Transzplantációs patológia (vese) Dr. Tímár József

Átírás

1 Transzplantációs patológia (vese) Dr. Tímár József

2 Transzplantációs patológia Host versus graft reakció Immunszuppresszió / toxicitás Kiújuló vesebetegség

3 Korai funkció zavar (3 hónap előtt) Primer graft-anuria: ischemia/reperfúziós károsodás (tárolás stb) Acut rejectio Acut gyógyszertoxicitás Acut pyelonephritis Recidiváló vesebetegség

4 Chronicus disfunctio (3 hónapon túl) Chr rejectio Acut rejectio Chr gyógyszertoxicitás Chr allograft-nephropathia Recidív vesebetegség Vírus-fertőzés Acut pyelonephritis

5 Az acut vese-rejectio patológiája Celluláris (90%) HLA-II-mediált CD8+/CD4+ T sejtek, NK sejtek Makrofágok, neutrofilek, eizinofilek, Humorális (10%) HLA-A/B, vércsoport antigén, endothelialis antigén mediált Pre-egzisztáló IgG (terhesség, transzfúzió, etc) Endothel-kötött complement mediált hypersensitivitási reakció

6 Acut rejectio (10 glom+2 art.) Acut celluláris: Se creatinin >20% Tubulitis (HLA-DR+) Intimális arteritis Acut humorális: Anti-C4D lineáris, fibrinoid necrosis--- glom+interstitialis arteriolákban

7

8 Chronicus rejectio Th2-mediált chr. humorális immunválasz Arteria, interstitium fibrosis HLA-inkompatibilitás (gyenge) Keringő antitestek ISZ gyógyszer alul-dozírozás ISZ gyógyszer rendszertelen szedése

9 Chr rejectio Trp arteriopathia: interstitialis progressziv intimafibrosis Trp glomerulopathia: mezang sejtszap+ capillaris kacs falmegvastagodás Trp capillaropathia: BM sokszorozódás

10

11 Gyógyszertoxicitás (ISZ) Acut Vazospazmus Simaizomsejt, tubulushámsejt, endothelsejt toxicitás Chr hatás: Aff. arteriola transmuralis concentricus hyalinosis Következmény: GLM heg, INT fibrosis, tubulus atrophia

12 Recidiváló vesebetegség Alport sy: Goodpasture-Ag miatt anti-gbm nephritis Glomerulopathia újra kialakul. (chr vírusfertőzés. HCV, tumor etc) Pyelonephritis recidivál (bakteriális vagy virális)

13 Transzplantált betegek sorsa 8-10 év átlagos graft-túlélés Cardiovascularis szövődmények (BK hypetrophia/renalis hypertonia) Diabetes Arteriosclerosis (steroid, cyclosporin) Infectiok: acut: bacterialis, subacut: CMV,EBV chronicus: bacterialis Daganatok: (ISZ) NHL, Kaposi sarcoma, bőrrák, oralis rákok (HPV)

14 Vesedaganatok

15 Vesedaganatok Benignus Papilláris adenoma Oncocytoma Metanefrikus adenoma angiomyolipoma Malignus Világossejtes veserák Papilláris carcinoma Chromofob carcinoma D. Bellini carcinoma Wims tumor (nephroblastoma)

16 RCC-Main Symptoms Haematuria Renal-Hypertension Flank pain Back pain

17 Paraneoplastic symptoms: Polycythemia EPO!!!!!!!!!!! Hypercalcaemia Hepatic dysfunction Feminisation/Masculisation Cushing s syndrome Eosinophilia Leukemoid reaction Amyloidosis

18 Macroscopy Size:1-more 10 cm Yellowish soft tumor masse gen. well circumscribed, (no capsule!!) heterogenous structure: hemorrage, necrosis

19

20 A világossejtes veserák molekuláris patológiája VHL mutáció 50%, 10% hipermetilációs funkcióvesztés VHL mutációk csak egy része funkcióvesztő: VHL-I. 686T-C: (teljes VHL kieséses del) VHL-II. missense mutációk részleges VHL kieséssel, IIb. 505C-T, 658G-T (RCC) Következmény: HIF aktiválódás

21 Hypoxia jelátvitel és a rák

22 HIF1α lokalizációja világossejtes veserákban

23 HIF-jelpálya expresszió veserákban Familiáris VHL spvhlm wtvhl 9/19: 47% 12/19:63% VEGF/CA9 12/7 Beroukhim, Canc Res 69:4674,2009

24 Angiogén faktorok expressziója VEGF veserákban Furge KA, Lancet Oncol 11:571,2010

25 Angiogenezis VEGF MVD (n/mm 2 ) * * P M 0 RCC ACL BRC

26 Hipoxia-génszabályozás molekuláris alapjai normoxia 20%O2 Onkogén aktiválódás normoxia Hipoxia (5%)

27 A vad VHL-t tartalmazó világossejtes veserák molekuláris patológiája Indirekt HIF-aktiválódást okozók: PI3K- AKT-mTOR útvonalon RAS-gátló NF2 kiesés RASSS1FA aktiváló mutáció FHIT aktiváló mutáció EGFR amplifikáció Hiszton moduláció zavarai: SETD2, JARID1C, UTX

28 Papilláris veserák 1 2

29 Sporadikus papilláris veserák molekuláris patológiája I. típus MET onkogén TK mutáció MET amplifikáció II. típus Fumarát hidratáz mutáció (VHL zavar) Kromofób variáns: AXL TK amplifikáció AUK amplifikáció

30 Kromofob veserák

31 Kromofób veserák molekuláris patológiája KIT fokozott expresszió (nincsen TK mutáció) BHD gén mutáció (17 kr).mtor szabályozó

