MYASTHENIA GRAVIS: ETIOLÓGIA, DIAGNOSZTIKA, KEZELÉS. Rózsa Csilla Jahn Ferenc Dél-pesti Kórház Neurológia Pécs, 2013.

Átírás

1 MYASTHENIA GRAVIS: ETIOLÓGIA, DIAGNOSZTIKA, KEZELÉS Rózsa Csilla Jahn Ferenc Dél-pesti Kórház Neurológia Pécs, 2013.

2 ELLENANYAGOK - PATHOMECHANIZMUS AchR EA - 85% (Complement-mediált postsynapticus membrán károsítás, R-közvetlen blokkolása, AchR keresztkötések, endocytosis, degradáció) 1973,1976 MuSK EA (IgG4) - 6% -agrin-mediált AchR clustering 2001,2005 Double seronegative - 10% ezek 66%-a low-affinity AchR EA ( clustered AchR) 2008 LRP-4 EA (IgG1, complement aktiv.); Agrin receptor - MuSK aktiválás AchR csoportosulás; 3-50%-ban pozitív kettős-szeronegatív betegekben1,2,3 2011,2012 Egyéb ellenanyagok: Ti, RyR, VGKC Kv1.4-alegység; Aquaporin-4 - KIR tünetek + MG; 1.Zhang et l. Arch Neur 2012; 2.Pevzner et al. J. Neurol 2011; 3.Higuchi et al. Ann Neurol 2011;

3 EPIDEMIOLÓGIA Gyakoribb, prevalencia: 20/ Incidencia 30/ /év A növekedés az >50 é. korcsoportban Dánia: időskori MG incidencia / /év Japán: >65 é x növekedés az utóbbi 25 évben Olaszország, Görögország hasonló Legmagasabb é (mk. nemben) Fiatalkori MG nem változott Robertson JNNP 1998; Somnier Neurology 2005; Matsuda Intern.Med 2005; Casetta Neuroepidemiology 2004; Poulas JNNP 2001; McGrogan et al. Neuroepidemiology 2010;

4 AZ IDŐSKORI MG-T ALUL- DIAGNOSZTIZÁLJUK... >75 é magas a prevalenciája a korábban fel nem ismert AchR EA pozitivitásnak A klinikailag felismert MG incidenciája 80 év felett meredeken csökken Idős korban jelentős mértékben aluldiagnosztizáljuk a myastheniát Vincent A. et al. JNNP 2003;

5 MIÉRT? A tüneteket idős korban nehezebb felismerni Kiterjedtebb diff. dg. Sok orvos továbbra is azt gondolja, hogy idős korban ritka a MG

6 MIÉRT FONTOS EZ? MG: potenciálisan súlyos DE: kezelhető betegség! Időskori myasthenia: magasabb mortalitás Myastheniás krízis (MG krízis 71.6%-a időskori indulású) Komorbiditás

7 A MYASTHENIA GRAVIS KLINIKAI TÜNETEI A harántcsíkolt izomzat fájdalmatlan, kóros, fluktuáló fáradékonysága Kezdetben hosszabb spontán tüneti remissziók lehetségesek Bármely izomcsoportot érintheti Napszaki ingadozás nincs mindig, de a fáradás jellegzetes

8 A MYASTHENIA GRAVIS MGFA FOUNDATION OF AMERICA KLINIKAI BEOSZTÁSA (NEUROLOGY 2000)! III. Generalizált I Ocularis myasthenia II Generalizált enyhe kp.súlyos! IIIa Sceletalis tünetek előtérben! IIIb Bulbaris, ill. légzőizomzat érintettség előtérben IIa Túlnyomórészt sceletalis tünetek IIb Túlnyomórészt bulbaris, vagy légzőizomzat érintettség

9 MYASTHENIA GRAVIS FOUNDATION OF AMERICA KLINIKAI BEOSZTÁSA (NEUROLOGY 2000)! V Myastheniás IV Generalizált, súlyos krízis (intubálást igénylő állapot IVa Sceletalis tünetek előtérben lélegeztetéssel vagy anélkül) IVb Bulbaris tünetek előtérben

