Diarilheptán-származékok, stirilpironok, stilbenoid-származékok, lignánok

Átírás

1 Diarilheptán-származékok, stirilpironok, stilbenoid-származékok, lignánok Alberti Ágnes SE Farmakognóziai Intézet március 21.

2 Fenoloidok Fenoloid kinonok Terpenofenoloidok fenil-propán-származékok illó fenil-propánok (C 6 C 3 ) lignánok (C 6 C 3 ) 2 di-h-fahéjsav-származékok kávésav-észterek és kávésav-glikozidok (C 6 C 3 ) o-h-fahéjsav-származékok kumarinok (C 6 C 3 ) fenolglikozidok degradált fahéjsav-származékok gallo- és ellág-tannin cserzőanyagok Fahéjsavszármazékok cinnamoilketidek cinnamoil-coa + 1x MaCoA + 3x MaCoA stirilpironok diarilheptanoidok (C 6 C 7 C 6 ) stilbének (C 6 C 2 C 6 ) kalkonok flavonoidok (C 6 C 3 C 6 ) antocianinok katechinek leukoantocianidinek proantocianidin cserzőanyagok acetil-coa + 5x MaCoA naftokinonok + 7x MaCoA antrakinonok izovaleroil-coa + 3x MaCoA + C 5 floroglucinok hexanoil-coa + 3x MaCoA + C 10 kannabinoidok 2

3 Stirilpironok Piperis methystici rhizoma 3

4 Piperis methystici rhizoma Kava Piper methysticum G. Forst. részegítő bors, mámorbors Piperaceae 2-3 m magas cserje, Óceánia szigetein honos Tradicionális felhasználás: A friss drogot aprítják és italt készítenek belőle, kókuszlé felhasználásával (macerátum). Hatásai ellentmondásosak: frissítő nyugtató; Hawaii, Mikronézia és Polinézia nemzeti italaként ismert; ceremónia során fogyasztják Tartalmi anyagok stirilpironok (kavapironok): α-piron (lehet szubsztituált, pl. CH 3 ) + stiril- v. fenetil-csoport kavain, dihidrokavain, jangonin, metiszticin, dihidrometiszticin hatásért felelős anyagok bioszintézis: fahéjsav-coa-észter és malonil-coa ciklizációja kalkonok: flavokavin A, B és C illóolaj föld feletti részekben: pipermetisztin (nukleotid eredetű pszeudoalkaloid) malonát 2x C 2 CH 3 CH 3 H 3 C CH 3 CH 3 H p-kumársav C 6 C 3 H R 1 R 2 kavain: R 1 =R 2 = H metiszticin: R 1 + R 2 = CH 2 H 3 C jangonin H flavokavin A 4

5 Piperis methystici rhizoma hatásai és alkalmazása a drog, a belőle készült kivonatok és a kavapironok: anxiolítikus, szedatív, izomrelaxáns, lokálanesztetikus és antikonvulzáns hatások anxiolítikus hatás: humán vizsgálatokban (~ benzodiazepinek; dependenciát nem okoznak) indikáció: feszültséggel, ingerültséggel járó állapotok kezelése standardizált kivonatot tartalmazó készítmények: mg kavapiron lokálanesztetikus hatás: kavain feszültségfüggő Na + -csatorna-antagonista Toxikológiai jellemzők lehetséges hepatotoxicitás (néhány esetben akár halálos kimenetelű májelégtelenség) patomechanizmus nem ismert, feltételezett ok a citokróm P450 (CYP) 2D6 enzim hiánya (gyengén metabolizáló fenotípus) Kava-készítmények (gyógyszerek) forgalmazását nem engedélyezik az EU-ban 5

6 Stilbenoidok Vitis viniferae semen Vitis viniferae rubrae folium 6

7 Stilbének C 6 C 2 C 6 -alapváz SCoA + 3x malonil-coa CoAS H 4-hidroxifahéjsav (4-hidroxi-cinnamoil-CoA) poliketosav poliketosav H előfordulás szabadon vagy glikozidként fitoalexinek; antifungális és antimikrobiális hatás H 3 C H transz-stilbén cisz-stilbén CH 3 pterostilbén Vaccinium myrtillus H 3 C H 3 C H H CH 3 H H H transz-rezveratrol Glükóz H piceid CH 3 kombretasztatin A-4 Combretum caffrum transz-rezveratrol; piceid (rezveratrol-3--β-d-glükozid) ateroszklerózis prevenció: antioxidáns hatás; trombocita-aggregáció, tromboxánszintézis és 5-lipoxigenáz gátlása 7

