IKREK KOMPLEX NEUROSZONOLÓGIAI VIZSGÁLATA

Átírás

1 Miskolci Egyetem Egészségügyi Kar IKREK KOMPLEX NEUROSZONOLÓGIAI VIZSGÁLATA INTERDISCIPLINARY NEUROLOGICAL EXAMINATION OF TWINS Nohalka Orsolya

2 TARTALOMJEGYZÉK 1. Bevezetés A Doppler elv A Transcranialis Doppler vizsgálat menete Szakirodalmi áttekintés Az agy anatómiája Az agy fejlődési rendellenességei A stroke-ról A központi idegrendszer vérellátása A genetika és a stroke Az obezitás és az atherosclerosis Transcranialis Doppler Ultrahang (TCD) Funkcionális TCD Ultrahang (FTCD) Apnoe teszt és hyperventilatio Anyag és módszer Eredmények, megbeszélés Környezet, genetika és életmód Statisztikák Összegzés FELHASZNÁLT IRODALOM KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS MELLÉKLET

3 1. Bevezetés A különböző agyi betegségek, érfejlődési rendellenességek kialakulása részben a genetikai tényezőktől, részben az adott személyek életvitelétől, külső tényezőktől függ. A tudomány jelenlegi állása szerint nagyon sok fontos betegségnél nem tudjuk pontosan, hogy a genetikailag determinált tényezőknek mekkora jelentősége van az adott betegségek kialakulása szempontjából. Az egypetéjű és kétpetéjű ikrek, egészséges személyek és betegek vizsgálata lehetőséget nyújt arra, hogy pontosabb képet kapjunk arról, hogy különböző örökölt és szerzett neuroanatómiai és neurofiziológiai tényezők milyen mértékben befolyásolják különböző ideggyógyászati kórképek kialakulását. Ezen vizsgálatokból pontosabb képet kaphatunk arra, hogy a népbetegségnek számító stroke, aterosclerosis, carotis szűkület, különböző agyi keringészavarok, érfejlődési rendellenességek mennyire determináltak genetikai szinten és mely életvitel hajlamosító tényezői játszanak nagyon fontos szerepet. Magyarországon az ikerkutatás számottevően a 70-es években kezdődött, alapjukat három ikernyilvántartás biztosította. A vizsgálatok ekkor még a veleszületett rendellenességekre, a gesztációs idő alatt szedett gyógyszerek következményeire, és a szociális deformitásokra korlátozódtak. [9] Ezek a kutatások képezik a mai tanulmányok alapját, azonban az évek során kimagasló fejlődésen ment át a hazai ikerkutatás. Fontosnak tartom megemlíteni, hogy hazánkban az ikerkutatás nem csak szívérrendszeri vizsgálatra korlátozódik, a Nemzeti Közszolgálati Egyetem és a Semmelweis Egyetem Radiológiai és Onkoterápiás Klinika együttesen végzett már írásanalitikai vizsgálatot, illetve a Bajcsy Kórház indított egy kutatást a metabolikus szindróma okainak megértésére. 3

4 Mindkét vizsgálatsorozat eredményesen zárult. Dr. Tárnoki Ádám és Dávid végzett már kutatást az atherosclerosis és a stroke kapcsán. Eredményeikről a későbbiekben részletesen írok. [5][7][10] Jelen munkám során a Borsod Abaúj Zemplén Megyei Kórház és Egyetemi Oktató Kórház Neurológiai és Idegsebészeti Osztályán végzett komplex neuroszonológiai ikerkutatásomat és annak eredményeit mutatom be A Doppler elv Ha egy hangforrás által kibocsátott, majd egy mozgó felületről visszaverődő hanghullámokat egy nem mozgó detektorral észleljük, a visszavert hang frekvenciája magasabb lesz, ha a mozgó tárgy közeledik, s alacsonyabb lesz, ha távolodik. A kibocsátott és a visszavert hang frekvenciája közötti különbség a Doppler shift, mely az agyi erek véráramlási sebességét figyelembe véve, a hallható tartományba esik (khz.) A Transcranialis Doppler vizsgálat menete Közel maximális ultrahang energiát és 10 mm-es mintatérfogatszélességet állítunk be. Ezt követően mm-es mélységben preauricularis helyzetben megkezdjük a vizsgálatot. Ebben a mélységben a pozitív áramlás várható. Ha artériás jelet detektálunk, a gain-t és a powert a megfelelő szintre csökkentjük a műtermékek elkerülése végett. Ezt követően a spektrum tisztaságára ügyelve növelhetjük a mélységet. Egy éren belül az áramlási profil jellege, karaktere és iránya a mérés során nem változik. Ha a szondához közel eső, 40 mm-es mélységtől 1 Magyar Neurosonológiai Társaság (2000) 4

