Új irányok az izotópdiagnosztikában és terápiában. A nukleáris medicina szerepe a gyógyszerfejlesztésben

Átírás

1 Új irányok az izotópdiagnosztikában és terápiában. A nukleáris medicina szerepe a gyógyszerfejlesztésben Eltérések a radiológia és a nukleáris medicina között ( néhány példa ) Radiologia: (zártabb-anatómia) Alkalmazott fizika ( Önmagában is működik) Első: az eszköz Summ.Rtg, CT, MR, UH Nuclear medicina (nyitottabb- biológia) Alkalmazott molekuláris biológia (Csak élő, működő rendszerben alkalmazható.) Első: a radiofararmakon (Funkcióhoz, szervhez,szövethez rendelt) Második:a kontraszt anyag. Második: a leképező eszköz Planaris, SPECT, PET kamerák Galuska László Grad A fő információk: Struktúrális, Anatómiai Hybrid technikák: CT + Közös probléma: A fő informáci: functionalis, metabolikus. SPECT, PET CT esetén Sugárterhelés! 1 2 A nukleáris medicina fejlődésének hatása a humán betegellátásra és kutatásra A nukleáris medicina helye a (molekuláris) leképező technikák között, ezek jellemzői (N. Tamaki könyvéből 2010) 4 3 A nukleáris medicina fejlődésének legfontosabb tényezői: A: Új radiofarmakonok - diagnosztikában - terápiában B: Új leképező eszközök: - egyfotonos technikák - kétfotonos PET tecnikák - hibrid leképezések (+CT. MR ) C: Preklinikai nukleáris medicina (alapkutatásokban, gyógyszerkutatásokban fontos.) A: Új radiofarmakonok diagnosztikában -példák Egyfotonos izotópok 99m Tc- jelzett, specifikusan kötődő radiofarmakonok Pl: 99mTc- Depreotide. (somatostatin analóg) 99mTc- annexin (apoptosis kimutatása tumorokban) Kétfotonos PET izotópok- a lehetőségek tárháza szinte végtelen, de Új PET izotópforrások a PET izotóp generátorok A: Új radiofarmakonok: terápiában Béta sugárzókkal jelzett specifikus monoklionális antitestek (Zevalin) a tumor terápiában Béta sugárzókkal jelzett colloidok az ízületi gyulladás kezelésében 5 6 Néhány PET Radiofarmakon F-18 FDG Aminosav transzport C-11 MET C-11 Cholin F-18 FET Celluláris proliferáció: F-18 FLT Glukóz uptake ~ tumor grade sejt denzitás aggressziv növekedés MET uptake ~ carrier mediált aminosav transzport sejt proliferáció Ki-67 expressio sejt nukleáris ag. proliferáció mikroerek denzitása B sejt CD20 antigén CD20 antigén MX-DTPA IDEC-Y2B8 Hydrofób, 35 kd phosphoprotein Csak a B sejtvonalon expresszált Fontos a sejtciklus beinditásában és a differenciálódásban 90 Y Nem válik le, nem internalizálódik, nem módosul Példa a monoclonáris terápiára a radiofarmakon IDEC-Y2B8 antitest Egér IDEC-2B8 MX-DTPA( tiuxetan) erős kelátot képez az antitesttel Stabil 90 Y kötés Yttrium-90 t 1/2 = 64 óra Ambulánsan alkalmazható Beta emisszió X 90 = 5 mm 7 8

