Haematopathologia ELŐADÁS KIVONAT

Átírás

1 Haematopathologia ELŐADÁS KIVONAT Ez a dokumentum a Haematopathologia tantermi előadások ábráinak szövegét tartalmazza. Célja a jegyzetelés megkönnyítése. Az alábbiak nem az elsajátítandó tananyaggal azonosak, számos gondolat az előadáson csupán szemléltetésként, érdekességként hangzik el. 2014/15

2 Haematopathologia METSZETEK 1. Toxoplasma lymphadenitis 2. Follicularis lymphoma 3. CLL/SLL nyirokcsomóban 4. Diffúz nagy B-sejtes lymphoma 5. Hodgkin lymphoma 6. CML, CP, kenet KÉSZÍTMÉNYEK 1. Burkitt lymphoma 2. Lymphomatoid polyposis 3. Myeloma multiplex 4. CML - splenomegalia TÉTELEK 1. Reaktív nyirokcsomó elváltozások 2. Indolens B-sejtes lymphomák (FL, CLL, MCL, MZL) 3. High grade B-sejtes lymphomák (BL, DLBCL). Plasmasejtes neoplasia 4. Hodgkin lymphoma 5. T/NK-sejtes lymphomák. 6. Nem-neoplasztikus csontvelői betegségek 7. AML és MDS 8. Myeloproliferatív neoplasiák

3 Haematológia Haematopoesis Lymphoid sejtpopulációk Reaktív nyirokcsomó elváltozások

4 Haematopoiesis Normális tartományok Neutrophil 1,7 5, Eosinophil 0,0 0, Basophil 0,0 0, Leukocyta Termelés /nap Monocyta 0,3 0, Vvt /nap Lymphocyta 1,3 3, Vvt 4, Thrombocyta /nap Thrombocyta

5 Haematopoiesis LT-HSC >16 hétig thrombocyta erythrocyta ST-HSC 6-8 hétig hízósejt Őssejt MPP önmegújít vérképzést biztosít 2-6 hétig CMP MEP GMP BMCP basophil eosinophil neutrophil aktív LT-HSC nyugvó LT-HSC myeloid LT-HSC lymphoid LT-HSC CLP TNKP BCP B-sejt monocyta/ macrophag dendriticus sejt T-sejt NK-sejt

6 Haematopoiesis LT-HSC MYELOID thrombocyta erythrocyta ST-HSC hízósejt MMP CMP MEP GMP BMCP basophil eosinophil neutrophil CLP BCP monocyta/ macrophag LYMPHOID TNKP T-sejt NK-sejt B-sejt dendriticus sejt HISTIOCYTÁS

7 B-lymphoid sejtpopulációk V CLP gének gének gének gének 5 3 D J C µ δ γ D H J H pro-b (BCP) 5 3 µ δ γ CDR3 V H D H J H V H D H J H V L J L pre-b éretlen B-sejt Csontvelő IgM+ IgD+ érett (naív) B-sejt V TdT (terminalis dezoxyribonucleotidil transzferáz) N1 VDJ D C gének N2 5 3 µ δ γ µ δ γ δ γ IgM IgD J

8 B-lymphoid sejtpopulációk CLP SOMATICUS HYPERMUTATIO D H J H pro-b (BCP) V D J V H D H J H pre-b Centrocyta V H D H J H V L J L éretlen B-sejt Csontvelő IgM+ IgD+ érett (naív) B-sejt aktivált B-sejt SHM Centroblast T-sejt FDC

9 B-lymphoid sejtpopulációk D H J H CLP pro-b (BCP) IgM IgE ISOTYPUS VÁLTÁS (CLASS SWITCH RECOMBINATION) VDJ C gének 5 3 µ δ γ εγ α 5 3 εγ α V H D H J H pre-b CSR Centrocyta V H D H J H V L J L éretlen B-sejt Csontvelő IgM+ IgD+ érett (naív) B-sejt aktivált B-sejt SHM Centroblast T-sejt FDC

10 B-lymphoid sejtpopulációk CLP plasmasejt D H J H pro-b (BCP) B1 B-sejt? plasmasejt memória B-sejt plasmablast V H D H J H V H D H J H V L J L pre-b éretlen B-sejt Csontvelő IgM+ IgD+ marginális zóna B-sejt? érett (naív) B-sejt extrafollicularis B-sejt aktivált B-sejt SHM T-sejt FDC Centroblast marginalis zóna Centrocyta CSR

11 T-lymphoid sejtpopulációk 90% D β J β pro-t γ/δ T-sejt TCRβ TCRδ V β D β J β V β D β J β V α J α pre-t CD4+/CD8+ T-sejt CD4+/CD8- T-sejt CD4/CD8+ T-sejt V D J TCRγ TCRα V J diverzitás TCRαβ TCRγδ IgHL Thymus-cortex medulla NKT-sejt (CD4-, CD8+/-)

12 T-lymphoid sejtpopulációk 90% D β J β pro-t γ/δ T-sejt γ/δ T-sejt V β D β J β V β D β J β V α J α pre-t CD4+/CD8+ T-sejt Thymus-cortex CD4+ T-sejt CD8+ T-sejt medulla CD8+ memória T-sejt NKT-sejt (CD4-, CD8+/-) cytotoxicus T-sejt T H1 -sejt T H2 -sejt CD4+ memória T-sejt T H17 -sejt T reg -sejt T FH -sejt

13 Lymphocyta differenciáció és érés TCR/BCR átrendeződés IgH/IgL TCRαβ TCRγδ Pozitív szelekció nincs kostimuláció: apoptosis anergia TCR/BCR jel van kostimuláció: immunválasz aktiváció selejtes sejtek kiszűrése Negatív szelekció apoptosis egyéb túlélési jel autoreaktív sejtek kiszűrése

14 Lymphoid sejtpopulációk B-sejtek B1 B-sejt egérben testüregi lymphocyták, veleszületett immunitás emberben erősen vitatható, vérben is kimutatható? spontán IgM termelés, T-sejt független aktivitás Marginális zóna B-sejt T-sejt független aktivitás alacsony affinitású, IgM antitestek termelése, de izotípus váltás is lehetséges emberben heterogén populáció: B1? + memória B-sejtek? + MZ B-sejtek? Follicularis B-sejt T-sejt függő aktivitás magas affinitású antitestek, izotípus váltás (IgG)

15 Lymphoid sejtpopulációk T- és NK-sejtek CD4+ T-sejt immun/gyulladásos reakciókat modulál helper és regulatoros sejtek CD8+ T-sejt cytotoxicus T-sejtek granzyme B, perforin, stb. enzimekkel membránkárosodást okoz NKT-sejt NK-sejtekhez hasonló, ritka T-sejt populáció, ált. suppresszor hatása van γδ T-sejt mucosalis immunitásban játszik fontos szerepet, B1 B-sejtek analógja NK-sejt veleszületett immunitás fontos sejtje, nem T-sejt antitest, MHC-felismerés nélkül is sejtlízis/apoptosis indukció

16 Nyirokszöveti elváltozások Általános jellemzők lymphadenopathia lymphadenomegalia lymphadenitis nyirokcsomó megnagyobbodás nyirokcsomó megnagyobbodás nyirokcsomó gyulladás Fontos klinikai jellemzők lokalizált vs. generalizált fájdalmas vs. fájdalmatlan puha, rugalmas vs. tömött gyorsan növekvő vs. régóta fennálló, stabil Általános differenciál diagnosztika reaktív elváltozás/gyulladás hematológiai malignitás metasztázis

17 Reaktív nyirokcsomó elváltozások Nem-specifikus nyirokcsomó elváltozások follicularis hyperplasia paracorticalis hyperplasia sinus histiocytosis Specifikus lymphadenitis Toxoplasma lymphadenitis macskakarmolási betegség Mononucleosis infectiosa

18 Nem-specifikus nyirokcsomó elváltozások Follicularis hyperplasia centrum germinativum reakció B-sejt expanzió humoralis immunválasz kapcsán Példák: gyermekekben jellemző nyirokcsomó/mandula megnagyobbodás utalhat autoimmun betegségre lehet HIV+ következménye >1 cm általában kóros puha, fájdalmas gyulladás kemény, fájdalmatlan kr. gyulladás v. neoplasia

19 Nem-specifikus nyirokcsomó elváltozások Paracorticalis hyperplasia T-sejt kompartment hyperplasiája Példák: tumor melletti nyirokcsomó dermatopathiás nyirokcsomó (pl. dermatitis) virus infekció (herpes, mononucleosis, stb.)

