CSONTÁTTÉTEK HELYE. A kezelt szövetek dimenziója. Re - Radiofarmakonok. Y - Radiofarmakonok. Er - Radiofarmakonok. Izotópos csontfájdalom terápia

Átírás

1 Radiofarmakonok izületi terápiára ép synovialis membrán: 1-3 sejtrétegből áll, felületi sejtek keresztmetszete µm krónikus izületi gyulladás, szőlőfürtszerű burjánzás : - 20 sejtrétegű vastagodás A bombázó elektronokat biztosító radionuklidok főtömegének elhelyezkedése: az izületi üregben vannak jelen, homogén eloszlásban, tehát szükséges feltétel, hogy L > d (megvastagodott membrán) Y - Radiofarmakonok 1 A kezelt szövetek dimenziója Relatív dózis kolloid szövet 0 Y, max: 11 mm átl.: 3,6 mm TÉRDIZÜLET Re, max: 3,7 mm átl.: 1,2 mm VÁLL, KÖNYÖK Er, max: 1,0 mm átl.: 0,3 mm UJJ-IZÜLETEK 0,1 0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 mm behatolási mélység Re - Radiofarmakonok 2 Y, tiszta béta-sugárzó, stab. Zr-má bomlik Re, kevert, béta + gamma sugárzó, eá: nat Y neutronbesug., oldás, lecsapás a.) Y-szilikát kolloid, szemcseméret 1 µm körül b.) Y-citrát kolloid, régebbi: 0,01-0,1 µm; óta: 2 µm-ig terjed Elszívárgásért elsősorban a < 0,1 µm -nél kisebb szemcsék jelenléte a felelős.a kisebb szemcseméret ugyanakkor homogénebb dóziseloszlást eredményez. Elszívárgás útvonala: --> nyirokcsomók, --> máj 3 Os -má, majd elektr.befogással W-má bomlik eá: dúsított, 185 Re neutronbesug., oldás, lecsapás rénium-szulfid kolloiddá. Szemcseméret: 0,05-0,3 µm között Biológiailag lebontható kolloid, oldható komplex tartalma < 1, 3 napos immobilizáció kell az elszivárgás csökkentéséért, ph = 3,5-5,5 Radioaktív koncentráció: MBq/ml Er - Radiofarmakonok 169 Er, kevert, béta + gamma sugárzó, de rendkívül kis intenzitású a gamma-sugárzása. Béta-bomlással a stabil 169 Tm-má alakul eá: 168 Er (nat-ban 27 ) neutronbesug., oldás, lecsapás, erbium-citrát kolloiddá. Szemcseméret: régebben: 0,01 µm 2000 óta: 1-2 µm közötti Biológiailag lebontható kolloid, oldható komplex tartalma < 1, 3 napos immobilizáció kell az elszívárgás csökkentéséért, Radioaktív koncentráció: 111 MBq/ml. 5 Izotópos csontfájdalom terápia 6 SONTÁTTÉTEK HELYE SONTÁTTÉT DIAGNÓZISA Koponyacsontok Gerincoszlop Bordák 80 Medencecsont Femur proximális része Humerus RÖNTGEN FELVÉTEL osteolytikus 30-os csontvesztés mutatható ki osteoplastikus (osteosclerotikus) vegyes jellegű áttétek T MRI 18 F-FDG-PET SONTSZINTIGRÁFIA szenzitív osteoblast aktivitást mutatja 7 8

2 SONTÁTTÉTEK GYAKORISÁGA TUMOR SONTÁTTÉT ÁTLAGOS TÚLÉLÉS () (HÓNAP) MYELOMA EMLŐ PROSZTATA TÜDŐ VESE PAJZSMIRIGY SONTÁTTÉTEK tumor okozta ossealis disseminatio mellrák prosztatarák tüdőrák veserák kínzó fájdalom ( > 70 ) SONTÁTTÉTEK PALLIATÍV IZOTÓP KEZELÉSE β sugárzó β+γ 89 Sr, Y, 32 P (1950-óta) 153 Sm, Re (postterápiás detektálás) A ÉL: TERÁPIÁS (TUMORPUSZTÍTÓ) SUGÁRDÓZIS LEADÁSA A SONTÁTTÉTBEN OSTEOSLEROTIUS: AZ IZOTÓP A FOKOZOTT