Történet van t Hoff (holland), Le Bel (francia): a szénatom tetraéderes 1901 van t Hoff Nobel-díj

Átírás

1 Sztereokémia

2 Történet 1874 van t off (holland), Le Bel (francia): a szénatom tetraéderes 1901 van t off Nobel-díj A limonén egyik enantiomerje citromillatú, a másik narancsillatú ontergan (Thalidomide) N N N N -enantiomer (nyugtató, altató hatású) S-enantiomer (teratogén) biológiai körülmények között racemizálódik!

3 IZMÉIA TÍPUSAI ÖSSZEFGLALÁS Két vegyület azonos összegképletű Tökéletesen fedésbe hozható szerkezetek? igen nem azonos szerkezetek izomer szerkezetek

4 igen Konstitúciós izoméria Konnektivitás különböző? nem Sztereoizomerek igen Enantiomerek Kapcsolatuk: mint tárgy és nem fedésbe hozható tükörképe? nem Diasztereomerek Egyszeres kötés körüli rotációval fedésbe hozhatók? Egyszeres kötés körüli rotációval fedésbe hozhatók? igen nem igen nem Konformációs enantiomerek Konfigurációs enantiomerek Konformációs diasztereomerek Konfigurációs diasztereomerek

5 Prokiralitás, topicitás Azonos konstitúciójú atomok, vagy atomcsoportok térszerkezeti viszonyainak jellemzésére a prokiralitás fogalma használatos. Két atom, vagy atomcsoport homotóp, enantiotóp, illetve diasztereotóp viszonyban lehet egymással. omotóp csoportoknak nevezzük azokat a csoportokat, amelyek a molekula létező n tengelyén (forgási szimmetriatengely) végzett tükrözéssel (elforgatással) kicserélhetők egymással. A homotóp csoportok kémiailag ekvivalensek, és mind akirális, mind királis környezetben egy NM jelet szolgáltatnak. Enantiotóp csoportoknak nevezzük azokat a csoportokat, amelyek a molekula létező S n tengelyén (tükrözési szimmetriatengely) végzett elforgatással és tükrözéssel kicserélhetők egymással. Az enantiotóp csoportok akirális (szimmetrikus) közegben nem mutatnak kémiai nonekvivalenciát, és egy jelet szolgáltatnak. Királis (aszimmetrikus) környezetben viszont kémiailag nem ekvivalensek, és külön NM jelet szolgáltatnak. Diasztereotóp csoportoknak nevezzük azokat a csoportokat, amelyek a molekula egyetlen szimmetriaelemén végzett tükrözéssel sem cserélhetők ki egymással. A diasztereotóp csoportok kémiailag nem ekvivalensek (akirális környezetben sem), és külön NM jelet szolgáltatnak.

6 enantiomerek omotóp csoportok (homotopic groups) Z csoporttal való csere azonos termékhez vezet. omotóp csoportokat tartalmazó atom nem prokirális. Z Z azonosak Enantiotóp csoportok különböző atomokon (enantiotopic groups around different atoms) Z akirális csoporttal való csere enantiomer párhoz vezet. Szimmetrikus környezetben azonosan viselkednek, aszimmetrikus környezetben eltérően viselkedhetnek. Z Y X Y X Y X X Y X Y X Y Z

7 Enantiotóp csoportok azonos atomokon (enantiotopic groups around same atom) Z akirális csoporttal való csere enantiomer párhoz vezet. Szimmetrikus környezetben azonosan viselkednek, aszimmetrikus környezetben eltérően viselkedhetnek. Z Z enantiomerek Diaszterotóp csoportok (diastereotopic groups) Z csoporttal való csere diasztereomer párhoz vezet. l l l Z Z diasztereomerek Prokiralitás (prochirality) Enantiotóp, illetve diasztereotóp csoportot tartalmazó molekula prokirális.