20 Nem-specifikus nyirokcsomó elváltozások Sinus histiocytosis sinusok expanziója macrophagok miatt Példák: anthracosis Rosai-Dorfmann betegség (sinus histiocytosis haemophagocytosissal)

21 Specifikus nyirokcsomó elváltozások Toxoplasma lymphadenitis Toxoplasma gondii parazita, az ember köztigazda toxoplasma-lymphadenitis diffúz toxoplasmosis immunszuppresszió esetén encephalitis, myocarditis, stb. intrauterin toxoplasma infekció KIR, szem, máj elváltozások, növekedési retardáció Piringer-Kuchinka lymphadenitis follicularis hyperplasia epithelioid sejtes microgranulomák monocytoid B-sejtes hyperplasia

22 Specifikus nyirokcsomó elváltozások Macskakarmolási betegség Bartonella henselae(g-negatív) abscedáló reticulohistiocyter lymphadenitis szuppuráló granulomák Egyéb Kikuchi-Fujimoto lymphadenitis (necrotizáló reticulohistiocyter lymphadenitis) granulomatosus lymphadenitis Mycobacterium, Yersinia, Pastorella, Chlamydia, stb. gyógyszer-okozta lymphadenopathia sarcoidosis Castleman-betegség stb.

23 Mononucleosis infectiosa Mikrobiológia Epstein-Barr vírus gamma-herpeszvírus, DNS-vírus Pathogenesis epithelium lyticus fertőzése B-sejtek latens fertőzése T-sejt immunválasz - atypusos mononuclearis sejtek humoralis immunválasz Klilnikopathologia általános gyulladásos tünetek nycs és lépmegnagyobbodás leukocytosis atypusos mononuclearis sejtek

24 B-lymphoid sejtpopulációk CLP plasmasejt D H J H pro-b (BCP) EBV lyticus infekció plasmasejt latencia I (túlélés) memória B-sejt plasmablast V H D H J H V H D H J H V L J L pre-b éretlen B-sejt Csontvelő IgM+ IgD+ érett (naív) B-sejt extrafollicularis B-sejt aktivált B-sejt latencia III (proliferáció) SHM FDC T-sejt Centrocyta CSR Centroblast (differenciáció) latencia II marginalis zóna

25 Mononucleosis infectiosa EBER: EBV encoded small RNAs intranuclearis RNS EBNA1: EB nuclear antigen1 EBV genom replikáció LMP1: Latent membrane protein 1 Lyticus infekció: EBNA1 Latencia III: EBER, EBNA1, EBNA2, LMP1 Latencia II: EBER, EBNA1, LMP1 Latencia I: EBER, EBNA1, LMP2 EBV asszociált elváltozások: mononucleosis infectiosa Burkitt lymphoma Hodgkin-lymphoma immunszuppresszió miatti DLBCL extranodalis NK/T-sejtes lymphoma primer effusionalis lymphoma nasopharyngealis carcinoma lymphoepithelialis carcinoma

26 Haematopathologia WHO klasszifikáció alapelvei morphológia és immunphenotypus genetikai eltérések klinikai jellemzők Hematopoeticus és lymphoid tumorok lymphoid neoplasiák myeloid neoplasiák histiocytás és dendriticus sejtes neoplasiák

27 Lymphoid neoplasiák - alapfogalmak Hodgkin lymphoma vs non-hodgkin lymphoma leukémia vs lymphoma nodális vs extranodalis lymphoma aggresszív vs indolens lymphoma epidemiológia klinikai tünetek staging

28 Lymphoid neoplasiák - alapfogalmak Hodgkin lymphoma Thomas Hodgkin által leírt non-hodgkin lymphoma minden egyéb lymphoma érett B-sejtes lymphoma jellegzetes morphológia jellegzetes klinikai kép kiváló prognózis

29 Lymphoid neoplasiák - alapfogalmak Leukémia Lymphoma neoplasticus sejtek a vérben manifesztáció, nem betegség sok lymphoma leukémiával járhat létezik aleukémiás leukémia (pl. olyan akut myeloid leukaemia, amikor a vérben nincsenek neoplasticus sejtek, csak a csontvelőben) lymphoid szövet neoplasiája nyirokcsomó megnagyobbodás daganat nyirokszöveten kívül megjelenhet leukémiaként

30 Lymphoid neoplasiák - alapfogalmak Nodális lymphoma nyirokszöveti érintettség: nyirokcsomó, lép, thymus, (Waldeyer-gyűrű) Extranodális lymphoma gyakori extenzív lymphomáknál primer extranodális lymphoma: GI traktus, bőr, KIR, here, stb.

31 Lymphoid neoplasiák - alapfogalmak Aggresszív lymphoma gyors proliferáció, progresszió nagyobb eséllyel kezelhető blastos : lymphoblast, centroblast, immunoblast gyermekkori lymphomák ilyenek immunszuppresszió miatti lymphomák: EBV, HHV8 Indolens lymphoma lassú progresszió, kis proliferáció többnyire nem gyógyítható cytás felnőtt/időskor krónikus lymphocyta aktiváció memória B-sejt kompartment változás H.pylori, B.burgdorferi, C.psitacci HCV

32 Lymphoid neoplasiák - alapfogalmak Epidemiológia 4-5% összes rák felnőttben (7-10.) incidencia: kb. 19,7/ (USA, 2013.) gyerekekben a leggyakoribb malignitás (ALL) férfiakban 1,5 gyakoribb kb. 85% B-sejtes NHL kb. 5% T-sejtes NHL kb. 10% HL Prognosis rendkívül heterogén összesítés: 5 éves túlélés kb. 69%

33 Lymphoid neoplasiák - alapfogalmak Klinikai kép Nyirokcsomó megnagyobbodás fájdalmatlan, tömött Gyors tumornövekedés extranodalis lymphoma Splenomegalia Hepatomegalia Csontvelői elégtelenség anaemia, thrombocytopenia, neutropenia Szisztémás tünetek autoimmun hemolyticus anaemia, infekciók B tünetek fogyás, éjszakai izzadás, láz

34 Lymphoid neoplasiák - alapfogalmak Stádium meghatározás Ann-Arbor staging I II III IV egy nyirokcsomó régió több nyirokcsomó régió a rekesz egy oldalán nyirokcsomó érintettség a rekesz két oldalán csontvelő, máj, tüdő, pleura E: egy extranodalis érintettség, vagy nyirokcsomóból terjedés B: B-tünetek X: >10 cm-nél nagyobb érintettség (bulky)

35 Lymphoid neoplasiák - morphológia CD (cluster of differentiation) markerek (sejtfelszíni epitópok) B-sejtes markerek CD19: általános B-sejt marker CD20: érett B-sejt CD21: C3d receptor (EBV), érett B-sejt CD23: FCεRII (IgE receptor), érett B-sejt CD34, TdT, CD10: precursor sejtek CD10, Bcl6: germinalis centrum B-sejt CD138, Mum1: plasma-sejt CD5: érett B-sejtek kis hányada T-sejtes markerek CD2, CD3, CD5, CD7: általános T-sejt marker CD1a,CD34, TdT: precursor T-sejt CD4, CD8: T-sejt szubpopulációk CD56: NK-sejt granzyme B: cytotoxicus T-sejt Egyéb markerek CD34: precursor sejtek CD45: általános leukocyta marker

