Gondos Tibor Súlyos szeptikus betegek az intenzív osztályon felismeréstől a kezelésig

Átírás

1 Gondos Tibor Súlyos szeptikus betegek az intenzív osztályon felismeréstől a kezelésig Semmelweis Egyetem Egészségtudományi Kar Budapest

2 Szepszis = a szervezet válaszreakciója infekcióra

3 Infekció és szepszis Infekció mikróbák inváziójára adott lokális, szabályozott, gyulladásos válaszreakció A normális szervezeti válaszreakció lokalizálja és kontrollálja a mikrobiális inváziót és megindítja a szöveti károsodás gyógyulását A gyulladásos reakciót a lokális makrofág aktiválódás, valamint proinflammatorikus, illetve antiinflammatorikus mediátorok keletkezése jellemzi Szepszis akkor alakul ki, ha a gyulladásos reakció generalizálódik és olyan normál szöveteket is érint, amelyek messze vannak az infekció helyétől Megszűnik az egyensúlyi helyzet a pro- és az antiinflammációs hatások között Disszeminált endotél sérülés alakul ki

4 SIRS szepszis súlyos szepszis SIRS: nem-infekciós eredetű szisztémás szervezeti válaszreakció Kritériumai 2 tünet az alábbiak közül testhőmérséklet 38,4 C felett vagy 35,6 alatt pulzusszám 90/min felett légzésszám 24/min felett, vagy a PaCO2 32 Hgmm alatt fehérvérsejtszám felett vagy alatt, vagy 10%-nál több éretlen alak Szepszis: infekcióra adott szisztémás szervezeti válaszreakció Súlyos szepszis: a szeptikus folyamatok szervi elégtelenséget váltottak ki

5 SIRS nem infekciós eredetű okai

6 Szeptikus sokk Infekció, vagy infekció-indukálta mediátorok kiváltotta kardiovaszkuláris dekompenzáció Adekvát volumen terápia ellenére > 1 órán át tartó hipotenzió (syst. vérnyomás < 90 Hgmm, vagy a csökkenés > 40 Hgmm) Disztributív sokk, alacsony SVR-el és magas CO-val, fokozott kapilláris permeabilitással Gyakori a miokardiális diszfunkció Súlyos celluláris diszfunkció, apoptózis, MOF Mortalitás > 50 %

7 Szepszis patofiziológiája főbb lépések Különböző noxák immunrendszer aktiválódik beindul az inflammációs kaszkád (>150 mediátor) aktiválódik a véralvadás, thrombocita aggregáció disszeminált mikrothrombusok disszeminált keringési zavar Szeptikus sokk excesszív mértékű válasz megfelelő terápia hiányában fatális Proinflammációs citokinek: TNF-α, Interleukin -1, -6, -8, -12, -18, Interferon-γ, Granulocita-kolonia stimuláló faktor Anti-inflammációs citokinek: Interleukin-10, TNF receptorok, Interleukin-1ra, Transforming growth factor-β Koagulációs rendszer, komplement rendszer, kontakt rendszer, thrombocita aktiváló faktor, arachidonsav metabolitok, reaktív oxigén vegyületek, nitrogén oxid

8 Szepszis patofiziológiája paralel kaszkádok szerepe

9 A szervezet infekcióra adott válasza szepszis, súlyos szepszis kialakulása Patogén Infekció A homeosztázis felborulása Szervi diszfunkciók Halál A szervezet válasza Inflammáció Endotél diszfunkció Egyéb tényezők Koaguláció/ fibrinolízis

10 Szepszis patogenezise Áttekintés Patogén Anti-inflammációs mediátorok Szervezet válasza Infekció pl. pl. IL-10, IL-1ra receptor antagonista antagonista Pro-inflammációs mediátorok Leukocita aktiváció Mitochondrium diszfunkció Szervi diszfunkció Halál Szöveti ártalom Mikrovaszkuláris koaguláció/ trombózis pl. pl. tumor nek nekrózis ózis factor, IL-1, IL-6, IL-8, NO Inflammáció Mikrovaszkuláris áramlási redisztribució Fibrinolízis gátlás Endotel diszfunkció Szövet fak faktor expresszálás expresszálás Coaguláció aktiválás