8 Vitis viniferae semen Vitis viniferae rubrae folium szőlőmag / kékszőlő levél Vitis vinifera L. bortermő szőlő (Vitaceae) Fenoloid tartalmi anyagok: kávésav-származékok: kaftársav (monokaffeoil-borkősav) stilbenoidok: rezveratrol, piceid, pterostilbén flavonolok: kvercetin antocianinok: cinanidin- és peonidin-glikozidok oligomer proantocianidinek, hidrolizálható cserzőanyagok Alkalmazás: kapilláris-fragilitás csökkentése; krónikus vénás elégtelenség és aranyér kezelése 8

9 Francia paradoxon: magyarázat nem feltárt; Hipotézisek: 1. Vörösbor fenoloid komponensei: gátolják a trombociták szintézisét gátolják a trombin és ADP indukálta trombocitaaggregációt fokozzák a szérum antioxidáns aktivitását, csökkentik az LDL-oxidációt vérnyomáscsökkentő hatásúak: erek N indukálta dilatációja étrend-kiegészítőkben is, pl. kékszőlőhéj és kékszőlőmag kivonat, kékszőlőmag mikroőrlemény 2. Alkohol antiaterogén hatása mérsékelt alkoholfogyasztás csökkenti a koszorúér-betegségek mortalitását: HDL/LDL-arány javítása, plazminogén aktivátor-felszabadulás befolyásolása [Di Castelnuovo és mtsai (2006) Arch Intern Med; 166: ] 3. Genetikai faktorok 9

10 Diarilheptanoidok Curcumae longae rhizoma Curcumae xanthorrhizae rhizoma Galangae radix 10

11 Diarilheptanoid és arilalkanon-származékok bioszintézise H 3 C H C H 3 feruloil-coa + hexanoil-coa SCoA SCoA + malonil-coa lánchosszabítás H 3 C H Claisen-kondenzáció + SCoA CoAS feruloil-coa CH 3 H H H 3 C CH 3 H 3 C CH 3 H 6-gingerol H H H 3 C H - H 2 6-sogaol CH 3 H 3 C H H kurkumin keto-enol és diketo forma CH 3 H Zingiberis rhizoma gingerolok Curcumae radix diarilheptanoidok 11

12 Curcumae longae rhizoma Kurkuma gyökér Curcuma longa L. (syn. Curcuma domestica Val.) (Zingiberaceae) Ph.Hg.VIII. Drog: a növény egész vagy kezelt (forralással vagy vízgőzzel), a külső felszín eltávolítása után kapott, szárított gyökere a drog tojásdad, hosszúkás ovális, gyakran röviden elágazó, az elsődleges rizómák oldalágain hegek láthatók; felszíne enyhén szürke-barnássárga, finoman ráncolt; törése sima, nem rostos, egyenletesen narancssárga színű Tartalmi anyagok illóolaj: 2 7%; Ph.Hg.VIII.: legalább 25 mg/kg; szeszviterpének: ar-turmeron, α- és β-turmeron, β-kurkumén diarilheptanoidok (kurkuminoidok): 3 5%; Ph.Hg.VIII.: legalább 2,0 % dicinnamoil-metán-származék kurkuminban kifejezve kurkumin, dezmetoxi-kurkumin, bisz-dezmetoxi-kurkumin keményítő 30 40%, cukor, poliszacharidok, zsíros olaj, ásványi anyagok H CH 3 CH 3 R 1 R 2 H Kurkumin: R 1 =R 2 =CH 3 Dezmetoxi-kurkumin: R 1 =CH 3, R 2 =H Bisz-dezmetoxi-kurkumin: R 1 =R 2 =H H H 3 C H 3 C CH 3 ar-turmeron H 3 C H 3 C CH 3 β-kurkumén 12