10 MG korai indulású MG (45 év előtti kezdet, nő>ffi, 55%) késői indulású MG (ffi>nő, 20%) thymomával járó MG (nő=ffi, 10-15%) ocularis (>2 év, ffi>nő, AchREA csak 50%) generalizált neonatalis MG átmeneti állapot! (MG mamák újszülötteinek 12%-a) penicillamin-indukálta MG, gyógyszer elhagyása után a tünetek remisszióba kerülnek

11 Típusos MG tünetek ocularis (ptosis, egyetlen szemizomhoz, agyideghez nem köthető szemmozgászavar, fárasztási próba!) bulbaris (jellegzetes nasalis beszéd, nyelészavar, folyadék regurgitatio, félrenyelés,megtartott garatlágyszájpadreflex!) rágási nehezítettség (rágás közben elfárad, állát tartania kell) fej-tartási nehezítettség ( dropped head ) mimikai izmok gyengesége ( myasthenic snarl, lagophthalmus, jellegzetes arckifejezés) sceletalis izomzat (elsősorban proximalis gyengeség) légzőizomzat! rekeszizom! krízis!! (bulbaris MG-ban gyakoribb!)

12 Tesztelt funkció Ptosis (felfele tekintéskor) >45 sec = sec = sec = 2 Azonnal = 3 pont Kettőslátás oldalra tekintéskor (jobbra v. balra) >45 sec = sec = sec = 3 Azonnal = 4 pont Szem behunyás (lagophthalmus) Normális = 0 Enyhe gyengeség (eröltetve behunyja, akaratlagosan nyitja) =0 Mérsékelt gyengeség (eröltetve behunyja könnyen kinyílik) = 1 Súlyos gyengeség (nem tudja csukva tartani a szemét) = 2 pont Beszéd (anamnesticus adat) Normális = 0 Intermittálóan elkent vagy nasalis = 2 Folyamatosan elkent vagy nazális, de érthető = 4 Nehezen érthető beszéd = 6 pont Rágás (anamnesticus adat) Normális = 0 Fárad szilárd étel rágásakor = 2 Fárad puha étel fogyasztásakor = 4 0

13 Nyelés (anamnesticus adat) Légzés (myastheniával összefüggő) Nyak flexio-extensio (vizsgálat) Karok abdukciója (vizsgálat) Csípő flexio (vizsgálat) Normális Normális = 0 Normális = 0 Normális = 0 Normális = 0 Ritkán félrenyelés, nyelési nehezítettség = 2 Terhelésre légszomj = 2 Gyakori nyelészavar, étkezésen változtatni kell = 5 Nyugalomban légszomj = 4 Enyhe gyengeség = 1 Mérsékelt gyengeség (pl. 50% ±15%) = 3 Enyhe gyengeség = 2 Mérsékelt gyengeség (pl. 50% ±15%)= 4 Enyhe gyengeség = 2 Mérsékelt gyengeség (pl. 50% ±15%)= 4 Nasogastrialis szonda = 6 Lélegeztetésre szorul = 9 pont Súlyos gyengeség = 4 Súlyos gyengeség = 5 Súlyos gyengeség = 5 Összpontszám: pont változás már klinikai változást jelez (csökkenés javulásra utal)

14 Jeffrey T, Evoli A et al; Muscle Nerve 2011; 110 beteg! Pasnoor et al; Muscle Nerve 2009; 53 beteg USA ANTI-MUSK MG Nagy földrajzi különbségek az incidenciában (Észak-Európában nagyon ritka, Norvégiában 3! beteg, Olaszországban az AchR EA neg. betegek 39-49%-a) Túlnyomórészt nők (85%) 40-es éveikben kezdődik Oculo-bulbaris tünetekkel indul, soha nem izoláltan ocularis (csak 5%-ban nincs ocularis tünet) Rendszerint akut kezdet, súlyos, gyors progresszió, gyakoribb exacerbatiok, krízis 28%, 85% MGFA Class III; izomatrophia ±; Tensilon, repetitív ingerlés lehet negatív; Thymectomia nem hatékony (?) thymoma ritka Kolineszteráz-gátlókra kevésbé reagál IS kezelésre reagál, PE-re is (IVIG-re kevésbé?) Hosszú távú kimenetel az AchR EA pozitívhoz hasonló