8 b a 3 diasztereotóp hidrogének nincsenek b a 3 homotóp hidrogének nincsenek 2 1 c 3 d h: homotóp e: enantiotóp hidrogéneket tartalmaz 2 N 3 c d d: diasztereotóp e: enantiotóp hidrogéneket tartalmaz h 1 2 e a b e h h e d c e d a b e d d e d c d

9 l l l a 1 a 2 a 1 a 2 Enantiotopen Konfigurationsenantiomeren l F 3 l l F 3 F 3 a b b a Diastereotopen Konfigurationsdiastereomeren

10 l a 1 a 2 a 1 l l a 2 Enantiotopen Konformationsenantiomeren l a 1 a 2 a 1 l l a Diastereotopen Konformationsdiastereomeren

11 Prokirális felületek és csoportok 3 2 Si 3 2 e o e 3 Br e Br 180 o Si 3 Si pro-s Z Z pro- enantiomerek S > > D > Z = D (deutérium)

12 omotóp oldalak Bármely oldalról történő támadás azonos termékhez vezet. omotóp oldalakat tartalmazó felület nem prokirális. A - A Enantiotóp oldalak Akirális reagensnek az egyik, illetve a másik oldalról való támadása enantiomerekhez vezet. azonosak A - A A 3 - A 3 A 3 - A enantiomerek Diaszterotóp oldalak A két oldalról való támadás diasztereomerekhez vezet. N N N N Et Et Et diasztereomerek

13 Specificitás és szelektivitás

14 Sztereospecifikusnak nevezzük az olyan reakciót, melynek során csak a konfigurációjukban eltérő kiindulási anyagok ugyancsak eltérő sztereoizomereket eredményeznek. Sztereoszelektív reakció - egy racém, vagy sztereogén elemet nem tartalmazó (akirális) kiindulási vegyületből nyerhető termék lehetséges sztereoizomerjei eltérő mennyiségben keletkeznek. a a termékek enantiomerek, enantioszelektív, ha a termékek diasztereomerek, akkor diasztereoszelektív reakcióról beszélünk. egiospecifikus reakció eltérő regioizomerekből kiindulva megy végbe. egioszelektív reakció esetén egy bizonyos kötés létesülése vagy megszűnése kedvezményezett. Például X típusú molekula addíciója nem szimmetrikusan szubsztituált alkénre (regioizomerek képződése). Enantiomer-felesleg: ee = 100 x ([S]-[])/([S]+[]) Eutomer hatásos enantiomer Disztomer kevésbé hatásos, vagy/és nem kívánatos mellékhatással rendelkező enantiomer

15 A specificitás a reakcióban eltérő izomer kiindulási anyagokból keletkező termékek megoszlására vonatkozik: ha különböző izomerekből különböző anyagok (vagy azonosak, de eltérő arányban) képződnek, akkor a reakció specifikus. A specificitás lehet teljes vagy részleges. A specifikus reakció szükségképpen szelektív, de ez fordítva nem igaz. egiospecificitás: a kiindulási anyagok szerkezeti (konstitúcíós) izomerek. Sztereospecificitás: a kiindulási anyagok tér (konfigurációs) izomerek. A szelektivitás a reakcióban egy (egyetlen izomert tartalmazó) kiindulási anyagból keletkező termékek megoszlására vonatkozik: ha valamelyik termék a többinél nagyobb arányban képződik, akkor a reakció szelektív. a csak egy termék képződik, akkor a szelektivitás teljes (100 %-os), egyébként részleges. egioszelektivitás: a termékek szerkezeti (konstitúciós) izomerek. Sztereoszelektivitás: a termékek tér (konfigurációs) izomerek.

16 Sztereospecifikus reakció 1 2 Br Br Br 1 2 Br szin addíció KMn 4 Mn K anti addíció ' Br anti elimináció - 2 -Br 2 ' 3 szin elimináció elektronos

17 Sztereoszelektív reakció a b c X a b c + X Nu a b c Nu + Nu a b c l lassú Na (egyben regioszelektív is)

18 egiospecifikus reakció Br 3 K regioizomerek 3 3 Br K

19 egioszelektív reakció + X Ad E X Y Y X 2 N 2 Ad N X + Y 2 N 2 2 N 2 Y X Y l lassú Na

20 Királis molekulák keletkezése Királis vegyület előállítása akirális vegyületből gyakran racém elegyet eredményez (kivéve aszimmetrikus szintézis) acemát: A két enantiomer ekvimoláris elegye Példa: bután-2-on Ni 3 2 * 3 (±)-bután-2-ol racemát goldás: ezolválás (racém elegyek szétválasztása optikailag aktív komponenseikre) Aszimmetrikus szintézis (olyan speciális módon végrehajtott szintézis, mely során az egyik sztereoizomer nagyobb mennyiségben képződik)