13 Curcumae xanthorrhizae rhizoma Jávai kurkuma gyökértörzs Curcuma xanthorrhiza Roxb. (syn. C. xanthorrhiza D. Dietrich) (Zingiberaceae) Ph.Hg.VIII. International Code of Nomenclature for algae, fungi, and plants (Melbourne Code): Curcuma zanthorrhiza Drog: a jávai kurkuma szeletekre vágott, megszárított gyökértörzse A drog narancssárga, sárgásbarna vagy szürkésbarna színű, többnyire meghámozott szeletekből áll. Helyenként a barnásszürke kéreg is megtalálható az egyes szeleteken. Keresztmetszetben a gyökértörzs sárga színű. Nem kezelik forró vízzel nem tartalmaz keményítőcsirizt. H Tartalmi anyagok illóolaj: 3 12%; Ph.Hg.VIII.: legalább 50 ml/kg; monociklusos bizabolén típusú szeszkviterpének: H 3 C ar-kurkumén, xanthorizol, β-kurkumén xanthorizol diarilheptanoidok (kurkuminoidok): 1 2%; Ph.Hg.VIII. legalább 1,0% kurkuminban kifejezett dicinnamoilmetán-származék kurkumin, dezmetoxi-kurkumin, egyéb diarilheptánok és diarilpentánok bisz-dezmetoxi-kurkumint nem tartalmaz keményítő (30 40%), ásványi anyagok 13 CH 3 H 3 C CH 3

14 Kurkuminoidok VRK-vizsgálata Curcuma-fajokban (Ph.Hg.VIII.) Curcuma-fajok diarilheptanoid-spektruma eltérő megkülönböztetés Mozgófázis: cc. ecetsav - toluol (20:80 V/V) Kiértékelés: A: ultraibolya fényben (365 nm) B: ánizsaldehid oldattal történt bepermetezés és ºC-on történő melegítés után UV-fényben (365 nm) C. domestica: 3 kurkuminoid-zóna, C. xanthorrhiza: 2 kurkuminoid-zóna (nem tartalmaz biszdezmetoxi-kurkumint) 1 bisz-dezmetoxi-kurkumin; Rf ~ 0,2 2 dezmetoxi-kurkumin; Rf ~ 0,3 3 kurkumin; Rf ~ 0,4 4 kurkuminoid-keverék 5, 7-10 Curcuma longa etanolos kivonata 6, 11 Curcuma xanthorrhiza etanolos kivonata UV 365 nm, ánizsaldehid reagenssel UV 365 nm, ánizsaldehid reagens nélkül A Booker és mtsai (2014) J Ethnopharmacol, 152,

15 Kurkumadrogok alkalmazása korábban (a részben eltérő diarilheptanoid-összetétel miatt): C. domestica csak fűszerként (currypor) és színezőanyagként, C. xanthorrhiza: máj- és epepanaszok kezelésére ma már egyenértékűnek tekintik a két drogot Indikációs területek: diszpeptikus emésztési panaszok kezelése, emésztés elősegítése epeelválasztási zavarok kezelése; koleretikus hatás, epekiválasztás fokozása KURKUMIN 15

16 Diarilheptanoidok hatásai és hatásmechanizmusa szérum lipidszint-csökkentő hatás, LDL-oxidáció gátlása; antioxidáns, szabadgyök-fogó, gyulladáscsökkentő hatás; 2-es típusú diabétesz, reumatoid artritisz, Alzheimer-kór tüneteinek enyhítése tumorellenes hatás epidemiológiai vizsgálatok szerint az indiai szubkontinensen vastagbél-, emlő-, prosztata- és tüdődaganatok előfordulása ritkább, mint Európában és Amerikában kurkuma rendszeres fogyasztása (pl. curry) Antioxidáns Gyulladásgátló Daganatellenes klinikai vizsgálatok kurkuminnal: pl. daganatos megbetegedések, colitis ulcerosa, irritábilis bél szindróma (IBS), Alzheimer-kór, reumatoid artritisz, oszteoartritisz, cisztikus fibrózis, psoriasis Kurkumin molekuláris célpontjai a tumorellenes hatással összefüggésben: gyulladásos folyamatok, reaktív oxigén eredetű szabadgyökök (reactive oxygen species, RS) keletkezésének gátlása Alzheimer-kór: gátolja a β-amiloid plakkok termelését (in vitro és in vivo) 146 Klinikai vizsgálat kurkuminnal (letöltve március 18.) 16