15 A MG diagnózisa Klinikum (típusos esetben egyszerű) Tensilon teszt jól látható index tünetek (ptosis, szemmozgászavar, nasalis beszéd) esetén informatív; 10mg frakcionáltan EMG (3 Hz-es repetitív ingerlésre >10% decrement, kérdéses esetben egyes-rost EMG) AchR ellenes EA kimutatás specifikus, generalizált MG-ban 85% pozitív, AchR EA MGban MusK EA Mellkas CT kötelező, thymoma kizárására!

16 Myastheniás krízis Légzőizomzat (rekesz!) gyengeség intubálás/lélegeztetés 15-20% Bulbaris-nyak-légzőizomzat érintettség, korábbi krízis esetén gyakoribb Triggerek: infekció (légúti), aspiratio, gyógyszer változtatás (szteroid elhagyás, bevezetés; egyéb gyógyszerek) Mortalitás 4-6%

17 MG gyógyszeres kezelése tüneti th. AchE-gátlók pyridostigmin (Mestinon) ambenonium (Mytelase) (neostigmin-stigmosan 15mg) Mestinon (60mg) 4-5 x ½-1! Azonnal! MH spektrum azonos Kombináció nem hatékonyabb Muszkarinerg MH tüneti enyhítése (atropin 0,4mg, loperamid, stb.)

18 Immunmoduláló - immunoszuppresszív kezelés Gyors, rövid hatású: - PE, IVIG Lassú, tartós hatású: - thymectomia - kortikoszteroidok - kombinált IM kezelés szteroid + azathioprin - azathioprin monoterápia - egyéb: cyclosporin, mycophenolatmofetil, tacrolimus, rituximab, methotrexat, cyclophosphamid

19 MG IM kezelése:pe, IVIG Gyors, de átmeneti hatású th. Myastheniás krízis Fenyegető krízis (MGFA IVa, IVb) Műtéti előkészítésként, ha a beteg állapota instabil Súlyos esetekben, hosszútávú IM kezelés hatástalansága esetén

20 THYMUS PATHOLOGIA Fiatalkori, szeropozitív myastheniában thymus hyperplasia Ezek a thymocyták sejtkultúrákban AchR EAokat termelnek A hyperplasiás thymusban számos AchR reaktív T-sejt van A myoid/epithelialis sejtek AchR-okat expresszálnak

21 THYMOMA - MG Epithelialis sejtekből kiinduló daganatok MG 10-15%-ában fordul elő A thymoma műtéti eltávolítása onkológiai szempontból fontos, a MG lefolyását érdemben nem befolyásolja Mindig szeropozitív Anti-titin, RyR EA-ok 80%!

22 THYMECTOMIA - THYMOMA 1939-ben Blalock végezte az első sikeres thymectomiát - 21é lány -állapota javult Nem thymomás esetben pubertástól évig jön szóba Thymoma - onkológiai szempontból elengedhetetlen a műtét! Randomizált-kontrollált tanulmány óta folyamatban Műtéti metódusok: transsternalis (előnye a jó hozzáférés); DE Transcervicalis és infraaxillaris VAT hasonlóan jó eredménnyel! Robot-asszisztált műtét; LEGYEN minél KITERJESZTETTEBB a műtét és minél alaposabb (transcervicalis + transthoracalis behatolás - 81%-os remisszió 7év után)

23 THYMECTOMIA EFNS GUIDELINES 2010 Generalizált AChR EA poz. betegek (B-szintű ajánlás) Növeli a gyógyszermentes remisszió, javulás esélyét, lehetőleg a kórlefolyás elején, egy éven belül műteni Elektív műtét! Csak ocularisban nem javultak Enyhe esetben nem javultak MusK poz. nem (ellentmondásos adatok) Egyéb szeronegatív - lehet (ellentmondásos adatok)

