sürgısségi indikációk: Tumor apoplexia Chiasma compressio Ha a gyógyszeres kezelést a beteg nem tolerálja DA kezelésre a tumor rezisztens Makroadenomás beteg terhességet szeretne és nem sikerült a tumort lényegesen megkisebbíteni

19 Irradiáció indikációi Invazív, inoperábilis, DA kezelésre részlegesen rezisztens tumornál Malignus prolactinoma esetén

20 Prolactinoma és fogamzásgátló Mikroadenoma esetén szedhet a beteg fogamzásgátlót Makroadenoma esetén nincs elég adat, óvatosság ajánlott Schlechte J Clin Endocrinol Metab 92: , 2007

21 A lactotrop sejtek változása terhesség során A hypophysis jelentısen megnagyobbodik, térfogata átlag 30%-kal nı, felsı határa konvex lesz a prolactin termelı sejtek hyperplasiája következtében A GH termelı sejtek egy része mammosomatotrop sejtté differenciálódik A magas oestrogen szint stimulálja a prolactin szintézisét, a progeszteron a szekrécióját A prolactin szint az 5. héttıl emelkedik, a terminusban tízszerese a terhesség elıtti értéknek

22 A prolactin koncentráció változása a terhesség során és a postpartum idıszakban Tyson et al. Am. J. obstet. Gynecol. 113:16, 1972

23 Prolactinoma és terhesség 1. A hyperprolactinaemia a nıi infertilitás kb. 1/3-áért felelıs A fertilitás az esetek többségében a DA kezelés során visszatér (90%) Microadenoma esetén tünetekkel járó tumornövekedés 1-2%-ban, tünetmentes tumornövekedés további 5%-ban fordul elı Macroadenoma esetén 15-35%-ban észlelhetı fejfájás és/vagy látótérkiesés Elızetes mőtét vagy irradiáció után tünetekre a terhességek 3-5%-ában kell számítani

24 Prolactinoma és terhesség 2. Microadenoma esetén a conceptio után a DA kezelés elhagyása és 2-3 havonta ellenırzés javasolt (klinikai kép, látótér csak sze.) Macroadenoma Intrasellaris vagy inferior terjedéső: mőtét nélkül megengedhetı a terhesség, trimeszterenként látótér és gondos klinikai értékelés, sze. MR, tumornövekedés esetén gyorsan feltitrált Bromocriptin, ennek eredménytelensége esetén hypophysis mőtét vagy a magzat érettségétıl függıen a terhesség befejezése Suprasellarisan terjedı: a tervezett terhesség elıtt mőtét javasolt, nem tervezett terhességnél mérlegelendı a folyamatos Bromocriptin kezelés, havonta látótér, sze. mőtét

25 Prolactinoma és terhesség 3. A prolactin szint változása nem megbízható a tumornövekedés szempontjából, a rutinszerő meghatározást nem javasolják Quinagolid kezelés terhességben nem javasolt, a korlátozott számú irodalmi adat a fejlıdési rendellenességek gyakoribb elıfordulására utal. A cabergolin hatékonyabb és jobban tolerálható, mint a bromocriptin, terhességben is biztonságosnak látszik, de jóval több az adat a bromocriptin terhesség alatti adásával (6000 versus 350). A szoptatás nem ellenjavallt Szülés után MR kontroll

26 Prolactinoma és terhesség 4. Vannak adatok a terhesség jótékony hatásáról, a betegek 17-37%-ában a hyperprolactinaemia megszőnt a terhesség után ennek hátterében a tumor apoplexiája merül fel. (Jeffcoate Clin Endocrinol (Oxf) 45: , 1996, Crosignani Hum Reprod 4: , 1989) Kis esetszámú tanulmányban menopausában a hyperprolactinaemia a betegek 45%-ában megszőnt. (Karunakaran Clin Endocrinol (Oxf) 54: , 2001)

27 26 éves nı 2001-ben PCOS miatt Diane 35 kezelés indult, melyet 2005-ig szedett, azért hagyta el, mert vérzése a gyógyszer mellett sem jelentkezett febr-ban 3256 mu/l prolactin értéket mértek, de továbbra is PCO-ra gondoltak és az ovariumok elektrofenestratiojára került sor. Menstruáció továbbra sem jelentkezett, prolactin 250 ng/ml. Sella MR 14 mm-es adenomát mutat bal oldalon.

