Tartalomjegyzék FOCUS MEDICINAE

Átírás

1 FOCUS MEDICINAE Felelõs szerkesztõ: Dr. Szolnoky Miklós Fõszerkesztõ: Dr. Karabélyos Csaba Szerkesztõbizottság: Dr. Bencsik Krisztina Prof. Czirják László Prof. Horváth Örs Péter Dr. Kalmár Ágnes Dr. Mátrai Zoltán Dr. Nemes László Dr. Paál Mária Dr. Pál Katalin Prof. Zeher Margit Szerkesztõbizottság tanácsadó testülete: Prof. Fekete György Prof. Kiss Attila Prof. Kiss István Prof. Komoly Sámuel Prof. Lipták József Prof. Mándi Yvette Prof. Maródi László Prof. Medgyesi György Dr. Mészner Zsófia Dr. M. Tóth Antal Dr. Nagy Kálmán Prof. Pálóczi Katalin Prof. Perner Ferenc Prof. Pénzes István Prof. Péter Ferenc Prof. Romics Imre Prof. Rozgonyi Ferenc Prof. Sas Géza Prof. Schuler Dezsõ Dr. Siklós Pál Prof. Szegedi Gyula Dr. Szita János Prof. Tekeres Miklós Prof. Tímár László Dr. Trestyánszky Zoltán Prof. Tulassay Tivadar Alapító: Biotest Hungaria Kft. Kiadja és a nyomdai munkáért felelõs: Dursusz Bt. Szerkesztõség és levelezési cím: 2045 Törökbálint, Torbágy u. 15/A ISSN: Megjelenik: évente négyszer Elõfizetési díj: évre 2012,- Ft + 5% áfa Tartalomjegyzék Focus Medicinae Bevezetés 2 /Introduction/ Prof. Fekete György A ma jelentése a holnap biztonsága avagy miért fontos a mellékhatások jelentése? 3 /The meaning of today, safety of future why is the reporting of the side effects important?/ Dr. Pallós Júlia Gyógyszerek nemkívánatos hatásai 8 /Adverse effects of medicines/ Dr. Tímár Júlia 100% testfelszínre kiterjedõ toxicus epidermalis necrolysisben 13 szenvedõ beteg kezelésével szerzett tapasztalataink /Our experiences regarding a patient TEN, covers 100% of the body surface/ Dr. Erdei Irén, Dr. Almádi Tamás, Dr. Juhász István, Dr. Péter Zoltán, Dr. Szegedi Andrea, Prof. Remenyik Éva Gyógyszervizsgálatok a gyermekkorban 18 /Medicine-investigations in childhood/ Prof. Kerpel-Frónius Sándor, Dr. Renczes Gábor Gyermekgyógyászati farmakoterápia 25 /Pediatric pharmacotherapy/ Prof. Gyurkovits Kálmán Farmakogenomika 28 /Pharmacogenomics/ Dr. Erdélyi Dániel János 1

2 FOCUS MEDICINAE Interdiszciplináris tudományos folyóirat Focus Medicinae Tisztelt Kolléganõk! Tisztelt Kolléga Urak! A Focus Medicinae szerkesztõsége legújabb számában a tudományos folyóirat sokéves hagyományainak megfelelõen több szakterület orvosait érdeklõ, aktuális témát választott: a perinatális fertõzések megjelenési formáit, diagnosztikáját és kezelését. A hat tanulmány kiváló, nemzetközileg is nagyra becsült szerzõinek munkái olyan korszerû összefoglaló képet adnak az emberi élet legmagasabb mortalitásával járó idõszakának fertõzéses megbetegedéseirõl, amely ilyen részletességgel egyetlen tankönyvben sem található meg. Reményünk szerint tehát a mostani szám is hasznos forrás lehet az orvosképzés és szakorvosi továbbképzés számára. A perinatális infekciók neonatológiai, szemészeti, hepatológiai és bõrgyógyászati vonatkozásai mellett részletes ismertetést kapunk a nem hagyományos, ún. új vírusok által okozott infekciókról és a cytomegalovírus okozta perinatális infekciókról. Kiemelt fontosságúak az anyai és újszülöttkori immunológiai védekezõ mechanizmusokra vonatkozó új adatok. A jelen számban közölt tanulmányok különös érdekessége az, ahogyan az azonos kórokozók által kiváltott fertõzéseket a különbözõ szakterületek képviselõi bemutatják. Elsõ megközelítésben a betegség leírások olykor ismétléseknek tûnhetnek, azonban a figyelmes olvasó ritka élményként értékelheti a szemléletmód sokszínûségét, az orvosi megközelítés egyéni kiemeléseit, specialitásait. A téma tudatos multidiszciplináris ismertetése arra is szeretné felhívni a figyelmet, hogy a korai, perinatális infekciók pontos diagnosztikája, kezelése és a gyermekek habilitációja, rehabilitációja ma már csakis az érintett szakorvosok tudatos együttmûködésével lehet eredményes. Prof. Fekete György egyetemi tanár ÚTMUTATÓ SZERZÕINKNEK: A folyóiratban eredeti és áttekintõ jellegû közleményeket, valamint folyóiratreferátumokat jelentetünk meg. A kézirattal kapcsolatos formai követelmények (eredeti és áttekintõ /review/ jellegû közlemények) a következõk: A kézirat sorrendje: magyar nyelvû cím, szerzõvel, intézettel együtt magyar nyelvû absztrakt magyar kulcsszavak angol nyelvû absztrakt angol kulcsszavak szöveg (csak magyarul) irodalomjegyzék (max. 30) táblázat(ok) ábrá(k), ábrajegyzék Cím: a szerzõk a munkahelyük megjelölésével szerepeljenek a közlemény címét követõen. Absztrakt: maximálisan 1 oldal terjedelmû legyen, az absztraktok esetén bekezdéseket ne használjunk, folyamatosan történjen a gépelés. Kulcsszavak: 5-10 jellemzõ kulcsszót emeljünk ki a szöveg elé, mindkét nyelven. Szöveg: (az itt felsorolt követelmények természetesen az absztraktra is vonatkoznak) 1 oldal: sor 1 sor: 70 leütés Betûtípus: Arial, normál 12-es méretû, (a szöveg, amennyiben lehetséges Windows XP vagy újabb változatban készüljön). Maximális oldalszám: 10 (esetenként ettõl eltérés lehet a szerkesztõbizottság döntése alapján), kívánt oldalszám: 6-8 oldal (A/4). Helyesírás: ahol lehet, magyar kifejezéseket és magyaros írásmódot használjunk. Irodalomjegyzék: a hivatkozások száma ne haladja meg a 30-at, a szövegben az adott bekezdés végén levõ, dõlt, zárójelbe tett szám jelezze a citált publikációt, az irodalomjegyzék elsõ szerzõ szerinti ABC-rendben készüljön. Formai kérések: 1. Szerzõk megjelölése dõlt betûvel (elõl családnév, utána keresztnév elsõ betûje ponttal zárva). 3-nál több szerzõ esetén az elsõ három szerzõ után et al.: álljon. 2. A cikk teljes címe 3. A folyóirat hivatalos rövidítése (pl. N. Engl.J.Med.), kötetszáma és oldalszáma, majd legvégül az évszám (pl. 73(1), , 1986) Táblázat(ok): a táblázatok Windows XP vagy újabb verzióval készüljenek, és legyenek címmel ellátva. Ábrá(k): színes ábrákat és fotókat nem áll módunkban leközölni, az esetleges színes ábrák fekete-fehér kópiában jelennek meg. Folyóiratreferátumok: Ezek esetében csak a referáló nevét és a forrást kell feltüntetni, (felül magyarra fordított cím, alatta a forrás pontos adatai, alul a referáló neve). A folyóirat-referátum a két gépelt oldal terjedelmet ne haladja meg, az elõbbiekben valamint az eredeti közleményeknél említett követelmények megtartása mellett. Kérjük a szerzõket, hogy a cikkeket -en adják le szerkesztõségünknek, és amennyiben mód van rá, kinyomtatott formában is juttassák el azt a Biotest Hungaria Kft. irodájába. Cím: 2045 Törökbálint, Torbágy u. 15/A biotest@biotest.hu vagy karabelyos.csaba@biotest.hu 2

3 A ma jelentése a holnap biztonsága avagy miért fontos a mellékhatások jelentése? Dr. Pallós Júlia A ma jelentése a holnap biztonsága avagy miért fontos... Gyógyszerészeti és Egészségügyi Minõség és Szervezetfejlesztési Intézet (GYEMSZI), Budapest Összefoglalás: aaa Kulcsszavak: farmakovigilancia, gyógyszerbiztonság, klinikai fázis vizsgálatok, surveillance, mellékhatás-jelentések Summary: aaa Key words: pharmacovigilance, drug-safety, clinical phaseinvestigations, surveillance, side-effect reports Mit nevezünk mellékhatásnak? A mellékhatás szót kétféle értelemben is használhatjuk. Ha a terápiánkkal fõ hatásként például vérnyomáscsökkentést akarunk elérni, de emellett az adott szer a hajnövekedést is serkenti, akkor a kopaszodás tüneti kezelése mellékes hatásként értelmezhetõ. Farmakovigilancia szempontból viszont és a cikkben ebben az értelemben kerül a szó felhasználásra csak azt a hatást nevezhetjük mellékhatásnak, amely valamely gyógyszer bármely adagjának alkalmazásakor jelentkezõ káros és nemkívánatos hatás, amely feltételezhetõen összefüggésben áll az alkalmazott kezeléssel. Az összefüggés megítélése nagyon nehéz, kizárólag az adatok, tények minél szélesebb körû ismerete birtokában határozható meg. Ha egy gyógyszer alkalmazásának felfüggesztésével megszûnik, majd az újbóli adagolás során ismét megjelenik a nem-kívánt tünet, amely mással nem, viszont a hatóanyag farmakológiájával magyarázható, idõbeliségét tekintve is valószínûsíthetõ, akkor állíthatjuk, hogy biztosan/valószínûleg az adott gyógyszer mellékhatásáról van szó. Kevesebb ismeret birtokában csak lehetséges, de akár nem valószínû összefüggést lehet megállapítani. Minden esetre alapszabályként elfogadjuk, hogy az orvosok, gyógyszerészek vagy akár betegek által bejelentett mellékhatásoknál valamilyen fokú összefüggés feltételezhetõ, különben nem is kerültek volna bejelentésre. Az elsõ fatális mellékhatás leírása 1848-ból származik. A 15 éves Hannah Greenert operálták a frissen felfedezett kloroform narkózisban nagyujjának benõtt körme miatt, aki nem élte túl az anesztéziát ben Berlinben már könyv is jelent meg a gyógyszerek mellékhatásairól (4) ben 107 ember halt meg az Egyesült Államokban szulfanilamid szirup szedésétõl, mivel az oldószerként dietilén-glikolt tartalmazott. Felfedezése után 39 évvel, 1938-ban írták le elõször, hogy az acetil-szalicilsav gyomorvérzést okoz ben száz páciens halálát okozta a Stalinon nevû, furunculus kezelésére alkalmazott készítmény tartályából kioldódó szervetlen anyag. Mindez arra indította az amerikai gyógyszerügynökséget, az FDA-t (Food and Drug Administration), hogy 1960-ban megkezdje a mellékhatás jelentések gyûjtését és támogassa a kórházakban a gyógyszerek monitorozását. Az orvostudomány történetében legnagyobb gyógyszer katasztrófa a thalidomidhoz kötõdik ben. A hatóanyag kifejlesztése után enyhe nyugtatóként és hatékony hányáscsillapítóként gyorsan népszerûvé vált, fõként a terhes nõk körében. Szerencsétlenségükre a thalidomid potens humán teratogén, közel gyermekben okozott különféle végtagfejlõdési rendellenességeket. Az elsõk között a gyógyszer kifejlesztõjének gyermeke született súlyos fogyatékossággal, mivel az édesanya még az engedélyezés elõtt kapott az egerekben semmilyen káros hatást nem mutató készít- 3