5 haladunk egyre mélyebbre, először az arteria cerebri mediát találjuk. Ebben a mélységben hozhatjuk látótérbe a carotis interna bifurcatiot is. Ettől mélyebbre haladva már csak a szondától elfelé irányuló áramlás mérhető, ekkor az arteria cerebri anterior A1 szakaszát detektáljuk. A szondát kissé hátrébb tartva és kissé hátrafelé fordítva az arteria cerebri posterior P1 szakaszát, a szonda helyzetét kissé változtatva a P2 szakaszt is megtaláljuk. Az arteria vertebralisok és arteria basilaris suboccipitalis megközelítésből vizsgálható, mm mélyen és mm mélyen. Az áramlási irány természetesen a szondától elfelé irányul. [1] Célkitűzések: az ikerpárok komplex agyi és neuropszichológiai vizsgálata a korai érfejlődési rendellenességek tényezőinek feltárása az örökölt és szerzett neuroanatómiai és neurofiziológiai tényezők szerepének megítélése az ideggyógyászati kórképek kialakulásában. 2. Szakirodalmi áttekintés 2.1. Az agy anatómiája A felnőtt emberi agy körülbelül 1200 grammot nyom, felszíne kanyarulatos, tagolt, úgynevezett gyrusok találhatóak rajta, ezeket kis árkok, a sulcusok választják el egymástól. Maga az agy három fő részből áll; nagyagy, vagyis cerebrum, kisagy, azaz cerebellum, és az agytörzs, latin nevén truncus cerebri. A nagyagy még további két hemispheriumra osztható, melyeknek négy lebenye van mindkét oldalon. Ezek a frontalis, 5

6 parietalis, temporalis és occipitalis lebenyek. [2][3] : az agy Minden lebeny és minden része az agynak más és más funkcióért felelős. Az agy és a gerincvelő együttesen a központi idegrendszer fontos részei, továbbá ezek szervezetünk legvédettebb, sérülésre leginkább hajlamos szervei. Anatómiai ismeretük elengedhetetlen a patológiás eltérések diagnosztizálásához, prevenciójához Az agy fejlődési rendellenességei Fejlődési rendellenességről beszélünk, ha méhen belül, vagy születés során alakul ki működésbeli funkciózavar, esetleg teljes vagy részleges anatómiai struktúrák hiánya áll fenn. Ezeket okozhatja vírus, bakteriális fertőzés, környezeti ártalom, de akár sugárzás is. [4] 2.3. A stroke-ról A stroke definíciója: hirtelen bekövetkező neurológiai deficit. A tünetek teljes kialakulása történhet néhány másodperc alatt, de akár órákig is eltarthat. Két fajtáját különböztetjük meg, ischaemiás stroke és vérzéses stroke. Elkülönítésük azért kulcsfontosságú, mert terápiájuk alapvetően különbözik. Az acut stroke kivizsgálásánál különösen fontos az időfaktor, vagyis a diagnózist a lehető leggyorsabban fel kell állítani. Vérzéses stroke: A vérzéses stroke több formája ismert. Megkülönböztetünk intracerebralis és subarachnoidalis vérzést. Az intracerebralis haematoma az összes stroke 15%-a. Leggyakrabban hypertonia miatt alakul ki, de oka lehet érmalformatio, tumorbevérzés, vagy az eredeti ichaemiás infarctus bevérzése, más néven vérzéses transzformáció, és nem utolsó 6

7 sorban nem ritka coagulopathiás egyéneknél. A hypertoniás vérzés típusosan a törzsdúcok területén, insularisan, vagy cerebellarisan fordul elő. Nem típusos esetben mindig tisztázni kell a vérzésforrás típusát és helyét. Az acut subarachnoidalis vérzés a stroke esetek 5%-át adják, ennek leggyakoribb oka az aneurysma ruptura. Az aneurysmák leggyakrabban fejlődési rendellenességek, melyek a Willisii kör ereinek elágazásainál, sokszor típusos helyen fordulnak elő. Ichaemiás stroke: A stroke betegségek 80%-át ischaemiás stroke okozza. Oka lehet embolizáció vagy trombózis. A végartériák elzáródása az agyi parenchyma infarctusát okozza, de a különféle anastomosisok miatt az infarctus körül hosszabb túlélésű agyterületek lehetnek, ezt nevezzük penumbrának. A kezelés ebben az esetben gyakorlatilag ezeknek a penumbrás területeknek a megmentését célozza az elzáródott érszakasz recanalizációjának különböző megoldásaival. A korai diagnózis célja a vérzés kizárása. A beteg állapota és az úgynevezett terápiás időablak mérlegelése után elkezdődhet a thrombolysis, vagyis a trombus oldása. [4] 2.4. A központi idegrendszer vérellátása A gerincvelőt három, hosszában lefelé haladó artéria látja el vérrel. Elülső felszínén húzódik a két arteria spinalis anterior egyesüléséből származó verőér, hátul pedig egy-egy arteria spinalis posterior. A spinalis arteriák az arteria vertebralis rendszeréhez tartoznak, a bordaközi erekkel is kapcsolatban állnak, vért onnan kapnak. Maga az agyvelő két pár arteriából kapja a friss vért, ezek a két arteria vertebralis és a két arteria carotis interna. Az arteria vertebralisok a foramen magnumon belépnek a koponya üregébe, és a híd alsó részénél egyesülnek arteria 7

