A Saccharomyces boulardii gyerekkorban

Átírás

1 DOI /s Összefoglaló A Saccharomyces boulardii gyerekkorban Yvan Vandenplas Oscar Brunser Hania Szajewska Beküldve: 10. Augusztus 2008 / Ellenőrizve: 27. Október 2008 / Elfogadva: 4. November 2008 Springer-Verlag 2008 Összefoglalás Bevezetés A probiotikumok élő mikroorganizmusok, melyek az emberi szervezet szempontjából jótékony hatásúak. A Saccharomyces boulardii egy élesztő, ami egy hatékony probiotikumnak bizonyult a kettős-vak placebo-kontrollált randomizált klinikai vizsgálatokban. Anyagok és módszerek Összefoglaltuk a S. boulardii hatás mechanizmusait és a klinikai hatékonyságát gyerekekben. Következtetések A S. boulardii hatás mechanizmusáért főként a következő tulajdonságai felelősek: néhány bakteriális toxint gátol, gyulladást csökkent, a bél nyálkahártyáját stimulálja, mint például a kefe-szegély enzimeinek trofikus hatását serkenti, valamint immunstimuláló. Jelenleg a gyermekgyógyászatban bizonyított, hogy a S. boulardii val hatékonyan kezelhető az akut gasztroenteritisz és alkalmazásával megelőzhető az antibiotikumos kezelést követő hasmenés is. Több adat szükséges az utazók hasmenéses megbetegedések, a Helicobacter pylori kiirtásának és a gyulladásos bél betegségek kezelésének javallatára. S. boulardii egy élesztőgomba törzs, amit alaposan tanulmányoznak in vitro és in vivo. A legújabb adatok új terápiás alkalmazás lehetőségét kínálják. Y. Vandenplas Universitair Ziekenhuis Kinderen Brussel, Vrije Universiteit Brussel, Laarbeekl 101, 1090 Brussels, Belgium Yvan.Vandenplas@uzbrussel.be O. Brunser Institute of Nutrition and Food Technology (INTA), U. of Chile, Santiago, Chile H. Szajewska The Medical University of Warsaw, Warsaw, Poland Kulcsszavak gyerek, hasmenés, gasztroenteritisz, probiotikum, Saccharomyces boulardii, élesztőgomba Bevezetés A gasztrointesztinális (GI) mikroflóra, az úgynevezett mikrobióta, egy rendkívül komplex ökoszisztéma, ami egyensúlyban együtt él a gazda szervezettel. Egyre több a bizonyíték arra vonatkozóan, hogy a mikorobitának fontos immunrendszer szabályozó szerepe van a bélen kívül is. A probiotikum görög eredetű szó, azt jelenti az életért. A probiotikumok élő mikroorganizmusok (baktériumok és élesztőgombák), amik ellenállnak az emésztésnek és még élve elérik vastagbelet, ahol a szükséges mennyiségben felvevődnek. Jótékony hatással vannak a gazda szervezetre [44]. Az erjesztéssel előállított ételek, és ennek következtében a jó baktériumok, évszázadok óta nagyon népszerűek világszerte. Néhány éve a probiotikumokat első sorban az alternatív orvoslás témakörében tárgyalták, de most belépnek az orvosi gyakorlatba [85]. Az élesztőgombák a reziduális mikrobiális rendszer kevesebb, mint 0.1%-átteszik ki. A legtöbb élesztőgomba, amit a GI traktusból izolálnak Candida albicans, bár mások is előfordulnak köztük. Az élesztőgombák sejtjei sokkal nagyobbak, mint a baktériumok sejtjei (Ábra:1.). A Saccharomyces boulardii (S. boulardii) egy élesztőgomba, amit egy Indokinában növő licsiszilva bőrszövetéből izoláltak ugyanahhoz a fajhoz tartozik, mint a Saccharomyces cerevisiae (S. cerevisiae), habár ennek teljesen más a taxonómiai, a fiziológiai, metabolikus és genetikai jellemzői. Leírtak egy egyedülálló és specifikus mikroszatellita allélt, ami megkülönbözteti a S. boulardii-t a S. cerevisiae különböző fajtáitól [56]. Amíg a legtöbb S. cerevisiae fajta 30 C-os hőmérsékelten metabolizál a leghatékonyabban, a S. boulardii egy hőtűrő élesztőgomba, ami 37 C-on nő optimálisan [45].