4 ménybõl december 16-án jelent meg McBride ausztrál orvos a farmakovigilancia történetében oly fontos levele a Lancet folyóiratban, amelyben leírja a thalidomid és veleszületett rendellenességek közötti összefüggést. A thalidomid tragédia vezetett az Európában és a világ többi részén jelenleg használt gyógyszer-szabályozási rendszerhez, azaz a gyógyszerjelöltet elõször egy szigorú elõírások szerint mûködõ független hatósággal kell engedélyeztetni. De még így is elõfordul, hogy egy hatóanyagot vissza kell vonni. Mennyire biztonságosak a forgalomban lévõ gyógyszerek? A ma jelentése a holnap biztonsága avagy miért fontos... A XX. században megtapasztalt sorozatos tragédiák miatt mindjobban szigorították a gyógyszerek engedélyezését. Az egyes országokban mûködõ gyógyszerhatóságok elõírták a megfelelõ minõség, hatékonyság és relatív ártalmatlanság bizonyítását. Egy gyógyszer kifejlesztése ma már évig tart. Az alapkutatás során azonosítják a kutatási és gyógyszeres célpontokat, megkeresik és izolálják azt a vegyületeket, amelyek feltehetõen hatással vannak a kiválasztott szerv mûködésére. Számítógépes szimulációval több tízezer molekulát szûrnek át, melyekbõl kiválasztják és szintetizálják azt a néhányat, amelyek a legtöbb reménnyel kecsegtetnek a kiválasztott cél eléréséhez. Egész sor in vitro és in vivo állatkísérletben vizsgálják tovább a vegyület(ek) toxicitását, karcinogenitását. Amennyiben ezeken a teszteken is túljut az adott vegyület, megkezdõdhetnek a humán vizsgálatok. Már erre az idõpontra tekintélyes mennyiségû adatot kell összegyûjteni a gyógyszerfejlesztõnek, valamint pontosan meg kell terveznie egy klinikai kutatási programot. A hatóság áttekintve a benyújtott dokumentumokat engedélyezi a klinikai vizsgálatokat. A szakmai szempontokon túl az etikai normákat is be kell tartani, ezt felügyeli az etikai bizottság. (Például szakmailag bármennyire is elfogadható egy placebo kontrollos vizsgálat, etikai szempontból már nem lehet ilyet végezni, mivel a legtöbb esetben rendelkezésre áll egy standardkezelés. Hypertoniás betegek csoportját nem lehet kezelés nélkül hagyni csak azért, hogy bizonyítsák egy új vegyület hatásosságát.) A klinikai vizsgálatok három szintjét (fázisát) különböztetik meg (3). Az elmúlt években a fázis I. vizsgálatok elé beékelõdtek a fázis 0. vizsgálatok. Az FDA ben engedélyezte az elsõ ilyen vizsgálatot, amelynek célja kifejezetten az új hatóanyag farmakokinetikai és farmakodinamikai jellemzõinek jobb megismerése kisszámú önkéntesen (5). A fázis 0. vizsgálatot rendkívül alacsony dózissal végzik (kevesebb, mint a terápiásan aktívnak gondolt dózis 1%-a), így alapvetõen nem szolgál sem terápiás, sem diagnosztikus célokat, azonban segíthet mind a nem-klinikai, mind a klinikai szakasz rövidítésében, ami jótékony hatással lehet a fejlesztési költségekre, valamint gyorsíthatja az új készítményhez való hozzáférést a társadalom számára. A fázis I. vizsgálatok elsõdleges célja a biztonságosság vizsgálata, valamint a megfelelõ dózistartomány meghatározása. Sokszor még ma is ez az elsõ alkalom, amikor az új hatóanyag emberi szervezetbe kerül, így rendkívül nagy a kockázat. A kezdõ dózis kiszámítása bonyolult feladat, ami alapvetõen az állatkísérletek eredményeire épül, illetve a fázis 0. vizsgálatra ha van ilyen az adott fejlesztésben. A fázis I. vizsgálatokban egészséges önkéntes (onkológiai vizsgálatokban önkéntes beteg) vesz részt. A fázis II. vizsgálatokban kerül a készítmény elõször betegekben alkalmazásra. Átlagosan beteget vonnak be. A vizsgálatok elsõdleges célja további biztonságossági adatok megszerzése, a mellékhatás profil meghatározása valamint a hatásosság igazolása. Átlagosan két évig zajlanak a fázis II. vizsgálatok, amelyek mindig randomizáltak, és dupla vak elrendezésûek. A fejlesztési folyamat engedélyeztetés elõtti utolsó lépése a fázis III. vizsgálatok elvégzése. Itt is a hatásosság és a mellékhatás profil finomítása jelentik a fõ vizsgálati végpontokat, azonban konfirmatív jelleggel. Az indikációk és mellékhatások részletes megismeréséhez elengedhetetlen a nagyobb es betegszám. A fázis III. vizsgálatok a jövõben az adott készítménnyel kezelendõk minél jobb leképezésére is törekszenek (ezt szolgálja, hogy több országban, sokszor több kontinensen, számos vizsgálóhelyen folynak), azonban ennek is vannak korlátai. A betegek beválasztásakor szigorú kritériumrendszert alkalmaznak, a vizsgálóhelyek sokszor átlag felettiek (hogy teljesíteni tudják a követelményrendszert), valamint a beteg állapotát és terápiahûségét a megszokottnál szigorúbban ellenõrzik. Krónikus betegségek esetében a vizsgálat hossza ami fázis III. esetén 4-6 év rövidebb, mint a betegség lefolyása. Ezeket kompenzálandó szinte mindig randomizáltak, kontrollosak, legalább dupla vak maszkolásúak és ahogy korábban említésre került multicentrikusak a fázis III. vizsgálatok. A klinikai vizsgálati program befejeztével az összes adat, eredmény és dokumentum benyújtásával kérelmezi a fejlesztõ cég a gyógyszer forgalomba hozatali engedélyeztetését. A hatóság áttekinti a benyújtott dokumentációt, és amennyiben pozitívnak találja a gyógyszerjelölt elõny-kockázat arányát az adott indikációban és adott betegcsoportban, akkor engedélyezi a forgalomba hozatalát. Máshogy fogalmazva ez annyit jelent, hogy a gyógyszer alkalmazása több elõnnyel jár, mint amekkora kockázatot jelent. Annak ellenére, hogy a törzskönyvezés pillanatában a mérleg pozitívnak tûnik, ez a mindennapi klinikai gyakorlatból összegyûjtött információk alapján rövidebb hosszabb idõ múlva megváltozhat és a gyógyszer forgalmazását fel kell függeszteni, a gyógyszer engedélyét vissza kell vonni között világszerte 121 visszavonás történt gyógyszerbiztonsági okból. A készítmények 31%-a kevesebb, mint 2 éve volt még csak forgalomban (2). Azóta is elõfordulnak visszavonások. Az elmúlt évtizedbõl megemlíthetjük a koleszterincsökkentõ cerivastatin /2001), a testsúlycsökkentõ szibutra- 4

5 min (2010) vagy a vércukorcsökkentõ roziglitazon (2011) példáját. Mi lehet a gyógyszerbiztonsági okból történõ visszavonások magyarázata? Vajon nem elég körültekintõek a hatóságok? Errõl szó sincs! Csupán annyi a magyarázat, hogy a több mint 10 év fejlesztés során sem sikerül a megfelelõ mennyiségû adat összegyûjtése ben Nagy-Britanniában kb beteg klinikai vizsgálata után engedélyeztek egy gyógyszert. Ma az Európai Unióban ember részvételét írják elõ. Ugyanakkor nem lehet a végtelenségig emelni a bevont betegek számát, mert ez nagyon megnyújtaná a gyógyszerfejlesztés idõtartamát, ami nem megengedhetõ, ha a gyógyszer terápiás hiányt pótol. A másik ok a vizsgálatba bevont és a valóságos betegek közötti különbség. A szigorú bevonási és kizárási kritériumok ugyanis egyértelmûen korlátozzák a vizsgálati populációt, miközben a klinikai gyakorlatban már kezelésre kerülnek egyéb társbetegségekben szenvedõk, netán más korcsoporthoz tartozók, akik sokszor féle egyéb készítményt is szednek. A klinikai vizsgálatok 1-3 esetleg 5 évig tartanak, míg a mindennapi életben a betegek akár évtizedekig is szedik az adott gyógyszert. Ezért a hosszú távú hatások, a krónikus toxicitás, esetlegesen a daganatképzõdés vonatkozásában csak évekkel késõbb juthatunk információhoz. Végül a ritka mellékhatásokat sem lehet megfigyelni a vizsgálatba bevont betegek csoportjában. (Az betegbõl 1-nél elõforduló súlyos mellékhatás azonosításához még ha gyógyszerszedés nélkül ez a mellékhatás nem is fordul elõ, azaz a háttér incidenciája 0, beteg bevonására lenne szükség.) Speciális betegcsoportokról (máj-, vesebetegek, terhes nõk, esetleg gyermekek) sem áll rendelkezésre engedélyezéskor megfelelõ mennyiségû adat. Ezért alapvetõen fontosak a farmakovigilancia rendszerek, melyek segítségével a forgalomba hozatali engedélyezés utáni gyógyszerbiztonságról nyerhetõk adatok. Mi a farmakovigilancia? A ma jelentése a holnap biztonsága avagy miért fontos... A WHO 2002-ben közölt definíciója szerint a farmakovigilancia a forgalmazott gyógyszerek klinikai gyakorlatban megtapasztalt biztonságosságával foglalkozó tudományág. Mindazon tevékenységek összessége, amelyek elõsegítik a biztonságos gyógyszeralkalmazást. Ide tartozik a mellékhatások vagy egyéb, gyógyszerrel összefüggõ problémák felismerése, jelentése, összegyûjtése, elemzése, különbözõ intézkedések útján történõ megelõzése, valamint az intézkedések hatásának lemérése, szükség szerint az intézkedések módosítása. A farmakovigilancia tudománya nagyon sok eszközt és módszert használ, hogy a készítmények gyógyszerbiztonsági profilja minél jobban közelítsen a valósághoz, további mellékhatások és kockázatok felfedezéséhez. Engedélyezés után további biztonsági és hatásossági vizsgálatokat lehet végezni. Ezek egy része a klinikai vizsgálatokhoz tartozó úgynevezett fázis IV csoportba tartozik. Ezeket a vizsgálatokat nagyon sok (akár ) beteg bevonásával végzik és a különbözõ terápiás csoportok szerinti differenciálás, a mellékhatás profil további árnyalása jelentik az elsõdleges vizsgálati célokat. A hagyományos klinikai vizsgálatokon (fázis I-IV) kívül más típusú vizsgálatok is léteznek, ilyenek például a beavatkozással nem járó vizsgálatok. Ezekben a már engedélyezett gyógyszert kizárólag az alkalmazási elõírásban szereplõ módon alkalmazzák, az orvosi ellátás részeként és epidemiológiai módszereket használnak az adatok elemzéséhez. Az eset - kontroll vizsgálatokban a betegeket hasonlítják össze a fogékony, de nem beteg egyedekkel. Elsõsorban a ritka események (<1/1000) detektálására alkalmas. A kohorsz vizsgálat nagyszámú beteget vizsgál elég tartósan ahhoz, hogy a kérdéses kimenetelt meg tudja állapítani. Általában kezelt és kezeletlen egyének csoportjából áll, de lehet egyszeri gyógyszeralkalmazás, valamely betegség vagy az átlag populáció utánkövetõ vizsgálata is. Elõnye, hogy az abszolút és relatív kockázat meghatározására is alkalmas. Elsõsorban arra alkalmas, hogy azonosítsa a kimenetelt. A gyógyszerbiztonságra vonatkozó adatok gyûjthetõk továbbá beteg nyilvántartásokból, surveillance-okból, gyógyszerfelírási adatbázisokból is. Nagyon fontos és mással nem pótolható adatforrásnak tekinthetõk a spontán mellékhatás jelentések. Spontán mellékhatásnak nevezzük a mindennapi klinikai gyakorlatban elõforduló, egészségügyi szakemberek vagy laikusok által jelentett vagy a szakirodalomban leírt tüneteket, betegségeket vagy laboratóriumi eltéréseket, melyek kialakulása összefügghet az alkalmazott gyógyszerrel. Ezáltal különböztetjük meg azoktól a jelentésektõl, amelyek feltárását és összegyûjtését a cégek, hatóságok elõsegítik, illetve tudatosan ösztönzik. Ide tartoznak például a klinikai vizsgálatokban elõforduló mellékhatások. Miért jelentsük a mellékhatásokat? A legegyszerûbb, de a valóságot figyelembe véve a legkevésbé meggyõzõ válasz a feltett kérdésre az, hogy azért kell a mellékhatásokat jelenteni, mert az a törvény által elõírt kötelessége minden orvosnak és gyógyszerésznek. A évi XCV törvény 18. paragrafus (1) pontja elrendeli, hogy. a gyógyszert alkalmazó orvos, illetve a kiszolgáltatást végzõ gyógyszerész köteles az általa észlelt vagy tudomására jutott mellékhatásokat haladéktalanul a gyógyszerészeti államigazgatási szervnek bejelenteni, ha az a gyógyszer alkalmazási elõírásában nem szerepel, ha súlyos, illetve ha a gyógyszer további alkalmazását megakadályozza. Tehát a jogi alapok le vannak fektetve annak érdekében, hogy a spontán jelentési rendszer jól mûködjön. Ugyanakkor hogyan valósul meg a mellékhatás jelentési kötelezettség a gyakorlatban? Természetesen errõl is készültek statisztikák. Az összehasonlíthatóság kedvé- 5