17 Kurkumin molekuláris célpontjai Gátolja különböző proteinkinázok aktivitását, pl. PKC, PKA, MAPK (mitogén-aktivált proteinkináz) Gátolja az MDR-1 (multidrog rezisztencia fehérje 1) expresszióját Gátolja a különböző növekedési faktorokat, pl. EGF (epidermális növekedési faktor), VEGF (vaszkuláris-endoteliális növekedési faktor) Stimulálja az apoptózist, pl. apoptotikus effektor és iniciátor kaszpázok aktiválásával (kaszpáz 3, kaszpáz 8, kaszpáz 9); Gátolja az antiapoptotikus fehérjéket, pl. Bcl-2; Antionkogéneket aktivál, pl. p53 protein; Gyulladásgátló hatás: Transzkripciós faktorok/jelátviteli útvonalak down-regulációja, pl. NF-κB Ezzel összefüggésben gátolja a CX-2, ins (indukálható nitrogén-monoxidszintáz), RS, TNF (tumor nekrózis faktor), kemokinek és sejtadhéziós molekulák expresszióját.

18 Kurkumin farmakokinetikai jellemzői rossz vízoldhatóság p. os biohasznosíthatósága alacsony abszorpció után endogén reduktáz-rendszer révén (alkohol-dehidrogenázok) fokozatosan redukálódik, majd glükuronát- és szulfát-csoportokkal konjugálódik jellemző metabolitok (in vivo): kurkumin-glükuronid, dihidro-kurkuminglükuronid, tetrahidro-kurkumin-glükuronid és tetrahidro-kurkumin 1,6 g kurkumin / nap dózis szükséges a hatáshoz klinikai vizsgálatokban 12 g/nap dózis nem toxikus Biohasznosíthatóság javítása: liposzómák és nanopartikulumok formulálásával, félszintetikus származékok előállításával piperin (alkaloid) együtt adagolásával (glükuronizáció gátlása) 18

19 Galangae rhizoma kínai gyöbér gyökértörzs Alpinia officinarum Hance (Zingiberaceae) Drog: szárított rizóma; a drog szárítás közben intenzív barnára színeződik (flobafének képződése miatt: nagy molekulatömegű proantocianidin polimerek) Tartalmi anyagok illóolaj (0,3 1,5%); mono- és szeszkviterpének, fenilpropánok, pl. β-kariofillén; 1,8-cineol; kavikol; diarilheptanoidok, dimer diarilheptanoidok R 1 R 2 R 1 =H, R 2 =H R 1 =R 2 =H A vanillin (4-hidroxi-3-metoxifenil) szubsztitúciós mintázatával rendelkező vegyületek csípős ízűek. H H H R 1 R 2 R 1 =CH 3, R 2 =H R 1 =R 2 =H monoterpén-glikozidok, pl. cineol- és kavikol-származékok flavonoidok (galangin, galangin-3-metiléter, galangin-3,5-dimetiléter, kvercetin-3-metiléter, kempferol-7-metiléter, kempferol-4 -metiléter) zsír, cukor, keményítő (20-30%), flobafén 19 H

20 Galangae rhizoma hatásai és alkalmazása spazmolítikus, gyulladásgátló (diarilheptanoidok) és antibakteriális (illóolaj) vizes és metanolos kivonatai gátolják a gyomorsav-szekréciót diszpeptikus emésztési panaszok kezelésére, étvágytalanság esetén fűszerként gyomorkeserű típusú italokban, ill. alkoholmentes keserű ízű italokban 20

21 Természetes eredetű diarilheptanoidok további forrásai Betulaceae Betula (nyír): B. pendula, B. platyphylla, B. papyrifera Alnus (éger): A. glutinosa, A. incana, A. viridis, A. formosana, A. japonca, A. hirsuta Corylus (mogyoró): C. avellana, C. colurna, C. maxima Carpinus (gyertyán): C. betulus Juglandaceae Juglans (dió): J. regia Aceraceae Acer (juhar): A. nikoense 21

22 Arilalkanonok Zingiberis rhizoma 22

23 Zingiberis rhizoma gyömbér gyökértörzs Zingiber officinale Roscoe (Zingiberaceae) Ph.Hg.VIII. Drog: a gyömbér szárított, egész, vagy aprított gyökértörzse, melyről a kérget teljesen, vagy a lapos oldaláról eltávolították. A lapított gyökértörzs felső részén hajtások találhatók. A kéreg felszínén kidomborodó, keskeny, hosszirányú, ill. keresztben futó bordákat találunk. A gyökértörzs lapított oldalairól a kéreg könnyen leválik, az oldalhajtások közti részen viszont megmarad. A drog törése tömör, kinyúló rostokkal. Alkalmazás Diszpeptikus emésztési panaszok kezelésére, sztomachikumként, tonikumként, digesztívumként Antiemetikumként hányinger és hányás megelőzésére: klinikai vizsgálatokban utazási betegség (kinetózis), terhességi és posztoperatív hányinger kezelésére Fűszerként: currypor; italokban: likőrök, ginger ale 23