2 szernek nem lesz hatása az élesztőgomba bélben való túlélésére [41]. Az epiteliális korlát Ábra: 1 Szkenning elektromikroszkópos felvétel T48 sejtekről, amik S.boulardii and S. typhimurium tertőzésnek lettek kitéve (felvételt készítette: D. Czerucka, Faculté de Médecine, Université Nice-Sophia Antipolis, Nice) A probiotikumok működési mehanizmusának jobb megértése alapvető fontosságú tudományos elfogadásuk szempontjából. Potenciális hasznuk abban rejlik, hogy szabályozzák a bél mikrobiális homeosztázisát, a patogének nyálkahártya fertőző és kolonizáló képességével felveszik a versenyt, a helyi és a szisztémás immunválaszt módosítják, stabilizálják a gasztrointesztinális gát funkciókat, a prokarcinogén enzimeket gátolják, a tápanyag felszívódásért felelős enzimek aktivitását serkentik. Farmakodinamika és farmakokinetika Liofilizálva a S. boulardii ellenáll a gyomorsavnak és az epének, és életben marad miután az egész emésztő rendszeren áthaladt (ha a napi egy adag, fagyasztva szárított formában lett elfogyasztva). A S. boulardii ellenáll a fehérjebontó enzimeknek. Háromnapi adása után a bélben egy stabil koncentrációja érhető el. A kezelést befejezését követő egy héten belül a S. boulardii nem mutatható ki [11]. Ahogy minden élesztőgomba, a S. boulardii-nak is természtes antibiotikum rezisztenciája van. Az amoxicillin éa a S. boulardii együttes bevétele megduplázza a gasztrointesztinális traktusban túlélő S. boulardii számát [61]. Szignifikáns korreláció fedezhető fel a a fécesz S. boulardii sűrűsége és a terápia hatékonysága között, amit az alábbi példa is igazol. A betegek ismételt Clostridium difficile fertőzésnek lettek kitéve, akiknél visszesés nem volt tapasztalható magasabb volt a féceszben a S. boulardii koncentrációja ( sejt per gram) összehasonltva azokkal, akiknek rosszabbodott az állapota ( per gram) [40]. Minél magasabb a S. boulardii mennyisége, annál nagyobb a C. difficile-el fertőzött egerek túlélési aránya [39]. A Nystatin teljesen eltávolítja a S. boulardii-t a gasztrointesztinális traktusból. Azonban ha van egy 4 és 6 órás időintervallum, a S. boulardii lenyeléseés a fluconazole közt, akkor a gomba ellenes Az alapelv az, hogy egy probiotikum kapcsolódna a gasztrointesztinális nyálkahártyához, erről azt tartják, hogy különösen fontos. A gasztrointesztinális nyálkahártya epitéliuma korlátot képez, ami gátolja a jótékony és a patogén mikroorganizmusok átjutását. Néhány betegségben úgy, mint a gyulladásos bél betegségben (IBD), ennek a természetes gátnak a fukciója valószínűleg tönkrement. A baktérium megtapadása a gasztrointesztinális traktusban az intesztináls nyálkahártyához feltehetően nem annyira fontos. A S. boulardii kapcsolódása a gasztrointesztinális traktus nyálkahártyájához még nincs meggyőzően dokumentálva. Hatása a bél patogéneken A probiotikumoknak lehet hatása az epithel sejtek gát funkciójára sejtes mehanizmusokon keresztül, amiknek azonban kevés közük van az adherenciához vagy a Toll-szerű receptor szignalizációjához. A S. boulardii erős kölcsönhatásban van a gasztrointesztinális mikroflórával. A S. boulardii erős, közvetlen antagonista hatása mutatkozott meg számos patogénnel szemben. In vitro kutatások kimutatták, hogy a S. boulardii lecsökkenti az alábbi mikróbák növekedését: C. albicans, Escherichia coli, Shigella, Salmonella typhimurium, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Entamoeba histolytica. In vitro kutatások azt mutatták, hogy a S. boulardii gátolja a sejetek invázióját a S. typhimurium és Yersinia enterocolitica segítségével [31]. Az O157-es szerológiai csoport tagjai, a S. typhimurium és az E. coli a S. boulardii felszínére kötnek [47] (Ábra: 1, 2). In vitro vizsgálatok során kiderült, hogy a S. boulardii lecsökkenti patkányokban az E. histolytica számát és a tüneteik is enyhülnek [74]. Egerekben a S. boulardii szer csökkenti a C. albicans számát. A S. boulardii csökkenti a virulens S. typhimurium vagy Shigella fertőzést szenvedett egerek halálozását [76]. Egy kísérlet során T84 sejteket fertőztek bélpatogén E. coli-val. Megállapíthatjuk, hogy a S. boulardii képes megnövelni a patogének elleni transzepiteliális rezisztenciát az által, hogy a tight junction integritást védik [29]. Mindazonáltal Brunserék előzetes eredményei megmutatják, hogyan változtatja meg a S. boulardii a Helicobacter pylori szerkezetét (Ábra: 3) [13]. Néhány tanulmányban állat és/vagy sejt model rendszereket használ, amik két fő reakció mehanizmust mutatnak a bél patogének ellen: faktorokat termelnek, amik kompetálnak a bakteriális toxinokkal, és a gazda sejt szignalizációs útvonalait módosítják bevonva a proinflamatorikus választ a bakteriális fertőzés során [30].