11 A homeosztázis felborulása szepszisben Endotél diszfunkció s i z í ol n i r b i F ó i c á m am láció l f In gu a Ko A homeosztázis egyensúlyának a felborulása

12 Inflammáció: fehérvérsejtek és az endotélium Monocita TNF IL-1 Adhézió IL-6, IL-8 Neutrofil Tumor nekrózis factor (TNF) Citokinek: IL-6, IL-8, IL-10 Oxigén szabadgyökök Thrombocita activáló faktor Proteázok Inflammáció Koaguláció Prosztaglandinok Gátolt Leukotriének fibrinolízis Bradykinin Mikrovaszkuláris thrombózis Szöveti faktor Endotél károsodás Endotélium Makrofágok Inflammációs terület kemotaktikus mediátorok (pl. szelektinek) a fehérvérsejteket a gyulladásos területre vonzák IL: interleukin

13 Az inflammációs kontroll elvesztése szepszisben INFLAMMÁCIÓS VÁLASZ Anti-inflammációs/pro-inflammációs mediátorok és citokinek Csökkent válasz Progrediáló szepszis Kiegyensúlyozott válasz Túlzott kompenzáció/cars Fokozott válasz Szepsis, súlyos szepszis és MODS Immunoszuppresszió Fokozott hajlam másodlagos infekcióra Halál Gyógyulás Halál CARS: compensatory anti-inflammatory response syndrome, MODS: multi-organ dysfunction syndrome

14 A thrombin központi szerepe a szepszis patogenezisében Endotél diszfunkció Szöveti faktor Közös koagulációs út Thrombin képződés Inflammáció Leukocita aggregáció/ adhézió Fibrin alvadék kialakulása és thrombocita aktiváció Csökkent fibrinolízis Prokoagulációs állapot Mikrovaszkuláris thrombózis

15 Csökkent fibrinolízis szepszisben TAFI és PAI-1 Thrombin Pro-koagulációs mechanizmus TAFI Csökkent fibrinolízis Mikrothrombusok megmaradnak PAI-1 TNF-α, IL-1 Endotél diszfunkció TAFI: tissue activatable fibrinolysis inhibitor, PAI-1: plasminogen activation inhibitor-1

16 Endogén szabályozó mechanizmusok Anti-inflammációs anti-inflammációs citokinek pl. IL-10 és IL-13 Csökkentik az inflammációs választ PC és AT gátolják a thrombin kialakulását és így a thrombin-mediálta inflammációt PC direkt antiinflammációs hatás Antikoagulációs/antithrombotikus PC, AT, tissue factor pathway inhibitor Fibrinolízis PC és tissue plasminogen activator Meggátolják a koaguláció generalizálódását Eltávolítják a kialakult mikrothrombusokat és fenntartják a vérkeringést APC: aktivált protein C, AT: antithrombin

17 Az endogén aktivált protein C szerepe Fokozott fibrinolízis TM: thrombomodulin, mepcr: membrane-bound endothelial protein C receptor, PAI-1: plasminogen activation inhibitor PAI-1 gátlás Alvadási kaszkád PAI-1 Koaguláció Aktiváció VIIIa Aktiváció Va Fibrinogén Fibrin/ thrombociták VIII Thrombin V Protein C Aktivált protein C Protein S TM mepcr Endotél sejt felszín

18 SÚLYOS SZEPSZIS, SZEPTIKUS SOKK SZERVI MANIFESZTÁCIÓI

19 Hogyan lesz a szepszisből súlyos szepszis, MOF? Kardiovaszkuláris elégtelenség Pulmonális elégtelenség Veseelégtelenség Gasztrointesztinális rendszer és a máj elégtelensége Idegrendszeri elégtelenség Hypothalamus-hypophysis-mellékvese tengely elégtelensége Véralvadási elégtelenség, DIC