24 Gyömbér gyökértörzs tartalmi anyagai illóolaj (<3%; Ph.Hg.VIII.: min. 15 ml/kg): monociklusos szeszkviterpének α-zingiberén, β-bizabolén, β-szeszkvifellandrén, ar-kurkumén arilalkanon-származékok (<2,5%): nem illó, lipofil vegyületek gingerolok; sogaolok (= a megfelelő anhidrovegyületek): tárolás közben gingerolok dehidratálódnak sogaolok képződnek; friss gyömbér gyökértörzsben sogaolok csak kis mennyiségben; kialakulásuk nem jelent minőségromlást, mivel a sogaolok is rendelkeznek farmakológiai hatással gingerdiolok, gingerdiol-glükozidok, lineáris és ciklusos diarilheptanoidok szerves savak, diterpénlaktonok, zsírok, cukrok, nyálkaanyagok VRK vizsgálat Ph.Hg.VIII. Kifejlesztőszer: hexán éter (40:60 V/V) Előhívás: a lemezt vanillin tömény kénsas oldatával bepermetezzük, C-on 10 percig melegítjük Kiértékelés: nappali fényben, a vizsgálati oldat kromatogramjának alsó részén két intenzív ibolyaszínű zóna (gingerolok); középen két kevésbé intenzív ibolyaszínű zóna (sogaolok) látható Gingerolok szerkezete (n=1,2,3,4,6,8,10); n=4: 6-gingerol VIS H 3 C H UV 365 nm H H (CH 2 )nch 3 H 3 C 1 6-Gingerol H 2 8-Gingerol 6-sogaol 3 10-Gingerol 4 6-Sogaol 5-7 Zingiberis rhizoma metanolos kivonata CH 3 24

25 Zingiberis rhizoma hatásai Antiemetikus hatás: 6-gingerol, 8-gingerol, 10-gingerol és 6-sogaol, 8-sogaol, 10-sogaol alkilcsoport felelős a hatásért D 2 -receptor gátló hatás, 5-HT 3 -receptor antagonista hatás [kölcsönhatás 5-HT 3 -receptor ioncsatorna komplexével (in vitro); nem kötődik a szerotonin-kötőhelyhez] legkifejezettebb hatás [6]-sogaol és [8]-gingerol; a kivonatoknak magas illóolaj-tartalommal is rendelkeznie kell Gasztrointesztinális (gasztrokinetikus) hatás: csípős anyagok: nyál- és gyomornedv-elválasztás fokozása Gyömbér és tartalmi anyagai: gasztrointesztinális tranzitidő rövidítése, antiulceratív hatás lehetséges magyarázat: PGF2α szintézis gátlása gyulladásgátló hatás: Gyömbér, gingerolok és sogaolok; lipofil alkilcsoport felelős a hatásért Feltételezett mechanizmusok: prosztaglandin- és leukotrién-szintézis gátlása a ciklooxigenáz (CX-1 és CX-2) és 5- lipoxigenáz gátlásán keresztül tromboxán-bioszintézis gátlása; trombocita-aggregáció gátlása antiszerotonerg aktivitás; LDL- és linolénsav-oxidáció gátlása Tumorellenes hatását is igazolták; [6]-gingerol 25

26 Lignánok Eleutherococci radix Podophylli peltati rhizoma Schisandrae fructus Bardanae radix 26

27 Lignánok dimer fenilpropánok / (C 6 C 3 ) 2, amelyek legalább az oldallánc középső szénatomján (Cβ-Cβ ) keresztül kötődnek egymáshoz a Cα-Cβ-Cβ -Cα szénatomok által alkotott bután-rész különbözőképpen rendeződhet, további C-C vagy C- kötések is kialakulhatnak további variációs lehetőség az oldalláncok variabilitásában C C ' β b C β b C R 1 C C C ' C ' R 1 R 1 b' C ' β β b' C ' R 2 R 2 R 2 R 1 lipofil lignánok, pl. szezamin szezámolaj el nem szappanosítható részében, pinorezinol fenyőfélék gyantájában etanolban/vízben oldódó lignánok glikozidos kötésben, pl. sziringarezinol-diglükozid R2 CH 3 Glükóz CH 3 szezamin Glükóz H 3 C CH 3 sziringarezinol-4,4 -diglükozid 27