3 folyamatra a bél nyálkahártyájához történő bakteriális adhézió és azt követően a tight junction-k tágulása és a különböző szignalizációs útvonalak aktiválódása jellemző. Aktiválódnak a mitogén-aktiválta protein (MAP) kinázok, nevezetesen az extracelluláris szabályozó protein kináz 1-es és 2-es (ERK-1 és ERK- 2), p38 MAP kináz, és a JUN-kináz. Ezek a kinázok nem serkentik a probiotikumok kapcsolódását a bél nyálkahártyájához, és nem változtatják meg a bél áteresző képességét. A S. boulardii trofikus faktorai (úgy, mint az inzulin és az IgF-1) az ERK-1 és ERK-2 kinázok aktiválásán keresztül csökkentik a fertőzött sejtek számát és stimulálják a bél sejtjeinek növekedégét és differenciációját. A p38 MAP kináznak szerepe van a sejtek apoptózisában. Ezek a mehanizmusok az interleukin-8 szintézisétől függenek, ami egy Th-1 választ stimulál. Ha a S. boulardii kapcsolatba lép a bél nyálkahártyával az EPEC-n vagy EHEC-n keresztül, a transzepiteliális rezisztenciában csökkenés tapasztalható, és az IL-8 szekréciója elcsökken vagy gátlódik. Az az észervétel, hogy az élesztőgomba nem befolyásolja a kötődött Ábra: 2 A 0157:H szerológiai csoportba tartozó enterohemorrhágiás E. coli kapcsolódása a S. boulardii felszínéhez. Elektron baktériumok számát, arra enged következtetni, hogy a mikroszkópos felvétel, 5,000 nagyítás [47] S. boulardii a gazdasejt szignalizációjára van hatással. A S. boulardii EHEC fertőzés hatására apoptózist és Enzimatikus fehérjék szekréciója tumor nekrózis faktor alfa (TNFα) termelődést indukál [29, 33, 35]. Hasonló hatásokat tapasztaltak Shigella flexneri és S. typhimurium fertőzések következtében. Azonban ezek a védő hatások nem ezen baktériumok bélben történő elszaporodásának tulajdoníthatók [76]. A S. boulardii két proteint termel, az egyik 120 kda és a másik 54 kda. Az 54 kda-os szerin proteáz gátolja a C. difficile enterotoxikus és citotoxikus hatását, úgy hogy elbontja a toxin A-t és ennek receptorát. Pothoulakis és társai bemutattak egy in vivo modellt, amiből kiderül, hogy az 54 kda-os fehérje gátolja a víz és az elektrolit szekréciót, de nincs hatással a C. difficile okozta cellulári léziókra [24, 72]. Azonban S. boulardii jelenlétében a bél mannitolt áteresztő képessége 93%-al csökkent. Castagliuolo és társai kimutatták, hogy az 54 kda-os proteáz gátolja a toxin A és B bél bolyhokon található receptoraikhoz való kötőtését [25, 26, 74]. A 120 kda-os fehérjének van egy nem proteolítikus aktivitása. A Vibrio cholera toxinjai által kiváltott hiperszekrécióval különösen jól kompetál, úgy hogy csökkenti a ciklikus adenozin monofoszfát mennyiségét a bél sejtekben. A cholera toxin okozta metabolikus változások a bél nyálkahártyájában csökkennek, ha a cholera toxint megelőzőleg S. boulardii-val kezeltek. A 120 kda-os fehérje közvetlenül az enterocitákra hat, beleértve a szabályozó szekrécióban szereplő szignál transzdukciós útvonalakra is [32]. A S. boulardii egy foszfatázt is szintetizál, ami defoszforilálja az endotoxinokat úgy, ahogy az E. coli 055B5 lipopoliszaharidjait és inaktiválja a citotoxikus hatásukat [22]. A gazdasejt szignalizációjának módosítása A T84 sejteket fertőzve enteropatogén E. coli-val (EPEC) és az enterohemorrhagiás E. coli-val (EHEC) közös patogenitási mehanizmust mutatnak. Erre a Hatásai a béltraktusban Trofikus hatások Felnőtt, egészséges önkéntesekben a S. boulardii nem volt hatással a vékonybél nyálkahártyájának vastagságára. Ábra:3 Az együtt inkubáltatott S. boulardii és a Helicobacter pylori közti kapcsolat. A Helicobacter pylori ultrastruktúrája megváltozik: elsősorban a szerkezetében megy végbe nagy változás, és főként az élesztőgombához legközelebbi mikroorganizmusokban; néhány baktériumot be is kebelez. A kép alsó felén a szervezetbe bevitt S. boulardii látható. Néhány üres vezikula és egy flagellum rész figyelhető meg benne. A membránok ruthenium vörössel lettek megfestve. 56,000 [13]

4 Mindamellett egészséges, felnőtt önkéntesekben az úgy csökkentik a gyulladást, hogy segítik enzimatikus aktivitások (laktóz, alfa-glükozidáz, helyreállítani az epiteliális sejteket és a mukozális alkalikus foszfatáz) nem emelkednek az alapvonal immunrendszert, ami a gyulladási folyamatok fő felé. A S. boulardii serkenti a diszaharidázok támadási felülete. A peptoglycan-ok, a expresszióját, amiknek fontos szerepük van a tápanyag lebontás során (Ábra: 4). A S. boulardii a szukróz szekrécióját olyan mértékben serkenti, hogy azzal a congenitális szukróz-izomaltáz hiányt hatékonyan lehet kezelni [19]. Nemrégiben egy intraluminálisan lipopolysaccharid-ok, és a lipotheichoic sav, amik a baktériumokban vannak, és a phospholipomannan, phosphopetidomannan, és a glycan, amik pedig az élesztőgombában találhatók, mind patogénhez kötött molekuláris antigének és különböző mintázatfelismerő expresszálódó cink-metalloproteázok családjába receptorok kötik őket. Ezidáig a mikroorganizmusokra tartozó leucin