36 Lymphoid neoplasiák - genetika IgH/TCRγ génátrendeződés klonalitás vizsgálata monoclonalis egy PCR termék van túlsúlyban polyclonalis sokféle PCR termék a mintában oligoclonalis néhány PCR termék van a mintában Klonalitás alternatív vizsgálata B-sejtek esetén könnyűlánc restrikció kimutatása

37 Lymphoid neoplasiák - genetika Transzlokációk IgH/IgL transzlokációk V D J C 5 3 µ δ γ Génátrendeződés (VDJ/VJ) E IgH régió E IgH/Partner 5 3 µ δ γ TdT V N1 CDR3 D N2 J Izotípus váltás (CSR) Centrocyta Partnergén régió Példák t(8;14) IgH/C-Myc t(11;14) IgH/CyclinD1 BL MCL Centroblast T-sejt FDC Szomatikus hipermutáció (SHM) t(14;18) IgH/Bcl2 Pontmutációk pl. Bcl6, Myc, Bcl2, p53 Transzlokációk pl. C-Myc, Bcl6 FL

38 Lymphoid neoplasiák WHO osztályozás Precursor B-sejtes lymphomák B-lymphoblastos leukaemia/lymphoma, visszatérő genetikai eltéréssel BCR-ABL1 transzlokáció MLL-transzlokáció ETV6-RUNX1 transzlokáció Hyperdiploiditás Hypodiploiditás IL3-IGH transzlokáció E2A-PBX1 transzlokáció B-lymphoblastos leukaemia/lymphoma, NOS Érett B-sejtes lymphomák Chronicus lymphocytas leukaemia/kis lymphocytas lymphoma B-sejtes prolymphocytas leukaemia Splenicus marginalis zóna lyphoma Szőrös-sejtes leukaemia Splenicus B-sejtes lymphoma/leukaemia, MNO Splenicus diffúz vörös pulpa kis B-sejtes lymphoma Szőrös-sejtes leukaemia variáns Lymphoplasmacytas lymphoma Nehéz lánc betegségek Gamma nehéz lánc betegség Mü nehéz lánc betegség Alpha nehéz lánc betegség Plasmasejtes neoplasiak Monoclonalis gammopathia bizonytalan jelentőséggel (MGUS) Plasmasejtes myeloma Soliter csont plasmacytoma Csonton kívüli plasmacytoma Extranodalis marginalis zóna lymphoma MALT-ban (MALT lymphoma) Nodalis marginalis zóna lymphoma Follicularis lymphoma Primer cután follicularis lymphoma Köpenysejtes lymphoma Hodgkin lymphomák Nodularis lymphocyta predomináns Hodgkin lymphoma Klasszikus Hodgkin lymphoma Nodularis sclerosis Lymphocyta-gazdag Kevert sejtes Lymphocyta depléciós Diffúz nagy B-sejtes lymphoma, (DLBCL) NOS T-sejt/histiocyta gazdag nagy B-sejtes lymphoma Primer KIR-i DLBCL Primer cután DLBCL, alsó végtagi típus EBV-pozitív időskori DLBCL Krónikus gyulladáshoz társuló DLBCL Lymphomatoid granulomatosis Primer mediastinalis (thymicus) nagy B-sejtes lymphoma Intravascularis nagy B-sejtes lymphoma ALK-pozitív nagy B-sejtes lymphoma Plasmablastos lymphoma Nagy B-sejtes lymphoma HHV8-asszociált multicentricus Castleman-kór kapcsán Primer effusionalis lymphoma Burkitt lymphoma B-sejtes lymphoma, MNO, DLBCL és Burkitt közötti szürke zóna B-sejtes lymphoma, MNO, DLBCL és Hodgkin közötti szürke zóna Precursor T- és NK-sejtes lymphomák T-lymphoblastos leukaemia/lymphoma Érett T- és NK-sejtes lymphomák T-sejtes prolymphocytas leukaemia T-sejtes nagy granularis sejtes leukaemia Chronicus NK-sejtes lymphoproliferatív betegség Aggresszív NK-sejtes leukaemia Gyermekkori EBV-pozitív T-sejtes lymphoproliferatív betegség Gyermekkori szisztémás EBV-pozitív T-sejtes lymphoproliferatív betegség Hydroa vacciniforme-szerű lymphoma Felnőtt T-sejtes leukaemia/lymphoma Extranodalis NK/T-sejtes lymphoma, nasalis típus Enteropathia asszociált T-sejtes lymphoma Hepatosplenicus T-sejtes lymphoma Subcutan panniculitisszerű T-sejtes lymphoma Mycosis fungoides Sézary-szindróma Primer cután CD30+ T-sejtes lymphoproliferatív betegségek Primer cután anaplasticus nagy-sejtes lymphoma Lymphomatoid papulosis Primer cután perifériás T-sejtes lymphoma, ritka variánsok Primer cután gamma-delta T-sejtes lymphoma Primer cután CD8+ aggresszív epidermotrop cytotoxicus T-sejtes lymphoma Primer cután CD4+ kis/közepes sejtes T-sejtes lymphoma Perifériás T-sejtes lymphoma, NOS Angioimmunoblastos T-sejtes lymphoma Anaplasticus nagy-sejtes lymphoma, ALK pozitív Anaplasticus nagy-sejtes lymphoma, ALK negatív

39 B-sejtes lymphomak (amikről beszélni fogunk) Precursor B-sejtes lymphomak Acut lymphoblastos leukaemia/lymphoma (ALL/LBL) Aggresszív, érett B-sejtes lymphomak Burkitt lymphoma (BL) Diffúz nagy B-sejtes lymphoma (DLBCL) Indolens, érett B-sejtes lymphomak Chronicus lymphocytas leukaemia/kis lymphocytas lymphoma (CLL/SLL) Follicularis lymphoma (FL) Marginalis zóna lymphomák (MZL) Egyéb, érett B-sejtes lymphomak Köpenysejtes lymphoma (MCL) Plasmasejtes neoplasiák (PCN)

40 B-sejtes lymphomák ALL CLP PCN plasmasejt D H J H pro-b (BCP) plasmasejt memória B-sejt DLBCL plasmablast V H D H J H V H D H J H V L J L pre-b éretlen B-sejt Csontvelő IgM+ IgD+ érett (naív) B-sejt extrafollicularis B-sejt aktivált B-sejt DLBCL MCL CLL/SLL MZL SHM T-sejt FDC Centroblast DLBCL BL marginalis zóna Centrocyta CSR FL

41 Precursor B-sejtes lymphoma/leukémia Akut lymphoblastos leukémia (lymphoblastos lymphoma) Epidemiológia precursor sejtes leukémiák 80-85%-a, a lymphomák 10%-a B-sejtes betegek 75%-a 6 év alatti Tünetek anaemia, thrombocytopenia sokszor nyirokcsomó-, lép- és máj megnagyobbodás csontfájdalmak Morphologia csontvelőben lymphoblastos infiltráció általában perifériás vérben leukocytosis CD34+, CD19+, CD10+ Genetika hyperdiploiditás kedvező prognózis génfúziót eredményező transzlokációk pl. t(9;22) BCR-ABL1 kedvezőtlen pl. t(12;21) ETV6-RUNX1 kedvező

42 Érett B-sejtes lymphoma - aggresszív Burkitt lymphoma (BL) Történet 1958: Denis Parsons Burkitt: Ugandában ismerte fel kemoterápiát próbált sikerrel 1964: Michael Anthony Epstein/Yvonne Barr: vírus felismerése 1967: Werner és Getrude Henle: mononucleosisban EBV Epidemiológia gyermekkori NHL kb. harmada férfiakban gyakoribb endémiás: Afrika (Egyenlítő): malária és EBV sporadikus: bárhol, 30% EBV+ immunszuppresszió mellett: HIV+, 25-40% EBV+ Tünetek endémiás: fej-nyak régió tumora sporadikus: hasi, retroperitoneális ritkán leukaemiás manifesztáció