28 26 éves nı,

29 26 éves nı :26. Prolactin: * ng/ml, FT4: pmol/l, htsh: 1.77 mu/l, FT3: 5.01 pmol/l, SHBG: 44 nmol/l, Ösztradiol: 94.0 pmol/l, Tesztoszteron: 1.49 nmol/l, FSH: *8.3 U/l, LH: *13.3 U/l, Kortizol: 208 nmol/l, ACTH: 16.8 pg/ml, hgh: 0.61 ng/ml, IGF1: 157 ng/ml. Bromocriptin kezelés indul, emelkedı dózisban (este, étkezés közben fél tabl-val kezdve, 3 naponta ½ tabl-val emelve 2 tabl-ig), én normál menstruáció Prolactin: *48.41 ng/ml, Ösztradiol: 80.1 pmol/l, FSH: 5.4 U/l, LH: 6.3 U/, a Bromocriptin dózisát tovább emeljük (R:1, E:2) ciklusnap Prolactin: *38.49 ng/ml, Ösztradiol: pmol/l, FSH: 6.1 U/l, LH: 5.8 U/l, a Bromocriptin 2x2 tabl-ra emeljük ciklusnap LH: 7,8 U/l; FSH: 4,4 U/l; Proges: 48,0 nmol/l; Ösztradiol 403 pmol/l; Prolactin: 22,99 ng/ml.

30 26 éves nı Hat hetes terhességgel jelentkezik. A Bromocriptint elhagyta. Prolactin *100,2 ng/ml, látótér ép, Utrogestan kezelés indul Terhességi hét: 11., prolactin *175,3 ng/ml, fejfájás, látászavar nincs Terhességi hét: 21., 3 hete homloktáji, idınként fejtetıi fejfájása van, amely koffeinre szőnik. A fejfájás két napja egész napos és spontán nem csökkent, fejmozgásra és elırehajláskor is erısödik, lüktetı jellegő. szemészet: V , CFF:42/42, prolactin: *116 ng/ml

31 26 éves nı - látótér vizsgálat ( Dr. Ajtony Csilla) Jobb Bal

32

33 26 éves nı Bromocriptin kezelés indul gyorsan emelt dózisban, két hét múlva a fejfájás teljesen megszőnik Klinikailag lényegesen javult, de bal oldalon a látótérben minimális progresszió van, a Bromocriptint tovább emeljük napi 10 mg-ra terhességi hét. Jól van. prolactin: 65,35 ng/ml; látótérben javulás látható terhességi hét. prolactin: 47,45 ng/ml; Látótér rendben, a Bromocriptint csökkentjük 5 mg-ra terhességi héten 3700 g-os egészséges kislánya született. A szoptatás érdekében a Bromocriptint saját döntése alapján két hete elhagyta.

34

35 33 éves férfi októberben alhasi, gáttájéki fájdalom miatt kezdıdött kivizsgálása, prostatitis irányában kezelték, végül is gerincsérvet diagnosztizáltak Prolactin: * ng/ml, PSA: 1.03 µg/l, Tesztoszteron: *3.68 nmol/l, FSH: 4.5 U/l, LH: 2.6 U/l Prolactin * ng/ml, tesztoszteron *2.48nmol/l, Nebido kezelés indult án jobb oldali szem, orr környéki, homlok felé sugárzó erıs fejfájás miatt került felvételre a Fül-Orr-Gégészeti Klinikára, MR vizsgálatán 32 mm-es, jobbra invazív és kis bevérzett területet mutató hypophysis adenomát igazolt.

36 33 éves férfi én jár elıször endokrin szakrendelésen, akutan kialakult jobb abducens paresis miatt kettıslátása van, ezért szemét csukva tartja. A Nebido inj-t 3 hete kapta. Prolactin: * ng/ml, htsh: *0.33 mu/l, FT4: 9.80 pmol/l, FT3: 3.96 pmol/l, Kortizol: *48 nmol/l, ACTH: <10, hgh: 0.53 ng/ml, IGF1: 189 ng/ml, Tesztoszteron: nmol/l, FSH: *0.2 U/l, LH: *0.1 U/l. A másnapra tervezett mőtétet glucocorticoid védelemben javasoljuk elvégezni.