OSTEOBLAST AKTIVITÁSÚ SONTÁTTÉTBE ÉPÜL BE LYTIUS: A SONTPUSZTÍTÓ ÁTTÉTET KÖRÜLVEVŐ REAKTÍV ÚJ SONT VESZI FEL A RADIOFARMAKONT A TUMOR BESUGÁRZÁSA KÖZVETETT A SONTÁTTÉTBEN ELNYELT DÓZIS: -140 Gy TUMORPUSZTÍTÓ HATÁS BEADOTT AKTIVITÁS A RADIOFARMAKON KONENTRÁIÓJA A METASZTÁZISBAN VAGY A SONTÁTTÉT - ÉP SONT HATÁRON A RETENIÓ IDŐTARTAMA (BIOLÓGIAI T1/2) FIZIKAI T1/2 β RÉSZESKE ENERGIÁJA FÁJDALOMSILLAPÍTÓ HATÁS PERITUMORÁLISAN SÖKKEN A LYMPHOYTÁK ÉS A MAROFÁGOK AKTIVITÁSA YTOKINEK NÖVEKEDÉSI FAKTOROK HUMORÁLIS MEDIÁTOR ANYAGOK 13 A TERÁPIA ELŐFELTÉTELE: kóros egésztest csontscan (1 hét): multiplex csontáttét, fokozott osteoblast tevékenység > 60 Karnofsky index laboratóriumi paraméterek: serum kreatinin: < 120 umol/l thrombocytaszám: > 0 G/L leukocyta szám: 2,5 G/L kizáró ok: terhesség,szoptatás TU. MAMMAE SAMARIUM-153 Atomreaktorban állítják elő Viszonylag rövid felezési idő : kb. 48 óra A csont EDTMP -hoz kötötten veszi fel Jellemző béta-energia: 7 kev β-részecskék átlagos hatótávolsága: 0,6 mm β-részecskék maximális hatótávolsága: 3 mm Gamma-energiája: 3 kev képalkotás a radionuklid - sugárzása következtében lehetséges Tu.pulmonis Hatásmechanizmus: β-részecskék lokális sugárzási E metastasis + körülötte lévő csont Terápiás hatás: 2 héten belül jelentkezik 6-15 hétig tart 12 A TERÁPIA INDIKÁIÓJA: erős, és terhelésre erősödő csontfájdalom több helyen ugráló fájdalom opiatok adását igényli korábbi sugár- kemoterápia után is adható PROSZTATA ARINOMA EMLŐ ARINOMA A TERÁPIA NEM JAVASOLT: ❶ fenyegető patológiás törés ❷ gerincvelő kompresszió ❸ < 60Karnofsky index ❹ a túlélés várhatóan < 2 hónap ❺ DI (disseminated intravascular coagulopathia) ❻ kiterjedt lágyrész áttétek ❼ laboratóriumi vizsgálatok TU. RENIS 14 A. PROSTATAE 16

3 A KEZELÉS MENETE: ambulanter elvégezhető a beteg tájékoztatása nem kell félni az izotóptól nem okoz hajhullást, hányást indokolt óvatosság a radiofarmakon beadása lassú iv.injectioban a beteg hidrálása orvosi felügyelet kézmosás A KEZELÉS MELLÉKHATÁSAI: (kevés a várható mellékhatás) KORAI MELLÉKHATÁSOK Flare (36-72óra) kipirulás (flushing) extravasatio - szöveti necrosis KÉSŐI MELLÉKHATÁSOK csontvelő károsodás (átmeneti) leukopenia, thrombocytopenia a csontvelő dózis maximum 3 Gy lehet A. PROSTATAE A KEZELÉS HATÉKONYSÁGA: a fájdalom csökkenése 1-3 hét 75 javulás 30 fájdalommentessé válik a fájdalomcsillapító dózisa csökkenthető mozgás, mobilitás javul életminőség javul maximális hatás: 6 hét időtartama:4-12 hónap A KEZELÉS HATÉKONYSÁGA: a kezelés nem kuratív ismételhető cyclikus kezelés 8-12 hetente (4-5 alkalommal) tumorpusztító hatás nő hatékonyabb fájdalomcsillapítás prognózis javul a túlélés szignifikánsan jobb 19 TU. MAMMAE beteg esetén sikeres volt a terápia teljesen elhagyták / csökkentették a fájdalomcsillapító dózísát 14 betegnél a kezelés sikertelennek bizonyult a fájdalom