20 Szepszis súlyosságát meghatározó tényezők Nincs semmilyen kapcsolat a szepszis súlyossága és a láz, ill. a fehérvérsejt szám között A SIRS kritériumok száma nem jelzi a súlyosságot A szepszis okozta szervi működészavarok száma és súlyossága egyértelműen jelzi a szepszis súlyosságát Ha a szervi elégtelenség progrediál súlyosbodik a szepszis Minél több szerv érintett, annál súlyosabb a szepszis dominó effektus 4-5 szervi elégtelenség esetén a szeptikus folyamatok már gyakran irreverzibilisek Nincs egyetlen szepszisre specifikus laboratóriumi vizsgálat sem

21 A szepszis diagnosztikája: klinikai jelek Maghőmérséklet 38,4 C fok felett vagy 35,6 C fok alatt Idősekben, legyengült betegekben gyakran csak hőemelkedés van, vagy az sincs Tachycardia Szokásos terápiával alig befolyásolható Néhány infekció relatív bradycardiával jár (legionellosis, typhus abdominalis, psittacosis) Tachypnoe (24/min felett) Tudatállapot megváltozása Izgatottság, nyugtalanság, zavartság, delirium, coma Általános állapot Rossz közérzet, gyengeség, hányinger, hányás, hasmenés A primer infekció okozta lokális szervi tünetek (ha vannak)

22 A szepszis diagnosztikája: hemodinamikai jelek Csökkenő vérnyomás Kezdetben a vérnyomás normális vagy magasabb, a bőr meleg, kipirult Jól kezelt betegnél mindig kialakul a hiperdinám keringés (magas perctérfogat, alacsony SVR) Akut szívelégtelenség korábban egészséges szív esetén is órák alatt kialakulhat, drámaian rontva a hemodinamikát Jobb-bal és bal-jobb söntök kialakulása Splanchnikus és a renális perfúzió romlása Oliguria, veseelégtelenség A mikrocirkuláció károsodása

23 A szepszis diagnosztikája: laboratóriumi paraméterek fehérvérsejtszám (kvalitatív vérkép) thrombocitaszám szérum bilirubin, SGOT, SGPT BUN, szérum kreatinin prothrombin CRP, PCT laktát, acidózis D-dimer (IL-6, APC, AT-III)

24 A szepszis kezelésének összetevői A kiindulási góc eradikálása Antimikróbás terápia Sebészi beavatkozás Standard intenzív terápia, aminek célja a homeosztázis helyreállítása, a circulus vitiosus-ok megszüntetése Antimediátor terápia Aktivált protein C Immunglobulin (?) Szteroid (?) Egyéb (mediátor ellenes antitestek, inhibitorok, mediátor eltávolítási technikák) (?)

25 Surviving Sepsis Campaign a sürgősségi és intenzív betegellátásban

26 Phase 1 Barcelona declaration Barcelona Declaration ( ) European Society of Intensive Care Medicine Society of Critical Care Medicine International Sepsis Forum Cél: 5 éven belül a szepszis mortalitását 25%-kal csökkenteni széleskörű képzés egységes definíciók kialakítása adekvát szepszis diagnosztika korai, adekvát standard kezelés (protokollok) egészségügyi vezetők, kormányok, publikum bevonása

27 Phase 2 Evidence based guideline Surviving Sepsis Campaign guidelines for management of severe sepsis and septic shock Intensive Care Med 2004, 30, Intensive Care Med 2008, 34, Bogár L., Gondos T., Molnár Zs., Ökrös I.: A súlyos szepszis és a szeptikus sokk kezelésének szakmai irányelvei. Aneszt. Intenzív Terápia 34, Suppl.1, 3-58, 2004; 2006