8 basilarissá. Az arteria basilaris a sulcus basilarisban halad a fossa interpeduncularisig, s ott eloszlik a két arteria cerebri posteriorra. A két arteria carotis interna az os temporale sziklacsonti részén, a canalis caroticuson keresztül jut be a koponyába, a sella turcica két oldalán lévő sinus cavernosusba. Innen felfelé kilépve az agyalapon két-két ágra oszlanak, az arteria cerebri mediára és anteriorra. A két arteria cerebri posteriort az azonos oldali arteria carotis internával egy-egy kis ág köti össze, az arteria communicans posterior. A két arteria cerebri anteriort is hasonló módon egy kis ág köti össze, az arteria communicans anterior. Így az agyalapon egy verőeres gyűrű alakul ki, melyet Willisii körnek nevezünk. [3] 2.5. A genetika és a stroke Az 50-es években a hazai stroke halálesetek száma nagyjából azonos volt az európai szinthez képest. Ezután az 1980-as évekig kiugróan magas értéket tapasztaltak, miszerint a magyarországi halálesetek száma Európában a hatodik lett. [6] Egy 2012-ben végzett nemzetközi kutatás a genetika és az ér plakkok megjelenése közötti kapcsolatot vizsgálta. Néhány családon belül mérsékelt genetikai befolyást fedeztek fel korábban, ám az öröklődés szerepe még mindig nem volt teljesen tisztázott. Az eddigi vizsgálatok becslése szerint a rokoni gének hozzájárulása jellemzően ellentétben áll a családi anamnézissel. 192 egypetéjű- és 83 kétpetéjű felnőtt ikerpárt vizsgáltak Olaszországban, Magyarországon, és az Egyesült Államokban. Az ikerpárok standard B-mód és Color Doppler vizsgálaton estek át, melyek során a kétoldali arteria carotisokat vizsgálták. A kor, nem és öröklődés tekintetében 78%-nál találtak carotis plakkokat. Az echogenitás 95%-ban 8

9 azonos volt ezekben az esetekben és a plakkok mérete is 64%-ban megegyezett. Továbbá 74%-ban az elhelyezkedés is jellegzetesnek bizonyult, ezekben az esetekben jellemzően az arteria carotis internában szaporodtak fel a plakkok. Azt tapasztalták, hogy a környezeti tényezők csekély mértékben befolyásolták az eredményeket, a vizsgálatokon átesett személyeknél szignifikáns eltérést nem észleltek, ugyanakkor a minimális eltérések valószínűsíthetően a kismértékű élettani szokások eltéréseinek tudhatók be. A kutatók arra a következtetésre jutottak ezáltal, hogy az öröklődés a carotis plakkok megjelenését illetően meglehetősen nagy szerepet játszik. [5] Az ikerkutatás még mindig kiaknázatlan területnek tekinthető, és a vitatott eredmények, továbbá az orvostudomány fejlődése szempontjából kulcsfontosságúnak tartom, a minél átfogóbb vizsgálatsorozatokat Az obezitás és az atherosclerosis Az elhízás, magas vérnyomás és az artériák merevsége örökletes betegségek, melyek összeköttetésben állnak egymással, de a lehetséges közös genetikai háttér és környezeti etiológia még nem ismert. Egy másik nemzetközi kutatás erre irányuló kísérlete, akár csak a strokenál, itt is áttörő eredményeket hozott. A kutatásban 228 egypetéjű és 150 kétpetéjű 18 és 82 év közötti ikerpár vett részt Olaszországból, Magyarországról és az Egyesült Államokból. A vérnyomás elemeit és az artériák merevségét TensioMed Arteriographfal vizsgálták. A hypertensio túlnyomó többségben fordult elő az obes személyeknél, számszerűsítve 55-29% volt az arány. A kor, nem, és az etnikai besorolás fontos szempont volt a haemodinamikai mérések és a 9

10 BMI index (Body Mass Index, vagyis Testtömeg Index) megállapításánál. A korreláció a BMI index és vérnyomás között 65-77%-ban magyarázható a járulékos genetikai tényezőkkel az azonos környezetben élőknél. Valamennyi egypetéjű ikerpár genetikai tényezőit vizsgálva arra jöttek rá, hogy a BMI indexük szignifikánsan korrelál a systolés és a dyastolés vérnyomással. A kutatás eredményeképp kiderült, hogy a vérnyomás mérsékelten függ össze a BMI indexszel, nagyobb mértékű a korreláció a genetikai faktorokkal. Ugyanakkor a BMI, a systolés, dyastolés és artériás vérnyomás közötti szerzett és módosult tényezők szintén nagy befolyással bírnak. [7] A felmérés nagy jelentőséggel bír az érbetegségek tényezőinek feltárásában, ebből következően szorosan kapcsolódik saját kutatásomhoz Transcranialis Doppler Ultrahang (TCD) A TCD ultrahang egy innovatív, jól megbízható vizsgálómódszer. Lehetővé teszi a főbb intracerebrális erekben a véráram sebességének mérését. Főbb előnyei, hogy nem igényel invazív beavatkozást, relatíve olcsó, és hordozható a készülék. További előnyt jelent, hogy a hosszabb periódusok is detektálhatók a vizsgálatok során, ezáltal tanulmányozható a dinamikus cerebrovasculáris áramlás. Végezhető vizsgálat légzésvisszatartásban és hyperventillatioban, melynek során az érfal rugalmasságát, és az áramlás sebességének változásait mérhetjük. Nem utolsó sorban pedig követhető a cerebrális embólia, amelyre más vizsgálómódszerrel eddig még nem volt lehetőség. [1][8] A TCD vizsgálatokat részben a klinikumban, részben a kutatásban használjuk. A klinikai gyakorlatban indokolt lehet acut stroke-ban, 10