32 Örökletes vesedaganatok Von Hippel Lindau sy, AD, VHL, világossejtes veserák Örökletes világossejtes AD, FHIT, világossejtes veserák Ö. Paraganglioma AD, SDHB,világossejtes vr. Örökletes paprcc AD, C-MET, pap.rcc-i Ö. Leiomyomatomatosis, AD, FumHyd, pap.rcc-ii Hyperparathyreoidism AD, HRPT2, pap.rcc Brit-Hogg-Dubé AD, FLCN, RCC, oncocytoma Scler.tuberosa AD, TSC1/2, angiomyolipoma

33 Vesedaganatok genetikája Világossejtes rák: VHL, FHIT, RASSF1A Papilláris veserák: C-MET, FRA7G, Y-loss Xp11.2 transzlokációs veserák: PSF-TFE3 t(x-1) PRCC-TFE3 CLTC-TFE3 t(x-17) ASPL-TFE3 t(x-3q) nono-tfe3 (invx)

34 Stádium-beosztás T1 (<7 cm): a <4cm, b >4cm T2 (>7cm) T3 Gerota fascián belül A- perirenalis zsír, mvs B-v.cava inf. (rekesz alatt) C- v.cava inf. (Rekesz felett) T4 Gerota fascián túl N: hilus-paaortalis-paracavalis nycs M: zsigeri áttét

35 Fuhrmann grade (I-III): magi polimorfizmus mértéke Szövettani prognosztikus faktor

36 Vein invasion!! Hematogenous spread

37 v. renalis v.cava inf. Lokális invázió (BM) Agy, Csont, TÜDŐ-Metasztázis Szisztémás! Intravazáció (subendoth.bm) Adhézió Degradáció Migráció Primer tumor (angiogenezis) Extravazáció (subendoth. BM) Keringés Adhézió Degradáció Migráció <10 2 (angiogenezis) Adhézió Degradáció Migráció Tumor sejt-normál sejt kölcsönhatások: NK, MPH, thrombocyta

38 Transitional cell carcinoma- (TCC) - symptoms Hematuria Hydronephrosis Pain SMOKER!!!!! (Chr. aberrations: 9 monosomy, 9p,9q, 17p, 13q, 11p, 14q del.)

39 J:\KEPEK\2006\Indito\5000- Macroscopy Pelvical or ureteral tumor 10000\9050_01.JPG Gen. papillary Complications: obstructive PN, hydronephrosis

40 Microscopy = bladder cancer cells are similar to urothelial cells papillary formations parenchymal invasion

41

42 WILMS TUMOR (NEPHROBLASTOMA) Megjelenés: 2-4 év WAGR syndroma Wilms Aniridia Genitourináris malform Mental retardáció Danys-Drasch syndroma Pseudohermafroditizmus GN/neophrosis 1% családi, 10% bilaterális (synchron, metachron) Genetika: Fam WT1, chr11q13 PAX3 gén, transzkripciós faktor Mutáció, LOH, deléció Sporadikus WT2, Chr11p15, Hras1 és IGF2 homológ Morfológia: Klasszikus Wilms BLS, STR, EPITH fokális anapláziával Világossejtes sarcoma - Epitheloid - Myxoid - Cysticus Rhabdoid Wilms (monomorph) Prognózis: Grading 1. Nincs anaplasia 2. Fokális anaplázia 3. Sarcoma 4. Rhabdoid Szövettan: (W<Wa<S<Rh) Nyirokcsomó érintettség <2 év Jó prognózis Szervi áttét

43 NEPHROBLASTOMA-WILMS TUMOR Trifázisos Stromális predomináns Blastéma-predomináns Rhabdoid

44

45

46

47

48 WILMS TUMOR STAGING S1 S2 Lokális vesetumor Intakt tok Érintetlen tumor Hilusi erek Hilus+ Renális kapszula+ Reszekciós vonalban nincs tumor extrarenális ér+ S3 Reszekciós vonal+ Reziduális tumor Peritoneum+ S4 Haematogen áttét+ Lymphogen áttét+ S5 Kétoldali tumor

49 Wilms tumor - egyéb formák NEPHROGENIC REST -WT1 aktív marad chr11p15.5? Ismeretlen gén(wt2) WT1 splice variánsok szerepe? WT1-KTS- WT1-KTS+ kémiai karcinogén virális karcinogén

50 Wilms-stomális predomináns WT1 oncosuppressor mutáció/deléció klasszikus kettős találat teória példája, LOH WT1 morfogenetikus szabályozó gén chr11p13 mesenchyma-epithel tranzició szabályozója PAX2 transzkripciós faktor révén IGF2 növekedési faktor révén SF1 genitourinális szabályozó génen keresztül vit D receptor amplifikáció/aktiváción keresztül p53 mutáció rossz prognózis TRKB expresszió (NGFR) rossz prognózis

51 Virális karcinogenezis WT1 partner onkogén vírus: HPV Gyermek fertőződési lehetőség: szülés Szülő nők HPV fertőzőttsége 10% WT1 mutáns szövet a vesében: Nephrogen rest (fejlődési maradvány) incidenciája: 10% felnőttben

52 HPV33 kimutatása humán Wilms tumorban IHC E7 protein ISH E6 DNS Neg. CTR

53 HPV vírusok kimutatása humán Wilms tumorban (E6-RT-PCR) negatív kontroll: donor vese (3353/97) Ms 1. 48/95 HPV /96 HPV /95 HPV /96 HPV /95 HPV /96 HPV /97 HPV HPV16 + kontroll /97 HPV HPV18 + kontroll /97 HPV HPV33 + kontroll