43 Érett B-sejtes lymphoma - aggresszív Burkitt lymphoma (BL) Morphologia diffúz, közepes méretű blastos infiltrátum bőséges mitotikus és apoptotikus aktivitás ( csillagos égbolt ) CD20+, CD10+, Mib1 > 95% Genetika MYC-transzlokáció: t(8;14) IGH/C-MYC t(2;8) IGL/C-MYC t(8;22) IGK/C-MYC

44 Érett B-sejtes lymphoma - aggresszív Diffúz nagy B-sejtes lymphoma (DLBCL) Epidemiológia felnőtt NHL 20-30%-a (leggyakoribb) év az átlagéletkor primer (de novo) secunder (transformáció): CLL, FL, MZL, NLPHL immunszuppresszió fokozza a rizikóját, főleg EBV+ Tünetek gyorsan növekvő tumor, kb. 60% extranodális 5 éves túlélés kb. 60% Osztályozás DLBCL, NOS GC-típus, nem-gc-típus T-sejt/histiocyta gazdag nagy B-sejtes lymphoma (TCRBCL), Primer KIR DLBCL, Primer cután DLBCL, alsó végtagí típus, Időskori EBV+ DLBCL Egyéb nagy sejtes lymphomák: Primer mediastinalis nagy B-sejtes lymphoma (PMBCL), Lymphomatoid granulomatosis, Intravascularis nagy B-sejtes lymphoma, Primer effusionalis lymphoma, stb.

45 Érett B-sejtes lymphoma - aggresszív Diffúz nagy B-sejtes lymphoma (DLBCL) Morphológia diffúz, blastos infiltrátum centroblastos/immunoblastos/anaplasticus CD20+, variábilis minden más Genetika Bcl6 transzlokáció (30-40%) Bcl6 mutáció (70%) IGH/BCL2 (15%) IGH/C-MYC (10%)

46 Érett B-sejtes lymphoma - indolens Chronicus lymphocytás leukémia (CLL) Epidemiológia leggyakoribb felnőtt leukaemia Magyarországon leggyakoribb lymphoma 3-5/ lakos, 90% > 50 év ritkán familiaris halmozódást mutat Tünetek sokszor tünetmentes lymphocytosis lép- és nyirokcsomómegnagyobbodás B-tünetek anaemia, thrombocytopenia autoimmun manifesztációk: AIHA, ITP a többi lymphomától eltérő staging, mert disszeminált

47 Érett B-sejtes lymphoma - indolens Chronicus lymphocytás leukémia (CLL) Morphológia Vér: monoclonalis B-sejtszaporulat a vérben CD5+, CD19+, CD20+, CD23+ Csontvelő: nodularis vagy diffúz infiltrátum Nyirokcsomó: diffúz, kis lymphocytás infiltrátum, esetleg pseudofolliculusok ha csak nyirokcsomóban: kis lymphocytás lymphoma (SLL)

48 Érett B-sejtes lymphoma - indolens Chronicus lymphocytás leukémia (CLL) Pathogenesis Mutált IgH gén ( postfollicularis ) kb. 40% csak ritkán IgG/IgA poly/autoreaktív BCR lassú progresszió többnyire nem igényel kezelést hosszú túlélés olyan, mint egy autoimmun betegség Nem-mutált IgH gén ( prefollicularis ) kb. 60% jellemző VDJ génhasználat poly/autoreaktív BCR gyorsabb progresszió igényelhet kezelést

49 Érett B-sejtes lymphoma - indolens Chronicus lymphocytás leukémia (CLL) Pathogenesis - teória Mutált IgH gén ( postfollicularis ) polyreaktív, anergiás IgM+ memória sejtek (marginális zóna B-sejtek) a B-sejt kompartment zsugorodása miatt expanzió Nem-mutált IgH gén ( prefollicularis ) IgM+ memória sejtek (marginális zóna B-sejtek) ongoing aberráns SHM (AID expresszió)

50 Érett B-sejtes lymphoma - indolens Chronicus lymphocytás leukémia (CLL) Kezelés csak megfigyelés cytostatikumok kemoterápia anti-cd20 (Mabthera), anti-cd52 (MabCampath) kezelés Progresszió előrehaladottabb stádium (anaemia, thrombocytopenia jelentkezik) prolymphocytás transzformáció Richter-transzformáció: DLBCL jelenik meg

51 Érett B-sejtes lymphoma - indolens Follicularis lymphoma (FL) Epidemiológia Nyugati világban 2. leggyakoribb NHL (kb % lymphomák) Ázsiában ritkább átlagéletkor kb. 60 év Tünetek lassú, fájdalmatlan nyirokcsomó megnagyobbodás 50-60% csontvelő is érintett lehet extranodalis Morphologia köpenyzóna nélküli folliculusok nincs apoptoticus aktivitás centrocytoid/centroblastoid sejtek CD19+, CD20+, CD10+, Bcl6+, Mib1 alacsony

52 Érett B-sejtes lymphoma - indolens Follicularis lymphoma (FL) Genetika 50-90% IgH/BCL2 transzlokáció csv-ben DJ átrendeződésnél jön létre, normális felnőttekben is kimutatható (kis mennyiségben) létrejöhet SHM következtében a germinalis centrumban is Bcl2 fokozott expresszió apoptosis rezisztencia valami miatt rögzül a germinalis centrumban a klón genetikai károsodás felhalmozódik Prognózis általában nem igényel kezelést kb % 10 éven belül transzformál DLBCL-be

53 Érett B-sejtes lymphoma - indolens Marginális zóna lymphoma (MZL) Extranodalis marginalis zóna lymphoma (MALToma) Nodalis marginalis zona lymphoma Splenicus marginalis zona lymphoma

54 Érett B-sejtes lymphoma - indolens Extranodalis marginális zóna lymphoma (MALToma) Epidemiológia 7-8% lymphomák, nőkben gyakoribb, 60 év körül gyomor 30% szem, nyálmirigy, bőr, tüdő, stb. Tünetek lokalizációtól függ gyakoran krónikus gyulladás: gyomor H.pylori, nyálmirigy Sjögren pajzsmirigy Hashimoto, conjunctiva C. trachomatis lehet nagy, tumorszerű, gyakran disszeminált (extranodalisan!) H.pylori gastritis szerzett MALT klonalis B-sejtek high grade transzformáció MALT lymphoma

55 Érett B-sejtes lymphoma - indolens Extranodalis marginális zóna lymphoma (MALToma) Morphologia centrocytoid sejtek széles cytoplasmával lymphoid folliculusból kiinduló infiltrátum lymphoepithelialis lesio Genetika gyomor: kb. 25% t(11;18)(q21;q21) AIP2/MALT1 nem-gyomor: kb % (14;18)(q32;q21) IGH/MALT1

56 Érett B-sejtes lymphoma - indolens Splenicus marginális zóna lymphoma (SMZL) Epidemiológia ritka (<1%), nőkben gyakoribb, 60 év körül 10-36%-ban HCV infekcióhoz társul Tünetek jelentős splenomegalia vér, csontvelő gyakran érintett Morphologia monocytoid B-sejthez hasonló sejtek centrocytoid morphológia marginalis zóna mintázat nem szükséges CD20+, IgM+/IgD+, CD5-, CD10-, Bcl2+ Genetika többnyire SHM- 3-as triszómia gyakori

57 Érett B-sejtes lymphoma - indolens Nodalis marginális zóna lymphoma (NMZL) Epidemiológia ritka (<2%), éves korban gyakori Tünetek nyaki nycs érintettség gyakori, kb. 1/3 csontvelő B-tünetek ritkák lassú progresszió unduláló aktivitás Morphologia monocytoid B-sejthez hasonló sejtek centrocytoid morphológia marginalis zóna mintázat nem szükséges CD20+, IgM+/IgD-, CD5-, CD10-, Bcl2+ Genetika többnyire SHM 3-as triszómia gyakori