intenzitása változatlan maradt Sikeres kezelési arány: 65 Külföldi tanulmányokban meghatározott eredményességi ráta: HATÉKONYSÁG Primer cc.típusa/aránya sikeres kezelések esetén Emlö cc. Prostata cc. Egyéb Primer cc.típusa/aránya sikertelen kezelés esetén Prostata cc. Emlő Egyéb cc. sont-metasztázisok fájdalomcsökkentő terápiája Rhenium- HEDP Strontium-89 Metastron Yttrium- Multibone Samarium 153 EDTMP Sr - klorid, 50,5 d 583 kev fajl. akt. 3-6 MBq/mg Sr Sr 2+ a a 2+ helyére épül be HA-ba, homogén eloszlásban, a normál csontban 25, áttétben akár is megkötődik. Ürülés: Alkalm. aktivitás: Ajánlott aktivitás: Elnyelt dózis: normál csontból: T (1/2 biol.) =14 nap, vesén át, csontáttétből: elhanyagolható, > 50 nap vizsgált tartomány: 1,5-3,2 MBq/kg, < 0,7 MBq/kg esetén hatástalan > 0,9 MBq/kg kezdődő hatás > 1,5 MBq/kg plátó a hatásosságban 150 MBq / beteg, 2,1 MBq/kg, 4 ml inj. hígítás nélkül kell beadni Gy az áttétre, áttét / csontvelő dózisarány : Sr folyt., Toxicitás, ellenjavallat, előírások sak átmeneti myelosuppressio, főleg 4-6 hét után. 150 MBq: trombocita csökkenés 30, leukocita 20 Regenerálódás: 3 hónap alatt 200 MBq: 40, 30 sekély regenerálódás: 3 hónap alatt 400 MBq: 60, 6 hónapon át alig regenerálódik Ellenjavallat: csontvelőbetegségek, kis trombocitaszám Gyógyszerkölcsönhatás: a-tartalmú készítmények szedése 2 héttel a terápia előtt abbahagyandó. Vizelet: a beadást követő napig radioaktív hulladék. Fokozott személyes higienia szükséges. Incontinentia esetén katéter ajánlott. 24

4 89 Sr folyt., Hatásosság, mellékhatások Egy injekció ambuláns kezelés formájában: a palliatív hatás - 20 nap után jelentkezik a betegek 80 -ánál jelentős fájdalomcsökkenést, ezek közül 20 -nál fájdalommentes állapotot eredményez. Hatás fennáll: 3 hónaptól 1 évet meghaladó időn át. Ismételhetőség: 3 hónap után Mellékhatás: émelygés, hányás, hasmenés vagy székrekedés a betegek kevesebb, mint -ánál lép fel. Re-HEDP, folyt. Előírások, toxicitás... Standard adag: 1300 MBq Tolerálható: 1850 MBq Ellenjavallat: csontvelőbetegség, serum creatinin > 120 µmol/liter Beadás (1 ml inj.): beállított i.v. fiz.só infúzióhoz csatlakozva, 30 másodperc alatt 24 ó. kórházi tart. v. ambulánsan Képalkotó monitorozás: a Re 137 kev E-jú γ -sugárzása révén Toxicitás: főleg trombocitaszám csökkenés 3. hét 30 -os csökkenés 4. hét 50 (minimum) 5. hét 30 (javulás) hét csaknem teljesen visszaáll Elnyelt dózisok aránya: áttét / csontvelő > 20 : Re-HEDP 3,7 d 329 kev fajl. akt.: GBq/mg H 2 O 3 P-(OH )- PO 3 H 2 H 3 Ürülés a vérből: teljes vér: 40 óra, plazma folyadék: Jelzés: ph=1, perc 0 o Ligandum: mg, Snl 2. 