2 Izotóp választás terápiához 111In-jelzett Zevalin monoclonalis antitest : az izotópeloszlás ábrázolása-diagnosztika 4 óra 66 óra Tulajdonságo 90Yttriu k m Felezési idő 139 óra 131I Abdominalis SPECT Sugárzás jellege és energiája 5mm 0,8mm 7% Egyénileg változó 46-90% 2 napon belül Testsúly Clearance és alapján thromboc egyénileg yta szám Nyomjelző dózis, alapján majd dozimetria Alkalmazá s Ambuláns radioimmun-terápia céljára 9 7 napon belül Dózis legjobb izotóp választás CT (2,3MeV) 192 óra Gamma (0,36MeV) Béta (ß) (0,6 MeV) Kiválasztás a vizelettel hatótávolsága miatt a Abdominalis 64 óra Béta (ß) Hatótávolság 90Y magasabb energiájú ß sugárzása és nagyobb 131Jód Kórházi 10 Elkülönítést igényel A Zevalin kezelés menete 1. nap : 250 mg/m2 rituximab iv. inf. 4 h-n belül 111 In- Zevalin iv. injekciója ( 10 min) B: Új leképező eszközök: - egyfotonos technikák A biodisztribúció értékelése: 1.kép 2-24 h múlva 2.kép h múlva 3.kép opcionális h múlva Ne m elfogadható Speciális célberendezések vagy CT vel kombináltak Elfogadható nap: 250 mg/m2 rituximab iv. inf 4 h-n belül 90-Y Zevalin iv. injekciója ( 10 min): 0,4 mci/ kg, ha a thrombocytaszám norm. 0,3 mci/kg,ha a thrombocytaszám /mm3 NEM SZABAD KEZELNI: ha a thrombocytaszám /mm3 alatt van M AXIM ÁLIS 90-Y Zevalin dózis: 32 mci ( 1184 MBq) 11 Egyfotonos leképező eszközök ma, a nukleáris medicinában, 12 A nukleáris medicina a radiofarmakonnal kezdődik! A hibrid leképezés elvei: A lehetőségek tárháza bővül (de ki fogja megfizetni?) Hibrid leképezés 1.: CT (transzmisszió) Hibrid leképezés 2: emisszió, PET Gammakamera, SPECT CT (fent) EKG vezérelt vizsgálatok! ElnyeléskorrekciÓ Cardio - SPECT (lent) Hibrid leképezés, SPECT-CT előnyei a sebészetben (99mTc-MIBI parathyreoidea adenoma) Hibrid rendszerek Modularitáson alapuló konfigurációk Planáris Hibrid Alap konfiguráció: SPECT + vizsgálóágy Dual modality SPECT konfiguráció: SPECT + CT16 + vizsgálóágy Dual modality PET konfiguráció: PET + CT16 + vizsgálóágy Triple modality PET+SPECT konfiguráció: SPECT + CT16 + PET + vizsgálóágy 15 Prof.Zámbó Katalin képanyagából 16

3 Hibrid leképezés SPECT-CT előnyei: Példa: pajzsmirígy papilláris cc. metast. (131-Jóddal) Új irányzat a kardiológiai leképezésben Képfúzió- speciális szoftver szükséges 3D volume-rendered fusion images 17 Protocols in the CardIQ Fusion software (a d). The main protocols include tools for image coregistration, epicardial contour detection, coronary artery segmentation. 18 Az egy fotonos (SPECT) leképezés előnyei: (A pótolhatatlan információ a fokális radiofarmakon halmozás, vagy hiány!) Multimodalitású eszköz lehetőségek -célzott biológiai alkalmazhatóság, sokoldalúság (kutatás, klinikum) -Kombinálható más modalitással CT, MR -Milliméter alatti térbeli felbontás lehetősége Korlátai: -kórképhez előválasztott radiofarmakon, felvételi és értékelési protokoll. -Izotóp lebomlás időkorlátai -A térbeli felbontás korlátai, a javítás lehetőségei, SPECT-CT, kisállat -A képek értékelési nehézségei, SPECT, SPECT-CT Szoftver! műtermékek, nagyobb sugárterhelés! DEOEC Nukleáris medicina Intézet B: Új leképező eszközök: kétfotonos PET technikák 18 F-FDG PET-CT elönyei: az ismeretlen eredetű primaer tu. Keresése! Speciális célberendezések vagy CT vel kombináltak PET képjavító technikák: TOF nálunk is!! Aspirációs tű biopszia nyaki ny. csomó áttét. PET-CT feladat: primaer tumor keresés W. Mohnike és mtsai nyomán 21 Dr. Fekésházy A. képanyaga F-FDG PET-CT elönyei Klinikai alkalmazás Onkológia Eredmény: nasopharinx tu A Triple modality rendszer növeli a tumor lokalizáció pontosságát. 23 Nagy L. képanyaga 24

4 félvezető detektorok (CdTe) 3D humán agyi PET leképezésben A nukleáris medicina eszköz fejlődési irányai a leképezésben: A félvezető detektorok (CdTe) és hagyományos PET leképezés eltérései félvezető detektorok (CdTe) 3D humán agyi PET leképezésben A hagyományos szcintillátoros és félvezető detektoros (CdTe) készülékek Humán összehasonlító vizsgálatának eredménye a humán koponya PET leképezésben1- nagyobb nasopharingeális tu 27 A hagyományos szcintillátoros és félvezető detektoros (CdTe) készülékek Humán összehasonlító vizsgálatának eredménye a humán koponya PET leképezésben- 28 Az új félvezető detektoros koponya tomográf a besugárzástervezésben is pontosabb 2.-kis nasopharingeális tu (jobban látszik) Hibrid rendszerek Négy detektoros pre-clinical SPECT/CT C: Preklinikai nukleáris medicina : (alapkutatásokban, gyógyszerkutatásokban fontos.) Ultrahigh SPECT felbontás: <0.5 mm (<125nL) NanoSPECT/ CT TM MMP SPECT (multiplexed, multi-pinhole SPECT) technológia: 36 pinholes/system Az első kérdés itt is a radiofarmakon!!! Az eszközök kis állatok vizsgálatára adaptáltak. Ultrahigh CT resolution: <0.05 mm (pixelméret) with mm spotsize Ultrahigh érzékenység: > cps/mbq Kvantitativ mérırendszer: error <5% Rekonstruált Field of View: CT 73 mm, Length 290 mm SPECT 65 mm, Length 300 mm Helical SPECT és CT leképezés Beépített EKG Nagy L. képanyaga 31 32