37 33 éves férfi,

38 33 éves férfi Október 17-én paraseptalis transphenoidalis feltárásból radikális tumoreltávolítás történt. A postop. idıszak szövıdménymentes volt, kettıslátása megszőnt. Otthonába 2x4 mg Medrollal bocsátották. Szövettani lelete igazolta a prolactinomát Prolactin: *83.30 ng/ml, Bromocriptin kezelés indul A Medrolt két hete önkényesen elhagyta. FT4: pmol/l, htsh: 2.53 mu/l, FT3: 4.70 pmol/l, Prolactin: *29.76 ng/ml, Kortizol: 240 nmol/l, ACTH: 24.6 pg/ml, Tesztoszteron: nmol/l, FSH: *0.2 U/l, LH: *<0.1 U/l, hgh: 0.07 ng/ml, IGF1: 171 ng/ml. A Bromocriptin adagját 2x1 tabl-ra emeljük.

39 33 éves férfi Prolactin: 5.49 ng/ml, htsh: 1.10 mu/l, FT4: pmol/l FT3: 3.82 pmol/l ITT teszt: 0 perc: Glükoz: 4.05 mmol/l, hgh: 0.13 ng/ml, cort: 241 nmol/l 30 perc: Glükoz: 1.42 mmol/l, hgh: 0,46 ng/ml, cort: 227 nmol/l 60 perc: Glükoz: 4.21 mmol/l, hgh: 0.67 ng/ml, cort: 596 nmol/l, ACTH:84.4 pg/ml, 90 perc: Glükoz: 2.30 mmol/l, hgh: 0.60 ng/ml, cort: 638 nmol/l

40 33 éves férfi :05 PROLA: 2,28(L) ng/ml; TSH: 2,890 mu/l; FT4: 15,5 pmol/l; FT3: 4,0 pmol/l; LH: 1,8 U/l; FSH: 3,0 U/l; TEST: 5,94(L) nmol/l; CORT: 364,60 nmol/l; ACTH: 35,30 pg/ml; Megnagyobbodott a sella, a basalis liquorterek normálisak, a hypophysisnyél balra deviál. A maradék hypophysisnyél is b.o-n helyezkedik el. J.o-n a sellában kis implantátum figyelhetõ meg. Nincs residualis tumorra utaló jel.

41 DA rezisztencia definíciója A prolactinomák DA kezelésre adott válasza folyamatos spektrumot képez a teljes érzékenységtıl a teljes rezisztenciáig. Az egyik DA-ra rezisztens tumor jól reagálhat egy másik készítményre A DA rezisztenciát el kell különíteni a DA intoleranciától A DA rezisztencia definíciója változó az irodalomban A prolactin szint nem normalizálódik A prolactin szint nem csökken >50%-kal A tumorméret nem csökken > 50%-kal Az ovuláció nem áll helyre

42 DA rezisztencia sajátosságai Nincs egységes dózis küszöbérték, szokásos dózisok: Bromocriptin 15 mg/nap Norprolac 300 ug/nap Dostinex 3 mg/hét Elıfordul, hogy a kezdetben érzékeny tumor késıbb válik rezisztenssé malignus transzformáció gyanúja A DA rezisztencia idınként divergál a prolactin csökkentı és a tumor méret csökkentı hatás tekintetében

43 DA rezisztencia a prolactin szint vonatkozásában Bromocriptin 24% Pergolid 13% Cabergolin 11% Quinagolid -? (nem primer kezelés volt) Csoporthatásról van-e szó? A cabergolin a leghatékonyabb, a bromocriptin rezisztens betegek 85%-ban normalizálja a prolactint és 70%-ban csökkenti a tumorméretet Nem ismert, hogy a cabergolin miért hatékonyabb nagyobb receptor affinitás, lassúbb elimináció Colao és mtsai 1997 J Clin Endocrinol Metab 82:

44 DA rezisztencia a tumor méret vonatkozásában Nincs prospektív, randomizált vizsgálat Bromocriptin 36% Pergolid 14% Cabergolin 4%

45 Új betegek Bromocriptin intoleráns betegek Bromocriptin rezisztens betegek Korábban bromocriptinnel kezelt betegek