aminopeptidáz megnövekedett adott különböző válaszreakciókat ezekkel a proteolízisét mutatták be [21]. Patkányokban a több mint 50%-os proximális enterektómiát (bél eltávolítás) követően a S. boulardii a D-glükóz felvételét is megnöveli [20]. A S. boulardii serkenti a glikoproteinek termelődését a mikrovillusok kefeszegélyében úgy, mint a hidrolázok, transzporterek, szekretoros IgA, és molekulákkal magyarázták [59]. Néhány kísérletből arra következtetnek, hogy a probiotikumok csökkenthetik a gasztrointesztinális gyulladási folyamatokat az enterocitákra kifeltett hatásukon keresztül, ilyen például a probiotikumok gát funkciója, a citokin szekréciója, és az antibakteriális hatása, amit elpiteliális réteg kolonizációján keresztül a polimer immonoglubulinok receptorának a tudnak kifejteni [30]. Vannak arra utaló adatok, hogy a termelődését [15]. Az intesztinális poliaminok termelődését indukálja és stimulálja a S. boulardii ez az egyik a legfontosabb és legspecifikusabb hatás mehanizmusa. A poliaminok úgy, mint a spermidin, spermin és a probiotikumok stimulálják a regulátoros T sejteket és így gátolják az effektor T sejteket, amik amúgy meg gyulladást indukálnak [37]. A S. boulardii gátolja a MAP kináz és az NFκB szignál transzdukciós útvonalalkat és dökkenti a putreszcin növelik a kefeszegély enzimek proinflamatorikus citokin IL-8 szekrécióját. A S. expresszióját (mint például a hidrolázok, proteázok és a transzport molekulák termelődését) [18]. Azokban a disznókban, ahol egy antibiotikum kezelés hatására lecsökkent a gasztrointesztinális flóra mennyisége, ott a S. boulardii helyreállította a vastagbélben a rövid láncú zsírsavak (SCFA) szintjét [12]. Hasonló hatás volt látható a teljes parenterális boulardii szekretál még egy (<1 kda) hőstabil és vízoldékony anti-inflamatorikus faktort, ami gátolja az NF-κB függő szignalizációs transzdukciós útvonalat C. difficile toxin jelenlétében [78] (Ábra: 5). A S. boulardii csökkenti még az enterociták apoptózisát, valószínűleg az által hogy, csökkenti a TNFα szintézisét [33]. táplálkozáson levő betegeken. Az anaerob flóra által A probiotikumok hatására egyre több termelt fontos metabolitok az SCFA-k és mindnek szerepe van a vastagbélben az elektrolitok és a víz felszívásában [77]. Ezek a hatások feltehetően különösen fontosak az antibiotikumhoz kapcsolt hasmenéssel kapcsolatban. szabályozó citokinnek jutott szerep, és ez az egyik legfontosabb a pozitív hatások között. Úgy tűnik a probiotikumok ezen hatásaikat úgy fejtik ki hogy, kölcsönhatásba lépnek a nyálkahártya dendritikus sejtjeivel, amik szabályozó citokineket termelnek vagy A S. boulardii antiszekréciós hatása pedig T sejteket indukálnak ugyanezekkel a valószínűleg annak a tulajdonságának tudható be, hogy képes az inos gátlásán keresztül módosítani a nitrogén oxid útvonalat [49]. képességekkel. Nemrégiben fedezték fel hogy, a S. boulardii gátolja a dendritikus sejtek által indukált naív T sejt aktivációt. [6]. Ez szintén módosítja a limfociták migrációját krónikus IBD modell Gyulladáscsökkentő és immunológiai hatás rendszerben [34]. Az vele született immunrendszer a legelső védelmi vonal a mikrobiális támadások ellen. A probiotikumok Ábra: 4 A laktóz, szukróz és maltóz specigikus mukózális aktivitásának változása 14 nappal a S. boulardii kezelést követően (hét önkéntesnek szájon át adva). Az értékek átlag±se, *p<0.05 (egymintás Wilcoxonpróba, összeillesztett párokkal) [16].

5 AAD megelőzése S. boulardii-val Ábra: 5 A S. boulardii gátolja az NF-κB gyulladási útvonalat, egy szolubilis gyulladáscsökkentő faktor termelésével (Sougioultzis és társai [78]) Legutóbbi kutatások kimutatták hogy a S. boulardii kultúra felülúszója megváltoztatja a limfociták kötőképességét az endotél sejtekhez, ami egy megjavult sejtciklushoz és adhézióhoz vezet [34]. Legújabb kutatási eredmények megerősítették a S. boulardii gyulladáscsökkentő tulajdonságát, amihez különböző gyulladási modellrendszereket használtak (C. albicans [60] vagy Citrobacter rodentium-fertőzött egereket [90] vagy S. flexnerifertőzött T84 sejteket [69]). Az IgA termelésben egy tisztán elkülöníthető emelkedés mutatható ki, amit a bél lumen és a kripta sejtek megnövekedett tartalma mutat. Ez feltehetően a nyálkahártyán kifejtett trofikus hatásnak vagy a közvetlen immunstimulációnak tulajdonítható [15] (Ábra: 6). A S. boulardii klínikai alkalmazása Bemutatás Növekvő számú potenciális egészségmegőrző haszna van a probiotikumos kezeléseknek [1, 80]. Azonban közülük csak néhánynak van jól megtervezett és levezetett, megfelelő random kontrollált vizsgálata (RCTs) és még kevesebbet vizsgálnak meg gyermekgyógyászatban. Találtunk három RCT-t (random kontrollált vizsgálat) [7, 43, 62] és elhatároztuk, hogy kiderítjük, vajon a S. boulardii akadályozza e meg az AAD-t gyerekekben (Táblázat: 1). Az első vizsgáltaban [62], 269 középfülgyulladásos és/vagy légúti fertőzéses gyereket (6 hónapostól 14 