Dr Diószeghy Péter Szabolcs-Szatmár-Bereg Megyei Kórházak és Egyetemi Oktatókórház, Nyíregyháza

Átírás

1 AQP4 Dr Diószeghy Péter Szabolcs-Szatmár-Bereg Megyei Kórházak és Egyetemi Oktatókórház, Nyíregyháza Magyar Aferezis Társaság 2. Kongresszusa, Budapest, szeptember 27.

2 Definíció Tradicionális megfogalmazás: A központi idegrendszer speciális demyelinisatiós betegsége, mely kizárólag a n. opticust és a gerincvelőt károsítja. Diagnosztikus kritériumok: Monofázisos Kétoldali n. opticus károsodás. Myelitis. Az index események között rövid időintervallum.

3 Új felismerések 1. A relapszáló lefolyás gyakoribb, mint a monofázisos. 2. Az opticus neuritis lehet féloldali relapszáló. 3. NMO abortiv formák is vannak: Longitudinalisan kiterjedt myelitis transversa ON nélkül. Relapszáló féloldali v. bilateralis gyulladásos ON myelitis nélkül. 4. Pathogen NMO specifikus IgG (AQP4) felfedezése: (2004. NMO specifikus IgG, aquaporin-4 csatorna ellenes antitest)

4 Új Definíció Súlyos, idiopathiás, központi idegrendszeri, autoimmun, demyelinasatióval és necrosissal járó betegség, melyet a klinikai tünetek (n. opticus és gerincvelő károsodás), képalkotó és laboratóriumi eredmények elkülönítenek a sclerosis multiplextől. Antitetest mediált channelopathia.

5 Definitiv NMO Klinikai kritériumok alapján: myelitis és opticus neuritis együttes előfordulása. Anti-AQP4 antitest meghatározás nem kötelező, de ajánlott. NMO spektrum betegségek A klinikai események időben disszemináltak. Relapszáló izolált opticus neuritis (RION) Bilateralis opticus neuritis (BON) Longitudinalis kiterjedt myelitis transversa (LETM). Atípusos esetek klinikailag manifeszt vagy subklinikus cerebralis károsodásokkal. Ázsiai opticospinalis MS (OSMS)

6 Epidemiológia Anglia Prevalencia: 7.2/ Incidencia: 0.8/ NMO 62.5 %; NMOSD 37.5% USA NMO seropozitív: 46.0% NMO: seronegatív: 21.4% NMOSD seropozitív: 32.6%

7 Kezdet: év Kórlefolyás Relapszáló: 80 90%, Monofázisos: %. Férfi Nő: Relapszáló 1:5-10, Monofázisos 1:1. A fenntartó kezeléstől függően évi 1-3 acut romlás. Első 2 évben gyakoribb relapsusok nagyobb mortalitás. Egyéb autoimmun betegségek rontják a prognózist. Mortalitás: diagnosis után 5 éven belül %. A halál leggyakoribb oka a légzési elégtelenség.

8 Spinalis MRI Három szegmentnél nagyobb szakaszra terjed. Leggyakrabban cervicalis és thoracalis. Centrális helyzetű, a szürke állománynak megfelelően is. A cervicalis laesio az agytörzsbe is beterjedhet. Acut gócok a keresztmetszet nagyobb részét elfoglalják, kontrasztot halmoznak.

9 Cerebralis MR Betegség kezdetén normális (55 84%). A lefolyás során az agyban megjelenhet eltérés (kb.85%). Eloszlása megfelel a AQP4 gazdag területeknek: ependyma sejtek, hypothalamus, agytörzs. A legtöbb laesio nem specificus és asymptomás.

10 AQP4 ellenes antitest Jelentősen segíti az NMO diagnosztikáját NMO sensitivitás 73% specificitás 91% Fontos prognosztikus faktor az NMO spektrum betegségekben LETM sensitivitás % RION sensitivitás % Az antitest szint korrelál a betegség aktivitásával. Csökken a kezelések hatására.

11 Steroidra nem reagáló esetekben PLEX Ruprecht et al. Neurology 2004 Watanabe et al. Mult Scler 2007 Therápia Bonnan et al. Mult Scler 2009 Miyamoto et al. Ther Apher Dial 2009 Steroid + PLEX Merle et al. Arch Ophthalmol Nakashima et al Neurology Asia 2008 Neuromyelitis Optica PLEX Review Article Bonnan and Cabre Mult Scler 2012

12 Az acut exacerbációk kezelése A proressió az acut rosszabodásokhoz kötött minél koraibb kezelés! Steroid: Nagy dózisú iv. methylprednisolon (1 g 3 5 egymást követő napon. Betegek %-a javul. Nincsenek kontrollált tanulmányok Plasmapheresis: Indikáció: a steroid hatástalan plasma volumen eltávolítás kezelésenként

13 Az exacerbációk megelőzése Minél korábban kell kezdeni. Seropozitív és negatív esetek kezelése azonos. Immunosuppressiv szerek javasoltak. NMO spektrum betegségek kezelése is azonos lehet. Nincsenek nagy tanulmányok.