24 MYASTHENIA GRAVIS IMMUNMODULÁLÓ KEZELÉS AchEI-ra nem kielégitően reagáló, generalizált beteg Magas AchEI igény Gyors tüneti progresszió Idős beteg Myastheniás krízist követően IS medication should be considered in all patients with progressive MG symptoms (EFNS)

25 AZA EFNS GUIDELINES 2010 In patients where long-term immunosuppression is necessary, we recommend starting azathioprine together with steroids to allow tapering the steroids to the lowest dose possible, whilst maintaining azathioprine A szintű ajánlás

26 AZA EVIDENCE BASED Kettős-vak, randomizált vizsgálat igazolta, hogy az AZA hatékony szteroid-spóroló MG-ban Jobb volt az eredmény a szteroid AZA kombinációs csoportban (Palace J, Newsom-Davis J, Lecky B., Neurology 1998) Class I evidencia IM hatása van önmagában alkalmazva is (Class III)

27 Kombinált IM kezelés - AZA- SZTEROID I m u r a n 2.5 mg/tkg 5(?) évig M e s t i n o n (max 5x1 tbl) M e d r o l 1 mg/kg 1-3 hónapig Csökkentés üteme: kéthetente 4 mg 16 mg 40 mg 32 mg 24 mg másodnaponta Hónapok, néha évek

28 IM KEZELÉS IDŐTARTAMA Newsom-Davis: 5 év után PR esetén csökkenteni, fokozatosan elhagyni Francia munkacsoport (T.Sharshar): hónapig 3mg/tskg 5 évig 2mg/tskg 1mg/tskg további 5 évig

29 AZATHIOPRIN- IMURAN Nincs ismert teratogén hatása, sz.e. terhesség alatt is folytatható Nincs kumulatív dózis, hosszú távú kezelés mellett a mellékhatások aránya 1 doboz 100x50mg ára 6182 Ft (havi adag max. két doboz)

30 OCULARIS MG KEZELÉSE Ha a Mestinon nem elég hatásos Másnaponta szteroid, 4-16 mg-mal kezdve, hetente emelve 4 mgmal, a szükséges hatás eléréséig Remisszió után a pyridostigmint csökkentsük, majd hagyjuk el 3 hónap tünetmentesség után a szteroidot lassan csökkentsük a legalacsonyabb hatékony dózisra Megpróbálhatjuk elhagyni, de ritkán sikerül Azathioprin társítható

31 Gyógyszer Kiszerelés Hatásmechanizmus Evidencia Adagolás Hatás kialakulása Mellékhatás Azathioprine 50mg purin szintézis gátlás T- B-sejt proliferáció gátlás PKR 2-3mg/kg Kezdet hó Max. hatás: 18hó 70-90% reagál Vérkép, Májfunkció, Lymphoma? Thiopurine-5- methyltransferase hiány! Mycophenolatemofetil 500mg aktivált T- B-sejt prolif. gátlás purin-szint. gátlással PKR sikertelen DE hatékony 2x1 gr/nap Kezdet 6 hó után Enyhe MH! GI, anaemia,leukopenia, infekciók, lymphoma? Ciclosporin 100mg Calcineurin-inhibitor T-sejtek IL-2 szintézis gátlás PKR 5mg/kg kezdő d. 6 hónap Vesefunkció-romlás Gingiva hyperpl, hypertonia, PRES, tremor, influenza-sz, myalgia, npl Tacrolimus -FK506 1mg Calcineurin-inhibitor T-sejt IL-2 szintézis, T- sejt apoptosis, T-reg RyR-SER-Ca-felszab. Retrospektív PKR (2011) mg/kg/ nap 6 hónap? paraesthesia, GI, vesefunkc., ff, tremor, hyperglikaemia, hypomagnesaemia npl? Cyclophosphamide 50mg (és iv) Alkiláló-szer, DNSszintézis gátlás T- B- sejtciklus kis PKR retrospektív 500mg/m 2 ; 200mg iv 5 napig 3-5mg/kg Kezdet 6 hónap SOK! Csak refrakter MG! haemorrh.cystitis, CSV szuppr. hányás, alopecia, infertil.,carcinogen, teratogen Methotrexate folsav-antagonista, sejtosztódás gátlás, T-sejt apoptosis fokozás PKR folyamatban 1 kisebb vizsgálat poz. (31 beteg) 5-15mg hetente? Többnyire nem ajánlják MG-ban

