Drug design Képalkotó eljárások a gyógyszerkutatásban Dr. Kengyel András GK, SPECT, PET, fmri, UH, CT, MRI Doppler UH

Méret: px

Mutatás kezdődik a ... oldaltól:

Download "Drug design Képalkotó eljárások a gyógyszerkutatásban Dr. Kengyel András GK, SPECT, PET, fmri, UH, CT, MRI Doppler UH"

Dóra Gálné
6 évvel ezelőtt
Látták:

Drug design Hatóanyag tervezés molekuláris mechanizmusok alapján

Képalkotó eljárások a gyógyszerkutatásban milyen a szöveti

Kengyel András Gyógyszerész előadás 2017. febr. 27.

CT, MRI) Kérdések a módszer kiválasztása előtt Molekuláris

információ egész test / régió időbeli felbontás behatolás

cél-e a klinikai transzláció Michelle L. James, and Sanjiv S.

1 Drug design Hatóanyag tervezés molekuláris mechanizmusok alapján eljut-e a gyógyszer a célszervig? felszívódik-e? mennyi idő alatt? Képalkotó eljárások a gyógyszerkutatásban milyen a szöveti eloszlása? Biofizikai Intézet Dr. Kengyel András Gyógyszerész előadás febr. 27. Funkcionális (GK, SPECT, PET, fmri, Doppler UH) Morfológiai (UH, CT, MRI) Kérdések a módszer kiválasztása előtt Molekuláris képalkotás módszerei térbeli felbontás érzékenység dinamikus információ egész test / régió időbeli felbontás behatolás mélysége kvantitatív adatok többszörös megismételt vizsgálatok cél-e a klinikai transzláció Michelle L. James, and Sanjiv S. Gambhir Physiol Rev 2012;92: MRI NMR Nuclear Magnetic Resonance p + (N)MRI (Nuclear) Magnetic Resonance Imaging MRI NMR spektrum MRI kép 1

Elemi mágnesesség Elemi mágnesesség Mozgó elektromos töltés mágneses mezőt kelt Páratlan spinnű atommag: elemi mágnes Mágneses

γ = giromágneses faktor Random elrendeződés Orientált elemi mágnesek B 0 = mágneses térerő Földmágnesesség: 0,1 mt (Tesla)

Grádiens Grádiens RF vevő Parallel (alacsony energiájú állapot) Mágnes y longitudinális z Felhasadt energiaszintek Nettó

2 Elemi mágnesesség Elemi mágnesesség Mozgó elektromos töltés mágneses mezőt kelt Páratlan spinnű atommag: elemi mágnes Mágneses momentum: precesszáló mozgás Kvantált értéket vehet fel Larmor-frekvencia Külső mágneses mező (B 0 ) Homogén mágneses tér p + B 0 γ = giromágneses faktor Random elrendeződés Orientált elemi mágnesek B 0 = mágneses térerő Földmágnesesség: 0,1 mt (Tesla) Hűtőmágnes: 25 mt MRI: 1,5-3 T Elemi mágnesesség MRI szkenner felépítése E B 0 B 0 Antiparallel (magas energiájú állapot) M Grádiens Grádiens RF vevő Parallel (alacsony energiájú állapot) Mágnes y longitudinális z Felhasadt energiaszintek Nettó mágnesezettség (spin többlet: 6/ ) Philips x transzverzális MRI jel: 1. Erős mágneses tér MRI jel: 2. Rezonancia Longitudinális jel: Longitudinális jel: Eredő mágneses vektor Idő (s) Transzverzális jel: Eredő mágneses vektor Idő (s) Transzverzális jel: Precesszió Precesszió Mágneses tér M x Mágneses tér M x H + H + H + H + H + H + Idő (ms) Rádiófrekvenciás gerjesztés (RF) Idő (ms) 2

(mennyire szabad v. kötött), energiatranszfer Pl.

T1 idő T2 idő 0,5 1 Idő (s) 20 40 Idő (ms) Rádiófrekvenciás gerjesztés (RF) Idő (ms) Mindig transzverzális irányban detektálunk!