11 subarachnoidalis vérzésben vasospazmus monitorozására, intracranialis nyomásfokozódás esetén, agyhalál megállapításakor, embóliadetektálásra, intraoperatív monitorozásra, valamint cerebrovascularis reverse kapacitás vizsgálatára. A koponyacsont szerkezete a vizsgálatot megakadályozza, kivéve néhány kitüntetett helyen, ahonnan megfelelő pulzus doppler ultrahang nyalábbal betekinthetünk a koponya belsejébe, így az erek vizsgálhatóvá válnak. Ezeket a helyeket nevezzük akusztikus ablakoknak. Ezek a temporalis ablak a járomív felett, a suboccipitalis ablak, ahol a foramen magnumon keresztül vizsgálhatunk, a submandibularis és a transorbitalis ablak. Az erek differenciálására a vizsgáló szonda helyzetén kívül az érben folyó áramlás iránya és a vizsgálati mélység ad lehetőséget. [1] 2.8. Funkcionális TCD Ultrahang (ftcd) Vizuális stimuláció hatására az arteria cerebri posteriorban a véráramlási sebesség nő. A sebességnövekedés mértéke egyenesen arányos a vizuális inger komplexebbé válásával. Általánosságban igaz, hogy a neuronális aktiváció vérátáramlás-növekedéssel jár, ezt nevezzünk neurovascularis couplingnak. Felszólítjuk a beteget, hogy 20 másodpercig mindkét szemét hunyja le, majd 40 másodpercig komplex vizuális stimulációt alkalmazunk, ez lehet olvasás vagy checker-board stimuláció. Ezt összesen 10 alkalommal ismételjük. Az arteria cerebri posteriorban mindkét oldalon monitorozzuk a véráramlást TCD-vel. A készülék a 10 vizsgálatot átlagolja, és ezt analizáljuk. Normális esetben a stimulus következtében 4-5 másodperc alatt 10-40%-os véráramlási sebességnövekedés észlelhető mindkét oldali arteria cerebri posteriorban. Egy másik fajtája a funkcionális TCD-nek a kognitív stimuláció, melynek során különböző neuropszichológiai tesztek végzése közben az 11

12 arteria cerebri media véráramlási sebessége változik. A tesztek végzése során, melyek lehetnek beszéd vagy vers mondatása halkan, folyamatosan monitorozzuk az arteria cerebri media véráramlási sebességének változását. Folyamatosan mérjük a vérnyomást és a pulzust. A funkciónak megfelelő oldali arteria cerebri mediában a véráramlási sebesség növekedése 10-15% a nyugalmi értékhez képest. A vizsgálat segítségével fontos adatok nyerhetők a domináns félteke identifikálásához. [1] Egy másik területe a Funkcionális TCD-nek az embólia detektálás, melynek a stroke megelőzésében nagyon fontos szerepe van. Indikált lehet a vizsgálat potenciális embóliaforrás esetén, vagyis carotis stenosisnál, vertebralis vagy basilaris stenosisnál, intrakraniális érszűkületben, fiatalkori stroke-nál vagy szívbetegségekben. A vizsgálati készüléken beállítjuk az optimális ultrahang teljesítményt, a szignál erősítés pedig a lehető legalacsonyabb. Az úgynevezett relatív intenzitásnövekedés fontos paraméter, ez az embólus és az azt körülvevő vér által visszavert energia különbsége db-ben kifejezve. Az optimális detektálási idő perc. Két fajta detektálási mód létezik, az egyik a hagyományos, mellyel nem csak microembólusok műterméktől való elkülönítése bizonytalan, de az összetétel, intenzitás és sebességtartam sem egyértelműen megítélhető. A másik a multi-gate technika, mellyel ugyanazon arteria két különböző pontján egyidejűleg lehetséges az összetétel, intenzitás és sebességtartam detektálása. [1] Az általunk vizsgált ikerpárok egyikénél sem detektáltunk microembólust. 12

13 2.9. Apnoe teszt és hyperventilatio Ezt a tesztet az arteria carotis interna okklusive megbetegedéseiben, illetve carotis endarterectomia, és intra- vagy extracranialis bypass előtt alkalmazzuk. A nyugalmi véráramlási sebességértékek meghatározása után másodpercig végeztetünk hyperventilatiot, majd normális belégzést követően 30 másodpercig tartó légzésvisszatartás következik. Fontos a lélegzetvisszatartásos teszt megtanítása a beteggel. Ennek során a Valsalva manőver kerülendő, mivel a megnövekedett intrathoracalis esemény az eredményt befolyásolhatja. A vizsgálat során, valamint az azt követő 5 másodpercben monitorozzuk a véráramlási sebességet, majd a legmagasabb véráramlási sebességet a nyugalmi érték százalékában fejezzük ki. Súlyosan károsodott cerebrovascularis reverse kapacitásra utal, ha az arteria cerebri media véráramlási sebességének változása a provokációk során nem haladja meg a nyugalmi érték 15%-át. [1] 3. Anyag és módszer Dr. Oláh Csaba vezetésével ikrek komplex neuroszonológiai, neuroradiológiai, neuropszichológiai vizsgálatát végezték, ezen csapatnak voltam a tagja. Vizsgálatunkban 27 egypetéjű és kétpetéjű felnőtt ikerpár komplex neuroszonológiai vizsgálatát végeztük prospektív módon etikai engedély birtokában az Országos Ikerregiszterrel együttműködve a B.A.Z. Megyei Kórház és Egyetemi Oktatókórház Neurológiai és Idegsebészeti osztályán. A vizsgálatok során sugárzással nem járó képalkotó 13