2 H 2 O: 3,85 mg T 1/2, biol. értékek vérplazma: 41 óra, 29,5 óra Vesén át ürül a 69 nem kötött hányad, ennek 70 -a 24 órán belül. Lokalizáció csontban, áttétben: 31 ( egyetlen áttátben 3,6 ) Max. aktivitásfelvétel: 3 órával az inj. beadása után Kiürülés prosztatarák áttétből: T 1/2, biol. = 59 óra mellrák áttétből: = 45 óra Re-HEDP, folyt. Hatásosság, mellékhatások Egy injekció ambuláns kezelés formájában (1300 MBq) a hatás a betegek 2/3 részénél 1 héten belül fellép általában 1-4 hónapig jelentős fájdalomcsökkenés ebből kb. 1 hónapig teljes fájdalommentesség kb. hét után a terápia ismételhető Mellékhatás: legfeljebb flare up, 2-3 nap időtartamig 188 Re-HEDP: 188 W/ 188 Re generátorból Re-hordozó szükséges, kb. 20 MBq felel meg kit-formulázás lehetséges az 1300 MBq Re-nak Sm-EDTMP 1,9 d 224 kev, fajl.akt.: GBq/mg 153 Sm-EDTMP, folyt. Toxicitás, előírások, hatásosság EDTMP oldhatatlan csapadék a csontlézió felületén H 2 O 3 P-H 2 H 2 -PO 3 H 2 N H 2 H 2 N H 2 O 3 P-H 2 H 2 -PO 3 H 2 Teljes kiürülés a vérből: 3 ó alatt sontáttétbe épül: 65 (40 - ) Vesén át ürül: 35 (60 - ) ennek 70 -a 2 ó -a 4 ó 93 -a 6 ó 95 -a 12 ó alatt sontáttét / csont 17 : 1 Elnyelt dózis: Gy Ajánlott aktivitás: 2500 MBq vagy 37 MBq / kg 29 Kész inj.: radiolízis-termék tünetmentes 2,5 mg/kg-ig (kutya) szállítás / tárolás < o -on /szárazjégben/ Kitnél: nincs radiolízis (azonnali felhasználás) Beadásnál: a beteget hidrálni kell, > 500 ml folyadékkal Haematológiai toxicitás: enyhe és reverzibilis, limfociták, trombociták mennyisége a héten kal csökken Teljes regenerálódás: a 8. héten. Ismételhetőség: 3 hónap u. Palliatív hatás: már az első héten Jelentősen csökkent fájdalom 4 hétig - több hónapig a betegek több, mint 70 -ánál, ezen belül egy ideig fájdalommentes állapot: 30 -nál. Képalkotó monitorozás: 153 Sm 3 kev E-jú γ-sugárzásával 30 B sejt D20 antigén D20 antigén MX-DTPA Y IDE-Y2B8 Hydrofób, 35 kd phosphoprotein sak a B sejtvonalon expresszált Fontos a sejtciklus beinditásában és a differenciálódásban Nem válik le, nem internalizálódik, nem módosul IDE-Y2B8 antitest Egér IDE-2B8 MX-DTPA( tiuxetan) erős kelátot képez az antitesttel Stabil Y kötés Yttrium- t 1/2 = 64 óra Ambulánsan alkalmazható Beta emisszió X = 5 mm 131 I Izotóp választás Tulajdonságok Yttrium 131Jód Felezési idő 64 óra 192 óra Sugárzás jellege és energiája Béta (ß) (2,3MeV) Gamma (0,36MeV) Béta (ß) (0,6 MeV) Hatótávolság 5mm 0,8mm Kiválasztás a vizelettel Dózis 7 7 napon belül Testsúly és thrombocyta szám alapján Egyénileg változó 46-2 napon belül learance alapján egyénileg Nyomjelző dózis, majd dozimetria Alkalmazás Ambuláns Kórházi Elkülönítést igényel => Y magasabb energiájú ß sugárzása és nagyobb hatótávolsága miatt a legjobb izotóp választás radioimmun-terápia céljára 31 32