3 MRI jel: 3. Relaxáció T1 T2 idő Longitudinális jel: Eredő mágneses vektor Precesszió T1 idő Idő (s) Transzverzális jel: T1 idő Longitudinális mágnesezettség felépülése Oka: 1 H (víz) és a környezet kapcsolata (mennyire szabad v. kötött), energiatranszfer Pl. fehérje hidrátburok T1 < szabad víz T1 T2 idő Transzverzális mágnesezettség csökkenése fázisvesztés Oka: 1 H egymás közötti kapcsolata Mágneses tér H + H + H + M x T2 idő M T1 x T2 szövetre jellemző T1 idő T2 idő 0,5 1 Idő (s) Idő (ms) Rádiófrekvenciás gerjesztés (RF) Idő (ms) Mindig transzverzális irányban detektálunk! 3D képalkotás - szeletválasztás 3D képalkotás Larmor-frekvencia Rádiófrekvenciás gerjesztés (Adott szeletre specifikus Larmorfrekvencia) szelet választó grádiens (1.) z B x frekvencia kódoló grádiens (3.) B x B y fázis kódoló grádiens (2.) y B y z x leolvasás Minden pixel: eltérő fázis és frekvencia információ 3D képalkotás 1. (z) Mágneses grádiens szeletválasztás (be/ki) 2. Rádiófrekvenciás gerjesztés (90 impulzus) 3. (y) Mágneses grádiens fázis kódolás (be/ki) 4. (x) Mágneses grádiens frekvencia kódolás (be) 5. Spin echo (180 impulzus) zajszűrés 6. Adatgyűjtés Furier transzformáció Grádiens (x) Grád Gamma kamera, (Összetett jel felbontása elemi szinuszfüggvényekké) SPECT k-tér (k-space) Philips 3

Fotoelektron-sokszorozó Kristály Kollimátor

org Gamma Kamera Gamma Kamera Pajzsmirigy

Immunszcintigráfia Csont szcintigráfia ( 99m

Xe - inhaláció) / Perfúziós ( 201 Tl - iv)

4 Gamma sugárzás Szcintillációs detektor Izomer magátalakulás ( 131 I, 99m Tc) K-befogás ( 121 I, 201 Tl) gamma foton kristály fotodioda elektron fény dinoda Fotoelektron-sokszorozó Kristály Kollimátor GEOMETRIAI HATÉKONYSÁG: a detektálás hasznos térszöge Effektivitás (fényerő) Térbeli felbontás (élesség) (fordítottan arányos) Kollimátorok effektivitása: 1/ Gamma Kamera Gamma Kamera Pajzsmirigy scan ( 131 I) forró göb y jel γ - sugár x jel Pozíció detektor Erősítő Fotoelektronsokszorozók Fotoelektronsokszorozó NaI(Tl) kristály Kollimátor Páciens Tumorkeresés - Immunszcintigráfia Csont szcintigráfia ( 99m Tc-DMSA, foszfátanalóg) Ventillációs ( 133 Xe - inhaláció) / Perfúziós ( 201 Tl - iv) szcintigráfia SPECT SPECT: Single Photon Emission Computer Tomography - forgó gamma kamera, 3D képrekonstrukció - egész test, nem szeletelés (gyors) PET 4

Pozitron keletkezés Pozitron-elektron annihiláció Párkeltés γ Beta + bomlás e - γ foton (0.

idő (min) Hatótávolság vízben 18 F 109,7 1,0 mm 11 C 20,4 1,1 mm γ foton (0.

ko-lineáris ellenkező irányú 511 kev energiájú Gyűrűszerűen elrendezett detektorok DOTE: 512 detektor, 8 gyűrű (=15 szelet) Koincidencia áramkörök: két detektorból, egyidejű,

html West, Nature Reviews Cancer 4, 457-469 (2004) doi:10.

rekonstrukció Impulzusszámhoz színskála rendelhető Szöveti abszorpciós együtthatóval korrigálni L-[S-metil- 11 C] Metionin szöveti aminósav anyagcsere: fehérje szintézis,