5 Hibrid rendszerek Conventional SPECT: Pinhole SPECT: Parallel-hole collimator, large FOV Magnification, but small FOV Resolution: hole diamter, collimator thickness Lower limit: pinhole diameter (0.7 to Lower limit: intrinsic detector resolution (3 to 4mm) 1.5mm) Spatial resolution: 5 to 35mm ROR Spatial resolution: 35mm ROR Sensitivity: 50cps/MBq (~constant) Sensitivity: 50cps/MBq Hibrid rendszerek Multiplexing Multi-Pinhole Imaging Object Object 1:1 projection PMT Intrinsic resolution NaI(Tl) PMT magnifying projection NaI(Tl) Intrinsic resolution Magnification 2 to 6 7 to 15 pinholes Tilted, different opening angles, different diameters Overlapping projections High Sensitivity High Resolution MLEM Reconstruction 33 Nagy L. képanyaga 34 Új preklinikai leképező hibrid eszköz: Inveon (Siemenes) integrált PET-SPECT-CT Új preklinikai vizsgálóeszköz: Inveon (Siemenes) integrált PET-SPECT-CT paraméterei Nem könnyű a kis állatot életben tartani! Példák mini PET preklinikai kutatásokra Hegszövet elkülönítése patkánykísérletben ( Agranulómában kevésbé dúsul a metionin.) Példák mini PET preklinikai kutatásokra, a tumor terápiás válasz lemérésére: Példa a preklinikai vizsgálatokra: atherosclerotikus plakkok annexin és FDG felvétele Baloldal-fokozott apoptózis igazolása Jobboldal- csökent tu glukóz felvétel kimutatása 39 40

6 A debreceni MiniPET-II kamera A vizsgálat befejező autoradiográfiás eredményei- (az FDG jobban dúsult.) gyűrűk 1 gyűrű átmérő(mm) 211 Detektor/gyűrű 12 kristály/detektor 35 x 35 kritályelem méret 1.27 x 1.27 x 12 kristály anyag LYSO 1.4 mm (FBP) centrális felbontás 1mm (EM) érzékenység 0.8 % uniformitás 7.99 % NEC csúcs 55kcps (39MBq) szórt hányad (egér fantom) % DE Nukleáris Medicina Intézet és az ATOMKI Elektronikai osztály munkatársai által kifejlesztett eszköz. A Mediso Kft. által koordinált Jedlik projekt egyik mellékterméke MiniPET-II alkalmazása biológiai projektekben 18F-Fallypride-dal injektált patkány agyáról készített azonos elhelyezkedésű metszetképek. A bal oldalon MiniPET-II 18F-Fallypride, középen autoradiográfiás, míg a jobb oldalon optikai felvétel látható Humán 0 fázisú PET agyvizsgálatok jelentősége a gyógyszerkutatásban. (A histaminerg receptorokat befolyásoló gyógyszer hatása.) PET a gyógyszerkutatásban: a lehetséges molekulák kiválasztása, Diagnosztikai és terápiás célra- a mikrodózis concepció. Gyógyszerkutatás és PET: Amyloid PET térképek Alzheimer kórban 5-FU egy új tumordiagnosztikai PET tracer? 45 5-FU: egy új tumordiagnosztikai PET tracer? In vivo PET radiofarmakon eloszlás önkéntesben. 46 Lehetőség a ciklotronok helyettesítésére: 82Rb- egy új pozitron sugárzó izotóp, generátorból. Az izotópdúsulás mechanizmusa a szívizomban ( Thallium ananlóg ) 47 48

7 Lehetőség a ciklotronok helyettesítésére: A 82Sr-82Rb generátor elve Új irány a radiokémiában: microfluid szintézis Néhány japán példa a radiofarmakon palettára Néhány új molekuláris leképezési lehetőség: -Az angiogenezis leképezése (cyclikus arginin-glicin-aspartáttal (18F-galacto-RGD, integrin specifikus) - Csontvelői őssejt átültetés hatás vizsgálata idegrendszeri betegségekben (optikai leképezéssel, patkányokon- Emberen 18F-FDG PET lehetősége) -Őssejt élettartam követés 18 F jelzett vegyületekkel. ( - 18-F jelzett Fluoro uracil a tumordiagnosztikában - 64 Cu és 82 Rubidium (pozitronsugárzókkal jelzett ) radiofarmakonok 51 52