21 1. chanikus szétválogatás (Pasteur, 1848) ezolválás A racém borkősav nátrium-ammónium sójának két enantiomere külön kristályosodik tükörképi pár egykristályokat alkotva, melyek csipesszel szétválogathatók. (2,3)-borkõsav [α] D = +12 (2S,3S)-borkõsav [α] D = - 12

22 2. Diasztereomer só képzése Savas vagy bázikus vegyületek rezolválására alkalmas. acém karbonsavból (enantiomerelegy) optikailag tiszta, királis bázissal sót képzünk, így diasztereomer elegyhez jutunk. A diasztereomer sókat elválasztjuk (pl. frakcionált kristályosítással). A karbonsav a sóból visszanyerhető. ()-sav + (S)-sav 2 (S)-bázis asonló elven racém bázisok is rezolválhatók. ()-sav-(s)-bázis + (S)-sav-(S)-bázis Leggyakrabban használt rezolváló bázisok: (-)-brucin, (-)-sztrichnin Leggyakrabban használt rezolváló savak: (+)-borkősav, (+)-kámforszulfonsav, (+)- vagy (-)-mandulasav (+)B (-)B S* S*(+)B S*(-)B szeparálás

23 Az amfetamin szintézise 2 N NaB 4 * N N 2 Fenilaceton Fenilaceton-oxim 1-Fenilpropán-2-amin β-fenilizopropilamin Amfetamin

24 Példa diasztereomer só képzésére (a racém amfetamin rezolválása) N 2 2 N (-)-amfetamin S-(+)-amfetamin (2,3)-(+)-2,3-hihidroxibutándisav (+)-borkõsav N N,,-tartarát S,,-tartarát diasztereomerek

25 3. Diasztereomer vegyület képzése Feltétel: -A vegyületképzés reverzibilis legyen -Se a vegyület képzésekor, sem elbontásakor ne történjék racemizáció -acém alkohol optikailag aktív savval diasztereomer észteré alakítható -xovegyület diasztereomer hidrazonná alakítható -Diasztereomer komplex képzése: Példa: transz-ciklooktén rezolválása királis amint tartalmazó Pt-komplexének formájában l Pt l N 2 Ph

26 4. Kromatográfia Királis állófázis mentén az enantiomerek elvben - különböző sebességgel haladnak (különböző mértékű adszorpció). Példa: acém mandulasavat rezolváltak oszlopkromatográfiával keményítő tölteten. Királis PL Egy királis vegyület egyik enantiomerjét immobilizálják (hordozó felületéhez kötik) állófázis Az elválasztás alapja: Az elválasztandó racemát komponensei (enantiomerjei) átmeneti diasztereomereket képeznek az állófázis felületén kötött királis anyaggal; a stabilabb diasztereomerek lassabban eluálódnak, mint a kevésbé stabilak. Kolonnatöltetek: -proton-akceptor v. proton-donor állófázisok (pl: proton-akceptor: szilikára kötött N-(3,5- dinitrobenzoil)-fenilglicin) -cellulóz származékok ( pl. mikrokristályos triacetát-cellulóz) -ciklodextrinek -fehérjék -koronaéterek -makrociklusok

27 5. Királis felismerés (hiral recognition) Bizonyos királis koronaéterek egyik enantiomerrel zárványvegyületeket képeznek, míg a másikkal nem, vagy sokkal lassabban. Példa: a az alábbi királis ammónium só vizes oldatát a koronaéter kloroformos oldatával elegyítjük, az -enantiomer (zárványvegyület formájában) feldúsul a kloroformos fázisban. Ph + N 3 PF 6 -

28 6. Kinetikus rezolválás Az enantiomerek királis reagensekkel való különböző reakciósebességét használjuk ki. észleges elválasztás érhető el, ha a racém elegy királis reagenssel végrehajtott reakcióját megfelelő időben leállítjuk. Példák: Ph N (-)-diizopropil-tartarát Ti(iPr) 4, tbu, -20 o Ph N Ph N (±)-1-fenil-2-pirrolidinoetanol (S), 63% ee (), 95% ee cex (+)-diizopropil-tartarát Ti(iPr) 4, tbu, cex cex (1S), de=98% 1, de=24% cex (), ee>98%