6 ért 1 millió lakosra adják meg a spontán mellékhatások számát. Magyarország az Európai Unió 29 tagállama között az utolsó 5 között található az évi db/millió lakos spontán jelentéssel. Szlovákia és Csehország is elõttünk áll a jelentések éves számát tekintve, nem beszélve a vezetõ Dániáról, ahol több mint 600 érkezik be a hatósághoz. (Az ötmillió lakosú Dániában évente tehát 3000-nél több jelentést küldenek, míg a kétszer akkora lélekszámú Magyarországon jelentés volt a csúcs, amelyet egy év alatt beküldtek az Országos Gyógyszerészeti Intézetbe. Pedig mindkét országban közel ugyanazokat a gyógyszereket kapják a betegek.) Visszatérve az alcímben szereplõ kérdéshez: miért is kell jelenteni a mellékhatásokat? Az egészségügy összes szereplõjének orvosoknak, gyógyszerészeknek, betegeknek, egészségügyi szakdolgozóknak, sõt az államnak is az az érdeke, hogy megelõzzük a betegségeket, illetve ha ez már nem sikerült, akkor a betegek minél gyorsabban visszanyerjék egészségüket, illetve krónikus betegségek esetén minél lassabb legyen a progresszió. Az egészségnyereségért ugyanakkor ne kelljen elveszített életévekkel vagy a mellékhatások kezelésére fordított hatalmas összegekkel fizetni. A 2006-ban publikált európai vizsgálat (1) szerint ugyanis mellékhatás miatt következik be a kórházi felvételek 5%-a. A gyógyszereléssel összefüggõ nemkívánatos reakciók jelentik az 5. leggyakoribb kórházi halálokot az EU-ban, évente halálesetet okozva. Mindez 79 milliárd Euro többletköltséget jelent 12 hónap alatt. A forgalomba hozatal utáni években nagyobb az érdeklõdés az új készítmények iránt, mind az orvosok, mind a betegek jobban odafigyelnek ezekre a kezelésekre. Pedig új mellékhatásokat évekkel, évtizedekkel késõbb is fel lehet fedezni. Jó példák a ketoprofen tartalmú, jó ideje vény nélkül is forgalomban levõ topikális fájdalomcsillapító készítmények, melyekrõl mostanában derült ki, hogy nagyon súlyos fotoszenztivitást okoznak, ezért már csak megfelelõ figyelmeztetések után, orvosi utasításra lehet a terápiát elkezdeni. (A hatóságok a rendelhetõséget megváltoztatták, vénykötelessé váltak.) Nem igazán ismert tény, hogy a köszvény kezelésére régóta használt allopurinol azon 14 hatóanyag között szerepel, amelyek leggyakrabban okozzák a nagy mortalitású Stevens-Johnson szindrómát? Ismert, hogy a tartós protonpumpa inhibitor szedés csonttörésekhez vezet? Hosszasan lehetne még sorolni azokat a mellékhatásokat, amelyekre a spontán bejelentések hívták fel a szakma figyelmét évekkel a forgalomba helyezés után. Mi történik a mellékhatás jelentésekkel? A mellékhatásokról szóló információkat ma már nem külön-külön kezelik az egyes hatóságok, hanem minden jelentés bekerül az európai adatbázisba (EudraVigilance). Ez az adatbázis az összes iparágat tekintve a legnagyobb az EU-ban, több mint 5 millió jelentés adatait tartalmazza. Havonta új riport érkezik. Éppen ebben áll az erõssége is, hiszen ekkora adathalmazból megfelelõ matematikai algoritmusok A ma jelentése a holnap biztonsága avagy miért fontos... segítségével sokkal könnyebben és gyorsabban lehet az új mellékhatásokat azonosítani. Ha a statisztika alapján felvetõdik egy eddig nem ismert gyógyszerreakció vagy kölcsönhatás gyanúja, akkor azt a jelzést az Európai Gyógyszerügynökség vagy valamely tagállami hatóság gondosan értékeli, összeveti a szakirodalommal, a preklinikai- és klinikai vizsgálatok gyógyszerbiztonsági adataival és megvizsgálja, valóban új mellékhatásról van-e szó. Ismételten el kell végezni immár az új adatok birtokában, az elõny-kockázati arány elemzését. Amennyiben negatívvá vált, akkor a forgalmazás felfüggesztését rendeli el a hatóság. Ha viszont a kezeléstõl várható elõnyök még mindig meghaladják a kockázatokat, akkor kötelezi az adott gyógyszergyártót vagy gyártókat arra, hogy az információt feltüntessék a kísérõiratokban. Ekkor kerülnek be az új ellenjavallatok, figyelmeztetések, az új mellékhatások az orvosoknak, gyógyszerészeknek szóló alkalmazási elõírásba, illetve a betegtájékoztatóba. A fontos változásokról a cégek külön levélben (Szakember tájékoztató levél Dear Healthcare Professional Communication) értesítik az egészségügyi szakembereket. Ezeket a leveleket néha nehéz megkülönböztetni a marketinges információt tartalmazóktól, ezért sokan olvasás nélkül kidobják azokat. Pedig érdemes odafigyelni ezekre az információkra, hogy elkerüljük a rutin felírás veszélyét. Hiszen hasonlóan a KRESZ táblákhoz, aki rutinból vezet és nem figyel kellõképpen, ki van téve annak, hogy behajt az egyirányú utcába. Ugyanígy ismerni kell az alkalmazási elõírás módosításait is, amelyek betartása a legkorszerûbb kezelést biztosítja a betegeknek és ugyanakkor megvédi az orvosokat az esetleges késõbbi jogi következményektõl is. Az információátadás minél hatékonyabbá tétele érdekében az Országos Gyógyszerészeti Intézet is megjelenteti a honlapján ezeket a szakember tájékozató leveleket ( dhpc_levelek). Jelentések a gyógyszer életciklusának minden szakaszában A spontán mellékhatás jelentések azért is fontosak, mert mindaddig továbbítani lehet a hatóság felé a hétköznapi gyakorlatban észlelt problémákat, ameddig a gyógyszerek forgalomban vannak. A gyógyszeriparban használt terminológia szerint a termék egész életciklusa alatt gyûjthetõ az információ. Ennek a jelentõségét, mint azt már korábban hangsúlyoztuk, az adja, hogy bizonyos mellékhatásokat csak tartós alkalmazás során lehet észlelni. Mi történik, ha valakinek huzamos ideig gátolják a renin-angiotenzin rendszerét? Az analóg inzulinokkal történõ kezelés növeli-e a daganatos megbetegedés kockázatát? Ezek mind olyan kérdések, amelyekre a választ a spontán jelentések adhatják meg. Gyakran ez az egyetlen lehetõség, hogy gyógyszerbiztonsági adatokat szerezzünk a régi hatóanyagokról. Érthetõ és természetes is, hogy az újdonságok felé, így az új gyógyszerek felé is nagyobb figyelem irányul. Régi megfigyelés, hogy új kezelés bevezetése után mindig 6

7 több jelentés érkezik. Gyakran a tovább folytatódó klinikai vizsgálati programból is nyerhetõ adat. Ráadásul az Európai Unióban idén júliustól kerül publikálásra a kiegészítõ monitorozás alatt álló gyógyszerek listája, amelyekre különös figyelmet kell fordítani (6). Erre a listára 5 évre kerülnek fel a teljesen új hatóanyagok, de azok a hatóanyagok is, amelyekkel aktuálisan valamely gyógyszerbiztonsági probléma áll fenn. Ha egy adott gyógyszer kiegészítõ monitorozás alatt áll, erre az alkalmazási elõírásban és a betegtájékoztatóban is felhívják a gyártók a figyelmet. Ezt a módszert több országban (Dánia, Nagy-Britannia, Svédország, stb.) már régóta használják. A kedvezõ tapasztalatok miatt került be végül a minden uniós országra kötelezõ jogszabályba a rendelkezés. Tévhitek a jelentésekkel kapcsolatban A spontán mellékhatás jelentésekrõl szólva egy tévhitet is el kell oszlatni. Nagyon sok orvos azért nem jelenti a mellékhatást, mert fél attól, hogy a hatóság vizsgálni fogja a terápiás gyakorlatát. Errõl szó sincs! A revízióra az Országos Gyógyszerészeti Intézetnek sem felhatalmazása, sem lehetõsége, de legfõképp szándéka sincs. A gyógyszerbiztonságra vonatkozó információgyûjtés célja ahogy remélhetõleg az eddigiekbõl világosan kiderült, az új mellékhatások felfedezése, a minél biztonságosabb gyógyszerhasználat megvalósítása, és nem ellenõrzés vagy a kezelési elvek felülvizsgálata. Másik gyakori érv a nem jelentés mellett az adminisztratív teher emlegetése. Valóban, a mellékhatást valamilyen módon, írásban kell eljuttatni a GYEMSZI-OGYI Farmakovigilancia osztályára. Ez megvalósulhat sima e- mail, fax vagy levél útján is, de szeretnénk kérni a bejelentõlap kitöltését. A lapon ugyanis azok a kérdések vannak feltüntetve, amelyekre válaszolva a legteljesebb esetleírást lehet adni. Ez annyiban elõnyös, hogy az összes információ hatósághoz történõ eljuttatása után már nem kell további kérdéseket feltennünk annak érdekében, hogy a gyógyszer és tünet/betegség közötti ok-okozati összefüggést meg tudjuk határozni. A bejelentõlap most is letölthetõ az intézet honlapjáról ( illetve augusztustól interneten is ki lehet majd tölteni és részünkre egy gombnyomással be lehet küldeni. A betegek számára is lehetõséget ad az új farmakovigilancia jogszabály a mellékhatás bejelentésére. A legfontosabb beküldendõ adatok A ma jelentése a holnap biztonsága avagy miért fontos... Melyik az a négy legfontosabb adat, amelyet mindenképpen meg kell adni? Ezek ismeretében lehet csak valid, érvényes jelentésrõl beszélni, amelyet az EudraVigilance adatbázisba is tudunk továbbítani. Kérjük elõször is a beteg azonosítóját megadni. Az adatvédelmi szabályok szerint ez NEM lehet a teljes név, lakcím, TAJ kártyaszám, csak a kezdõbetûk, életkor, vagy egy orvos által adott kódszám is használható. A beteg azonosító megadása azért szükséges, mert ha a hatóságnak további adatokra lenne szüksége, akkor az orvos, gyógyszerész azonosítani tudja, kire is kérdezünk vissza. Ezen túlmenõen ezeket az adatokat semmilyen formában nem használjuk. A következõ adat a feltételezett mellékhatás leírása. Mindenképpen kérjük a tünetek felsorolását, akár megjelenési sorrendjükben is. Amennyiben ismert a diagnózis, azt is kérjük közölni. A harmadik alapvetõ információ a gyanúsított gyógyszer megnevezése. Bizony nem egy esetben egy készítmény kiválasztása nehézségbe ütközik, hiszen vannak betegek, akik 10 féle gyógyszert is szednek. Az összes gyanúsítható gyógyszert kérjük megnevezni, míg a többit az együtt szedettek között kell felsorolni. Mindenképpen a kezelõorvos tudja legjobban meghatározni, melyik termék állhat feltételezett összefüggésben a jelentkezõ káros hatással, mivel õ ismeri a beteget, látja a tünetek lefolyását is. Végezetül a bejelentõ nevét és elérhetõségét is meg kell adni, mivel a kauzalitás megítéléséhez további információkra van szükség. Fõleg súlyos mellékhatások esetében a kimenetelt is nagyon fontos megismerni. Útravaló A spontán mellékhatás jelentések összegyûjtése, értékelése és továbbítása a farmakovigilancia tevékenység része. A mellékhatások bejelentése a gyógyszer engedélyezése utáni idõszakban pótolhatatlan eszköznek számít az új mellékhatások azonosításában. Az egészségügyi szakember tudomására jutott feltételezett mellékhatások továbbítása a hatóság felé nemcsak törvény által elõírt kötelesség, hanem a nil nocere elv gyakorlati megvalósulásának is tekinthetõ. A jelentésekbõl összegyûjtött információ alapján a kísérõiratok folyamatosan változnak a gyógyszer egész életciklusa folyamán. A mellékhatás jelentések hozzájárulnak a gyógyszerek biztonságosabb alkalmazásához (A ma jelentése a holnap biztonsága!). Irodalomjegyzék 1. Commission staff working document accompanying document to the Proposal for a regulation of the European Parliament and of the Council amending, as regards pharmacovigilance of medicinal products for human use (Identifier: 52008SC2670) 2. Fung M.C., Thornton A., Mybeck K. et al.: Evaluation of the characteristics of safety withdrawal of prescription drugs from worldwide pharmaceutical markets 1960 to Drug Inf. J., 35, , Lakner-Renczes-Antal (szerk): Klinikai vizsgálatok kézikönyve. SpringMed Kiadó, Budapest, Lewin L: Die Nebenwirkungen der Arzneimittel. Pharmacologisch-klinisches Handbuch. Ed. A. Hirschwald, Berlin, Schellens J.H.M.: Phase 0 (zero) clinical trials: More than zero benefit? Eur. J. Cancer, 3, 45(5), , Regulation (EU) No 1235/2010 és Directive 2010/84/ EU (az új farmakovigilancia jogszabályok) 7