évesig) dupla vaknak (DB) használták, a randomizált placebo kontrollált vizsgáltokban standard antibiotikumos kezelést kaptak plusz 250 mg S. boulardii-t (kísérleti csoport, n=132) vagy egy placebót (kontroll csoport, n=137). Naponta kétszer szedték be szájon át addíg, amíg az antibiotikumos kezelés is tartott. A 246 gyerek kezeléséből származó adatokat kiértékelték. A S. boulardii kezelésben részesült betegekben kisebb volt a hasmenés előfordulási gyakorisága ( 3 laza vagy vizes széklet/nap 48 óra alatt, az antibiotikumos kezelés alatt vagy utána még két hétig), mint azokban akik placebót kaptak (9/119 [7.5%] vs 29/127 [23%]; relatív kockázat, RR 0.3; 95% konfidencia intervallum, CI ). A S. boulardii lecsökkentette az AAD kockázatát (a C. difficile által okozott hasmenést vagy a megmagyarázatlan hasmenést) összehasonlítva a palcebó eredményekkel (4/119 [3.4%] vs 22/127 [17.3%]; RR 0.2; 95% CI ). Mellékhatást nem tapasztaltak. A C. difficile által okozott hasmenés kockázata kisebb volt abban a csopotban, ahol a betegek S. boulardii-t kaptak. A második vizsgálatot, amit egy török csoport végezte [43]. Ebben a kontrollált klínikai vizsgálatban a S. boulardii -val (250 mg/nap) történő kezelés volt összehasonlítva a nem kezelttel. A 466 gyerekközül az 1-től 5 évesek sulbactam-ampicillin vagy azithromycin kezelést kaptak. A csoportba tartozó gyerekeknek kevesebb volt a hasmenés kockázata, ponosabban 3 vizes széklet bármelyik napon az antibiotikumos kezelés alatt (14/224 vs 42/222; RR 0.3; 95% CI ; azok száma, akiknek kezelés kellett [NNT] 8, 95% CI 6 14). Antibiotikumhoz kötött hasmenés Antibiotikumhoz kötött hasmenést (AAD) úgy határozzák meg, hogy olyan hasmenés, ami az antibiotikum kezelés következményeként lép fel [4]. Általában az AAD-t a C. difficile [3] baktérium okozza. Majdnem a legtöbb antibiotikum, főleg azok, amik anaorobok, hasmenést okoznak. A hasmanés kockázata megnő aminopenicillin szedésekor, és az aminopenicillin együttes szedésekor clavulanat-tal, cephalosporin-okkal, és clindamycin-el [2, 67]. Az AAD körülbelül 5-30%-ban jelenik meg a betegek között a két hónapig tartó terápia kezdetétől egészen a végéig [68, 89]. Széles spektrumú antibiotikumos kezelés hatására a hasmenés előfordulása gyerekekben 11%-tól 40% közé tehető [84, 42]. Az AAD megelőzésére probiotikumok szedése javallott. Ábra: 6 S. boulardii által stimulált IgA és szekretoros komponens [15]

6 C. difficile kiváltotta hasmenés Minden randomizált, placebó kontrollált tanulmány alap feltevése hogy, a C. difficile okozta fertőzéses hasmenés csak felnőttekben fordul elő. Nagyon kevés adat van arról a gyerekeken végzett megfigyelésen alapuló vizsgálatról, amiben felvetik a S. boulardii hatékonyságát a C. difficile által kiváltott bélbántalmak leküzdésében [17]. Öszefoglalásképp elmondható, hogy a kölönbféleképpen kontrollált vizsgálatok során számos bizonyíték van arra vonatkozólag, hogy a S. boulardii hatékony a gyerekekben kialakuló AAD megelőzésében. Az élesztőgombák és az antibiotikumok együttes alkalmazásának az egyik előnye, hogy megkönnyíti a kezelést és a potenciális ráfordítás/haszon arányt. A későbbi vizsgálatokban a S. boulardii hatákonyságát kellene kivizsgálni a kifejezetten a C. difficile által gyerekekben kiváltott AAD megelőzésében. A hasmenést kiváltó antibiotikumokat is meg kellene vizsgálni úgy, ahogyan a S. boulardii hatékonyságát a gyerekek AAD kezelésében. Akut hasmenés A hasmenés definició szerint, egy egyénben végbement bélmozgásbeli változás, ami megnövekedett vízmennyiségű, térfogatú és általában gyakoribb fervenciájú székeléssel jár [73, 88]. Fejlődő országokban, az esetek döntő többségében, az akut hasmenés virális eredetű bélfertőzés eredménye. A dehidratáló gasztroenteritisz fő terápiája az orális rehidratáció. Mindamellett a víz és az elektrolitok pótlása nem eredményzi a hasmenéses események lényeges lerövidülését és a széklet térfogatának lecsökkenését sem. Éppen ezért egyre nagyobb az érdeklődés egyéb kiegészítő kezelésekre. S. boulardii az akut hasmenés kezelésében Egy meta-analízis megcélozta a S. boulardii akut fertőző hasmenésének kezelési hatékonyságát gyerekekben [81]. A következő elektronikai adatbázisok 2006 augusztus óta keresnek olyan tanulmányokat, amik az akut fertőző hasmenés és a S. boulardii kapcsolatáról szólnak. Ilyen adatbázisok a MEDLINE, EMBASE, CINAHL, és A Cochrane Könyvtár; további referenciákat, pedig különböző összefoglaló cikkekből szereztek. Az adatok öt RCTből származak [10, 27, 54, 63, 86] (619 résztvevő) (Táblázat 2). Négy RCT-ből származó egyesített adat azt mutatta, hogy, a S. boulardii szignifikánsan csökkenti a hasmenés hosszát összehasonlítva a kontrollokkal. Az összesített súlyozott átlag eltérés 1.1 nap volt (95% CI 1.3 és 0.8 közt) egy rögzített modellel és szignifikáns maradt egy random-hatású modelben. A S. boulardii szignifikánsan csökkenti a hasmenés kockázatát a 3, 5 és 7-dik napokon.