14 vizsgálatokkal mértük fel a személyek állapotát. A kutatásban az ikrek önként vettek részt. A vizsgálatsorozat első részében végeztünk standard szekvenciájú koponya MR vizsgálatot, kiegészítve MR angiográfiával. A párok ezt követően carotis és vertebralis ultrahang vizsgálaton estek át, melyben meghatároztuk mindkét oldali carotis communisban és internaban az áramlási paramétereket, rögzítettük az érfalak állapotát és az intima vastagságát. Ezután az ikrek Funkcionális Transcranialis Doppler, és Transcranialis Doppler vizsgálaton vettek részt, melynek során mindkét oldali arteria carotis internaban és cerebri mediában meghatároztuk a sebességi paramétereket, embólia detektálást végeztünk, illetve rövid ideig tartó hyperpnoeval és apnoeval meghatároztuk a vasoreaktivitást és a reverse kapacitást. Az ikerpárokon végzett vizsgálatsorozat egy komplex kutatás volt, így a képalkotó vizsgálatok után neurokognitív teszteket töltöttünk ki a személyekkel, melyeknek kiértékelésében pszichológus segített. Kutatásom során jártasságot szereztem a Transcranialis Doppler ultrahang vizsgálati módszerében, eredményesen használtam azt. 4. Eredmények, megbeszélés 4.1. Környezet, genetika és életmód A kutatásban résztvevő ikerpárok számos vizsgálaton estek át, mint a fentiekben említettem. Meglepő módon sem szűkületet, sem hypoplasiát nem találtunk, ami pedig gyakori egészséges személyek esetében is. A 14

15 vizsgálatok során az arteria carotison szignifikáns szűkületet nem tapasztaltunk. Egy egypetéjű ikerpárból az egyiknél mindkét oldali mérsékelt szűkületet találtunk, jobb oldalon 40%-osat, a bal oldalon pedig 30%-osat. Ikerpárjánál szűkületet nem észleltünk. A kétpetéjű ikreknél egy főnél észleltünk mindkét oldali 30%-os szűkületet, míg ikerpárjánál teljesen egészséges carotist találtunk. Ez alapján a 27 párból csak kettőnél észleltünk carotis eltérést, ahol a kezdeti szűkület mindkét oldalon jelentkezett közel azonos mértékben. Az ő ikerpárjuknál tapasztalt teljesen egészséges állapot arra enged következtetni, hogy a külső életmódbeli tényezők játszhattak fontos szerepet. A kétpetéjű testvérpárnál a tesztekből megállapítottuk, hogy amelyiküknél egészséges carotist detektáltunk, ő nem dohányzik, míg ikerpárja, akinél 30%-os szűkületet találtunk, ő dohányzik. Valószínűleg ez okozza nála a kis mértékű szűkületet, de ez az áramlásban nem okoz problémát. Végeztünk felmérést az összes ikerpár esetében a dohányzásra vonatkozólag (lásd ábra), melyből kiderült, hogy az aktívan dohányzók száma összesítve meglehetősen kevés, azonban arra vonatkozóan, hogy régebben mennyien dohányoztak közülük, nincsenek számszerű adataink, tehát nem zárható ki ez alapján teljes mértékben a dohányfüst okozta ártalom. 15

16 Egypetéjű nő Egypetéjű férfi Kétpetéjű nő Kétpetéjű férfi ábra: A dohányzók és nem dohányzók megoszlását illetően A diagram külső körén a nem dohányzók, míg a belső körön a dohányzók megoszlását láthatjuk. Különösen érdekes amit az egypetéjű ikerpár esetében észleltünk, itt ugyanis minimális szűkületet találtunk az egyik félnél, megállapítottuk, hogy nem dohányzik és alkoholt sem fogyaszt. Mivel ikerpárja is ugyanilyen életmódot folytat, arra következtettünk, hogy itt inkább táplálkozásbeli eltérés lehet a magyarázat, esetleg környezeti ártalom. Végeztünk felmérést az alkoholfogyasztást illetően is (lásd és ábra), ami egy másik egypetéjű ikerpár esetében nyújtott fontos információt. Mindkét félnél detektáltunk azonos méretű, minimális szűkületet, és mindkettejük dohányzik, alkalmanként alkoholt is fogyaszt. Ennek okát a stresszesebb életmódban kereshetjük, hisz mindketten felsőfokú iskolai végzettséggel rendelkeznek, és magas pozícióban dolgoznak. 16

17 Nem fogyaszt alkoholt Egypetéjű nő Egypetéjű férfi Kétpetéjű nő Kétpetéjű férfi ábra: Az absztinensek megoszlása a nemeket és ikerpárokat illetően Fogyaszt alkoholt Egypetéjű nő Egypetéjű férfi Kétpetéjű nő Kétpetéjű férfi ábra: Az alkoholfogyasztók megoszlása a nemeket és az ikerpárokat illetően Természetesen az alkoholfogyasztásra irányuló kérdésekben nem tértünk ki a mennyiségre, tehát az ábra egy hozzávetőleges értéket mutat az alkalmankénti és a rendszeres alkoholfogyasztók között. 17