28 Eleutherococci radix / Tajgagyökér (Ph.Hg.VIII.) Eleutherococcus senticosus (Rupr. et Maxim.) Maxim., Araliaceae Távol-Keleten elterjedt cserje, szibériai ginzengnek is nevezik, de nincs rokonságban a Panax ginseng-gel Drog: a tajgagyökér (szibériai ginzeng) szárított, egész vagy aprított földbeni részeiből áll Lignánok: szezamin, sziringarezinol-glükozid, sziringarezinol-diglükozid (liriodendrin) Fenilpropán-származékok: koniferilaldehid, szinapilalkohol, sziringin (szinapil-alkohol-glükozid), kaffeoilkínasavak Ph.Hg.VIII.: min. 0,08% eleutherozid B (sziringin = szinapil-alkohol-4--glükozid) és eleutherozid E (liriodendrin = sziringarezinol-diglükozid) (HPLC) Kumarinok: izofraxidin, izofraxidin-7--glükozid Triterpén szaponinok: oleanolsav (levélben) és protoprimulagenin A (gyökérben) aglikonnal Poliszacharidok (glükánok és galakturoxilánok); szterolok Hatások adaptogén hatás: nem specifikus stresszorokkal szembeni ellenálló képesség fokozása (sziringarezinoldiglükozid és sziringin) immunmoduláns hatás (T-limfociták, NK-sejtek számának növelése, fokozott fagocitózis) szelektív antivirális hatás influenza A-vírus ellen Alkalmazás: tonikumként, általános fáradság esetén, hanyatló teljesítő- és koncentrálóképesség javítására, rekonvaleszcencia esetén 28

29 Podophylli peltati rhizoma amerikai tojásbogyó gyökértörzs Podophyllum peltatum L. (Berberidaceae) kétszikű, északi mérsékelt égövi, évelő növény; húsos gyökerekkel és pálmaszerű levelekkel rendelkezik, amelyek közvetlenül a gyökérből nőnek, szára vagy egy nagy levélben végződik, vagy virágszárban, amely két nagy levéllel körülölelt egyedüli fehér virág; a virágból ovális, sárga ehető termés lesz Tartalmi anyagok gyanta (3-6%) = podofillin, benne: ariltetrahidronaftalin lignánok: szabadon és glikozidként podofillotoxin, β-peltatin, α-peltatin 4 -demetil-podofillotoxin: félszintetikumok előállításának kiindulási anyaga flavonoidok: kvercetin podofillotoxin: R 1 =H, R 2 =H, R 3 =CH 3 alfa-peltatin: R 1 =H, R 2 =R 3 =H béta-peltatin: R 1 =H, R 2 =H, R 3 = CH 3 Hatások podofillotoxin és származékai (transz-állású laktongyűrű): antimitotikus hatás mikrotubulus mérgek: gátolják a tubulin polimerizációját és a metafázis elején megakadályozzák a sejtosztódást erőteljes hashajtó hatás (peltatinok) Alkalmazás 0,5%-os podofillotoxin-oldat: virusztatikus; genitális szemölcs és HPV (humán papillóma vírus) által okozott fertőzés kezelésére etopozid és tenipozid (citotoxikus hatású) félszintetikumok előállítására 29 H 3 C R 1 R 2 R 3 CH 3

30 Sinopodophyllum hexandrum (Royle) T.S.Ying (syn. Podophyllum emodi Wall. ex Hook.f. & Thomson) himalájai tojásbogyó (Berberidaceae) Indiában honos növény, gyakran barnafoltos leveleket növeszt, virága fehér vagy rózsaszín, termése piros Tartalmi anyagok: gyanta (10 18%), benne: Lignánok: podofillotoxin és származékai (peltatinok nincsenek) podofillotoxin: daganatellenes hatás, de toxikus mellékhatásokkal: hányinger, hányás, szájüregi fekélyek, hasmenés, központi idegrendszeri problémák és vesekárosodás podofillotoxin-származékok: tumorterápiában alkalmazott félszintetikumok (etopozid és tenipozid) előállításának kiindulási anyagai etopozid és tenipozid: nem a mikrotubulusra hatnak, hanem a DNStopoizomeráz II enzimet gátolják, ezáltal a sejtciklus a késői S-G2 fázisban megáll, ami sejthalálhoz vezet R H H Etopozid: R= Tenipozid: R= H 3 C S H 3 C CH 3 H 30