58 Érett B-sejtes lymphoma - egyéb Köpeny-sejtes lymphoma (MCL) Epidemiológia 5-10% lymphomák 60 év átlagéletkor, férfiakban 3 aggresszív típus: 3-5 év túlélés Tünetek generalizált nycs máj/lép csv érintettség gyakori Morphologia legalább részben nodularis centrocytoid morphológia high grade típus: blastoid MCL CD20+, CD5+, CD23-/+, CD10- Genetika kb. 95%: t(11;14)(q13;q32) IgH-CCND1

59 Plasmasejtes neoplasiák Jellegzetességek klonális plasmasejt-szaporulat klonális Ig termelés (paraprotein-szaporulat, M-komponens) Típusok plasmasejtes myeloma (myeloma multiplex) soliter plasmacytoma ismeretlen jelentőségű monoclonalis gammopathia (MGUS) lymphoplasmacytás lymphoma Epidemiológia átlagosan 70 év, férfiakban, feketékben kissé gyakoribb 10% hematológiai malignitások

60 Plasmasejtes neoplasiák Plasmasejtes myeloma Epidemiológia átlagosan 70 év, férfiakban, feketékben kissé gyakoribb hematológiai malignitások 10%-a 3-7 év túlélés Tünetek csontfájdalom, hyperviscositas, bakt. infekciók szervi károsodás: anaemia, hypercalcaemia, veseelégtelenség mutliplex osteolyticus gócok (ezért myeloma multiplex) ritkán: amyloidosis Veseelégtelenség amyloidosis monoclonalis Ig depozitumok (immunotactoid GN) IgL öntvény nephropathia (Bence-Jones fehérje) hypercalcaemia, NSAID, stb.

61 Plasmasejtes neoplasiák Plasmasejtes myeloma Morphologia általában >30% plasmasejt a csontvelőben cytológiai atypia nem szükségszerű könnyűlánc-restrikció abnormális phenotypus Dutcher-testek/Russel-testek néha Genetika hyperdiploiditás IgH-transzlokációk p53 deléció

62 Plasmasejtes neoplasiák Soliter plasmacytoma Definíció tumorosus lézió Klinikai jellemzők soliter plasmacytoma csontban thoracalis csigolya, borda extramedullaris plasmacytoma felső légutak (orrüreg, sinus, nasopharynx) GI, máj, tüdő, stb.

63 Plasmasejtes neoplasiák MGUS (Monoclonal gammopathy of unknown significance) Definíció M-fehérje >3 g/l csontvelőben <10% klonális plasmasejt nincs szervkárosodás nincs egyéb lymphoma Epidemiológia 50 éves korban 3%, 70 évesen 5% myeloma transzformáció: 10 év: 12%, 20 év: 25%

64 Érett B-sejtes lymphoma lymphoplasmacytas lymphoma Lymphoplasmacytas lymphoma Szinoníma Waldenström macroglobulinaemia Epidemiológia 1-1,5% hematológiai malignitások 65 év átlagéletkor Tünetek fáradtság, anaemia, hyperviscositas Morphologia plasmacytoid lymphocyták azonos IgL lymphoid és plasmacytoid sejtben Genetika kb. 50% t(9;14)(p13;q32) PAX5-IgH transzlokáció

65 Érett B-sejtes lymphoma Hodgkin lymphoma Definíció érett B-sejtes lymphoma különleges klinikai kép különleges morphológia Osztályozás 95% klasszikus Hodgkin lymphoma (chl) lymphocyta gazdag chl nodularis sclerosis kevert sejtes chl lymphocyta depléciós chl 5% nodularis lymphocyta predominens Hodgkin lymphoma (NLPHL)

66 Érett B-sejtes lymphoma Hodgkin lymphoma Klasszikus Hodgkin lymphoma Epidemiológia kb % lymphomák átlagéletkor: 39 év; év és >55 év enyhe férfi túlsúly az első gyógyítható lymphoma; ma 80-90% gyógyul Tünetek nyaki, axilláris, mediastinalis nycs megnagyobbodás ritkán B-tünetek

67 Érett B-sejtes lymphoma Hodgkin lymphoma Klasszikus Hodgkin lymphoma Morphologia kevés neoplasticus sejt nagy méretű, bizarr sejtek Reed-Sternberg sejtek: binuclealt/multinuclealt Hodgkin sejtek: mononuclearis atypusos sejtek múmia sejtek: apoptotikus, zsugorodott sejt lacunaris sejtek: világos udvar övezi sok gyulladásos/reaktív sejt T-sejtek, eosinophilok, macrophagok, plasmasejtek

68 Érett B-sejtes lymphoma Hodgkin lymphoma Klasszikus Hodgkin lymphoma Immunphenotypus CD45-, CD20-/+ CD30+, CD15+, fascin+ EBV+ (LMP1, EBER; II-es latencia) 30-70%

69 Érett B-sejtes lymphoma Hodgkin lymphoma Klasszikus Hodgkin lymphoma Nodular sclerosis chl 50-70% chl átlagéletkor: év leggyakrabban mediastinalis EBV+/- Kevert sejtes chl 25-30% chl átlagéletkor: 40 év ritkán mediastinalis, gyakran EBV+ Lymphocyta gazdag chl ritka, férfiakban gyakoribb átlagéletkor: év ált. lokalizált Lymphocyta depléciós chl nagyon ritka, férfiakban gyakoribb átlagéletkor: év aggresszív, disszeminált

70 Érett B-sejtes lymphoma Hodgkin lymphoma Nodularis lymphocyta predomináns Hodgkin lymphoma Epidemiológia kb. 5% Hodgkin lymphomák átlagéletkor: gyermekkor és év között relapszusra hajlamos, de jó prognózisú Tünetek nyaki, axilláris nycs megnagyobbodás jellemző Morphologia L&H sejtek/popcorn sejtek Phenotypus CD45+, CD20+, CD30-, CD15-, EBV- Bcl6+, Mum1+ Genetika 50%-ban 3q27 (Bcl6) transzlokáció

71 Érett B-sejtes lymphoma Hodgkin lymphoma Pathogenesis HRS-sejtek monoclonalisak SHM+ kb. 25% tönkrement IgH mutáció CB T-sejt FDC CC PB preapoptoticus CG-sejt tönkrement IgH gén hiányzó transzkripciós faktorok EBV? L&H-sejt apoptosis rezisztencia abnormis transzkripciós autocrin programok funkció NFκB aktiváció LMP1 (EBV) HRS-sejt fokozott proliferáció cytokin termelés

72 T-sejtes lymphomak Precursor T-sejtes lymphomak Acut lymphoblastos leukaemia/ lymphoma (ALL/LBL) Cutan T-sejtes lymphomak mycosis fungoides (MF) Sézary szindróma (SS) Nodalis T-sejtes lymphomak Perifériás T-sejtes lymphoma, NOS Anaplasticus nagy-sejtes lymphoma Angioimmunoblastos T-sejtes lymphoma Extranodalis T-sejtes lymphomak NK/T-sejtes lymphoma, nasalis típus Enteropathia asszociált T-sejtes lymphoma Hepatosplenicus T-sejtes lymphoma Leukaemias T-sejtes lymphomak Felnőttkori T-sejtes leukaemia Nagy granularis lymphocyta (LGL) leukaemia

73 Precursor T-sejtes lymphoma/leukémia Akut lymphoblastos leukémia (lymphoblastos lymphoma) Epidemiológia precursor sejtes leukémiák 80-85%-a, a lymphomák 10%-a B-sejtes betegek 75%-a 6 év alatti Tünetek leukémia mint a B-sejtes lymphoma jellemzően mediastinalis térfoglalás Morphologia diffúz lymphoblastos infiltráció CD3+, TdT+, CD34+ Genetika TCRα(14q11), TCRβ(7q35) transzlokáció legtöbbször homeobox génekkel

74 Cutan T-sejtes lymphomák Mycosis fungoides Definíció epidermotrop cutan érett T-sejtes lymphoma Epidemiológia cutan lymphomák 50%-a átlagéletkor év, de lehet bármikor férfiakban 2 gyakoribb Tünetek indolens, hosszú lefolyás, sokáig bőrre lokalizált ritkán, későn: nyirokcsomó, máj, lép, csontvelő

75 Cutan T-sejtes lymphomák Mycosis fungoides Makroszkópia folt (premycoticus) stádium plakk stádium tumoros stádium Mikroszkópia Pautrier-microabscessusok Sézary-sejtek

76 Cutan T-sejtes lymphomák Mycosis fungoides Immunphenotypus cutan CD4+ memória T-sejt phenotypus: TCRβ+, CD3+, CD2+, CD5+, CD4+ gyakran CD7 vesztés ritkán lehet CD8+ Genotypus monoclonalis TCR génátrendeződés Pathogenesis - teóriák krónikus antigén-stimuláció? nincs bizonyíték krónikus expozíció (pl. mint contact dermatitis), baktérium? kr. gyulladás? vírusinfekció? HTLV, CMV?