18 Egy másik vizsgálatunk a kézpreferencia megállapítására irányult (lásd és ábra), itt szintén meglepő eredmények jöttek ki. Az egypetéjű ikerpároknál mindössze 3 személy volt balkezes, míg mindegyikük ikerpárja jobbkezes. A kétpetéjűeknél ez az arány dominánsabbnak bizonyult, itt 6 ember volt balkezes, ebből egy testvérpár. Ezek az adatok azért lehetnek fontosak számunkra, mert a kézpreferencia a genetikával áll összefüggésben, és azokban az esetekben, ahol csak az egyik félnél mértünk szűkületet, ott nem a genetikai tényezők játszották a fontos szerepet Jobb kezes Bal kezes 5 Bal kezes 0 Nő Férfi Jobb kezes ábra: Nemek szerinti megoszlás a kézpreferenciát illetően 18

19 Egypetéjű Kétpetéjű 5 0 Jobb kezes Bal kezes ábra: Egy-és kétpetéjű ikrek megoszlása a kézpreferenciát illetően 4.2. Statisztikák A TCD és carotis ultrahang eredményeket képzett statisztikus elemezte Pearson-féle korrelációs együttható felhasználásával. Az adatok mind az egy- és mind a kétpetéjű ikerpárok adatait tartalmazzák. A carotis ultrahangot minden ikerpárnál ugyanaz az orvos végezte, míg a TCD vizsgálatot minden esetben ugyanaz a képzett szakember, így az eredmények nem állnak összefüggésben a mérésbeli hiányosságokkal. TCD ultrahanggal pulzalitási indexet (PI) és rezisztencia indexet (RI) is mértünk az erekben. (lásd ábra) Előbbi a vizsgált érszakaszt követő érágy rezisztenciáját jellemzi, ha az érték kórosan magas, az aortabillentyű ellenállásra, balkamra elégtelenségre vagy agyhalálra utalhat, míg vasospazmus esetében kórosan alacsony az érték. Utóbbi hasonlóképpen az áramlási ellenállást jellemzi. Értéke kórosan magas intracranialis nyomásfokozódás esetében, és kórosan alacsony intracranialis nyomásfokozódás nélküli vasospazmusban. 19

20 ábra: TCD ultrahang a jobb oldali arteria cerebri mediáról Valamennyi ikerpár esetében normál értékeket mértünk. A jobb és bal oldali arteria cerebri mediában, jobb oldali arteria cerebri posteriorban, a bal oldali carotis intima-media vastagság tekintetében és az arteria basilarisban (lásd ábra) mért PI értékek alapján a testvérek közötti kapcsolat gyenge és nem szignifikáns, mindössze 1-5% közötti a korreláció (lásd ábra). Ebből arra következtettünk, hogy a hasonlóság vagy épp az eltérések ezekben az erekben nem a genetikai adottságokban keresendő. 20

21 ábra: TCD ultrahang az arteria basilarisról A bal oldali arteria cerebri posteriorban és a jobb oldali carotis intimamedia vastagság tekintetében a PI értékek alapján erősebb kapcsolatra derült fény, de még ez sem mondható szignifikánsnak. Vizsgált jellemzők Ikerpárok száma (elemszám) Lineáris korrelációs együttható 0,526** TDC vizsgálat jobb ACM mean 25 TCD vizsgálat jobb ACM PI 26 0,260 TDC vizsgálat jobb ACA -0,085 mean 16 TCD vizsgálat jobb ACA PI 16 0,633* TDC vizsgálat jobb ACP 0,012 mean 15 TCD vizsgálat jobb ACP PI 13-0,317 TDC vizsgálat bal ACM 0,270 mean 19 TCD vizsgálat bal ACM PI 19 0,288 TDC vizsgálat bal ACA 0,466 mean 14 TCD vizsgálat bal ACA PI 14 0,741** TDC vizsgálat bal ACP 12 0,146 21

22 mean TCD vizsgálat bal ACP PI 12 0,571 Art Bas mean 27 0,389* Art. Bas PI 27 0,250 Apnoe teszt hyperventilatio 0,516** légzésvisszatartás után PI 27 Apnoe teszt hyperventilatio 0,569** légzésvisszatartás után RI 27 Apnoe teszt hyperventilatio 0,518** hyperventillatio után PI 27 Apnoe teszt hyperventilatio 0,488* hyperventillatio után RI 27 Carotis UH jobb IMT érték 19 0,444 Carotis UH bal IMT érték 19 0,300 * A korreláció 5%-on szignifikáns. ** A korreláció 1%-on szignifikáns ábra: Az ikerpárok közötti kapcsolat szignifikáns erősségéről Azoknál a változóknál, ahol szignifikáns eredmény született és az esetszám is elfogadható, érdemes az eredményeket vizuálisan is megjeleníteni. Az alábbi pontdiagramokon az ikerpárok egyik tagjának értékei a vízszintes, míg a másik tagjának értékei a függőleges tengelyen találhatók.(lásd ábra) Az ikerpárok tagjai tetszőlegesen helyezhetők el valamelyik tengelyre, a testvérek felcserélése a pontfelhő meredekségét nem változtatja meg. Az ábrák az adatokra illesztett lineáris trendvonallal jól mutatják a pontfelhők emelkedését, vagyis pozitív meredekségét, ami az ikerpárok tagjai közti hasonlóságot jelenti. 22