8 Gyógyszerek nemkívánatos hatásai Gyógyszerek nemkívánatos hatásai Dr. Timár Júlia Semmelweis Egyetem, Farmakológiai és Farmakoterápiás Intézet, Budapest Összefoglalás: Az orvosok, gyógyszerészek, gyógyszer-elõállítók és forgalmazók, valamint egyéb egészségügyi szakemberek, illetve a gyógyszerügyi hatóságok jogszabályban elõírt kötelezettsége a gyógyszer használatával feltételezhetõen összefüggésbe hozható mellékhatások jelentése. A jelentést az e célból rendszeresített ûrlapon a Gyógyszerészeti és Egészségügyi Minõség- és Szervezetfejlesztési Intézet-Országos Gyógyszerészeti Intézet (GYEMSZI-OGYI) részére kell beküldeni. Az észlelt gyógyszermelléhatások jelentése minden orvos és gyógyszerész számára etikai feladat, mely a gyógyszerkezelés biztonságát segíti. A mellékhatások jelentésének kötelezettségét Magyarországon elõször 1997-ben szabályozták törvényben, amelyet aztán 2005-ben módosítottak, és 2012 folyamán pedig további szabályok életbe lépése várható. Jelen közlemény célja a mellékhatások mai meghatározás szerint nemkívánatos reakciók, illetve nemkívánatos események fogalomkörébe tartozó definíciók ismertetése, kialakulásuk farmakodinámiás hátterének elemzése és a biológiai gyógyszerek speciális mellékhatás veszélyeinek tárgyalása. Kulcsszavak: farmakovigilancia, nemkívánatos reakciók, nem kívánatos események, biológiai gyógyszerek Summary: Doctors, pharmacists and other health professionals, furthermore manufacturers of medicinal products and distributors are obliged by law to report suspected drug reactions that might occur in connection with their use. The report must be submitted to the National Institute of Pharmacy by filling in an officially approved form. The reporting of adverse reactions is an ethical duty of doctors and pharmacists keeping in view the security of drug application. In Hungary the reporting obligation of adverse reactions was regulated by law the first time in 1997, which was then modified in 2005 and further rules are expected during Aim of this paper is to define the various types of adverse reactions/adverse events, analyzing their pharmacodynamic backgrounds and discuss the special adverse reactions characteristic of the biological medical products. Key words: pharmacovigilance, adverse reactions, adverse events, biological medical products Bevezetés A gyógyszerek besorolása alapvetõen a terápiás hatás alapján történik, egyéb hatásaikat nem kívánatos hatásoknak (mellékhatásoknak) nevezik. Bár az a tény, hogy a gyógyszereknek nem kívánatos hatásai is vannak, mindig is ismert volt, ezek jelentõségével, lehetséges korrekt meghatározásával csak az elmúlt évszázadban kezdtek foglalkozni, a mellékhatások jelentésének kötelezettségét pedig Magyarországon elõször 1997-ben szabályozták törvényben, amelyet aztán 2005-ben módosítottak. Az Európai Parlament és Tanács december 15-én fogadta el a 2010/84/EU irányelvet, az emberi felhasználásra szánt gyógyszerek közösségi kódexérõl szóló 2001/83/EK európai parlamenti és tanácsi irányelvnek a farmakovigilancia tekintetében történõ módosításáról, valamint a 235/2010 sz. rendeletet, amely a korábbi 726/2004/EK és 1394/2007/EK rendeleteket módosítja. Az irányelv január 20-án lépett életbe és július 21-étõl hatályos, hazai jogalkotásba történõ átültetéséhez átültetõ szabályokat kell alkotni. A rendelet január 1-én lépett életbe, július 2-tõl hatályos, alkalmazása azonban a hazai jogalkotásban nem igényel változtatást (2). A fenti, módosított irányelv és rendelet szabályozza, illetve újraszabályozza a mellékhatások, nemkívánatos hatások jelentéskötelezettségét. Mindez kellõképpen kihangsúlyozza, hogy az elmúlt években/évtizedekben a nemkívánatos hatás vizsgálata egyre nagyobb jelentõséggel bír, ma a gyakorló orvos kötelessége ezek követése, ill. jelentése. A farmakovigilancia a biztonságos gyógyszerhasználat ezeket a feladatokat részletesen szabályozza, jelen kiadványban külön cikk foglalkozik a farmakovigilanciával. Bár a mellékhatás, nemkívánatos hatás, nemkívánatos esemény kifejezések közel sem tekinthetõk szinonimának, a mindennapi orvosi nyelvben bizonyos fogalmi zavarokkal találkozhatunk, ezeket a kifejezéseket sokszor egymást átfedve alkalmazzuk. Jelen cikk elsõsorban ezt a kérdéskört igyekszik körbejárni. Fogalmak Nemkívánatos hatás (újabb elnevezés szerint nemkívánatos reakció, NR) alatt az alkalmazás során bekövetkezõ azon kedvezõtlen és nem kívánt fizikális és pszichés tüneteket, laboratóriumi eltéréseket értjük, amelyek összefüggése az adott gyógyszerrel bizonyított. Az ok-okozati összefüggés lehetõsége mindazon esetekben fennáll, amikor az összefüggés nem zárható ki teljesen. NR-t úgy a terápiás, mint a diagnosztikai céllal alkalmazott gyógyszerek, valamint hormonokat, illetve más endogén anyagokat tartalmazó készítmények is okozhatnak. NR-nek kizárólag az engedélyezett dózistartományban észlelt események tekinthetõk, tehát 8

9 a szer túladagolása során észlelt hatások nem tartoznak ide. Nemkívánatos esemény (NE) alatt az alkalmazás során bekövetkezõ azon kedvezõtlen és nem kívánt fizikai és pszichés tüneteket, laboratóriumi eltéréseket értjük, amelyek összefüggése az adott gyógyszerrel nem bizonyított. Ezen túlmenõen a túladagolással kapcsolatos események is ide sorolhatók. NE-t az NR-hez hasonlóan a terápiás, illetve diagnosztikai céllal alkalmazott gyógyszerek, valamint a hormonokat, illetve más endogén anyagokat tartalmazó készítmények ugyancsak kiválthatnak. Mind az NR mind az NE lehet súlyos. Súlyos NR vagy NE minõsítés arra utal, hogy az esemény idején a beteg, vagy a vizsgálati alany életveszélyes állapotban volt, olyan reakció, vagy esemény következett be, amely az életet veszélyezteti, kórházi kezelést tesz szükségessé, illetve azt meghosszabbítja, maradandó egészségkárosodást, fogyatékosságot, veleszületett rendellenességet, születési hibát, vagy halált okoz. A súlyos NR-nek, ill az NE-nek két típusát különíthetjük el. Ismert (súlyos) NR/NE: a vizsgálati készítmény bármely adagjának alkalmazása esetén bekövetkezõ kedvezõtlen és nem kívánt reakció, amely összefüggésben áll a vizsgálati készítménnyel. Nem várt NR/NE: olyan kedvezõtlen és nem kívánt reakció, amely jellegében, kimenetelében, vagy súlyosságát tekintve eltér a korábban leírt (a vizsgálók részére készített ismertetõben, vagy az alkalmazási elõírásban szereplõ) nemkívánatos reakcióktól. Karch és Lasagna az 1970-es években (7,8,9) foglalkozott a nemkívánatos reakciók lehetõleg egységes megítélésének kérdésével Az általuk meghatározott többé-kevésbé ma is érvényes értékelési kritériumok alapján a NR-ek az alábbi csoportokba oszthatók: Biztos: olyan NR, amikor az észlelt nemkívánatos hatások megfelelnek a gyógyszer ismert hatástípusának, reális idõbeni összefüggésben követik a gyógyszer beadását, és az összefüggés bizonyítható az adagolás befejezését követõ hatáscsökkenéssel, illetve az adagolás ismétlésekor a hatás újbóli megjelenésével. Valószínû: olyan NR, amikor az észlelt nemkívánatos hatások megfelelnek a gyógyszer ismert hatástípusának, reális idõbeni összefüggésben követik a gyógyszer beadását, az összefüggés bizonyítható az adagolás befejezését követõ hatáscsökkenéssel, de nem magyarázható meg kielégítõen a beteg klinikai állapotával. Lehetséges: olyan NR, amikor az észlelt nemkívánatos hatások megfelelnek a gyógyszer ismert hatástípusának, reális idõbeni összefüggésben követik a gyógyszer beadását, de az észlelt reakció következhet a beteg klinikai állapotából, vagy az egyidejûleg alkalmazott egyéb kezelés(ek)bõl is. Kétségesnek tekinthetõ bármely, a kezelés során fellépõ reakció, amely nem elégíti ki a fenti követelményeket. Bár ezek a kritériumok ma is megfelelõen alkalmazhatók az akut NR-ek megítéléséhez, nem alkalmasak kellõképpen a késõi NR-ek értékelésére, az ok-okozati összefüggések megállapítására. Gyógyszerek nemkívánatos hatásai Edwards és Aronson (6) 2000-ben a Lancet-ben publikált cikkükben a nemkívánatos reakciókat az alábbi 6 csoportba osztották. Dózis-függõ NR. A mindennapi orvosi gyakorlatban elõforduló NR-k nagy része dózis-függõ. Ez esetben a hatás megjelenése többé-kevésbé kiszámítható (megjósolható), a hatások megfelelnek a gyógyszer ismert hatástípusának, pl. hányinger a dopamin receptor stimuláló anti-parkinson szerek alkalmazása kapcsán, szájszárazság az acetilkolin receptoron antagonista hatású antidepresszánsok, vagy antipszichotikumok alkalmazásakor. Dózis-függõ NR esetén a halálozási arány alacsony, bár a hatások súlyosak is lehetnek, pl. digitalistoxicitás. Nem dózis-függõ NR. Megjelenése ritka, kiszámíthatatlan (nem megjósolható), a létrejött hatás nincs kapcsolatban a gyógyszer hatásmódjával, viszonylag magas mortalitás jellemzi. Nem dózis-függõ NR-nek tekinthetõk az immunológiai (pl. penicillin allergia) és az idioszinkráziás reakciók (pl. malignus hyperthermia, akut porphyria), de ugyancsak idesorolhatók bizonyos ún. pszeudoallergiás reakciók, mint az ampicillin-rash. Dózis- és idõ-függõ NR. Az NR kialakulása a kumulatív dózissal van összefüggésben, minél tovább és minél nagyobb adagban alkalmazzák a szert, annál valószínûbb az NR megjelenése. Ilyen NR például a mellékvese-kéreg szuppressziója kortikoszteroid kezelés során. Idõ-függõ NR. Bár az NR kialakulása ilyenkor is függ az alkalmazott dózistól, de kialakulásának legfontosabb jellemzõje, hogy a kezelés késõbbi idõszakában jelenik meg, illetve késleltetve alakul ki. Ilyen NR-nek tekinthetõ pl. a tardiv dyskinesia megjelenése az 1. generációs (típusos) antipszichotikum kezelés során, a vaginalis adenocarcinoma dienestrolt alkalmazó terhes anyák leányutódain, vagy egy gyógyszer carcinogenetikus hatása. Elvonási NR. A szer alkalmazásának hirtelen megszûnésekor megjelenõ NR. Elvonási NR-nek tekinthetõ az absztinencia-szindróma heroin-függõ betegeken, a delírium tremens alkoholistákon, de ugyancsak elvonási NR-nek tekinthetõ a megnövekedett miokardiális infarktus kockázat (myocardialis ischaemia) bétablokkoló vegyületet szedõ betegeken a szer hirtelen elhagyásakor. A terápia váratlan hatástalansága, mint NR. Többnyire gyógyszer interakció következtében létrejövõ hatáshiány/csökkenés, mivel ilyenkor, pl. enzimindukciót okozó gyógyszer egyidejû alkalmazása miatt a szokásos adag mellett nem érhetõ el a terápiás vérszint. Ilyen NR-nek tekinthetõ például adekvát kontraceptív kezelés mellett létrejövõ terhesség. A fent vázolt, látszólag jól meghatározható fogalmak ellenére a nomenklatura nem tiszta. A mindennapi orvosi gyakorlatban használatos két kifejezés, a mellékhatás, illetve a toxikus hatás pontatlan, bár mellékhatás alatt inkább a terápiás dózis mellett, míg toxikus hatás alatt inkább a túladagolás során kialakuló tünetek érthetõk. 9