46 Miért hat jobban a cabergolin korábban nem kezelt betegeken? Colao A és mtsai (J Clin Endocrinol Metab 85: , 2000)

47 Gillam és mtsai Endocrine Reviews, August 2006, 27(5):

48 Invazivitás és DA rezisztencia A paraselláris terjedés a DA rezisztencia fontos prediktora. A nem invazív makroadenomák >90%-a reagált DA kezelésre, a DA érzékenység a mikroadenomákhoz volt hasonló Az invazív makroadenomák >50%-a DA rezisztensnek bizonyult. Delgrange E és mtsai Clinical Endocrinology (2006) 64,

49 Terápiás lehetıségek DA rezisztencia esetén A dózis növelés Másik DA Testosteron vagy oestrogen pótlás elhagyása Mőtét Irradiáció Kísérleti terápiák

50 28 éves férfi, 9 éves kora óta ismert prolactinoma, 60 mg/nap bromocriptin kezelés mellett 8 cm-es tumor, prolactin ng/ml, amely carbergolin (6 mg/hét) kezelés mellett lényegesen megkisebbedett, a prolactin normalizálódott. Kawabata és mtsai Surgical Neurology 69 (2008) 85 88

51 A sebészi kezelés eredményei DA intoleráns és rezisztens betegeknél 18 DA intoleráns beteg Gyógyult: 66,7% Normál prolactin DA kezeléssel: 5,5% Hyperprolactinaemia: 27,8% 61 DA rezisztens beteg Gyógyult: 36% Normál prolactin DA kezeléssel: 16,4% Hyperprolactinaemia:47,5% Hamilton és mtsai Pituitary 8: 53 60, 2005

52 Malignus prolactinoma Ritka tumor, kb. 50 esetet közöltek. Klinikai megjelenése kezdetben nem különbözik az invazív makroadenomától A szövettan sem tud állást foglalni A metasztázisok megjelenése az egyetlen egyértelmő jel A betegek 75%-ában fejlıdik ki intracraniális metastasis Általában sok éves betegség fennállás után válik nyilvánvalóvá a malignitás

53 67 éves férfi Az 1960-as években vizsgálták elıször fejfájás, hypogonadismus, magasabb prolactin szint miatt óta részesül dopamin agonista kezelésben, kezdetben bromocriptint kapott, majd ennek hatástalansága miatt 2000-ben quinagolid kezelést, majd 2003-ban cabergolin terápia indult márciusban és szeptemberben, áprilisban és 2006 júniusban invazív makroprolactinoma miatt transcranialis hypophysis mőtétek történtek és novemberben koponya irradiatio történt (2x36 Gy)

54 67 éves férfi májusban heti 3x1 tabl. cabergolin adása melletti prolactin szint emelkedı tendenciát mutatott (559 ng/ml), egyéb klinikai tünet nem volt szeptemberben progrediáló beszédzavar, bal oldali fejfájás, látásromlás miatti akut koponya MR történt, mely bal oldali háromszoros temporalis térfoglaló folyamatot jelzett, a legnagyobb ezek közül 4cm átmérıjő volt. Prolactin szint 1055 ng/ml volt.

55 67 éves férfi

56 67 éves férfi Acut idegsebészeti mőtét történt,a tumorokat residuum nélkül sikerült eltávolítani, beszédzavara megszőnt. Szövettani vizsgálat malignus prolactinoma metastasist igazolt. HE festés immunhisztokémia-prolactin

57 67 éves férfi februárban eszméletvesztés, somnolencia, aphasia miatt akut koponya CT vizsgálat történt,mely bal temporo-parietalis metastasis recidivát igazolt oedemával. Prolactin szint: 275 ng/ml CT

58 67 éves férfi A 6. idegsebészeti tumoreltávolítást követı szövettani vizsgálat hypophysis adenomát látott malignitási jelek nélkül. Onco-team döntése értelmében ismételt koponya irradiatios kezelés indult márciusban

59 Összefoglalás A prolactinomák különbözı biológiai viselkedéső tumorok A klinikai probléma a beteg életkorától, nemétıl és a tumor méretétıl függıen más és más A prolactinomák diagnosztikájában jelentıs az elmaradás nem gondolunk rá