77 Cutan T-sejtes lymphomák Sézary szindróma Definíció erythroderma, generalizált nycs megnagyobbodás perifériás vérben neoplasticus sejtek (leukémia) Epidemiológia cutan lymphomák 5%-a átlagéletkor 60 év férfiakban 2 gyakoribb Morphológia hasonlít mycosis fungoidesre

78 Nodalis T-sejtes lymphomák Perifériás T-sejtes lymphoma, NOS (not otherwise specified) Definíció heterogén betegségcsoport - gyűjtőfogalom Epidemiológia T-sejtes lymphomák kb. 30%-a felnőttkori, férfiban 2 gyakoribb Tünetek disszeminált nycs megnagyobbodás, gyakran B-tünetek gyakran csontvelő, lép érintettség gyakori bőr, GI tractus érintettség eosinophilia gyakori 5 éves túlélés: kb. 25%

79 Nodalis T-sejtes lymphomák Perifériás T-sejtes lymphoma, NOS (not otherwise specified) Morphológia heterogén általában diffúz infiltrátum nyirokcsomóban középnagy méretű, világos cytoplasmájú sejtek Immunphenotypus CD3+, CD2+, CD5+/-, CD7+/- CD4 gyakrabban, mint CD8 lehet CD30+

80 Nodalis T-sejtes lymphomák Anaplasticus nagy-sejtes lymphoma Definíció CD30+ T-sejtes lymphoma ALK+ szisztémás ALCL ALK- szisztémás ALCL cután ALCL Epidemiológia ALK+ ALCL: 10-20% lymphoma gyermekben 3% felnőttben Tünetek B-tünetek, disszeminált nycs megnagyobbodás gyakori extranodalis érintettség

81 Nodalis T-sejtes lymphomák Anaplasticus nagy-sejtes lymphoma Morphologia/immunphenotypus anaplasticus lymphoid sejtek CD30+ gyakran CD3-, de T-sejtek! cytotoxicus markerek Genetika t(2;5)(p23;q35): NPM-ALK1 variánsok Prognózis ALK+ ALCL: 5 éves túlélés: 75-90% ALK- ALCL: 5 éves túlélés: 20-30%

82 Nodalis T-sejtes lymphomák Angioimmunoblastos T-sejtes lymphoma Definíció CD4+ follicularis helper T-sejt neoplasia (CD4+, PD1+) Epidemiológia 15-20% T-sejtes lymphomák idősek betegsége, férfi = nő gyakoriság Tünetek disszeminált nycs megnagyobbodás, gyakran B-tünetek lép, máj, csontvelő érintettség, hypergammaglobulinaemia bőrkiütések, viszketés, arthritis gyakran EBV+ B-sejt expanzió

83 Extranodalis T-sejtes lymphomák NK/T-sejtes lymphoma, nasalis típus Ázsia, Közép/Dél-Amerika orrüreg, nasopharynx, szájpad EBV+, NK, vagy NKT-sejtes phenotypus angiocentrikus növekedés, aggresszív viselkedés (lethal midline granuloma) Enteropathia asszociált T-sejtes lymphoma ritka, intraepithelialis T-sejtek neoplasiája coeliakia talaján gyakran; rossz prognózis ulceratív jejunitis, bélperforáció CD4-, CD8+/-, cytotoxicus phenotypus, TCRβ+ Hepatosplenicus T-sejtes lymphoma γδ-t-sejtek neoplasiája, cytotoxicus phenotypus átlagéletkor 35 év, hepatosplenomegalia, csontvelői érintettség rossz prognózis: <2 év átlagos túlélés

84 Leukaemias T-sejtes lymphomák Felnőttkori T-sejtes leukaemia endémiás a Karib-tenger vidékén, Japán bizonyos részén HTLV-1 hordozók 2-3%-ában; átlagéletkor 58 év leukémia, csv-érintettség, nycs érintettség, gyakran bőr érintettség többféle típus, általában T-reg phenotypus (CD4+, CD25+, CD3+) Nagy granularis lymphocyta (LGL) leukaemia cytotoxicus T-sejtek/NKT-sejtek neoplasiája 60 év átlagéletkor, indolens lefolyás leukaemia, neutropenia, kb. 60%-ban RhF rheumatoid arthritis mellett kialakulhat reaktív LGL-sejtszaporulat

85 Myeloid betegségek thrombocyta erythrocyta LT-HSC hízósejt ST-HSC MPP CMP MEP GMP BMCP basophil eosinophil neutrophil CLP BCP monocyta/ macrophag TNKP B-sejt dendriticus sejt T-sejt NK-sejt

86 Nem-neoplasztikus csontvelői betegségek Erythroid sejtvonal betegségei anaemia erythrocytosis/polycythaemia Granulocyta sejtvonal betegségei Megakaryocyta sejtvonal betegségei

87 Anaemia Anaemia vvt szám: 4,7 6, / µl(4,2 5, / µl) haemoglobin: g/l ( g/l) haematocrit: 40,7 50,3 %(36,1-44,3%) MCH(mean corpuscular hemoglobin) normochrom / hypochrom /hyperchrom MCV(mean corpuscular volume) normocyter / microcyter / macrocyter RDW(red cell distribution width) anisocytosis

88 Anaemia Kiváltó okok Vérvesztés akut vérzés krónikus vérzés Csökkent termelés csökkent proliferáció gátolt érés Fokozott elhasználódás intrinsic vvt defektus extrinsic vvt defektus

89 Anaemia - vérvesztés Akut vérvesztés súlyos vérzés: >20% vérvolumen vesztése exsanguinatio: kivérzés (hypovolaemiás sokk) Krónikus vérvesztés kompenzáció fokozott vasfelhasználás vashiányos anaemia szöveti hypoxia fokozott ventilláció, fokozott cardiac output fáradtság, gyengeség, sápadtság

90 Anaemia csökkent termelés Csökkent proliferáció aplasticus anaemia őssejt és progenitor sejtek csökkent proliferációja/túlélése kb. 50%-ban ismeretlen ok gyógyszerek, hepatitis vírus infekció, thymoma, sugárkárosodás, stb. genetikai károsodás miatt csökkent proliferáció T-sejt aktiváció miatti csontvelő szuppresszió csontvelői infiltrációhoz társuló anaemia (myelophthisis) metastasis, fibrosis, granulomatosus gyulladás, tárolási betegség könnycsepp vvt-k + leukoerythroblastosis krónikus betegséghez társuló anaemia kr. vesebetegség, RA, IBD, carcinomák kr. gyulladás hepcidin, erythropoietin, thrombopoietin

91 Anaemia csökkent termelés Vashiányos anaemia (cytoplasmicus érés gátolt) anyagcsere: 3,5/2,5 g vas, 15-20%: vasraktár; 1-2 mg/nap excretio okok: felnőttek kb. 10%-a vashiányos (fejlett országokban) krónikus vérzés GI, női genitális tractus insufficiens táplálkozás malabsorpciós szindróma microcyter/ hypochrom anaemia anisocytosis