10 A mindennapi orvosi gyakorlatban használatos mellékhatás kifejezés lényegében mind az NR-t, mind az NE-t magába foglalja. A magyar farmakológiai tankönyvekben (1) és a gyógyszerismertetõkben mindkét kifejezést (mellékhatás, nemkívánatos hatás) alkalmazzák, sokszor egymás mellett, és ezen címszó alatt kerülnek felsorolásra a túladagolás során kialakuló (toxikus) hatások is. Ugyanakkor az angol orvosi nyelvben, az angol-amerikai farmakológiai tankönyvekben (3,5) ugyanezek a hatások toxikus hatások (toxic effect) címszó alatt jelennek meg. Bár az NR-ek megelõzésének, illetve kezelésének költség/elõny (cost/benefit) arányait nehéz megítélni (13), az NR miatt kórházba került/elhalálozott esetek száma óriási. Lazarou és mtsai (12) 39 kórház, 1966 és 1996 között kórházi ellátásban részesült mintegy 33 millió betegén végzett mellékhatás vizsgálatok meta-analízisét közölték. Extrapolált eredményeik szerint ezen idõszak alatt mintegy 5 millió NR/NE-t regisztráltak, amelybõl több mint 2 millió volt súlyos és kb eset volt fatális. Habár ezeket az adatokat késõbbi számítások túlzónak tartják (11), újabban végzett prospektív tanulmány szerint az NR miatt hospitalizált betegek száma 0,16 és 15,7% között, átlagban 5,3% volt. Míg a gyerek populációban ez az átlag 4,1% volt, az idõs betegek átlaga feltehetõen a hosszú távú, kombinált gyógyszerszedés következményeként lényegesen magasabbnak, 10,7%-nak bizonyult (10). A nemkívánatos hatások farmakodinámiás háttere NR-ek, illetve NE-ek ugyanolyan farmakológiai elvek szerint valósulnak meg, mint a terápiás hatások; lényegében háromféle receptoriális mechanizmussal alakulhatnak ki. Ad 1.) A gyógyszerek terápiás hatása és nemkívánatos hatása ugyanazon a receptoron és ugyanazon szerven, vagy szöveten keresztül valósul meg, az anyag plazmaszintjének növekedése (adagok emelése, az elimináció változása, gyógyszerkölcsönhatások, stb.) következtében az NR megjelenésének valószínûsége nõ. Ilyen pl. az inzulin okozta hypoglycaemia, az antikoagulánsok által kiváltott vérzés, vagy a CA-csatorna gátló, értágító vegyületek által kiváltott hypotonia. Ad 2.) A gyógyszer a terápiás és a nemkívánatos hatást azonos típusú receptoron, de más-más szervben, vagy szövetben váltja ki. Így például az antihisztamin H 1 -receptor blokkoló vegyületek a periférián gátolják a hisztamin kötõdését és ily módon az allergiás reakciókat, az agyba bejutva viszont a centrális H 1 receptorok gátlása révén szedációt okoznak. A citotoxikus vegyületek a gyorsan osztódó malignus sejtek szaporodása mellett gátolják az ugyancsak gyorsan osztódó vérképzõ sejtek szaporodását is, ily módon okoznak leukopeniát, anémiát. Az antipszichotikus vegyületek a mezolimbikus dopamin (DA) receptorok gátlása révén csökkentik a schizofrenia pozitív tüneteit, a tuberoinfundibularis DA receptorok gátlása révén azonban hyperprolactinaemiát, a nigrostriatalis DA receptorok gátlása révén pedig extrapiramidális tüneteket okoznak. Gyógyszerek nemkívánatos hatásai Ad 3.) A terápiás hatások és az NR-ek más-más receptoron, vagy receptor-altípuson, illetve eltérõ mechanizmuson keresztül valósulnak meg. Például a triciklikus antidepresszáns vegyületek (TCA-k) a noradrenalin (NA) és a szerotonin (5-HT) transzporter fehérjék gátlásán keresztül növelik a NA és az 5-HT szintet, és ily módon csökkentik a depressziót, míg a H 1 receptorok gátlása révén szedációt, az acetilkolin-receptorok gátlása révén szájszárazságot, székrekedést okoznak. A béta-blokkoló vegyületek terápiás hatásai a béta 1 receptor gátlása következtében jönnek létre, míg pl. bronchus összehúzó hatása a béta 2 receptor gátlásának a következménye. A nem-szteroid gyulladásgátló vegyületek, pl. az aspirin a ciklooxigenáz (COX) enzim gátlása révén csökkentik a prosztaglandinok szintézisét, ez a hatás felelõs a gyulladásgátló, vagy thrombocyta aggregációt csökkentõ hatásokért. Ugyanakkor a COX enzim gátlása az arachidonsav átalakulását eltolja a leukotriének szintézisének irányába, ez az oka az arra érzékeny betegeken az asthmás roham kialakulásának. Egy adott tünet NR-ként való leírását nehezíti a klinikai gyakorlatban, hogy ugyanaz a hatás lehet NR és lehet terápiás hatás attól függõen, hogy milyen célból alkalmazzuk a gyógyszert. Például a morfin légzésdepresszáló hatása lehet NR (asthma bronchiale-ban a terápiás dózisok alkalmazása is gondot jelent), túladagolás esetén NE, ugyanakkor tüdõ ödéma esetén történõ alkalmazáskor ez tekinthetõ terápiás hatásnak. Az aszpirin korábban említett thrombocyta aggregációt csökkentõ hatása terápiás hatás, amikor hipertóniában, pitvarfibrillációban, vagy myocardialis infarktus után alkalmazzuk a trombózis-rizikó csökkentése céljából, de ugyanez a hatás felelõs a fokozott vérzékenységért, például a fogínyvérzésért, az orrvérzésért, az urogenitalis vérzésért. Számos vegyületre jellemzõek lehetnek bizonyos, többnyire ritkán megjelenõ nemkívánatos hatások. Az eltérõ terápiás hatású szerek egyidejû alkalmazásakor ezen nemkívánatos hatások összeadódhatnak és akár igen súlyos NR-t válthatnak ki. Ilyen hatás pl. a QT szakasz megnyújtása, amely súlyos aritmiához vezethet. Az elmúlt évtizedekben több vegyületet éppen ezen hatás megjelenése miatt vontak ki a gyakorlatból, pl. a fluorokinolon antibiotikum grepafloxacint, az antihisztamin terfenadint és astemizolt, a Ca-antagonista terodilint, vagy a prokinetikus cisapridot. Az alábbiakban kiemelek néhány fontos gyógyszercsoportot, amelyeknél a QT idõ megnyújtásának a rizikója viszonylag nagy, és amelyek együttes alkalmazása gondos mérlegelést igényel: Antiarrhythmiás készítmények, pl. amiodaron, dysopiramid, propafenon, sotalol Makrolid antibiotikumok, pl. clarithromycin, azithromycin, Fluorokinolin antibiotikumok, pl. levofloxacin, moxifloxacin Antimycoticumok, pl. ketoconazol Antipszichotikumok, pl. olanzapin, haloperidol 10

11 Ca-csatorna gátlók, pl. lacidipin Immunszuppresszív gyógyszerek, pl. tacrolimus Talán a fenti példák is kellõképpen hangsúlyozzák, hogy ma, amikor a biztonságos gyógyszerhasználat elve nemcsak a gyógyszerkipróbálások során, hanem a mindennapi orvosi gyakorlatban is döntõ tényezõvé vált, milyen fontos a nemkívánatos hatások követése, a kezelés során fellépõ várt vagy váratlan tünetek megfelelõ értékelése és a farmakovigilancia elõírásai szerinti jelentése. A gyógyszerek klinikai vizsgálatában résztvevõ orvosok mellett minden orvosnak és a gyógyszerésznek NR jelentési kötelezettsége van. Az NR jelentést fogadó és értékelõ hatóság a GYEMSZI-OGYI (Gyógyszerészeti és Egészségügyi Minõség- és Szervezetfejlesztési Intézet-Országos Gyógyszerészeti Intézet). Forgalomba hozatal után észlelt ismeretlen vagy ismert, de szokatlan súlyosságú NE esetén 15 munkanapon belül sürgõsségi jelentést kell küldeni. Az NR/NE jelentésnek nem feltétele a NE és NR elkülönítése. A gyógyszer mellékhatás-figyelés kiterjed a gyógyszer helytelen alkalmazásával vagy a gyógyszerekkel kapcsolatos visszaélésekrõl szóló olyan információk gyûjtésére is, amelyek a gyógyszer terápiás elõny/kockázat arányának értékelését befolyásolhatja. Bejelentendõ NR/NE-nek tekintendõk: a gyógyszer további alkalmazását megakadályozó NR-k, a helytelen alkalmazásból, túladagolásból származó NE-k, a hatástalanság, az interakció, a terhesség, szoptatás során fellépõ mellékhatások. Forgalomba hozatal után az új gyógyszerek még 2-5 évig fokozott ellenõrzés alatt állnak; szükség esetén szóba jön kijelölt kohorsz tanulmányok prospektív megfigyelése is. Az orvosi gyakorlatban észlelt súlyos NR/NE-k spontán jelentése minden orvos és gyógyszerész számára etikai feladat, mely a gyógyszerkezelés biztonságát segíti. A mellékhatás-jelentés és -értékelés a gyógyszer alkalmazás biztonságának legjelentõsebb pillére, melynek gyors és szakszerû mûködtetése az egészségügyi dolgozók, a gyógyszeripar, a gyógyszerügyi hatóságok és végezetül az etikai bizottságok közös felelõssége (4). Biológiai gyógyszerek, mint NR vonatkozásában különösen kritikus vegyületek Alkalmazott gyógyszereink nagy része ún. kémiai gyógyszer, azaz a hatóanyaga kémiai vegyület. Ezek többnyire kis molekulasúlyú anyagok, melyek fiziko-kémiai módszerekkel pontosan jellemezhetõek. Az elmúlt évtizedben azonban elõtérbe kerültek, és ma már igen nagy számban alkalmazott vegyületek az ún. biológiai gyógyszerek. A biológiai gyógyszerek hatóanyaga biológiai anyag, amely tehát vagy biológiai forrásból készült, vagy abból vonták ki. Ezen anyagok minõségének meghatározásához a fizikai-kémiai és biológiai módszerek kombinációjára van szükség, úgy a gyártás, mint a gyártás ellenõrzése során. Biológiai gyógyszernek tekinthetõek például a plazma eredetû gyógyszerek, a vakcinák, a biotechnológiai termékek, a génterápiás és a sejtterápiás gyógyszerek. Ezen vegyületek termelése, tisztítása, kiszerelése, tárolása, valamint az adagolás elõkészítése során megváltozhat a fehérjék térbeli szerkezete. A szerkezeti változás következtében azután megváltozhat a szer immunogenitása, amely a továbbiakban erõsen megnöveli az NE kockázatot. A megnövekedett NE kockázat oka, hogy az immunogenitásban bekövetkezett változás(oka)t a jelenlegi analitikai módszerek nem képesek teljes pontossággal elõre jelezni, az immunrendszer olyan eltéréseket is képes érzékelni, melyeket az analitikai módszerekkel nem tudunk kimutatni. Biológiai gyógyszerek megváltozott immunogenitása antitest termelést indukálhat, amelynek következménye lehet: a hatás csökkenése, néha (pl. növekedési hormon esetében) növekedése, natív fehérjék (pl. erythropoetin, thrombopoetin) semlegesítése, általános immunreakció (allergia, anaphylaxia, szérum betegség) kialakulása. Mivel ez ideig nem rendelkezünk a biológiai szerek immunológiai eltéréseinek pontos felmérésére alkalmas preklinikai módszerekkel, a biológiai gyógyszerek eltérõ immunogenitása biztosan csak a klinikai vizsgálatok során mutatható ki. Éppen ezért ezen a területen kiemelten nagy a jelentõsége a NE követésének és az NE bekövetkezésekor a gyors jelentésének. A biológiai gyógyszerek, vagy biológiailag hasonló gyógyszerek immunogenitását a forgalomba hozatal után is hosszú ideig követni kell a klinikai alkalmazás során. Irodalomjegyzék Gyógyszerek nemkívánatos hatásai 1. A farmakológia alapjai (eds. Gyires K., Fürst Zs.), Medicina Könyvkiadó, Budapest, Az Európai Unió Hivatalos Lapja, L 348/1, Basic and Clinical Pharmacology (Eds. Katzung B.G., Masters B.S., Trevor A.J.), 12e, The McGraw-Hill Companies LANGE, Farmakoterápia (Farmakológia és Farmakoterápia II). (Ed. Kerpel-Fronius Sándor). Medicina Könyvkiadó, Budapest, Goodman & Gilman s The Pharmacological Basis of Therapeutics (Eds. Brunton L., Chabner B., Knollmann B.) 12e, The McGraw-Hill Companies, MEDICAL, Edwards I.R., Aronson J.K.: Adverse drug reactions: definitions, diagnosis, and management. Lancet, 356, , Karch F.E., Lasagna L: Adverse drug reactions. A critical review. JAMA, 234, ,

12 8. Karch F.E., Lasagna L: Toward the operational identification of adverse drug reactions. Clin. Pharmacol. Ther., 21, , Karch F.E., Smith C.L., Kerzner B. et al.: Adverse drug reactions a matter of opinion. Clin. Pharmacol. Ther., 19, , Kongkaew C.,Noyce P.R., Ashcroft D.M.: Hospital admissions associated with adverse drug reactions: a systematic review of prospective observational studies. Ann. Pharmacother., 42, , 2008 Gyógyszerek nemkívánatos hatásai 11. Kvasz M., Allen I.E., Gordon M.J. et al.: Adverse drug reactions in hospitalized patients: A critique of a meta-analysis. MedGenMed, 27, E3, Lazarou J., Pomeranz B.H., Corey P.N.: Incidence of adverse drug reactions in hospitalized patients: a meta-analysis of prospective studies. JAMA, 279, , Lundkvist J., Jönsson B.: Pharmacoeconomics of adverse drug reactions. Fundam. Clin. Pharmacol., 18, , 2004 Megrendelõlap (Focus Medicinae) Alulírott, postai úton megrendelem a Focus Medicinae címû kiadványt évre,... példányban. A folyóirat éves elõfizetési díja: 2012,- Ft + 5% áfa. Megrendelõ neve: Címe: Megrendelését az alábbi címre kérjük elküldeni: Dursusz Bt Budapest, Juhász u. 47/A. Telefon/Fax: (1) Mobil: (06-30) dursusz@mail.datanet.hu 12