7

8 Ráadásul a >7 napig tartó hasmenés kockázata szignifikásan csökken a kezelést kapott csoportban összevetve a kontroll csoporttal (egy RCT, n=88; RR 0.25; 95% CI ; NNT 5, 95% CI 3 20). Eddig az RCT adatok meta-analizise kimutatta, hogy az akut fertőző gasztroenteritiszben szenvedő, de egyébként egészséges csecsemők és gyerekek, akik S.boulardii kezelést kaptak, a terápia szempontjából előnyösebb helyzetben voltak a kontroll csoporthoz képest. A kezelteknek a hasmenés időtartama lecsökkent a összehasonlítva azokkal, akik csak placebót kaptak (3.08±0.95 vs 4.68±1.23 nap). Ezekkel az új eredményekkel, az előző metaanalízis kiegészült. Az összesen 756 gyereken elvégzett hat RTC eredményét összevonva azt kapjuk, hogy a S. boulardii kezelést kapottakban a hasmenés időtartama 22 órával lerövidült (súlyozott átlag különbség [WMD] 22, CI 26 és 18 közt; Ábra 8). vizsgálati eredmények reprodukálhatóak voltak öszehasonlítva a palcebót kapottakkal, vagy (úgymint, a hasmenés tartama, a gyógyulás esélye kezeletlenekkel. vagy a hasmenés kockázata bizonyos Ebben az összefoglalóban, az összegzett időintervallumokban, székelések száma, és a kórházi tartózkodás hossza) (Tablázat 2, 3, Ábra 7). vizsgálati eredmények azt mutatják, hogy a S. boulardii hatékony az akut gasztroenteritiszben (AGE) Mostanában, olasz kutatók egy szenvedő gyerekek kezelésében. multicentrikus, randomizált, klínikai vizsgálatot vezettek [23]. Kutatásuk célkitűzése arra irányult, S. boulardii az akut hasmenés megelőzésében hogy összehasonlísák az öt probiotikum hatékonyságát (a S.boulardii t is beleértve) 3-36 hónapos Egy Pakisztánban végzett RCT-ben 100 akut vizes gyerekekben. Véletlenszerűen kijelöltek azt, hogy kik kapjanak egy szájon át bevehető rehidratáló oldatot (ORS) magában (kontroll csoport) vagy a ORS-t plusz hasmanéses gyereket vizsgáltak. A S. boulardii val kezelt csoport tagjainál a hasmenés események előfordulása szignifikánssan különbözött a kontroll az öt probiotikum preparátum közül egyet csoportétól (0.32 vs 0.56, p=0.04; Ábra 9) [10]. A (Lactobacillus rhamnosus törzs GG; S. boulardii; kísérletben részt vevő gyerekeket 2 hónapig Bacillus clausii; Lactobacillus delbrueckii var folyamatosan vizsgálták. bulgaricus keveréke, Streptococcus thermophilus, Lactobacillus acidophilus, és Bifidobacterium Javaslat a gyerekgyógyászati társaságtól bifidum; vagy Enterococcus faecium SF68). Ötszázhetvenegy gyerek tartozott a vizsgálati Mostanában a European Society for Paediatric csoportokba. Az önmagában csak ORS-el végzett kezelés átlag időtartama órát tartott. Nem volt Gastroenterology, Hepatology and Nutrition and European Society of Paediatric Infectious Diseases különbség a S. boulardii és a kontroll csoport között. Expert Working Group beszédet tartott a Habár a kísérletnek voltak korlátjai, a leglényegesebb probiotikumok klínikai hatásosságáról az akut közülük a vakok hiánya. Ez épp úgy, mint néhány más tényező (Európában végzett vizsgálat, ambuláns ellátás) magyarázhatja, miért nem volt a S. boulardiinak hatása ebben a kísérletben. gasztroenteritisz kezelésében [53]. Az egész úgy kezdődött, hogy néhány probiotikumról feltételezték, hogy hatékonyan segíthet a hasmenés kezelésében. Azonban nem volt bizonyíték a készítmények Nemrégiben Myanmarban egy másik hatékonyságára, vizsgálatot végeztek [58]. Ezt a RCT-t 100 akut hasmenéses gyereken végezték el, a S. boulardii-val Táblázat 3 Eredmények összegzése az akut fertőzéses hasmenés kezelésére használt S. boulardii hatékonyságáról, összehasonlítva a kontroll kezelést kapottakkal (Szajewska et al. [81])

9 kutatók [46] egy randomizált dupla vak vizsgálatot végeztek, amiben 89 gyereknek (6-24 hónapos) pasztörizált tehéntejet adtak kétszer egy nap 5 napon keresztül. Ebbe a tehéntejbe két liofilizált törzset kevertek, a Lactobacillus casei és a L. acidophilus törzseket CERELA CFU/g (n=30), vagy a liofilizált S. boulardii törzset CFU/g (n=30), vagy palcebónak a csak pasztörizált tehéntejet adták (n=29). A betegek 40%-ának székletéből bél patogéneket (rotavírus, E. coli, Salmonella, Shigella) és a 27%-ának a székletéből pedig, rotavírust mutattak ki. A Lactobacillus és a S. boulardii szignifikánssan csökkentették a napi széklet mennyiségét (p<0.001) és a hasmenés hosszát (p<0.005). Mind a két probiotikum szignifikánssan (p<0.002) csökkentette a hányást a csak pacebót kapottakkal összevetve. A rotavírus állapotukat tekintve a kezelések között nem volt különbség. Ábra. 7 A S. boulardii szedése csökkenti a hosszú ideig tartó hasmenéses estek százalékos előfordulását [86] Kubában egy másik vizsgálatot végeztek [26]. Ötven