92 Anaemia csökkent termelés Megaloblastos anaemia (nukleáris érés gátolt) fólsav (B9): hiány okozói: kobalamin (B12): hiány okozói: DNS szintézis, repair, metiláció terhesség, obesitás, malabszorpció, diéta hiba DNS szintézis, zsírsav szintézis, stb. intrinsic factor hiány (autoimmun gastritis) anaemia perniciosa malabsorpció megaloblastok csontvelőben macrocytosis, anisocytosis

93 Anaemia hemolyticus Intrinsic abnormalitás spherocytosis thalassaemia sarlósejtes anaemia Extrinsic abnormalitás autoimmun hemolyticus anaemia microangiopathiás hemolyticus anaemia

94 Anaemia hemolyticus Spherocytosis általában AD cytoskeleton sejtmembrán interakció zavara (spectrin, ankyrin, stb. mutáció) spherocyták lépben sequestrálódnak splenomegalia, cholelithiasis aplasticus crisis parvovirus B19 infekció

95 Anaemia hemolyticus Hemoglobin szerkezete Haemoglobin A (α2β2) Haemoglobin A2 (α2δ2) 1-3% normálisan Haemoglobin F (α2γ2) <1% normálisan

96 Anaemia hemolyticus Sarlósejtes anaemia az első molekuláris betegség Pauling eltérő Hgb szerkezet Epidemiológia 5% hordozó (teljes populációi) Afrikában 1-2% incidencia rezisztencia maláriával szemben

97 Anaemia hemolyticus Sarlósejtes anaemia Pathogenesis β-globin génben pontmutáció HgbS alacsony O 2 mellett aggregálódik Következmény krónikus hemolysis microvascularis obstrukció splenomegalia, lép fibrosis pneumococcus infekcióra hajlam aplasticus crisis(parvovirus B19 infekció)

98 Anaemia thalassemia Thalassaemia thalassa+ haema= Sea+ blood gyakori a Mediterrán országokban β-globin vagy α-globin mutáció miatt Hgb deficiencia protektív maláriával szemben populáció kb. 2%-a Pathogenesis hemolyticus anaemia hypochrom, microcyter anaemia kevés HgbA abnormális globin-aggregátumok ineffektív erythropoesis alacsony hepcidin koncentráció - vastúlterhelés

99 Anaemia thalassemia β-thalassaemia β-thalassaemia major homozigóta állapot 6-9 hónapos korban HgbF emelkedés súlyos, transzfúziót igényel β-thalassaemia minor heterozigóta állapot enyhe anaemia, microcytosis

100 Anaemia thalassemia α-thalassaemia 4 gén dózisfüggő a betegség néma hordozó egy gén deléciója nincsenek tünetek α-thalassaemia hordozó két gén deléciója hasonlít a β-thalassaemia minorra Haemoglobin H betegség három gén deléciója HgH(β4) magas O 2 -affinitású szöveti hypoxia klinikai kép: kicsit enyhébb, mint β-thalassaemia major hydrops foetalis Hgb Barts (γ4) magas O 2 -affinitású, szöveti hypoxiát eredményez nagyon súlyos, transzfúziót igénylő anaemia

101 Anaemia hemolyticus Extrinsic abnormalitás autoimmun hemolyticus anaemia idiopathiás autoimmun betegség része pl. SLE gyógyszer okozta pl. penicillin B-sejtes lymphoma következménye antitestek: következménye komplement-fixáció és lízis phagocytosis microangiopathiás hemolyticus anaemia TTP: thromboticus thrombocytopenias purpura HUS: hemolyticus uraemias szindróma SLE, DIC, paraneoplasticus

102 Erythrocytosis Fogalmak erythrocytosis: sok vvt (Htc > 51/48%, vvt > 6,1 / 5, /l polyglobulia: > 185/165 g/l hemoglobin polycythaemia: emelkedett vvt tömeg polycythaemia vera neoplasticus betegség secunder polycythaemia

103 Szekunder polycythaemia Congenitalis Szekunder polycythaemia Hypoxia miatt Szív/tüdőbetegség dohányzás alvási apnoe veseartéria stenosis EPO nem EPO Hgb-O 2 affinitás Szerzett EPOR mutáció Hypoxia független gyógyszer paraneoplasticus (májrák, veserák, hemangioblastoma) P 50 P 50 normál Haemoglobinopathia 2,3BPG-deficiencia VHL mutáció HIF2A mutáció Tefferi A. et al. Nat Rev Clin Oncol 2009 alapján

104 Granulocyta rendellenességek Leukopenia Leukocytosis

105 Neutropenia Fogalmak leukopenia: < 4000 / µl fehérvérsejt-szám neutropenia: < 1500 / µl abszolút neutrophil szám agranulocytosis: < 100 / µl abszolút neutrophil szám Kiváltó okok Csökkent termelés granulopoesis szuppresszió precursorok károsodása ineffektív haematopoesis congenitalis betegség Fokozott elhasználódás immunológiai károsodás splenomegalia perifériás felhasználás

106 Neutropenia Következmények bakterialis/gombás infekciók gyakori szájüregi, necrotizáló, gangraenás gyulladás gyakori légúti infekciók Morphológia hypocellularis vagy hypercellularis csontvelő

107 Leukocytosis Fogalmak leukocytosis: > / µl fehérvérsejt-szám leukaemoid reakció: jelentős leukocytosis, éretlen precursorokkal Kiváltó tényezők bakterialis infekció granulocytosis viralis infekció lymphocytosis allergiás reakciók eosinophilia paraneoplasticus: Hodgin lymphoma, plasmasejtes myeloma

108 Thrombocytosis Fogalmak > / mm 3 Kiváltó okok gyulladás (IL6) IBD, RA, tuberculosis paraneoplasia carcinoma vashiány

109 Thrombocytopenia Fogalmak normális thrombocyta: / mm 3 vérzéses szövődmények: / mm 3 Okok: A. Csökkent termelés: csontvelő elégtelenség, infiltráció B. Csökkent túlélés: ITP, TTP, HUS, DIC C. Sequestratio: hypersplenismus

110 Haematopoiesis LT-HSC MYELOID thrombocyta erythrocyta ST-HSC hízósejt MMP CMP MEP GMP BMCP basophil eosinophil neutrophil CLP BCP monocyta/ macrophag LYMPHOID TNKP T-sejt NK-sejt B-sejt dendriticus sejt HISTIOCYTÁS

111 Histiocyta neoplasiák Langerhans-sejtes neoplasiák (histiocytosis X) Epidemiológia 0,5-0,9/ gyermek, ritkább felnőttben 2 év alatt magas mortalitás (30-50%) Klinikai kép eosinophil granuloma: 5-15 év, soliter lézió: csont, tüdő, lágyrész Hand-Schüller-Christian betegség: 2-10 év, multiplex csontlézió, diabetes insipidus Letterer-Siwe betegség: < 2 év, disszeminált; csont és lágyrész érintettség

112 Histiocyta neoplasiák Langerhans-sejtes neoplasiák (histiocytosis X) Morphológia Langerhans-sejt: dendriticus sejt bőrben/nyh-ban morphológia: ovalis mag, maghártya behúzódás immunhisztokémia: CD1a, langerin, CD68 elektronmikroszkópia: Birbeck-granulum gyakori a BRAF mutáció

113 Histiocyta neoplasiák Dendriticus sejtes sarcomák Epidemiológia nagyon ritkák Klinikai kép nyirokcsomó érintettség lágyrész/szervi manifesztáció tüdő/máj metastasis előfordul Típusok interdigitáló dendriticus sejtes sarcoma follicularis dendriticus sejtes sarcoma egyéb