13 100% testfelszínre kiterjedõ toxicus epidermalis necrolysisben szenvedõ % testfelszínre kiterjedõ toxicus epidermalis necrolysisben szenvedõ beteg kezelésével szerzett tapasztalataink Dr. Erdei Irén 1, 2, Dr. Almádi Tamás 1, Dr. Juhász István 1, Dr. Péter Zoltán 1, Dr. Szegedi Andrea 1, Prof. Remenyik Éva 1 1 DEOEC Bõrgyógyászati Klinika 2 Aneszteziológiai és Intenzív Terápiás Tanszék, Orvos és Egeszségtudományi Centrum, Debreceni Egyetem Összefoglalás: A Toxicus Epidermalis Necrolysis (TEN), vagy más néven Lyell szindróma, többnyire gyógyszer indukálta, életet veszélyeztetõ kórkép, mely a hámsejtek elhalásával jellemezhetõ. A patomechanizmusa pontosan nem ismert, hyperszenzitivitási reakció, citokinek (tumornecrosis faktor alfa TNF-alfa), receptor ligand kapcsolatok (Fas/CD95), destruktív proteinek (granzyme) és a keratonocytákat ért oxidativ stressz patogenetikai szerepe feltételezett. A folyamat patológiai jele a hámsejtek excesszív apoptosisa, mely klinikailag az epidermis több mint 30%-ának elhalásában nyilvánul meg. Különbözõ kiterjedésben érintheti a nyálkahártyákat (conjunctiva, száj, légcsõ genitáliák) is. Az epidermalis barrier elvesztése miatt a betegek fokozottan kitettek a fertõzéseknek, ez áll a kórkép magas mortalitása hátterében is. Az elmúlt évtizedekben összesen 15, a TEN SCORE alapján súlyos TEN-ben szenvedõ beteget kezelt a DEOEC Bõrgyógyászati Klinika Égési intenzív osztálya. A szerzõk egy 100% bõrfelszínt érintõ TEN-es beteg kezelése során szerzett tapasztalataikat mutatják be, különös tekintettel az infekció kontrollra. Kulcsszavak: toxicus epidermalis necrolysis, szteroid, intravénás immunglobulin, szupportív terápia, infekciókontroll Bevezetés A Toxicus Epidermalis Necrolysis (TEN), vagy más néven Lyell szindróma, többnyire gyógyszer indukálta életet veszélyeztetõ kórkép. A TEN-t 1956-ban Lyell írta le elõször (13). Elõfordulása a nyugat-európai adatok alapján 0,4-1,2 eset/ millió ember/év (19). A TEN kialakulását eddig több, mint 100 fajta gyógyszerrel hozták összefüggésbe (19), de leírtak csontvelõ transzplantációt követõ akut graf versus-host reakció indukálta (21), valamint limfómához társuló kórtörténeteket is (2). Az enyhébb, a testfelület kevesebb mint 30%-át érintõ eseteket Steven-Johnson szindrómának nevezzük. Az elkülönítést a terápia és a halálozásbeli különbségek teszi szükségessé. A TEN mortalitására vonatkozó adatok nagyon változóak, a szerzõk 15-40% közé teszik. A magas mortalitás hátterében az infekció vagy a több szervi elégtelenség szerepel (19). A toxicus epidermalis necrolysis gyakran lázzal, szemégéssel és 1-3 napon belül kialakuló fájdalmas bõrléziókkal kezdõdik. Ezek lehetnek diffúz erythemás, forrázás szerûek, melyrõl a hám lapszerûen elemelkedik, lecsúszik, lesodródik, vagy máskor körülírt kokár- Summary: Toxic Epidermal Necrolysis (TEN), also known as Lyell s syndrome, is a life-threatening disease caused by drug-induced hypersensitivity reaction. The exact pathomechanism is not known. Cytokines (TNF-alpha) receptor ligand contacts (Fas/CD95) and the pathogenic role of oxidative stress in keratinocytes has alleged. The pathological sign of an excessive apoptosis of epithelial cells clinically manifested more than 30% necrosis of the epidermis. The mucous membranes (conjunctiva, mouth, trachea, genitalia) affected in different extension. The loss of epidermal barrier exposed to more infections in patients, it is also the reason the high mortality of this disease. Over the past decades 15 patients treated in the Burn Intensive Care Unit of the Department of Dermatology, University of Debrecen, who suffered from severe TEN. The authors presented a case, where a skin surface of 100% was affected by TEN with particular regard to infection control. Key words: toxic epidermal necrolysis, steroid, intravenous immunoglobulin, supportive therapy, infection control daszerû az erythema multiforméra jellemzõ maculopapulák, melyek kezdetben erythemásak, majd livides barnás színbe mennek át a hámnekrózis jeleként. A bõrtünetekhez általában 80%-ban társul nyálkahártya érintettség is, a conjunctiván, szálnyálkahártyán, tracheán, bronchuson, az urogenitális traktusban, és részben a gastrointestinalis traktus is érintett lehet. Szövettanilag, a teljes epidermisre kiterjedõ keratinocyta nekrózis, szubepidermalis hólyagképzõdés látható, amelyet alig, vagy egyáltalán nem kísérnek gyulladásos sejtek. Néha az irhában perivascularisan vagy elszórtan kevés lymphocytás beszûrõdés észlelhetõ. A TEN patomechanizmusa nem ismert. Késõi típusú hyperszenzitivitási reakció, genetikai hajlamon alapuló idioszinkrázia vezethet a hámsejtek elhalásához. Adatok támasztják alá a sejtfelszíni halálreceptor a Fas és ligandja (Fas ligand) szerepét a felfokozott apoptosisban (19). A hámsejtek elhalásában T-sejtek, makrofágokból származó a citokinek (tumornecrosis alfa - TNFalfa, interferon gamma), citotoxikus T-sejtekbõl származó destruktív fehérjék (granzyme B, perforin, granulizin), NK és NKT sejtek, valamint a keratinocytákat ért oxidatív stressz hatásokat is feltételeznek a patomechanizmusban (12). 13

14 2012. XIV. évfolyam 1. szám 100% testfelszínre kiterjedõ toxicus epidermalis necrolysisben szenvedõ... A TEN súlyosságának és mortalitási valószínûségének megállapítására szolgáló pontrendszer a SCORTEN (1). Értékeit a rizikófaktorok adják (1. táblázat). Életkor > 40 év Testfelszín >10 % Szérum urea-nitrogén >10 mmol/l Szérum glükóz > 14 mmol/l Bikarbonát (HCO3) < 20 mmol/l Szívfrekvencia > 120 / min Malignus betegség jelenléte hámhiány volt, rózsaszín sebalappal (50%). A test többi részén livides-barnás elhalt hám volt látható (1.,2. ábra). A Nikolszkij tünet pozitív volt. A szájnyálkahártya nagy része is denudált, valamint keratoconjunctivitis is zajlott. A szemhéjon lévõ pörkök miatt a szemhéjak megrövidültek és a szemnyitás-zárás inkompletté vált. A penis bõre teljes vastagságában hiányzott és a sebfelszín sárgás-zöld lepedékkel volt fedett. Bronchitis acutára, valamint otitis media suppurativára jellemzõ tünetek mellett a beteg átvételkor subfebrilis volt. 5 rizikófaktornál a mortalitás 90%. 1. táblázat: SCORTEN: a TEN-re specifikus betegség súlyosságának mértékét adja meg az elsõ 24 órában, a mortalitás prediktora A kezelésben legfontosabb a gyanús kiváltó ágens kiiktatása. Miután a patomechanizmus nem tisztázott, egyértelmûen elfogadott terápia nincs, de a tüneti szupportív kezelésnek kiemelkedõ jelentõsége van a magas mortalitás csökkentésében. Az elmúlt évtizedekben a DEOEC Égési Intenzív osztályán összesen 15 súlyos TEN-ben szenvedõ beteget kezeltünk % testfelszínre kiterjedõ hámelhalással és nyálkahártya érintettséggel (6,7) ben a testfelszín 100%-át érintõ TEN-nel sikeresen kezelt beteg esetét ismertetjük. 1. ábra Esetismertetés Anamnézis 39 éves férfibetegnél büntetés-végrehajtó intézetben társai kérésére penis nagyobbítási célból bõre alá vazelint injektáltak. Ezt követõen fél évvel ezen a területen bõrelhalást, valamint gyulladást észlelt, amelyet kezdetben urológus antibiotikummal (ciprofloxacin) és fájdalomcsillapítóval (metamizole natrium/algopyrin) kezelt. Néhány nap elteltével conjunctivitis, stomatitis és a bõrén maculo-papulák jelentkeztek. Tünetei az influenzajárvány idõszakában kezdõdtek és így elõször infektológiai osztályon hospitalizálták. Itt antivirális (oseltamivir) kezelést kapott. Általános állapota rohamosan rosszabbodott és nagy kiterjedésû hámelhalások jöttek létre, ekkor központi intenzív osztályra helyezték át. A két osztályon történt hospitalizációs idõszak alatt még újabb antibiotikumokat (piperacillin, tazobactam, azithromycin, ceftriaxon, moxifloxacin) alkalmaztak. A bõrén, nyálkahártyáján a hámelhalás rohamosan fokozódott, eróziók, denudációk jelentek meg. TEN diagnózissal én a DEOEC Bõrgyógyászati Klinika Égés, dermatochirurgiai intenzív osztályára került átvételre. Anamnesisében korábbi nagyobb betegség és gyógyszerérzékenység nem szerepelt. Státusz A 39 éves sovány testalkatú (43 kg), alacsony (150 cm) férfibeteg felsõ végtagjain és törzsén összefüggõ ábra Laboratóriumi eredmények Érkezésekor mérsékelt anémiát és alacsonyabb GFR-t észleltünk. A CRP magas (224,63 mg/l), a PCT mérsékelten emelkedett, az ASO magas (816 ku/l) volt. A Se glükóz emelkedése mérsékelt volt, a Se HCO3 enyhe alkalózist mutatott. Az APTI és az INR megnyúlt, a D-dimer kissé emelkedett, a májenzimek szintén emelkedettek, a Se amiláz mérsékleten emelkedett, a totál protein pedig alacsony értéket mutatott. A 3. ápolási naptól a 6. ápolási napig a beteg leukopeniás (2,02 G/l) volt. A bõr-, nyálkahártya-, fül-, torok- és sebváladék tenyésztés eredményei: Staphylococcus epidermidis, és Candida albicans (külsõ fül), a hemokulturából kórokozó nem tenyészett ki. Az LTT (lymphocyta transzformációs teszt) vizsgálat, amely a gyógyulást követõ egy hónap elteltével

15 2012. XIV. évfolyam 1. szám 100% testfelszínre kiterjedõ toxicus epidermalis necrolysisben szenvedõ... történt, a tünetek teljes kialakulása elõtt kapott gyógyszerek mindegyikével negatív eredményt mutatott. Terápia A gyanús gyógyszerek elhagyása már az elsõ ellátó helyen megtörtént. Égési intenzív osztályunkon a beteget fluidizációs ágyba helyeztük, steril körülmények között, izoláltan. Intenzív monitorozás mellett, módosított Parkland formula szerinti folyadék-resuscitatiot végeztünk. Napi 2500 kcal összmennyiségben parenterális táplálást és per os folyékony pépes étrendet alkalmaztunk. Parenteralisan adott kombinált antibiotikus terápia (clindamycin, imipenem) mellett nagy dózisú szteroidot (750 mg metilprednisolon/nap, 2 napig, majd a dózist naponta csökkentve) adtunk. A kezelést IVIG (Intratect Biotest) adásával egészítettük ki a 2. naptól 30 g összdózisban 3 nap alatt. A nagy mennyiségû plazmavesztést FFP-vel pótoltuk. Thrombosis- és gastrointestinalis ulcus profilaxist alkalmaztunk. A belsõ terápiát még nagy dózisú C-vitaminnal, pentoxiphyllinnel, tramadollal és probiotikummal egészítettük ki. Nyákoldóként acetylcysteint alkalmaztunk. Lokálisan a hámhiányos bõrterületekre 0,5%-os ezüstnitrát oldatos ecsetelést követõen Opsite fóliát helyeztünk fel (3. ábra). A szájban fokozott szájtoalett mellett, oradexonos ecsetelés történt. A bõrhiányos váladékos nemi szervre ezüstöt tartalmazó alga-kötszert (Silvercell) alkalmaztunk. A szem kezelése szoros szemészeti kontroll mellett történt. A cornea védelme volt az elsõdleges. A szemgolyók nedvesen tartását mûkönnyel, majd 2 óránkénti rifampicines szemcseppel végeztük. Vidisic gél és dexpanthenol szemgél óránkénti alkalmazása mellett az áthajlások felszabadítása üvegpálcás módszerrel szemész által történt. 6 nap elteltével vancomycin és fluorometholone szemcseppekre váltottunk. A 16. napon történt vizsgálati eredmény ép bulbust írt le, corneahomály nem volt és a szemnyitás-zárás normális volt. A bõrléziók kiterjedése és a kezdeti lassabb terápiás válasz miatt TNF-alfa gátló biológiai terápiát is terveztünk, off label engedélyt az OGYI-tól beszereztük, azonban a társuló infekciók (bronchitis acuta, valamint a penis lágyrész fertõzése) és közben a lassú, de kielégítõ klinikai javulás miatt nem került sor az alkalmazására. A kez- 3. ábra detben jelentõsen emelkedett infekciós paraméterek a hámosodás megindulásával gyorsan normalizálódtak és szövõdmény nem alakult ki. Osztályunkon történt kezelési idõ alatt egy alkalommal volt láz és néhány napig subfebrilitás. 19 napos ápolást követõen a beteg gyógyult állapotban távozott a klinikáról (4. ábra). Megbeszélés A toxikus epidermalis necrolysis bõrtünetei olyanok, mint a II. fokú égési sérülésé. A kezelés vonatkozásában így a folyadék reszuszcitáció, elektrolit terápia és a nutricionális support tekintetében a beteg égési centrumban történõ elhelyezése ajánlott (18,24). A TEN terápiáját tekintve nincs erõs evidencia. Elsõsorban a szupportív terápián van a hangsúly. Régebben a toxikus epidermalis necrolysis kezelésében a nagydózisú szteroid terápia volt az elsõdleges (16). Az IVIG terápia óta ismert a TEN kezelésében. Kezdetben 0,4-1 g/testsúly kg összdózisú IVIG terápiát alkalmaztak, amely a súlyos TEN mortalitását nagymértékben csökkentette (14,19). A legújabb guideline szerint, amelyet a European Dermatology Fórum hozott létre 2009ben, 3 g/ttkg mennyiségben javasolja az IVIG terápiát II-A/B evidenciával (5). Ilyen terápiás dózis mellett tovább csökkenthetõ a mortalitás. A pontos patomechanizmus nem ismert, de valószínû, hogy a nagydózisú immunglobulin a CD 95-öt blokkolja, és ennek alapján fej15