5 Pozitron keletkezés Pozitron-elektron annihiláció Párkeltés γ Beta + bomlás e - γ foton (0.51 MeV) e + e + = positron 18 F (pozitron emitter) Töltés megmaradás pozitron (e + ) Energia megmaradás könnyű PET izotópok magfizikai jellemzői Tömeg megmaradás Izotóp Felezési idő (min) Hatótávolság vízben 18 F 109,7 1,0 mm 11 C 20,4 1,1 mm γ foton (0.51 MeV) elektron (e - ) Impulzusmegmaradás 13 N 9,96 1,4 mm 15 O 2,07 1,5 mm PET szkenner Elektronikus kollimálás Annihilációs sugárzás: két foton egyidőben emittált (koincidens) ko-lineáris ellenkező irányú 511 kev energiájú Gyűrűszerűen elrendezett detektorok DOTE: 512 detektor, 8 gyűrű (=15 szelet) Koincidencia áramkörök: két detektorból, egyidejű, jelet kap időfelbontás: ns gyűrűn belüli, szomszédos gyűrűk közötti (kb koincidencia kapcsolat) West, Nature Reviews Cancer 4, (2004) doi: /nrc1368 Energia diszkriminátor: 511 kev Képrekonstrukció Koincidencia egyenesek metszéspontja: farmakon felhalmozódása Sugárforrás térbeli eloszlása: számítógépes rekonstrukció Impulzusszámhoz színskála rendelhető Szöveti abszorpciós együtthatóval korrigálni L-[S-metil- 11 C] Metionin szöveti aminósav anyagcsere: fehérje szintézis, transzmetiláció, metabolizmus (agyi és egésztest vizsgálatok, onkológia) [ 15 O] Oxigén [ 15 O] Víz miokardiális oxigén fogyasztás, tumor nekrózis szöveti perfúzió, tüdő extravazális folyadék [ 15 O] Szén-dioxid lokális agyi véráramlás [ 18 F] Fluorodeoxyglucose (FDG) hexokináz PET izotópok FDG-6-P: -glükózanalóg -glükolitikus enzimek nem fogadják el szubsztrátként - lipid membránon nem képes áthaladni (poláros) - akkumulálódik a sejtekben - akkumuláció mértéke szorosan korrelál a sejtek glükóz felvételével 5

Normál agyi ( 18 F)FDG-scan PET diagnosztika Alacsony grádusú astrocytoma PET alkalmazhatósága Nagy érzékenységű, funkcionális vizsgáló módszer Informatív olyan funkcionális változásokról, amelyekről

Molekuláris nyomjelzők alkalmazhatóak Többletinformáció nyerhető a gyógyítási stratégia elkészítéséhez ( 18 F)FDG-PET ( 11 C)Metionin-PET FDG (fluoro-dezoxiglükóz): felhalmozódó glükóz analóg Glükóz

6 Normál agyi ( 18 F)FDG-scan PET diagnosztika Alacsony grádusú astrocytoma PET alkalmazhatósága Nagy érzékenységű, funkcionális vizsgáló módszer Informatív olyan funkcionális változásokról, amelyekről más módszerek csak korlátozottan, vagy egyáltalán nem adnak tájékoztatást. Molekuláris nyomjelzők alkalmazhatóak Többletinformáció nyerhető a gyógyítási stratégia elkészítéséhez ( 18 F)FDG-PET ( 11 C)Metionin-PET FDG (fluoro-dezoxiglükóz): felhalmozódó glükóz analóg Glükóz anyagcsere Fehérjeszintézis PET hátrányai Sugárterhelés Sugárterhelés Eszközigényes (ciklotron szükséges) Önmagában nem eléggé informatív Képfelbontási korlát (2-3 mm) Hosszadalmas betegelőkészítés, bonyolult vizsgálat Klausztrofóbiás, nem kooperáló betegnél korlátozottan használható Artefakt: gyulladás, elnyelés, szóródás (álpozitív eredmények) Költséges msv ,1 0,05 Rtg diagnosztika Hasi CT Mellkas CT Hasi Rtg Kismedence Rtg Mellkas Rtg Izotóp diagnosztika PET Agyi SPECT Csontszcintigráfia Tüdőperfúzió Renográfia Pajzsmirigy scan Foglalkozási dóziskorlát: 20 msv/év Természetes háttér (2-3 msv/év) Felhasznált irodalom Suzanne A. Kane: Introduction to physics in modern medicine, T&F 2003 Bradley et al. Magnetic Resonance Imaging, Aspen 1985 Reimer et al. Clinical MR Imaging, Springer 1999 Hornak, The Basics of MRI 6

Hasonló dokumentumok

Nukleáris medicinai technikák alapjai: Gamma- kamera, SPECT, PET

Nukleáris medicinai technikák alapjai: Gamma- kamera, SPECT, PET Dr. Kengyel András Miklós ALAPELVEK A nukleáris medicina az orvostudomány radioaktív izotópokkal foglalkozó ága. Radioaktív izotópokat a