23 Ikerpárok másik tagjának PI értékei Apnoe teszt légzésvisszatartás után PI 1,2 1 0,8 0,6 0,4 0, ,2 0,4 0,6 0,8 1 1,2 Ikerpárok egyik tagjának PI értékei ábra: Az ikerpárok szignifikáns PI értékei légzésvisszatartásban Az apnoe és hyperventilatio teszteknél már kézzel foghatóbb eredményt kaptunk, ugyanis az összes érben mért PI és RI értékből légzésvisszatartás és hyperventilatio után megállapítottuk, hogy a kapcsolat a testvérek között ugyan még itt is csak közepesen erős, de már szignifikánsnak mondható. (lásd és ábra) 23

24 Ikerpárok másik tagjának RI értékei Ikerpárok másik tagjának PI értékei Apnoe teszt hyperventilláció után PI 2,5 2 1,5 1 0, ,5 1 1,5 2 2,5 Ikerpárok egyik tagjának PI értékei ábra: Az ikerpárok szignifikáns PI értékei hyperventilatioban Apnoe teszt hyperventilláció után RI 0,85 0,8 0,75 0,7 0,65 0,6 0,55 0,5 0,45 0,4 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 Ikerpárok egyik tagjának RI értékei ábra: Az ikerpárok szignifikáns RI értékei hyperventilatioban 24

25 Két értékcsoportnál fedeztünk fel különösen erős hasonlóságot, a statisztikai eredmények alapján, a jobb és bal oldali arteria cerebri anterior pulzalitási indexében. A lágyulásos stroke-kal kapcsolatban az ikerpárok hajlama nagyon hasonló. Az apnoe és a hyperventilatio során észlelt PI és RI értékek tekintetében az ikrek között szoros a korreláció. Ezen értékekből következik az agyi reverse kapacitás, mely megmutatja, hogy milyen tűrőképessége van az agynak a különböző extrém keringési helyzetekben. Normális körülmények között az agyi erek keringésében az ikerpárok között szoros korreláció nem igazolható. A külső életmódbeli hatások ezt jelentős mértékben tudják módosítani. Kóros körülmények között azonban szoros korreláció utal arra, hogy a genetikai tényezőknek itt már nagyon nagy a szerepe. Ennek klinikai jelentősége az, hogy ha az egy- vagy kétpetéjű ikerpárok egyik tagjánál stroke következik be, akkor a testvérét nagyon szorosan kell observálni és a prevenciónak fontos szerepe van. 5. Összegzés Munkám során egy- és kétpetéjű ikerpárok között előforduló genetikai kapcsolatot kutattam arra vonatkozólag, hogy az örökölt és szerzett neuroanatómiai és neurofiziológiai tényezőknek milyen szerepe van a korai érfejlődési rendellenességek és ideggyógyászati kórképek kialakulásában. Ezt komplex vizsgálatsorozat segítségével végeztem prospektív módon, etikai engedély birtokában. Sugárzással nem járó képalkotó vizsgálatokkal, nevezetesen TCD és carotis ultrahanggal vizsgáltuk az erek állapotát. A vizsgálatok során néhány kisebb eltéréstől eltekintve normál értékeket mértünk, microembólust nem találtunk. Ezen eredményeket összevetettük, statisztikailag elemeztük, főleg a pulzalitási index és a rezisztencia index 25

26 tekintetében. Sok ismérv alapján nem találtunk szignifikáns kapcsolatot a testvérpárok között, de az apnoe és hyperventilatio tesztek esetén erős szignifikanciát észleltünk, melyet táblázatban szemléltettem. Pszichológiai tesztek során felmértük a szociális szokásokat, beleértve a dohányzást, alkoholfogyasztást, illetve kitértünk a kézpreferencia megállapítására is. Ezeket az adatokat számszerűsítettem, majd nemre és arra való tekintettel, hogy ki egy- és ki kétpetéjű, lebontottam. Azt tapasztaltam, hogy mindkét csoportban, az egypetéjűeknél és a kétpetéjűeknél is meglehetősen kevés a dohányzó és alkoholfogyasztó személyek száma. A kezesség megállapítására vonatkozó kérdésekből pedig az is kiderült, hogy a balkezesség ikrek esetében is elég ritka, de nagyobb valószínűséggel fordult elő iker testvérek között, mint nem iker testvérek között, hogy az egyik fél balkezes. Számszerűsítve egyetlen kétpetéjű testvérpárnál találkoztunk azzal az esettel, hogy mindkét fél balkezes. Az ezekre vonatkozó adatokat különböző grafikonokkal szemléltettem. Az eredmények alapján kijelenthető, hogy a genetikai tényezők és a testvérek közötti kapcsolat normális körülmények között nem áll szignifikáns kapcsolatban az érfejlődési rendellenességekkel, ideggyógyászati kórképekkel, de ha kóros körülmények között vizsgálunk, akkor láthatjuk, hogy a genetikának milyen nagy szerepe van. A csekély mértékű eltérések pedig a szociális szokásoknak, környezeti ártalmaknak tudhatók be. Az összes ikerpár adatait feldolgozó átfogó táblázatot, és TCD ultrahangról, illetve carotis ultrahangról készült képeiket mellékletben mutattam be. 26