16 100% testfelszínre kiterjedõ toxicus epidermalis necrolysisben szenvedõ... ti ki hatását TEN-ben (17,20). Chilei szerzõk 15 Stevens Johnson, vagy TEN-ben szenvedõ beteg nagydózisú IVIG terápiájáról számoltak be. Egy esetben akut veseelégtelenség és egy esetben cornea homály miatti vakság alakult ki (14). Jelen esetünkben IVIG terápiaként Intratect (Biotest) készítményt használtunk 0,75 g/ttkg dózisban 3 nap alatt beadva. Ezen immunglobulin készítmény immunmodulációs hatásán túli elõnye magas IgG2 alosztály tartalma, mely a tokos baktériumok okozta felülfertõzések ellen fokozott védelmet nyújt. Az Intratect további elõnye, hogy stabilizálószerként nem tartalmaz cukrot, így alkalmazása során veseelégtelenség, mint szövõdmény nagyon ritka. Továbbá a gyártási folyamatában alkalmazott oktánsav kezelés inaktiválja a még a plazmában maradt thrombogen aktivitású anyagokat, ezért thromboemboliás szövõdmények gyakorlatilag nem fordulnak elõ (3). Kínai szerzõk TEN-ben szteroid és IVIG terápia kombinálásával a mortalitás csökkenését észlelték a csak a szteroid terápiához képest, de ez nem volt szignifikáns (23). Az utóbbi tíz évben a biológiai terápiák megjelenésével a TEN patomechanizmusának egyik fontos elemét képezõ TNF-alfa gátlása is lehetõvé vált. Irodalmi adatok alapján az anti- TNFalfa terápia TEN-ben, a keratinocyta nekrolízist 48 órán belül megállította (8,9,10,11,22). Angol szerzõk gyors reepitelizációról számolnak be a granulocyta- kolónia-stimuláló faktor neutropeniára adott hatásakor, ezért a Chelsea and Westminster protokoll alkalmazásakor a súlyos TEN-ben a neutropeniától függetlenül is alkalmazzák a granulocyta-kolonia stimuláló faktort (4). A nagy dózisú kortikoszteroid terápiának a szepszis kialakulása miatt lehet mortalitást növelõ hatása is (16). A TEN-ben szenvedõ betegek komplex kezelést igényelnek az immunszuppresszió, a nagykiterjedésû hámhiány, a táplálkozási képtelenség, a szeptikus szövõdmények és a több szervi elégtelenség miatt. Az intenzív osztályunkon az elmúlt tíz évben kezelt 15 súlyos TEN-ben szenvedõ beteg közül 4 beteget veszítettünk el. Ez a mortalitási arány megfelel a nemzetközi irodalomnak (14). Jelen eset ismertetésével szeretnénk felhívni a figyelmet a nagydózisú szteroid és IVIG kombinált kezelés mellett a fokozott sterilitás betartásának kulcsszerepére és a komplex szupportív terápia jelentõségére. Irodalomjegyzék 1. Bastuji-Garin S., Fouchard N., Bertocchi M. et al.: SCORTEN: a severity-ofillness score for toxic epidermal necrolysis. J. Invest. Dermatol., 115, , Bianchi L., Gatti S., Carrozzo A.M. et al.: Leyell s syndrome and lymphoma. Dermatol Venerol., 125(6), , Breitner-Ruddock S., Dodt J., Etscheid M. et al.: Laboratory investigations of intravenous immunoglobulin (IVIG) products associated with thromboembolic events. Paul-Ehrlich-Institut Presentation, Rockville, USA, de Sica-Chapman A., Williams G., Soni N. et al.: Granulocyte colony-stimulating factor in toxic epidermal necrolysis (TEN) and Chelsea & Westminster TEN protocol. Br. J. Dermatol., 162(4), , Enk A., Fierlbeck G., French L. et al.: Guidelines on the use of high-dose intravenous immunoglobulin in dermatology. Eur. J. Dermatol.,19(1), 90-98, Erdei I., Fülesdi B., Gáspár K. et al.: Súlyos Lyell szindrómás betegek kezelése égési intenzív osztályon. Bõrgyógy. Vener. Szle, 80(3), , Erdei I., Juhász I.: Súlyos bõrbetegségben szenvedõ betegek és égési sérültek kezelése a Debreceni Bõrés Nemikórtani Klinika Égési Intenzív Osztályán. Bõrgyógy. Vener. Szle, 83, 91-95, Fischer M., Fiedler E., Marsch W.C. et al.: Antitumour necrosis factor-alpha antibodies (infliximab) in the treatment of a patient with toxic epidermal necrolysis. Br. J. Dermatol., 146(4), , Grupta A.K., Skinner A.R.: A review of the use of infliximab to manage cutaneous dermatoses. J. Cutan Med. Surg., 8(2), 77-89, Gubinelli E., Canzona F., Tonanzi D. et al.: Toxic epidermal necrolysis succesfully treated with etanercept. B. J. Dermatol., 36(3), , Hunger R.E., Hunziker T., Buettiker U. et al.: Rapid resolution of toxic epidermal necrolysis with anti- TNF-alpha treatment. J. Allergy Clin. Immunol., 116(4), , Lissia M., Mulas P., Bulla A. et al.: Toxic epidermal necrolysis (Lyell s disease). Burns, 36, , Lyell A. Toxic epidermal necrolysis: an eruption resembling scalding of the skin. Br. J. Dermatol., 68, , Molgó M., Carreno N., Hoyos-Bachilogu R. et al.: Use of intravenous immunglobulin for the treatment of toxic epidermal necrolysis and Stevens-Johnson/toxic epidermal necrolysis overlap syndrome. Review 15 cases. Rev. Med. Chil., 137(3), , Petkov T., Pehlivanov G., Grozdev I. et al.: Toxic epidermal necrolysis as a dermatological manifestation of drug hypersensitivity syndrome. N. Eur. J. Dermatol., 17(5), , Roujeau J-C., Chosido O., Saiag P. et al.: Toxic epidermal necrolysis (Lyell syndrome). Am. Acad. Dermatol., 6, , Stella M., Cassano P., Bollero D. et al.: Toxic epidermal necrolysis treated with intravenous high-dose immunoglobulins: our experience. Dermatol., 203, 45-49, Taylor J.A., Grube B., Heimbach D.M. et al.: Toxic epidermal necrolysis. A comprehensive approach. Multidisciplinary management in a burn center. Clin..Pediatr., 28(9), , Trent J.T., Kirsner R.S., Romanelli P. et al.: Analysis of intravenous Immunoglobulin for the tratment of Toxic Epidermal Necrolysis Using SCORTEN. Arch. Dermatol., 139(1), 39-43,

17 100% testfelszínre kiterjedõ toxicus epidermalis necrolysisben szenvedõ Viard I., Wehrli P., Bullani R. et al.: Inhibition of toxic epidermal necrolysis by blockade of CD95 with human intravenous immunoglobulin. Science, 282, 16, , Villada G., Roujeau J-C., Cordonnier C. et al.: Toxic epidermal necrolysis after bone marrow transplantation: Study of nine cases. J. Am. Acad. Dermatol., 23(5), , Wojtkiewicz A., Wysocki M., Fortuna J. et al.: Beneficial and rapid effect of infliximab on the course of toxic epidermal necrolysis. Acta Derm. Venerol., 88(4), , Yang Y., Xu J., Li F. et al.: Combination therapy of intravenous immunoglobulin and corticosteroid in the treatment of toxic epidermal necrolysis and Stevens-Johnson syndrome: a retrospective comparative study in China. Int. J. Dermatol., 48(10), , Yarbrough D.R.: Experience with toxic epidermal necrolysis treated in a burn center., FACS J. Burn Care & Rehab., 17(1), 30-33, 1996 Megrendelõlap (Focus Medicinae) Alulírott, postai úton megrendelem a Focus Medicinae címû kiadvány... számát,... példányban 650,- Ft + 5% áfa/pld. áron. Megrendelõ neve: Címe: Megrendelését az alábbi címre kérjük elküldeni: Dursusz Bt Budapest, Juhász u. 47/A. Telefon/Fax: dursusz@mail.datanet.hu 17

18 Gyógyszervizsgálatok a gyermekkorban Prof. Kerpel-Fronius Sándor 1 és Dr. Renczes Gábor 2 1 Semmelweis Egyetem, Farmakológiai és Farmakoterápiás Intézet, Budapest 2 Svábhegyi Gyógyintézet, Budapest Gyógyszervizsgálatok a gyermekkorban Összefoglalás: A különbözõ életkorú gyermekekben a gyógyszerek farmakokinetikai és farmakodinámiás hatásai eltérõek a felnõttekben észlelt jellegzetességektõl. A gyógyszerek metabolizmusában, kiválasztásában szerepet játszó folyamatok, valamint a gyógyszer célpontok, többek között a receptorok, ioncsatornák, enzim molekulák megjelenése nem egyszerre, hanem egymástól eltérõ idõrendben történik. Következésképpen az egyes gyógyszerek farmakológiai jellegzetességei nem extrapolálhatók mechanikusan a felnõtt adatokból a különbözõ korú gyermekekre. Ezért a gyógyszerek optimális alkalmazását a különbözõ életkorokban végzett klinikai farmakológiai vizsgálatok alapján kell beállítani. Az elmúlt években nemzetközileg kialakult elvek alapján a hatóságok kiválasztják azokat a gyógyszereket, melyek vizsgálata gyermekkorban indokolt, és meghatározzák a forgalomba hozatalhoz szükséges vizsgálatok körét és követelményeit. A gyermekkori gyógyszervizsgálatok megkövetelése lassan csökkenti a nem engedélyezett gyógyszer-formulációk alkalmazását és az off-label gyógyszer használatot a gyermekgyógyászati gyakorlatban. Kulcsszavak: farmakológia, farmakodinámia, off-label, mellékhatás-incidencia, etikai szempontok Summary: The pharmacokinetic and pharmacodynamic effects in different aged children vary from characteristics detected in adults. The processes take part in the metabolism and excretion of medicines, and the medicine targets, between others appearance of receptors, ion-channels, enzyme molecules do not happen in the same time but in different chronology. Consequently the pharmacological characteristics of certain medicines cannot be extrapolated mechanically from adult data onto different aged children. Therefore the opimal use of medicines must be adjusted according to pharmacological invetigations performed in different ages. The authorities - due to international standards set in the recent years - choose those medicines, whose investigations is reasonable in childhood, and determine the range and criteria of analyses need to market release. The demand of childhood medical-analyses reduces bit by bit the use of non-permitted medicine-forms and the off-label medicine-use in the childhood praxis. Key words: pharmacology, pharmacodynamics, off-label, side effect-incidence, ethic aspects A gyermekgyógyászati klinikai vizsgálatok klinikai farmakológiai szempontjai A klinikai farmakológiai vizsgálati eredményekre alapított gyermekkori gyógyszeres kezelés csak lassan, jóval a felnõttkorra érvényes elvek kikristályosodása után, az ezredforduló idején tudott kialakulni. Ez természetesen nem jelenti azt, hogy korábban nem létezett racionális gyógyszerterápia a gyermekkorban. A gyermekkori dózis meghatározása azonban tapasztalati úton, elsõsorban gondos dózis-titrálással történt, melynek kezdõ dózisát a felnõttkorban használt gyógyszeradagok átszámításával igyekeztek meghatározni a különbözõ korcsoportok számára, mivel nagy érzékenységû mérõmódszerek hiányában más lehetõség nem állt rendelkezésre. Csak pár éve vált lehetõvé mikroliter nagyságrendû mintákban a gyógyszerszintek mérése, illetve a gyermekekben a farmakodinámiás hatások pontos követése. Ezek megjelenésével megnyílt az út a klinikai farmakológiai méréseken nyugvó gyermekkori gyógyszeralkalmazás elõtt. A korábbi nehézségekrõl számot adnak a kilencvenes évek gyermekgyógyászati gyakorlatából összegyûjtött, gyógyszerhasználattal kapcsolatos adatok. Ezek elemzése mutatott rá arra, hogy a különbözõ korcsoportok számára a felnõtt dózis alapján extrapolációval kiszámolt adagolás gyakran váratlan toxicitást okozott (15). Számos gyógyszerrel semminemû gyerekgyógyászati vizsgálatot nem végeztek, ezért ezeket offlabel készítményekként kellett alkalmazni a gyermekgyógyászati praxisban. Példaként említhetõk Conroy és mtsai (2) adatai, akik angol, holland, német, olasz és svéd kórházak gyermekosztályain kezelt 624 beteg 2262 gyógyszerrendelését elemezték. A kezeltek életkora 4 nap és 16 év között volt és átlagban 3,6 gyógyszert rendeltek számukra. Kiderült, hogy a gyermekek 67%-a nem elõírásos gyógyszeres kezelésben részesült. A felírások alapján a kiskorú betegek 7%-a gyermekek számára még nem engedélyezett gyógyszert kapott, vagy külföldrõl importált megfelelõ, de helyileg nem törzskönyvezett gyógyszert alkalmaztak náluk. Gyakran a felnõttek számára engedélyezett gyógyszert módosított formában kapták a rászorulók, például felnõttek számára forgalmazott tablettás gyógyszert elporítás után szuszpenzióban használták. Esetenként pedig gyógyszerészeti minõsítéssel rendelkezõ alapanyag hiányában vegyszert használtak a készítmény gyógyszertári elõállításához. Jóval gyakrabban, az esetek 39%-ában off-label gyógyszeralkalmazásra került sor, melyek során az alkalmazási elõírásban nem szereplõ indikációban, korcsoportokban, illetve adagolási dózisban és ütemezésben adagolták a gyógyszert. Az 18