28 Phase 3 Implementation Implementationand and education education Az SSC guideline 48 javaslatot tartalmaz túl sok a klinikai gyakorlat számára Csokorba kell gyűjteni az egyszerű, közös, gyakori, evidenciával bíró elemeket bundles 2 bundles könnyű mérni, befolyásolják a túlélést, könnyű kivitelezni Reprezentálják a legbiztonságosabb betegellátást Szepszis reszuszcitációs bundle Szepszis management bundle

29 Szepszis reszuszcitációs bundle 6 órán belül kell megvalósítani 2. Szérum laktát mérés 3. Hemokultúra levétele antibiotikum alkalmazása előtt 4. Széles-spektrumú antibiotikum adása 3 órán belül SBO-n, és 1 órán belül ITO-n 5. Hipotenzió és/vagy laktát > 4 mmol/l esetén: - min. 20 ml/kg krisztalloid (vagy ennek megfelelő kolloid) adása - folyadékterápiára nem reagáló hipotenzió esetén vazopresszor adása, hogy a MAP >65 Hgmm legyen 6. Perzisztáló hipotenzió (szeptikus sokk) és/vagy laktát >4 mmol/l esetén: elérendő CVP > 8 Hgmm elérendő ScvO2 > 70%

30 Szepszis management bundle 24 órán belül meg kell valósítani Alacsony-dózisú szteroid terápia szeptikus sokkban, a standardizált ITO protokollnak megfelelően Aktivált protein-c (Xigris) adása a standardizált ITO protokollnak megfelelően Szoros glukóz kontroll, > a normál érték alsó limitjénél, de <150 mg/dl (8,3 mmol/l) Az inspirációs plató nyomást < 30 cm H2O-en tartani mechanikus lélegeztetés esetén

31 Aktivált protein-c alkalmazása Háttér: rhapc adása javallt szepszis indukálta többszervi elégtelenség esetén a best standard care kiegészítéseként, ahol a várható mortalitási rizikó magas (APACHE II >25), nincs abs. kontraindikáció vérzéses miatt, vagy rel. kontraindikáció, ami ellensúlyozná a potenciális előnyöket. Korai, pro-koagulációs fázisban adott rhapc szignifikánsan javította a túlélést (PROWESS). Alkalmazás: Bogár L., Gondos T.: Az aktivált protein C alkalmazásának javallatai és ellenjavallatai a súlyos szepszis kezelésében. Aneszteziológia és Intenzív Terápia 34, 23-26, 2004.

32 Aktivált protein-c alkalmazása Mérlegelendő az alkalmazása: Számos betegség kizáró tényező volt a PROWESS vizsgálatban (pl. extrém obesitas, moribund állapot, gyerekek, terhesség, ac. pacreatitis, DVT, tüdőembólia, hematológiai betegségek, stb) ezért ezen esetekben kellő tapasztalat hiánya miatt különös óvatossággal kell eljárni Alkalmazása DIC esetén: Manifeszt DIC esetén sürgős rhapc adása javallt. Az adverz vérzésveszély nem fokozódik, hacsak nincs súlyos konzumpciós koagulopathia (thr < 30000mm3, fibrinogén <1,0 mg/ml, prothrombin idő <30%) Heparinnal és kumarinokkal történő együttes adás: Felmerült heparin rhapc interakció lehetősége, mivel a relatív rizikó csökkenés nagyobb volt azon betegeknél, akik nem kaptak egyidejűleg heparint is. Bár a mortalitás nem különbözött, mérlegelendő a heparinnal, vagy kumarinnal történő együttes alkalmazás

33 Mikor kell a Xigris adását mérlegelni? Ha betegnek kettő vagy több szepszis okozta szervi diszfunkciója van A beteget folyamatosan intenzív osztályon kell kezelni és státuszát kiértékelni Amikor a beteg állapotában a best standard care alkalmazása mellett nincs lényeges státusz javulás, vagy romlás van (pl. vazopresszor igény, PaO2/FiO2, thrombocita szám) mérlegelni kell a Xigris adását Időzítés: A Xigris terápia indításának indikációja függ az infekció típusától, a betegség várható kimenetelétől és a szervezet várható védekező képességétől