gyereket (6-36 hónapos) akiknek, már 3-4 héte csak a bizonyítottan kílnikai hatékonyságú tartó hasmenésük volt, véletlenszerűen elkezdtek probiotikum törzsek és csakis megfelelő adagolásban kezelni S. boulardii-val 500 mg/napi adagokban ajánlhatók gyerekek AGE rehidratációs kezelésében (n=20) vagy placebóval (n=20) egy hónapon keresztül. kiegészítő kezelésnek. A Lactobacillus GG és a S. Minden beteg vagy tinidazole-t kapott a Giardia boulardii jó példák jótékony hatású lamblia (87.5%) vagy trimetoprim-ot plusz probiotikumoknak. sulfamethoxazole-t a Shigella fertőzés megelőzésére. Mindkét csoportnak hasonló alapjellemzői voltak. A Állandó hasmenés vizsgálat végére, a S. boulardii-t kapott csoportban 3 gyerekből csak egynek volt szignifikánssan több Amíg a legtöbb hasmenéses eset kevesebb, mint 1 bélmozgása a palcebót kapott csoporthoz képest (65% hétig tart, néhány gyerekben kialakulhat állandó vs 15%, p=0.002). A S. boulardii-t kapott csoportban hasmenés. A WHO úgy definiálja, mint egy olyan több betegnek volt szövettanilag normális a esemény, ami akutan kezdődik de ami 14 napig vagy nyálhahártyája, de a különbség nem volt statisztikailag tovább is eltart. Az állandó hasmenés fő veszélye a szignifikáns (35% vs 15%, p=0.2). A kísérlet korlátai hiányos táplálkozás és a komoly nem intesztinális ellenére (úgymint, kis mintaszám, a kiosztás fertőzések [87]. Az állandó hasmenés okozta eltitkolásának hiánya, a vizsgálati eredmények megbetegedések és a halálozások száma, valamint a analízisének hiánya), az eredményei bíztatóak voltak probléma nagysága, főleg a fejlődő világokban klínikai és tudományos szempontból. Mindez indokolja a kezelések bármiféle tökéletesítését. indokolttá tesz egy nagyobb és kierjedtebb tanulmány Vajon a S. boulardii alkalmazásával elvégézését, ami a S. boulardii hatását vizsgálja a kedvezőbb e az állandó hasmenés kimenetele perzisztens hasmenében szenvedő betegekben. gyerekekben? Azért hogy ezt kiderítsék, Argentinából Ábra 8 A S. boulardii és kontroll kezelt az akut fertőző hasmenéses betegek kezelési eredményeinek összegzése. A hasmenés átlag időtartama órákban van kifejezve. A meta-analysist Szajewska és csoportja végezte [81].

10 A gyerekgyógyászatban, csak három RCT-t végeztek annak megállapítására, hogy vajon a tejsavas baktérium fogyasztása, úgymint, L. casei DN (egy RCT) [79], Bifidobacterium animalis és L. casei (1 RCT) [50] tartalmú joghurt, és Lactobacillus reuteri ATCC 5573 (egy RCT) [64] növeli e a H. pylori kiírtását és redukálja e kezelések során fellépő mellékhatásokat. Az eredmények azonban ellentmondásosak [79]. A S. boulardii plusz inzulin együttes adását ígéretes kiegészítő kezelésnek tartják a három terápiában. Ez a megállapítás egy RTC eredményein alapul [51], ami megbecsüli vajon a S. Ábra 9 A S. boulardii csökkenti az új hasmenéses estek kialakulását boulardii plusz inulin kombináció elfogyasztása, vagy [10] a L. acidophilus LB bevétele segíti e jobban a H. Összegzésképp elmondható, hogy a S. pylori kiírtását a gyerekgyógyászatban. A 13 C urea boulardii-val hatékonyan kezelhető az állandó lehellet teszt alapján a H. pylori fertőzésre pozitív 245 hasmenés gyerekekben. Azonban ahoz, hogy biztosan tünetmentes gyereket, 3 csoportba osztották. A mondhassuk önmagában a S. boulardii terápiának volt csoportok a következők voltak: (1) 8-napig tartó köszönhető a perzisztens hasmenésben szenvedő hármas terápia (lanzoprazole, amoxicillin, és gyerekek javulása, sokkal több emberen kellene clarithromycin), (2) L. acidophilus LB, és (3) egy elvégezni a vizsgálatokat. szinbiotikus (S. boulardii plusz inulin). A H. pylori eltávolítás hatékonysága 66% (30/45), 12% (6/ 51), és A H. pylori fertőzés 6.5% (3/46) volt azokban a gyerekekben, akik antibiotikumos, szinbiotikumos és probiotikumos kezelést kaptak (p<0.001). Annak ellenére, hogy a H. pylori kiírtási hatékonysága S. boulardii-val alacsony volt, további vizsgálatokat fognak végezni annak a mehanizmusnak a feltérképezésére, amivel a S. boulardii inulin jelenlétében vagy hiányában gátolni tudja a H. pylori-t. A Gram-negtív baktérium H. pylori, szerepe a felnőttekben és gyerekekben kialakuló krónikus gasztritisz és a peptikus fekély, valamint a felnőttkori gyomorrákban általánosan elfogadott. Néhány tanulmányban kimutatták, hogy különböző laktobacillusok (úgymint, Lactobacillus johnsonii La1, L. acidophilus CRL 639, L. casei), vagy ezek anyagcseretermékei gátolják, vagy elpusztítják a H. pylori-t in vitro [8, 9]. Mindez arra utal, hogy a probiotikumok szóbajöhetnek, mint egy lehetséges H. pylori fertőzéskezelési forma. Mostanában jelent meg