19 Gyógyszervizsgálatok a gyermekkorban off-label alkalmazás gyermek intenzív terápiás egységek esetében elérheti a 80%-ot, gyermek onkológiában pedig akár a 90%-ot is. Az off-label használat leggyakoribb formája az adagolási séma módosítása. Másik érdekes példát szolgáltatott egy, 29 olasz családi gyermekorvos körében végzett felmérés, akik praxisában gyermek volt regisztrálva. A vizsgálat során 7890 gyereket láttak el és 119 nem-kívánatos reakciót jelentettek, azaz a mellékhatások incidenciája 15,1 volt 1000 gyermekre számítva. A vizsgálat legfontosabb és egyáltalában nem váratlan megfigyelése az volt, hogy a mellékhatások incidenciája az életkorral változott: szintén 1000 gyermekre számolva 0-1 év között 34,1; >1-4 év között 26,3; >4-7 év között 13,9, és végezetül >7-14 éves korcsoportban csak 7,4 volt (10). A feltárt gondok jelentõs problémák megoldása elé állították a gyógyszer hatóságokat és a szakértõket egyaránt. Korábban a társadalom számára tabu témának számított a gyógyszervizsgálatok etikai engedélyezése gyermekekben. Miután azonban már rendelkezésre álltak az alapvetõ módszerek, melyek segítségével biztonságosan elvégezhetõvé váltak a szükséges vizsgálatok különbözõ életkorú gyermekekben, tudományosan és etikailag is reálisan lehetett érvelni azzal, hogy a gyermekek számára kevesebb veszélyeztetést jelent a klinikai farmakológiai vizsgálatokra épített gyógyszeralkalmazás megkövetelése, mint a korábbi, extrapoláción nyugvó eljárások (15). Természetesen az esendõ és szellemileg eltérõ fejlettségû korosztályok számára a felnõtt vizsgálatokhoz meghatározott etikai elvek alkalmazhatóságát újra kellett gondolni, kiemelten a hozzájárulás (assent) szabályait a korosztályoknak megfelelõen módosítani kellett (14). További megoldandó feladat volt a gyermekorvosi kezelések jogi kérdésének rendezése. Mivel korábban etikai vélemény hiányában lehetetlen, illetve illegális volt gyerekgyógyászati gyógyszervizsgálatokat végezni, a legtöbb új, hatásos gyógyszer esetében nem volt gyerekkori indikáció és adagolás feltüntetve az alkalmazási elõírásban. A legfiatalabbak kiemelten veszélyeztetett helyzetére utal, hogy az újszülöttek intenzív ellátásában az alkalmazott gyógyszereknek csak mintegy 35%-a volt engedélyezett 1999-ben (3). Ilyen módon a modern, hatásos gyógyszerelést alkalmazó orvosok gyakorlatilag illegálisan voltak kénytelenek mûködni. Ez a helyzet csak a gyermekgyógyászok eredményes, a társadalmi elvárásoknak messzemenõen megfelelõ gyógyító munkája miatt nem vezetett súlyos legális következményekhez. A gyermekkori klinikai farmakológiai, illetve gyógyszerfejlesztési vizsgálatok terén az ellentmondásos helyzet feloldására több területen vált szükségszerûvé a kutatások elõmozdítása Elemezni kell a gyógyszerek farmakokinetikai és farmakodinámiás profiljának meghatározásában szerepet játszó mechanizmusok érési dinamikáját, valamint a gyógyszerek klinikai farmakológiai viselkedését a különbözõ korosztályokban Korán kell azonosítani azokat a fejlesztés alatt álló gyógyszereket, melyek alkalmazása és speciális vizsgálata szükséges a gyermekgyógyászat számára. Támogatni kell a gyerekek számára is szükséges, korábban csak felnõttekben vizsgált gyógyszerek utólagos pediátriai célú fejlesztését. E feladatok ellátásához ki kellett dolgozni gyermekkori vizsgálatok tudományos és gyakorlati elveit. A terápiás hatásosság és biztonság mellett elengedhetetlenné vált a különbözõ korosztályok számára alkalmas gyógyszerformák kifejlesztése. Farmakodinámiás és farmakokinetikai változások a gyermekévek alatt Ma már minden orvos számára elfogadott Jacobi által a 19. században megfogalmazott alaptétel, miszerint a gyermekgyógyászat nem foglalkozik miniatûr férfiakkal és nõkkel, kisebb dózisokkal és azonos betegségekkel kisebb testekben, megvan a saját független kiterjedése és horizontja. (idézve Halpern S.A. nyomán; 6). Ennek ellenére aránylag lassan váltak ismertté és még ma is számos esetben tisztázatlanok a gyógyszerek hatásában és metabolizmusában szerepet játszó folyamatok változásai a fejlõdés során. A módosuló testfelépítés, különösen az extracelluláris víztartalom relatív nagysága, valamint a testfelületnek a testsúlyhoz viszonyított nagysága már korán ismertté váltak (9). Ezek alapján szélesebb körben elterjedt egy dózis extrapolációs formula, mely a gyermekkori dózist a felnõtt dózisból a testhosszal korrigált ideális testsúly, testfelszín és a gyógyszerek látszólagos eloszlási tere alapján igyekezett meghatározni az alábbi képletek alapján: Gyermek dózis, < 0,3 liter/kilogramm látszólagos eloszlási terû gyógyszerek esetén = (gyermek testfelszíne m 2 /1,73 m 2 ) x felnõtt dózis Gyermek dózis, > 0,3 liter/kilogramm látszólagos eloszlási terû gyógyszerek esetén = (gyermek testsúlya kg/70 kg) x felnõtt dózis Ezekben a képletekben fontos szerepet játszik, hogy az extracellularis folyadéktér aránya testfelszínre számolva jóval kisebb, mint testsúlyhoz viszonyítva. Belátható, hogy elsõsorban az extracellularis térben eloszló gyógyszerek esetén, melyek látszólagos eloszlási tere < 0,3 liter/kilogramm, az aluldozírozás valószínûsége kisebb, ha dózisukat testfelület alapján számolják ki. Természetesen jelentõs mennyiségben az intracellularis térben halmozódó gyógyszerek esetén, a testsúly alapján végzett számítás kisebb torzítást okoz. Noha ezek a számítások helyesen alkalmazkodnak a testfelépítés korral járó változásaihoz mégis pontatlanok, mert nem veszik számításba a gyógyszerhatást meghatározó egyéb befolyásoló tényezõket, melyek a korral dinamikusan változnak, továbbá a dózis nagysága mellett utalnak a dózisok közötti szünetek megfelelõ hosszára is (8). Ma már nagyon sok ismeret halmozódott fel a gyógyszerek farmakokinetikai és farmakodinámiás hatásait befolyásoló élettani és molekuláris biológiai folyamatokról. A rendszer dinamikájának bonyolultságát mutatja sematikusan az 1. ábra. 19

20 Gyógyszervizsgálatok a gyermekkorban kokinetikai és farmakodinámiás vizsgálat, szövetmintákban mért enzim aktivitások, a szervek illetve a rajtuk átáramló vérmennyiség relatív nagysága, valamint számos további adat alapján végzett számítógépes szimulációk segítségével ma már jóval pontosabban tudjuk modellezni a gyógyszer várható farmakológiai tulajdonságait életkoronként (1). A modellek megbízható támogatást nyújtanak elsõsorban a klinikai farmakológiai vizsgálatokhoz javasolt kezdõ dózisok számításához, azaz jelentõsen csökkentik a vizsgálatok kockázatát. Klinikai vizsgálatok és speciális adagolási formák szükségessége gyermekkorban 1. ábra: A fejletlen gyógyszer metabolizmus és kiválasztás (pontozott vonal) gyakran vezet toxikus plazmaszinthez. Ritka esetben az aktív metabolit keletkezése csökkenhet. A receptorok, ion csatornák továbbá egyéb célmolekulák fejletlen aktivitása (szaggatott vonal) alacsonyabb dózis-hatás görbét eredményeznek. Az adatok egyöntetûen bizonyítják, hogy a különbözõ gyógyszerek felszívódásában, metabolizmusában, kiválasztásában és farmakológiai hatásaiban szerepet játszó enzimek, transzporterek, stb. aktivitása eltérõ dinamika szerint fejlõdik. Tovább bonyolítja a helyzetet, hogy a gyógyszerek metabolizmusát befolyásoló változások mellett, hasonló fejlõdési heterogenitás mutatható ki a farmakodinámiás hatásokért felelõs célpontok esetén is: azaz a gyógyszer receptorok, a jelátviteli kaszkád elemei, az ioncsatornák mind-mind eltérõ ütemben érnek. Az egyes gyógyszerek farmakológiai tulajdonságaiért felelõs farmakokinetikai és farmakodinámiás folyamatok eltérõ érettségi szintû megjelenése szinte számtalan variációját idézheti elõ az észlelt farmakológiai hatásoknak (1. táblázat). 1. táblázat Például toxikus gyógyszer plazmaszint társulhat minimális vagy éppen a felnõtthöz hasonló farmakodinámiás hatással az érintett receptor aktivitásának érettsége szerint. Mindezek alapján belátható, hogy a farmakokinetikai és a farmakodinamikai paraméterek pontos mérése nélkül a különbözõ korosztályokra nem állapíthatóak meg a gyógyszerek várható hatásai egyszerû extrapoláció útján a felnõttkori adatok ismerete alapján. Különbözõ életkorban végzett farma- A múlt század végén 1997-ben a Food and Drug Administration Modernization Act alapján az Egyesült Államokban elõször engedélyeztek 6 hónapos piaci védettségét olyan gyógyszerek számára, amelyekkel a cég önkéntesen vállalkozott megfelelõ minõségû gyermekkori gyógyszervizsgálatokra. Az 1998-ban elfogadott Pediatric Rule lehetõséget adott arra, hogy korábban engedélyezett gyógyszerek esetén a Food and Drug Administration (FDA) kötelezze a cégeket a megfelelõ gyermekkori vizsgálatok elvégzésére, amennyiben a gyógyszer gyermekkori klinikai alkalmazása indokolt. A Best Pharmaceuticals for Children Act 2002-tõl lehetõvé tette, hogy a National Institute of Health (NIH) közpénzekkel szükség szerint vizsgálatokat támogasson gyermekkorban (ld. összefoglalva; 15). Hasonló módon, de az European Union (EU) jóval komplikáltabb rendszeréhez alkalmazkodva igyekszik az European Medicines Agency (EMA) is megfelelõ anyagi elõnyök juttatásával rábírni a gyártó cégeket a szükséges gyermekkori vizsgálatok elvégzésére különösen a már korábban engedélyezett szerek esetén, illetve kötelezi az új gyógyszerek fejlesztõit a szükséges gyermekkori vizsgálatok elvégzésére, ha a pediatriai felhasználás indokolt (12). A gyerekkori klinikai vizsgálatok szakmai követelményeit (ICH E11) az USA, EU és Japán szakértõi közösen dolgozták ki az International Conference of Harmonization (ICH) program keretében, melyben a felnõtt vizsgálatok elveit és módszereit adaptálták a gyermek populációra (7). A legfontosabb eldönteni, hogy szükséges-e a gyógyszer vizsgálata a gyermekpopulációban, milyen gyakori, milyen súlyosságú a betegség és mely korosztály(oka)t érinti kiemelten? Pozitív válasz esetén fontos meghatározni azokat a felnõtt adatokat, melyek birtokában a legbiztonságosabb a vizsgálatokat elkezdeni. Szükséges-e esetenként kiegészítõ nemklinikai vizsgálatokat végezni juvenilis állatokon, speciális hatásossági és biztonsági végpontokat kijelölni gyermekek számára, továbbá megfelelõ gyermekkori adagolási formulációt kifejleszteni? Esetenként elõfordul, hogy kizárólag gyerekek számára fejlesztenek gyógyszert például a szurfaktánsokat, vagy ritkán elõforduló genetikus betegségek esetében. Ügyelni kell arra, hogy a gyermekvizsgálatok ütemezése ne késleltesse a gyógyszer engedélyezésének idõpontját. Ez különösen a súlyos betegségek esetében okozhat gondot, mert ilyen 20