14 Angela Vincent Kezdjük a kezelést minél korábban, végezzük minél agresszívebben, és folytassuk tartósan.

15 Dilemmák Ismert a AQP-4 antitest, de szerepével kapcsolatban számos megoldatlan kérdés van. Vannak szeronegatív esetek magyarázat? Egyéb antigének szerepe (pl. MOG)? A pontos pathomechanismus nem tisztázott. Eddig kizáró vizsgálati leletek jelentősége megdőlt MRI: lehet kiterjedtebb cerebralis laesio. A klinikai kép sem egyértelmű, agytörzsi, kiterjedtebb agyi károsodások is lehetnek. Helyes az elnevezés?

16 Saját esetek Nem/Kor Első Első Helyes DG AQP4 CSF Relapsus Követés tünet DG megállapítás Nő/44 22 hónap BON NMO NMO 1 hónap Poz BON 2 LETM Nő/47 RION NMO NMO Poz OGB 1 RION+LETM 6 hónap 1 hónap Poz. Nő/15 44 hónap RION SM NMO 22 év Poz OGB Poz Számos BON 8 LETM Nő/42 RION Papillitis NMO Neg RION 42 hónap 4 hónap 2 SPIN Nő/42 44 hónap RION Opticus laesio BON SD 40 hónap Poz RION 1 BON FF/53 LETM SM LETM SD Neg OGB 4 LETM 11 hónap 15 hónap Poz Poz FF/36 24 hónap LETM Glioma LETM SD 48 hónap Neg OGB Neg 2 LETM RION = recurrent isolated optic neuritis, BON = bilateral optic neuritis LETM= longitudinally extensive transverse myelitis

17 Epidemiológia: 7 beteg: 5 nő, 2 férfi 4 NMO 4 nő Klinikai adatok Kezdet: év között; egy 15 éves Fiatal beteg számos exacerbáció, nem megfelelő kezelés ellenére jó általános állapot, önellátó 3 NMO SD 1 BON SD nő 2 LETM SD férfi

18 Első tünet: Kétoldali opticus: 1 Féloldali opticus: 4 Spinalis: 2 Klinikai adatok Diagnózis: Első: 2 NMO, 2 SM, 1-1 opticus laesio, papillitis, 1 spinalis glioma. Végleges: 4 NMO, 1 BON, 2 LETM

19 Klinikai adatok AQP-4 poz.: NMO 3/4 BON 1/1 LETM 1/2 (a poz. esetnél az első lelet negatív) Összesen 5 Liquor vizsgálat 4 betegnél történt: 3 OGB poz; 1 OGB neg. MRI Spinalis tüneteknél minden esetben pozitív Koponya MR 1 esetkivételével negatív

20

21 Kezelés 4 betegnél történt PLEX: egy betegnél 3 Három betegnél 1-1 Indikáció Két betegnél steroid hatástalanság Egynél steroid hatásosság ellenére PLEX történt Egy beteg nem kapott steroidot. Minden kezelés hatékony volt, szövődmény nem jelentkezett Kezelések száma: 5-7 Eltávolított plasma: 1-1,5 plasma volumen.

22 Nem/Kor PLEX Állapot Gyógyszerelés Nő/44 1 BON: Steroid-; PE+ 1 LETM: PE+ 5 hónapja önellátó Residualis tünetek Steroid Imuran 1 LETM: Steroid-; PE+ Nő/47 RION+LETM: PE+ Paresise megszűnt Steroid Nő/15 7 LETM: steroid Számos ON: steroid 1 LETM: PE+ 1 RION:--- 1 LETM: ST+ Fájdalmas görcsök Önellátó Kp. súlyos residualis tünetek Imuran Copaxon Steroid Imuran Nő/42 1 RION:--- Önellátó Steroid Kp. súlyos residualis Imuran tünetek Nő/42 1 RION:---- Stabil Imuran 1 BON:---- Enyhe residualis FF/53 1 LETM:--- Teljes ellátást igényel Steroid 1 LETM: ST+ Súlyos residualis Imuran 1 LETM: ST- tünetek 1 LETM: PE+ FF/36 1 LETM: ST+ 1 LETM: ST- Önellátó, enyhe residualis tünetek Tüneti kezelés

23 Összefoglalás Epidemiológia: 4 5. évtized, de gyerekkorban is lehet. Nőknél gyakoribb. NMO SD-nél nincs női túlsúly. AQP4 antitest NMO-ban és NMO SD-ben is általában pozitív, de a negatív eredmény nem zárja ki. Exacerbációban gyakoribb a pozitivitás. Negatív eredmény ismétlése indokolt. Leggyakoribb első tünet az ON. Pozitiv liquor OGB nem zárja ki az NMO-t és NMO SD-t.

24 Összefoglalás Az NMO, NMO-SD exacerbációk kezelésében a PLEX hatékony és biztonságos. A PLEX steroiddal együtt adva hatékonyabb, mint a PLEX magában. Korán alkalmazva, a PLEX módosithatja a relapsus prognózisát, a residualis tünetek kumulálódását. A PLEX az NMO-IgG statustól függetlenül hatékonynak bizonyult. Alkalmas lehet az exacerbációk megelőzésére. 5 kezelés, plasma volumen eltávolítás megfelelő.