5 Zevalin TM jelölése Yttriummal Nátrium acetát YTTRIUM klorid 50 mm 3 cc üveg in 0.04 M Hl 3 cc üveg 1. lépés 1.2 X Yl 3 (~ 1 ml) mennyiségének 2.lépés 40 mi ( 0.8 ml) cc Üres üvegcse Reakció edény 95 Jelzési hatásfok!!! 3.lépés 1.3 ml jelölés ph 4 5 perc 4.lépés QS ml 1.6 mg/ml in 150 mm Nal 3 cc üveg 1X PBS 7.5 HSA 1 mm DTPA cc üveg (Zevalin TM ) Beállító puffer? Az antitest: ibritumomab IgG1 kappa monoclonalis anti D-20 antitest Egér eredetű chimericus változata: rituximab Az antitest biológiai felezési ideje ( óra) és az izotóp fizikai felezési ideje ( 64 óra) hasonló. Előny: a nem vérképzőszervi toxicitás csökken HAMA képződés minimális (1,4-3,8 ) A Zevalin kezelés menete 1. nap : 250 mg/m2 rituximab iv. inf. Együttműködés NEM SZABAD KEZELNI: ha a thrombocytaszám 0 000/mm3 alatt van 4 h-n belül 111 In- Zevalin iv. injekciója ( min) A biodisztribúció értékelése: 1.kép 2-24 h múlva 2.kép h múlva 3.kép opcionális -120 h múlva Elfogadható nap: 250 mg/m2 rituximab iv. inf 4 h-n belül -Y Zevalin iv. injekciója ( min): 0,4 mi/ kg, ha a thrombocytaszám norm. 0,3 mi/kg,ha a thrombocytaszám /mm3 Nem elfogadható MAXIMÁLIS -Y Zevalin dózis: 32 mi ( 1184 MBq) Hematológia Indikáció 1. rituximab Gyógyszerrendelés Időtengely 1. nap Nukleáris medicina Diagosztika, terápia, állapotkövetés 2. rituximab További gondozás 8. nap Konjugáció Zevalin beadása 15 vagy11mbq/kg (max.1184) Thrombocytaszámtól függően (történhet a hematológián is) In-jelzett Zevalin monoclonalis antitest : az izotópmegoszlás ábrázolása 4 óra 66 óra 139 óra A Zevalin kezelés előnyei: szelektív, ban B sejtekhez kötődik, (Őssejt, pro B nem) lehetőség a csontvelői őssejtek megkímélésére. A Zevalin kezelés ellenjavallatai: Abdominalis SPET 25 nál nagyobb csontvelő infiltráció Korábbi külső besugárzás a csontvelő több mint 25 át érintette 0 000/microliter alatti thrombocytaszám Előzetesen csontvelő vagy őssejt átültetést kapott betegek Terhesség A Zevalin kezelés kontraindikációi > 25 csontvelői NHL infiltr. Abdominalis T sökkent csontvelőműködés előző myeloablativ terápia előző besugárzás a csv. több mint 25-ára hypocellularis csontvelő alatti thrombocytaszám 1500 alatti AN Az izotóp rendellenes eloszlása A gyógyszer bármely komponensével szembeni túlérzékenység Elnyelt dózis (cgy) Y Zevalin átlagos elnyelt dózisa az egyes szervekben Lép Máj Tüdő Hólyagfal sontvelő Vese Pm. Teljes test Tumor 38 40

6 Progresszió nélkül Zevalin - - Rituximab Kaplan-Meier analizis : a progresszióig eltelt idő p = Hónap Tolerálhatóság (ph.i-iii): infekciók (N = 349) 7 hospitalisatio infectio vagy neutropeniás láz miatt 6 neutropeniás láz 4 húgyúti infectio 4 sepsis (3 katéter-eredetű ) 4 pneumonia 3 cellulitis/abscessus 2 gastroenteritis/diarrhea Betegek kezelés nélkül Kaplan-Meier analizis : a következő NHL terápiáig eltelt idő - - Zevalin - - Rituximab p = Hónap A Zevalin kezelés jellemzői 1. Egyetlen dózis 2. A konjugáció rutinfeladat 3. A beteg ambulánsan érkezik, rövid megfigyelés után hazamehet 4. Akut és korai komplikációk nem jellemzőek 5. A gyógyszer-összetevők logisztikája koordinációt ígényel: kezelőorvos, hematológia centrum, nukleáris medicina, szállító