31 Cubebae fructus kubéba-bors Piper cubeba L. Piperaceae Drog: a teljes érettség előtt begyűjtött termések Indonéziában (Jáván) honos növény H Tartalmi anyagok Lignánok: főkomponens kubebin; illóolaj (6 11%): mono- és szeszkviterpének; keményítő, zsíros olaj, fehérje, ásványi anyagok kubebin Alkalmazás tradicionális gyógyászatban húgyúti fertőtlenítőként és expektoránsként 31

32 Bardanae radix bojtorjángyökér Arctium lappa, A. minus, A. tomentosum Asteraceae Eurázsia mérsékelt égövi területein őshonos; útszéleken, folyópartokon, erdőszegélyeken, gyomtársulásokban gyakori közönséges bojtorján (A. lappa): kétéves növény; az első évben fejlődő tőlevelei tőlevélrózsát alkotnak, a második évben jelenik meg hosszú (< 1,5 m), elágazó szára a virágokkal; fészkes virágzata bíbor színű vagy lilás-rózsaszín, kizárólag csöves virágokból áll, a fészekvirágzat horgas végű fészekpikkelyei a virágoknál hosszabbak; a termés kaszattermés kis bojtorján (A. minus) kisebb fészkű, a pókhálós bojtorján (A. tomentosum) gyapjas, molyhos fészkű Drog: a közönséges, a kis és a pókhálós bojtorján erős, répaszerű, raktározó karógyökere Az első évben gyűjtött gyökér adja a drogot. Tradicionális alkalmazás: kombinációban vagy monokomponensű teaként vesekőoldó, vizelethajtó, vértisztító, izzasztó külsőleg ekcéma, sömör kezelésére, hajápoló szerként 32

33 Bardanae radix Tartalmi anyagok: kb. 45% inulin poliacetilének kéntartalmú poliacetilnek (tiofének): arktinal, arktinol gvajanolid típusú szeszkviterpén keserűanyagok kávésav-származékok: klorogénsav flavonoidok butirolakton lignánok: arktigenin és glükozidja, az arktiin H 3 C H Arktiin CH 3 CH 3 Hatások antibakteriális hatás antioxidáns, gyulladáscsökkentő hatású vércukorszint-csökkentő, glükóztoleranciát javító arktiin citotoxikus hatású (in vitro): gátolja a sejtnövekedést különböző humán daganatos sejtvonalakon, pl. oszteoszarkóma, tüdő-, kolorektális, cervikális és emlődaganatok, melanóma inulin prebiotikus hatású: elősegíti a vastagbél fiziológiás flórájának (Lactobacillus, Bifidobacterium) növekedését 33

34 Schisandra chinensis (Turcz.) Baill. kínai kúszómagnólia Schisandraceae Kínából származó, évelő kúszónövény Lignánok: sizandrin (dibenzociklooktadién lignán), gomizin A immunmoduláns, hepatoprotektív, regeneráló és teljesítményfokozó hatás H 3 C H 3 C H 3 C H 3 C CH 3 CH 3 H CH 3 CH 3 sizandrin Guaiacum sanctum L., G. officinale L. guajak Zygophyllaceae Dél-Amerika északi részén, Közép-Amerikában, a Karib-térségben, Mexikóban előforduló örökzöld fa Guajak gyanta tartalmi anyagai: furán lignánok: furogvajacin gvajársav, nordihidrogvajársav (dibenzilbután lignánok) Guajak gyanta alkalmazása: korábban reumás panaszok kezelésére H CH 3 H 3 C CH 3 enyhén laxatív és diuretikus hatású furogvajacin CH 3 H H 3 C H gvajársav H 34 CH 3 CH 3 CH 3

35 Flavonolignánok Silybi mariani fructus 35

36 Flavonolignánok bioszintézise taxifolin (dihidroflavonol = flavanonol) + koniferil-alkohol (fenilpropán) oxidatív reakciója (nem sztereoszelektív) 36