27 FELHASZNÁLT IRODALOM [1] Magyar Neurosonológiai Társaság, 2000: Neurosonológiai vizsgálatok, protokollok, Magyar Neurosonológiai Társaság, Budapest [2] Dr. Lapis Károly, 2011 Az agy anatómiai felépítése és a központi idegrendszer főbb funkciói Letöltés időpontja: [3] Tarsoly E., 2007: Funkcionális Anatómia, Medicina Könyvkiadó Zrt., Budapest [4] Antalfi Bálint, Bágyi Péter, Fornet Béla, Gombos János, Harkányi Zoltán, Kiss Máté, Lázár István, Lombay Béla, Martos János, Morava Réka, Molnár Katalin (2013): Radiopathológia, Miskolci Egyetem, Miskolc [5] Tárnoki Á., Tárnoki D, Baracchini C, Lucatelli P, Boatta E, Zini C, Fanelli F, Molnar AA, Meneghetti G, Stazi MA, Medda E, Cotichini R, Nisticó L, Fagnani C, Osztovits J, Jermendy G, Preda I, Kiss RG, Metneki J, Horváth T, Pucci G, Bata P, Karlinger K, Littvay L, Berczi V, Garami Z, Schillaci G, 2012: Evidence for a strong genetic influence on carotid plaque characteristics: an international twin study, Letöltés időpontja: [6] Zsáry András, 2003: Agyi érbetegségek (stroke) megelőzése, In Praxis, évf. 10. szám, p [7] Tárnoki Á, Tárnoki D, Bogl LH, Medda E, Fagnani C, Nisticó L, Stazi MA, Brescianini S, Lucatelli P, Boatta E, Zini C, Fanelli F, Baracchini C, Meneghetti G, Osztovits J, Jermendy G, Kiss RG, Preda I, Karlinger K, Lannert A, Molnar AA, Littvay L, Garami Z, Berczi V, Pucci G, Baffy G, Schillaci G, Pietiläinen KH, 2013: Association of body mass index with 27

28 arterial stiffness and blood pressure components: a twin study Letöltés időpontja: [8] Prof H.S. Markus, 2000: Transcranial Doppler ultrasound Letöltés időpontja: [9] Tárnoki Á., Tárnoki D., Horváth T., Métneki J., Littvay L.: Magyarországi ikerkutatások: négy évtized eredményei In Orvosi Hetilap, 2013, 154. évf., 40. szám, p [10] Czeizel E., Pazonyi I., Métneki J., et al.: The first 5 years of the Budapest Twin Register: In Orvosi Hetilap 1977, 118, p [11] Márk L., Szolnoki Z., Simondán Gy., Kondacs A., Wolf I., Fazekas T.: Az arteria carotisok atherosclerosisának és az ischaemiás szívbetegség rizikófaktorainak kapcsolata magad veszélyeztetettségű populációban In Magyar Belorvosi Archívum 1998, 51., p [12] Blankenhorn DH, Selzer RH, Crawford DW, Barth JL, Liu CR, Liu CH, Mack WJ, Alaupovic P: Beneficial effects of colestipol-niacin therapy ont he common carotid artery. Two- and four-year reduction of intimamedia thickness measured by ultrasound. In Circulation, 1993, 88., p [13] Molnár A. Á., Tárnoki Á. D., Tárnoki D. L.,: Heritability of venous biomechanics. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2013, 33., p [14] Laurent S., Parati G.: Heritability of arterial stiffness and central blood pressure: The Holy Grail for detecting patients at high Cardiovascular risk? J. Hypertens., 2012, 30., p [15] 28

29 [16] Tárnoki A. D., Tárnoki D. L., Bata P.: Heritability of non-alcoholic fatty liver disease and association with abnormal vascular parameters: a twin study. Liver Int., 2012, 32., p [17] Márk L., Szolnoki Z., Simondán Gy., Kondacs A., Wolf I., Fazekas T.,: Coronary heart disease risk factors and carotid atherosclerosis in a high risk Hungarian population. Atherosclerosis. 1997, 134., (1,2), 162. [18] Rosendorff C.: Statins for Preventation of stroke. Lancet., 1998., 351., p [19] Czeizel A. E., Métneki J., Dudás I.: Higher rate of multiple births after periconceptional vitamin supplementation. N. England, J. Med., 1994, 330., p [20] Jermendy G., Horváth T., Littvay L.: Effect of genetic and environmental influences on cardiometabolic risk factors: a twin study. Cardiovasc. Diabetol., 2011., 10., p

30 KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS Sepsi Mariann-nak a TCD ultrahang elsajátításában való segítségért és TCD ultrahang képekért Dr. Sas Attila Adjunktus Úrnak a carotis ultrahang képekért Siposné Nándori Eszternek a statisztikai elemzésért Dr. Tárnoki Ádámnak és Dr. Tárnoki Dávidnak a kutatásban való támogatásért 30

31 MELLÉKLET M-1: Normál TCD ultrahang a jobb oldali arteria cerebri anteriorról M-2: Normál TCD ultrahang a jobb oldali arteria cerebri posteriorról 31

32 M-3: TCD ultrahang a bal oldali arteria cerebri media hyperkinetikus keringéséről M-4: TCD ultrahang a bal oldali arteria cerebri anteriorról hypervetilatios teszt közben 32

33 M-5: Carotis ultrahang az arteria carotisról, melyben minimális meszes plakk látható, Doppler görbével kiegészítve 33

34 M-6: Vertebralis ultrahang az arteria vertebralisról Doppler görbével kiegészítve 34