114 Myeloid neoplasiák myeloproliferatív neoplasia 6-10/ incidencia év között leggyakrabban (van kivétel) myelodysplasias szindrómák betegek 80%-a 60 év feletti év: 7,1/ incidencia 80 év felett: 35,5/ incidencia fokozott proliferáció érészavar acut myeloid leukemia 60 év az átlagéletkor kb. 3/ incidencia súlyos érészavar és fokozott proliferáció

115 Myeloproliferatív neoplasiák Epidemiológia 6-10/ incidencia év között leggyakrabban (van kivétel) Felosztás krónikus myeloid leukémia polycythaemia vera essentialis thrombocythaemia primer myelofibrosis krónikus neutrophil leukaemia mastocytosis MPN eosinophiliával

116 Krónikus myeloid leukaemia 1845 első klinikopathologiai leírás CML-ről 1960 Ph-kromoszóma leírása (első citogenetikai eltérés malignitásban) 1973 Ph-transzlokáció leírása 1984 BCR-ABL1 fúziós fehérje megváltozott adhézió a csontvelőben fokozott proliferáció fokozott túlélés gyakoribb elköteleződés 1996 első tirozin-kináz gátló (imatinib)

117 Krónikus myeloid leukaemia Epidemiológia 1-2/ incidencia év között leggyakrabban PTE Path: átlag: 52,9 év (7-84 év) Klinikai jellemzők 20-45% tünetmentes fogyás, gyengeség, éjszakai izzadás, hasi diszkomfort leukocytosis (általában > /µl) thrombocytosis (általában > / µl) splenomegalia

118 Ph-negatív MPN Polycythaemia vera Essentialis thrombocythaemia Primer myelofibrosis incidencia ,5-1,5 életkor kb. 60 év kb. 60 év év tünetek perifériás vér csontvelő hiperviszkozitás, thrombosis, lép thrombosis, vérzés, erythromelalgia erythrocytosis (Hgb>185,Htc>51%), thrombocytosis (>450), enyhe neutrophilia, tct anisocytosis basophilia trilinearis proliferáció érett, heterogén megakaryocyták normocellularis hyperlobulalt megakaryocyták B-tünetek, anaemia, máj/lép thrombocytosis/cml- szerű, leukoerythroblastosis, anisopoikilocytosis myeloid proliferáció atypusos megakaryocyták citogenetika 20%, nem specifikus < 5%, nem specifikus 35-40%, nem specifikus mol. biológia JAK2 JAK2, MPL, egyéb JAK, MPL, egyéb transzformáció 2-3% <2% 5-20% túlélés >15 év >15 év 3-10 év

119 Mastocytosis Epidemiológia heterogén betegségcsoport cután mastocytosis: gyermekkori, általában < 6 hónap szisztémás mastocytosis: év Klasszifikáció cután mastocytosis urticaria pigmentosa diffúz cután mastocytosis soliter mastocytoma szisztémás mastocytosis csontvelő, bőr, GI

120 MPN tirozin kináz betegségek JAK2 exon12 4% BCR-ABL1 100% JAK2 V617F 95% MPL W515 MPL W515 5% 10% JAK2 V617F 50% JAK2 V617F 50% KIT D816V 85% PDGFRα PDGFRβ FGFR1 abnorm. 100% CML PRV ET PMF Mastocytosis PDGFR/ FGFR1 neoplasiák

121 Myeloproliferatív neoplasiák Összefoglalás időskori betegségek fokozott proliferáció tirozin-kinázok fontos szerepe magas sejtszám miatt komplikációk akut leukémia (blasztos krízis) rizikója csontvelő fibrosis csontvelő elégtelenség rizikója

122 Myelodysplasiás szindrómák heterogén betegségcsoport klonális HSC betegség ineffektív haemopoesis akut leukaemia progresszió rizikója időskori betegség

123 MDS - jellemzők Epidemiológia betegek 80%-a 60 év feletti év: 7,1/ incidencia 80 év felett: 35,5/ incidencia 14 év alatt: 0,1/ incidencia férfiak kb 2 gyakrabban érintettek Etiológia congenitalis csv elégtelenség, korábbi kemoterápia ionizáló sugárzás, vegyszer-expozíció (mezőgazdaság, vegyipar) Klinikai jellemzők neutropenia, anaemia, thrombocytopenia

124 MDS diagnózis alapjai Morphológia vér és csv citológia, csv szövettan dysplasticus morphológiai (phenotypus) jelek dyserythropoesis dysgranulopoesis dysmegakaryopoesis blasztok aránya gyűrűsideroblasztok aránya monocyták aránya Genetika klonális citogenetikai/molekuláris genetikai eltérés Klinikum kiváltó ok kizárása (pl. alkoholizmus, krónikus májbetegség, vitaminhiány, stb.)

125 MDS ineffektív haematopoesis proaptotikus csontvelői microkörnyezet gyulladásos cytokinek? (pl. TNFα, IFNγ) fokozott prolilferáció T-sejt mediálta myelosuppresszió krónikus, autoimmun-jellegű aktivitás? beszűkült őssejt repertoir korlátozott differenciációs képesség myeloid, mint alapértelmezett útvonal

126 Akut myeloid leukaemia Epidemiológia 60 év az átlagéletkor kb. 3/ incidencia Etiológia ionizáló sugárzás kemoterápia: alkiláló szerek, topoizomeráz gátlók vegyszerek: permetezőszerek, benzol genetikai betegségek: Down, Fanconi anaemia, Bloom, Wiscott-Aldrich, stb. Klinikai kép cytopaenia következmények: gyengeség, infekciók, vérzés extramedullaris manifesztáció

127 Akut myeloid leukaemia Definíció >20% blast vérben/csontvelőben jellemző citogenetikai eltérés jelenléte + blastszaporulat blast morphológialag lehet: myeloblast promyelocyta monoblast promonocyta megakaryoblast erythroblast

128 Akut myeloid leukaemia Perifériás vér anaemia, thrombocytopenia lehet aleukaemiás Csontvelő hyper/hypocellularis lehet fibroticus Áramlási citometria blastarány sejtvonal meghatározás leukaemia-asszociált immunphenotypus (LAIP) Citogenetika karyotipizálás és FISH Molekuláris genetika transzlokációk RT-PCR alapú kimutatása mutációk kimutatása

129 Akut myeloid leukaemia Molekuláris patogenezis 1-es típusú mutáció jelátviteli útvonal fokozott proliferáció pl.: NRAS/KRAS, FLT3, KIT, JAK2, PTPN11 2-es típusú mutáció transzkripciós faktorok differenciációs zavar pl.: CBF, MLL, NPM1, CEPBA, RUNX1, RARA 3-as típusú mutáció? epigenetikai reguláció differenciációs zavar pl.: TET2, IDH1/2, DNMT3A, ASXL2, EZH2 Pedersen-Bjergaard J et al. Leukemia. 2006;20(11):

130 Akut myeloid leukaemia - klasszifikáció t(8;21)(q22;q22) RUNX1-RUNX1T1 AML visszatérő genetikai eltéréssel AML myelodysplasiával kapcsolatos eltérésekkel AML, terápiával összefüggő AML, máshogy nem osztályozott Myeloid sarcoma inv(16)(p13q22) CBFB-MYH11 t(15;17)(q24;q21) PML-RARA t(9;11)(p22;q23) MLLT3-MLL t(6;9)(p23;q34) DEK-NUP214 inv(3)(q21q26) RPN1-EVI1 t(1;22)(p13;q13) RBM15-MKL1 NPM1 mutáció CEBPA mutáció Down-szindrómához társuló myeloid proliferációk

131 AML t(15;17) Jellemzők 5-10% AML fiatal felnőtt DIC kedvező prognózis ATRA kezelés differenciációt érhet el myeloblastok 10% körül variáns transzlokációk pl. t(11;17)(q23;q11) már kedvezőtlen hypergranuláris (klasszikus) hypogranuláris (microgranularis): bilobált, hajtogatott monocytaszerű erős CD33, CD177, de CD34-, HLADR- PML-RARA fúzió, abnormális PML lokalizáció