29 F lipáz 2 F + F racemát észter ()-2-fluorhexánsav-etil-észter ee>99% (S)-2-fluorhexánsav ee>69% 7. Biokémiai folyamat Az elválasztandó enantiomerekkel különböző sebességgel reagáló királis vegyület élő szervezet része. (Például baktériumok alkalmazása.) Bizonyos baktériumok csak az egyik enantiomert képesek megemészteni, a másikat nem. Előny: -nagyon szelektív módszer átrány: -a megfelelő mikroorganizmus megtalálása nem könnyű -az egyik enantiomert elveszítjük Példa: A Penicillinum glaucum penészgomba a (+)-borkősavat megemészti, (-)-borkősavat nem, utóbbi az oldatban visszamarad.

30 Aszimmetrikus szintézis él: Egy bizonyos enantiomer (vagy diasztereomer) előállítása Sztereoszelektív reakció Egyik sztereoizomer előnyösebb képződése valamely másikkal szemben. (enantioszelektivitás, diasztereoszelektivitás) Enantiomer-felesleg: ee= 100 x ([S]-[])/([S]+[]) Az aszimmetrikus szintézisek alaptípusai: 1. Aktív szubsztrát Királis molekulában újabb aszimmetriacentrum kialakulása esetén a lehetséges diasztereomerek különböző mennyiségben képződ(het)nek. ka: A reagens támadásának irányát a már jelenlévő csoportok befolyásolják.

31 Példa: Nukleofil addíció (A N ) oxovegyületek -kötésére A diasztereoszektivitás megjósolható ram-szabály: - A karbonil oxigén a kis és közepes méretű csoport között helyezkedik el - A támadás arról az oldalról következik be nagyobb valószínűséggel, ahol a kisebb méretű csoport található (Akkor érvényes, ha a karbonilcsoporton kívül nincs más kelátképző a molekulában; és a kiralitáscentrumhoz kapcsolódó csoportok egyike sem erősen polarizálható.) N N + N Et Et Et N N N Et Et Fõ termék Et

32 Prokirális felületek 3 2 Si 3 2 e o e 3 Br e Br 180 o Si 3 Si Felkin-Ahn modell 1) L, M, S meghatározása (large, medium, small térkitöltés) 2) L csoport és = csoport 90 -os vetületbe helyezése (Newman projekció) 3) 107 -os szög megkeresése (Nu) a -L kötéssel quasi antiperiplanáris állásban, mindkét konformeren vizsgálva 4) (Nu)-S > (Nu)-M kedvezősége (taszítás szempontjából)

33 Felkin-Ahn modell Sztereoszelektív reakció M M KEDVEZÕ M M Nu 107 o S L 107 o Nu S gyenge taszítás L quasi antipp Nu S L Nu S L D Nu M S erõs taszítás Nu M L 107 o quasi antipp L Nu M L Nu M S L 107 o S KEVÉSBÉ KEDVEZÕ S E E S S KEVÉSBÉ KEDVEZÕ S S Nu Nu 107 o 107 o M S M L 107 o Nu M erõs taszítás gyenge taszítás Nu S L 107 o M L quasi antipp quasi antipp L KEDVEZÕ Nu Nu M S M L L Nu Nu M S M L L D

34 A nukleofil támadás során az új kötés a kapcsolódó szigma kötéssel antiperiplanáris helyzetbe kerül.

35 2. Királis segédanyag alkalmazása -Aszimmetriát indukál -A szintézis végén eltávolítjuk Pentán-3-on (akirális) + * N N 2 (S) N (S) N * 1. ipr 2 NLi 2. npri * * N N * l (S)-4-tilheptán-3-on ee>99% (S) (S)

36 3. Aktív reagens Inaktív molekulát királis reagenssel reagáltatva új kiralitáscentrumot hozunk létre B 3 B Na/ α-pinén diizopinokamfenilborán ee=98% 4. Aktív katalizátor Példa: Sharpless-epoxidálás tbu, Ti(iPr) 4, 2 l 2, -20 o, (+)-dietil-tartarát ee>95%