37 Silybi mariani fructus máriatövis termés Silybum marianum (L.) Gaertn. Asteraceae Ph.Hg.VIII. bogáncshoz hasonló, lágy szárú növény, leveleinek erezetét klorofillmentes levélszövet szegélyezi (a levelek márványozottnak látszanak); fészkes virágzatában bíborszínű virágai a szár csúcsán egyesével állnak, külső fészekpikkelyei erős, kemény tövisekben végződnek; termése bóbitás kaszattermés Drog: a máriatövis bóbita nélküli, érett kaszattermése A drog erősen összenyomott, hosszúkás visszás-tojásdad alakú kaszattermésekből áll. A termések külső felszíne sima és fényes, színük szürkétől halvány barnáig terjed, sötétbarna hosszanti csíkokkal. A kaszat alapja felé elkeskenyedik, csúcsát fénylő, halványsárga gyűrű övezi és a bibeszál maradványait veszi körül. 37

38 Máriatövis termés tartalmi anyagai flavonolignánok (1,5 3,0%), szilimarin (= flavonolignán-keverék) Szilimarin: szilibinin A és B (diasztereomerpárok), izoszilibin A és B (diasztereomerpárok), szilidianin, szilikrisztin, további flavonolignánok különbségek: a koniferil-alkohol különböző módokon történő kapcsolódik a taxifolinhoz Ph.Hg.VIII.: a drog szilibininben kifejezett szilimarin-tartalma legalább 1,5% flavonoidok: taxifolin (flavanonol), flavonolok (pl. kvercetin) zsíros olaj (20 30%): linolsav fitoszterolok: szitoszterol, kampeszterol, sztigmaszterol; biogén aminok (tiramin, hisztamin); fehérje (20 30%) H H szilibinin A H CH 2 H H CH 3 H H H H CH 2 H szilibinin B H CH 3 H H CH 2 H H H CH 3 izoszilibinin A H H HH 2 C H H H CH 2 H izoszilibinin B H CH 3 H szilikrisztin H CH 3 38

39 Szilimarin (szilibin) hatásai hepatoprotektív és antiproliferatív, semlegesíti a hepatotoxikus anyagok hatását májsejtek membránjának stabilizálása: proteinekhez és receptorokhoz kötődve úgy változtatja meg a májsejtek membránját, hogy a toxinok nem tudnak bejutni a sejtbe, pl. kompetitíven gátolja a toxinok kötődési helyét, transzport-rendszerét a sejtmembránon elősegíti a xenobiotikumok eliminációját: gátolja a glükuronidáz enzimet (megszakad az enterohepatikus cirkuláció) szabadgyök-fogó / antioxidáns hatás: gátolja a lipidperoxidációt (MDA-szint ) és a prosztaglandin-szintézist (lipoxigenáz gátlása) gyulladáskeltő anyagok termelődése csökken tehermentesíti a fiziológiás méregtelenítő mechanizmusokat: fokozza a SD- és a GSHkoncentrációt elősegíti a májsejtek regenerációját: stimulálja a sejtmagban található polimeráz I-et, ezzel fokozza a riboszomális RNS szintézisét gyorsítja a fehérjeszintézist szerkezeti, enzim-, plazmaproteinek, membránalkotó fehérjék fokozott szintézise enzimstátusz, energiaháztartás, metabolizációs készség helyreállítása, károsodott membrán regenerációja antifibrotikus hatású: megakadályozza a kollagén-felhalmozódást 39

40 Silybi mariani fructus terápiás alkalmazása Szilibinin Biohasznosíthatóság p. os: 20 40% Enterohepatikus körforgás: 10% Monokomponensű készítmények: foszfatidil-komplex (jobb biohasznosíthatóság) és hemiszukcinát dinátrium só (i. v.) Silybum-készítmények alkalmazásának indikációs területei Drog: adjuvánsként a máj megbetegedéseiben, hepatotoxikus anyagok antagonizálása alkalmazási forma: teaként nem megfelelő Szilimarin-készítmények: kiegészítő terápiaként toxikus májkárosodásban, máj krónikus gyulladásos megbetegedéseiben, alkoholos ill. nem alkoholos eredetű szteatohepatitiszben, májcirrózis adjuváns kezelésére Szilibinin: gyilkosgalóca-mérgezésben i. v. 40