25 Eugene Devic ( ) Sir Clifford Allbutt ( ) Wilhelm Heinrich Erb ( )

26 Sclerosis Multiplex Antigen: oligodendrocyta alkotta myelin. Immun válasz: antigen specifikus T sejtek útján. Pathomechanismus NMO Antigen: aquaporin 4. Immun válasz: B sejtek termelte AQP4 ellenes antitestek révén (myelinspecifikus T sejtek mediálta gyulladás is szerepet játszik) Az antitestek a központi idegrendszerben képződnek. Antitestek a központi idegrendszeren kívül termelődnek (a keringésben megtalálhatók).

27 Pathomechanismus VÉR CNS SM T B B Og OGP NMO B B AQP4 As Vér -agy gát AQP4? Zs.I: Clin. Exp. Neuroim. 1 (2010) 1 21

28 Aquaporin 4 Pathomechanismus Astrocyták sejtmembránján keresztül történő víztranszportot biztosító csatornaként funkcionál. A vér agy gátnál expresszálódik Részt vesz a vér egy gát működésében. Graber DJ et al: J. Neuroinflammation 2008, 5:22

29 NMO spektrumbetegségek diagnózisa 1. LETM dg: a sinalis szindromán és a jellegzetes MR képen alapul 2. ON dg: klinikai tüneteken, szemészeti és VEP vizsgálaton alapul. 3. Kritériumok: koponya MRI negatív vagy NMO-ra jellemző és negatív OCB. 4. Kóros VEP v. SEP további megerősítést jelent, ha a kritérium 3 teljesült.

30 NMO spektrumbetegségek diagnózisa 1. LETM dg: a sinalis szindromán és a jellegzetes MR képen alapul 2. ON dg: klinikai tüneteken, szemészeti és VEP vizsgálaton alapul. 3. Kritériumok: koponya MRI negatív vagy NMO-ra jellemző és negatív OCB. 4. Kóros VEP v. SEP további megerősítést jelent, ha a kritérium 3 teljesült.

31

32

33 NMO spektrumbetegség Myelitis Definitiv NMO NMO Spektrum betegség RION BION

34 The NMO-IgG is involved in a complementdependant toxicity against the astrocytes. All of these components IgG, IgM, and complement are targeted by plasma exchanges. By means of 5 exchanges, all the exchanged molecules will drop to less than 20% of their initial level [24, 25].

35 Therápia Ruprecht et al. Neurology 2004 Betegek: 10 opticus neuritis. Steroidra nem reagáló. Eredmény: PLEX 7 javult, 1 később javult, 2 változatlan, 2 visszaesés. Watanabe et al. Mult Scler 2007 Betegek: 6 Anti-AQP4 pozitív, Steroidra nem reagáló. Kezelés: 4 PLEX 1-2 hét alatt. Javulás kezdete 1 v. 2. kezelés után. Eredmény: 3 szignifikáns, 1 enyhe javulás, 2 változatlan. Bonnan et al. Mult Scler 2009 Betegek: 43 beteg 96 spinalis exacerbatió. Retrospectiv vizsgálat. PLEX és steroid kezelés összehasonlítása. EDSS javult, ami azonos az Anti-AQP4 poz.és neg. esetekben. Miyamoto et al. Ther Apher Dial 2009 Betegek: 4 opticus neuritis. Steroidra nem reagáló. Eredmény: mindegyik javult. 2 intermittáló PLEX + immunosuppressiv a relapsus megelőzésre

36 Therápia Merle et al. Arch Ophthalmol Betegek: opticus neuritis. 36 steroid th; 16 steroid +PLEX Eredmény: steroid +PLEX kombinált kezelés hatékonyabb. Nakashima et al Neurology Asia 2008 Betegek: 24 NMO. Kezelés: pulsus steroid; 1 hét múlva 3-5 PLEX Fenntartó: steroid+azathioprin Javulás kezdete 1 v. 2. kezelés után. Eredmény: betegek 70%-a javult. Mickael Bonnan1 and Philippe Cabre Plasma Exchange in Severe Attacks of Neuromyelitis Optica Review Article, Multiple Sclerosis International 2012

37 1C Erős ajánlás Alacsony minőségű vagy nagyon alacsony minőségű bizonyítékok. Retrospektív vizsgálatok vagy eset ismertetések. Változhat az ajánlás ha jobb minőségű bizonyítékokat publikálnak.

38 Első vonal therápia Azathioprin: mg/kg/nap + methylprednisolon 1 mg/kg/nap (másnaponta) 2-3 hónap után a steroid lassú csökkentése. Rituximab Második vonal therápia Cyclophosphamid 7 25 mg/kg havonta 6 hónapig Mitoxantrone 12 mg/m2 háromhavonta 9 hónapig Mycophenolat mofetil (gyors hatás, első vonal?) 1 3 g/nap Az exacerbációk megelőzése Egyéb lehetőségek IVIG Methotrexat