32 Gyógyszer Hatásmechanizmus Hatékonyság- study Mellékhatás Rituximab 10mg/ml Etanarcept Eculizumab Antisense th (EN-101, Monarsen) granulocyta-makrofág colonia-stimuláló faktor Autoantigén moduláció (tolerancia indukció) Complement-gátlás AT- homeostasis FcR monoclonalis-at AchR specifikus B-T sejt-depléció Monoklonális ellenanyag CD20 anti-tnfα Complement-gátlás AChE szintézis gátlás 53 beteg (10 UK) Esetismertetések Kis tanulmányok MuSK-poz MG is! Súlyos, refrakter MG 50mg hetente sc. Hatás??? Phase II sikeres (7 beteg) Phase Ib sikeres, II ongoing? Láz, hidegrázás, bronchospasmus, thrombocytopenia, neutropenia, PML neuromuscularis szövődmények

33 MG KEZELÉSE EFNS GUIDELINES AchE-gátló kezelés a first-line (GPP) 2. Thymoma esetén thymectomia (A-szintű ajánlás) 3. Fiatal, AchREApoz. betegek, AchE-gátl. elégtelen - thymectomia 4. IS kezelés progresszív MG tünetek esetén 5. Elsőként választani: AZA + ST (biszfoszfonát és gyomorvédelem!) 6. Non-reszponder v. intolerancia esetén a második vonalbeli szerek valamelyike

34 KONTRAINDIKÁLT GYÓGYSZEREK VÉDŐOLTÁSOK!!!! Védőoltások: csak IS betegeknél kérdés és csak az élő, attenuált kórokozóval történő oltás nem ajánlott Nincs meggyőző bizonyíték arra, hogy a védőoltások beadása befolyásolná a myasthenia tüneteit eddigi tudásunk szerint a myasthenia gravis nem befolyásolja a védőoltásokra adott reakciót;

35

36 Dr. Fornádi László, Jahn Ferenc Dél-Pesti Kórház évente frissítve!

37 MYASTHENIA GRAVIS ÉS TERHESSÉG SZÜLÉS, SZOPTATÁS Myasthenic women should not be discouraged from giving birth (EFNS 2010) A terhesség nem befolyásolja/rontja a myasthenia hosszú távú lefolyását (ClassII-evidencia) MG kevéssé befolyásolja a terhességet (spontán vetélés, koraszülés, alacsony születési súly, preeclampsia nem gyakoribb); Korai burokrepedést gyakoribbnak találták (szteroid?) Preeclampsiában MgSO4 kontraindikált! MG-ban minimálisan gyakoribb a szülés körüli szövődmények száma, gyakrabban kerül sor császármetszésre (ClassII-evidencia) Transiens neonatalis myasthenia 10-20%-ban, nagyon ritkán arthrogyphosis congenita és ismétlődő vetélések Terhesség alatt AchE-gátlók folytathatók, ST-IM is, cyclosporin esetleg, többi IS nem

38 SZOPTATÁS MYASTHENIÁBAN SZOPTATHATNAK AChR-EA átjuthat a tejbe, neonatalis myastheniában nem javasolják Pyridostigmin nem jut át jelentősebb mennyiségben Kortikoszteroidok sem (4 h-val a bevétel után) KONTRAINDIKÁLT: Azathioprin CyclosporinA

39 Köszönöm a figyelmet! U. Boccioni: Az izmok dinamizmusa