egy összefoglaló cikk a probiotikumok szerepéről a H. pylori kiírtásában és H. pylori okozta fertőzések kezelése során fellépő mellékhatások mérséklésében [83]. A Negyven random kontrollált vizsgálatba (RCT) 1671 beteg vett részt. A H. pylori-val fertőzött betegekben a probiotikumos kezelés segítette a H. pylori kiírtását. Két RVC-ben olyan betegek vettek részt, akikben az előzetes kezelések során nem volt sikeres a H. pylori eltávolítása. Ezekben a betegekben a probiotikumok hatására a kiírtás hatékonysága megnövekedett. A probiotikumok csööentik a kezelés során fellépő mellékhatásokat és egyéb más tüneteket, mint például a hasmenést, gyomortáji fájdalmat, hányingert, és az ízérzékelési zavarokat. Ebben a meta-analízisben csak egy RCT-ben alkalmaztak S. boulardii kezelést és azt találták, hogy csökkentette a hasmenés kialakulásának kockázatát hogyha olyan betegeknek adták, akik már harmadszorra kapnak H. pylori-t kiírtó kezelést [38]. Az ezt követően publikált felnőtteken végzett PCTkben szintén azt figyelték meg, hogy a S. boulardii kezelés redukálta a terápiát követő emésztési zavarok kialakulását függetlenül a H. pylori státuszától. Azonban a S. boulardii-nak nem volt szignifikáns hatása a H. pylori eltávolítására [28]. Biztonság Kedvezőtlen hatást egyik vizsgálatban sem tapasztaltak. Azonban a S. boulardii-val végzett kezelésnek van kockázata. Egy figyelmeztetés a S. boulardi-val kapcsolatban, hogy fungémiát okozhat, ami még specifikusabb a centrális vénás ágú betegeknél [5, 75, 91]. A fungémia sporadikus elterjedésű, és főként olyan betegeknél fordul elő, akiknek komoly általános, vagy intesztinális megbetegedésük és egy ideiglenes katéterük van [55]. Ezidáis majdnem 100 fungémiás esetről szmoltak be [71]. Habár épp úgy a S. cerevisiae is felelőssé tehető a fungémiás megbetegedésekért, de a S. boulardii törzs azonosítása óta ezt nehezebb megállapítani [36]. Összetéveszthető egymással a S. boulardii és a S. cerevisiae okozta fungémia [52]. Egyszer diagnosztizáltak egy S. boulardii kiváltotta fungémiát, ami gombaölő gyógyszerekkel hatékonyan kezelhető, azonban a fluconazole terápia sikertelen volt [14]. A krónikus stressz nyálkahártya funkcióvesztést okoz, ami úgy mutatkozik meg, hogy növekszik az epiteliális ion szekréció és permeabilitás, fokozódik a luminális baktériumok kötése az enterocitákhoz, megnövekszik a luminális antigén felvétel, és a nyálkahártya gyulladás. A bakteriális transzlokáció előfordulása égési sérülés esetén antibiotikumos kezelés hatására megnő, és mindez csökkenthető S. boulardii adásával. A S. boulardii

11 csökkenti az antibiotikum indukálta bakteriális transzlokációt [57]. Az óta tudjuk, hogy ezek a hatások törzs specifikusak, hogy a Lactobacillus fermentum kezelés nem javította lényegesen a bél gát integritását [65]. Egy jótékony baktérium áthelyeződése a mezenterikus nyirokcsomóba a fiziológiás folyamat része. Krónikus stesszben előfordulhat, hogy a megnövekedett bakteriális transzlokációt az okozza, hogy lecsökken lamina propriából való baktérium kiürülés és a probiotikumok ezt a tünetet megszüntetik. Elektromikroszkóppal megvizsgálták a S. boulardii kezelését kapott patkányokat és nem tapasztaltak transzlokációt [48]. A S. boulardii egy jól tolerált és biztonságos probiotikum. Fontos megemlíteni, hogy a baktérium és az élesztőgomba genetikai anyaga nem cserélődik ki, mindez főleg az antibiotikumok által kiváltott hasmenés esetében lényeges. Egy jótékony hatású baktérium, még a laktobacillus is, antibiotikum rezisztancia géneket tartalmazhat olyanokat, amik hasonlóak a patogénekben találhatókhoz. Más szóval, ezek a baktériumok átadhatják rezisztencia génjeiket a patogén baktériumoknak [66, 82]. Körültekintőnek kell lenni a S. boulardii használatát illetően az immunszupresszált vagy a kritikusan rossz állapotban levő betegek kezelésekor [70]. Azonban a szerzők nem számoltak be arról, hogy egy normál immunrendszerrel rendelkező betegeknél a S. boulardii kezelést követően szmíthatunk e fungémia kialakulására. Összefoglalás A S. boulardii farmakodinamikai hatású, ami hasonlít a normál, egészséges bélflóra védő hatására. A S. boulardii működési mehanizmusa főleg azon alapul, hogy néhány bakteriális toxint gátol, gyulladást csökkent, és sekentőleg hat az intesztinális nyálkahártyára, úgymint a kefeszegély enzimek trofikus hatására és az immunrendszerre. Jelenleg a gyerekgyógyászatban bizonyítottan jótékony hatású a S. boulardii az akut gasztroenteritisz kezelésében és az antibiotikum kezelés okozta hasmenés megelőzésében. A S. boulardii alkalmazásához még több adat szükséges. Referenciák

12

13