34 Early Indication Fulmináns szepszis Purpura fulminans Toxic shock szindróma, cellulitis Meningitis szervelégtelenséggel Fulmináns, közösségben szerzett pneumónia A felvételkori súlyossági mutatók és a státusz nem képesek megjósolni az egyedi kimenetelt, a gyors progresszió miatt minden késlekedés a Xigris terápia megkezdésével irreverzibilis szöveti és szervi eltérésekhez vezet 3-6 órával a best standard care megkezdése után mérlegelni kell a Xigris adását A késlekedés gyorsan irreverzibilis szervkárosodásokat eredményez és kialakulnak a kezelés kontraindikációi (alacsony thrombocita szám)

35 Resuscitate and Re-evaluate indikáció Közösségben szerzett pneumonia Ascendáló cholangitis Pyelonephritis obstrukcióval Katéter- okozta szepszis Immunoszupprimált betegek Ha a klinikai állapot nem javul vagy romlik 6-12 órával az adekvát kezelés biztosítása után mérlegelni kell a Xigris adását Például: nincs változás a vazopresszor igényben, nem javul az oxigenizáció, oliguria és metabolikus acidosis van, csökken a thrombocita szám, stb.

36 Late Indication Posztsebészeti betegek Peritonitis és egyéb sebészeti infekciók Nosocomiális pneumonia Az infekciós forrás kontrollálása utáni várható javulás (műtét, hatásos antibiotikum) és a best standard care alkalmazása ellenére nem következett be javulás Sebészeti beavatkozás után 12 órás várakozási idő van: - újraértékelni a beavatkozás és a standard kezelés hatékonyságát mielőtt elindítanánk a Xigris kezelést - van idő a hemosztázis rendezésére Nem javasolt, hogy a Xigris terápiát 36 órával a standard kezelés beállítása után kezdjük el

37 Kontraindikációk (PROWESS) Aktív belső vérzés Friss (3 hónapon belüli) hemorrhágiás stroke Friss (2 hónapon belüli) intracraniális vagy intraspinális sebészet vagy súlyos, kórházi ellátást igénylő fejsérülés Trauma életet veszélyeztető vérzés veszélyével (pl. máj-, lépsérülés vagy komplikált medencetörés) Epidurális katéterrel lévő beteg Intracraniális daganat vagy lézió, vagy agyi beékelődés tünetei

38 Kontraindikációk és figyelmeztetések Heparin > 15 U/kg/óra (EMEA: kontraindikáció) Thrombocita szám < 30,000/mm3, még ha transzfúzió után emelkedik is (EMEA: kontraindikáció) Friss thrombolítikus terápia (3 napon belüli) Nemrég alkalmazott (< 7 nap) orális antikoaguláns, vagy glycoprotein IIb/IIIa inhibitor, vagy egyéb thrombocita gátló Ismert vérzékenység Krónikus, súlyos májbetegség (pl. Child-Pugh C) Bármilyen állapot, ahol a vérzékenység szignifikáns veszélyeztető tényező, különösen nehezen kezelhető lokalizáció esetén

39 Összegzés Xigris alkalmazása szignifikánsan javítja a súlyos szepszisben szenvedő betegek túlélését Mérlegelni kell alkalmazását a best standard terápia kiegészítéseként ha a betegnek kettő vagy több szepszis okozta szervi diszfunkciója van A beteget folyamatosan intenzív osztályon kell kezelni és státuszát időről - időre újraértékelni Időben észre kell venni, ha a beteg állapota nem javul az alkalmazott standard kezelés ellenére Figyelni kell a kontraindikációkat Mivel a Xigris az inflammációs kaszkád több pontján beavatkozva képes visszaállítani a felborult egyensúlyi helyzetet nagyon fontos a szer időbeli alkalmazása