A komplementrendszer szerepe. kóros folyamatok kialakulásában

Átírás

1 A komplementrendszer szerepe kóros folyamatok kialakulásában Józsi Mihály február 20.

2 Veleszületett és adaptív immunitás veleszületett immunitás mikrobák B-limfocita adaptív immunitás ellenanyagok epitélium fagociták T-limfocita komplement NK-sejt órák napok (A. Abbas nyomán)

3 physical barriers (soluble) (modified after Erdei-Gergely: Immunobiology [Medicina])

4 (soluble) physical barriers

5 A komplementrendszer felfedezése XIX.sz. vége: Fodor József a lépfenét okozó Bacillus anthracis-szal immunizált nyulak vérében elpusztul a kórokozó Jules Bordet a szérum hőkezelésével (56 o C-on) inaktiválható ez a hatás Fodor József ( ) Specifikus ellenanyag jelenléte szükséges, de az immunizálással nem nő ennek a szérum faktornak a mennyisége. Paul Ehrlich Komplementer (kiegészítő) faktor, ami az ellenanyag mellett szükséges a kórokozó elpusztításához.

6 A komplementrendszer felfedezése Jules Bordet 1919, Nobel-díj Factors in blood serum work with antibodies to destroy bacteria, and Bordet's discovery of these complement proteins allowed the creation of tests that could diagnose many dangerous infectious diseases. originally described as a heat-labile serum factor that complements IgG in bacterial killing

7 Cikkek száma a PubMed-ben complement vagy complement system kulcsszóra keresve a rendszer (fő funkciója) felfedezése komponensek, új utak azonosítása, leírása, jellemzése betegségek, terápia

8 A komplementrendszer ma több, mint 40 komponens ismert: - egymást láncreakcióban aktiváló oldékony faktorok - szabályozó molekulák (oldékony és sejtmembrán-kötött) - az aktivált komponenseket megkötő sejtfelszíni receptorok a veleszületett immunitás esszenciális végrehajtó rendszere inaktívan testszerte jelen van a vérben, testfolyadékokban lépésről lépésre aktiválódik (kaszkád)

9 A komplementrendszer funkciói Veleszületett immunitás Adaptív immunitás Egyéb élettani folyamatok opszonizáció mikrobák lízise kemotaxis gyulladás sejtek aktiválása B-sejtek aktiválása autoreaktív B-sejtek eliminálása T-sejt válasz elősegítése immunkomplexek eltávolítása apoptotikus és nekrotikus sejtek eltávolítása felesleges szinapszisok eltávolítása érképződés sebgyógyulás méhlepény fejlődése...

10

11 A komplementrendszer aktiválódása és szerepe klasszikus út lektin út alternatív út ellenanyagok felismerés (mintázatfelismerő molekulák) C3 C3b amplification loop opszonizáció, fagocitózis terminális út C5 C5a gyulladás, sejtaktiváció szabályozó molekulák gátolják a saját sejtek, szövetek károsodását C5b-9 lízis (célsejt feloldása)

12 The Nobel Prize in Chemistry 2017 Jacques Dubochet, Joachim Frank and Richard Henderson for developing cryo-electron microscopy for the high-resolution structure determination of biomolecules in solution

13 Sharp TH et al. J Struct Biol Feb;197(2):

14 Serna M et al., Nat Commun Feb 4;7: C5b (tan) C6 (green) C7 (yellow) C8α (magenta) C8β (dark blue) C8γ (orange) C9 (light blue)

15 Lokálisan termelt és intracelluláris komplement Hajishengallis et al. Nat Immunol., 2017;18:

16 Hajishengallis et al. Nat Immunol. 2017, 18:

17 A komplementrendszer aktiválódása és szerepe klasszikus út lektin út alternatív út ellenanyagok felismerés (mintázatfelismerő molekulák) C3 C3b amplification loop opszonizáció, fagocitózis terminális út C5 C5a gyulladás, sejtaktiváció szabályozó molekulák gátolják a saját sejtek, szövetek károsodását C5b-9 lízis (célsejt feloldása)

18 A komplementaktiváció szabályozása klasszikus út lektin út alternatív út C1-inhibitor properdin CR1 MCP DAF I-faktor C4BP C3 H-faktor C3b CR1 MCP DAF I-faktor C5 C5a karboxipeptidáz N vitronectin clusterin CD59 C5b-9 C4BP: C4b-binding protein CR1: complement receptor type 1 MCP: membrane cofactor protein DAF: decay accelerating factor

19 A komplementrendszer és betegségek ahus: atypical haemolytic uraemic syndrome AMD: age-related macular degeneration C3G: C3 glomerulopathy CARPA: complement activation-related pseudo allergy PNH: paroxysmal nocturnal haemoglobinuria SIRS: systemic inflammatory response syndrome SLE: systemic lupus erythematosus TMA: thrombotic microangiopathy Ricklin et al., Nat. Rev. Nephrol., 2018; 14:26-47

20 Saját nem-saját felismerése 1. stratégia: a nem-saját felismerése és megtámadása 2. stratégia: minden megtámadása, de a saját megvédése - komplementrendszer alternatív út kórokozó kórokozók elpusztítása emberi sejt szabályozó molekulák védik a szervezet saját sejtjeit, szöveteit - H-faktor szerepe

21 A H-faktor mint komplementregulátor Alternatív út Amplification loop H-faktor Lektin út Klasszikus út C1q IgG/M C3 C3b Opszonizáció, fagocitózis Terminális út C5 C5a Gyulladás, sejtaktiváció C5b-9 Lízis A vérben az alternatív út fő szabályozómolekulája Sejtek felszínéhez vagy mátrixokhoz kötődve is hat Kopp et al., Biomolecules (2012) 2:

22 A H-faktor szerepe saját nem-saját megkülönböztetésében Saját felszíneken H-faktor kötődése (Komplementaktiváció gátlása) Mikrobákon / Tumorsejteken Saját felszínek felismerése és védelme Patogén mikrobák védelme fertőzés Tumorsejtek védelme

23 A H-faktor szerepe saját nem-saját megkülönböztetésében Saját felszíneken H-faktor kötődése (Komplementaktiváció gátlása) Mikrobákon / Tumorsejteken Saját felszínek felismerése és védelme Patogén mikrobák védelme fertőzés Tumorsejtek védelme H-faktor nem kötődik (Túlzott komplementaktiváció) Saját sejtek, szövetek károsodása Mikrobák, tumorsejtek eliminálása

24 H-faktor elleni autoantitestek és tüdőrák Amornsiripanitch et al. (2010) Complement factor H autoantibodies are associated with early stage NSCLC. Clin. Cancer Res. 16, Campa et al. (2015). Complement factor H antibodies from lung cancer patients induce complement dependent lysis of tumor cells, suggesting a novel immunotherapeutic strategy. Cancer Immunol. Res. 3, Bushey et al., Cell Reports, 2016; 15:

25 H-faktor elleni autoantitestek és tüdőrák Amornsiripanitch et al. (2010) Complement factor H autoantibodies are associated with early stage NSCLC. Clin. Cancer Res. 16, Campa et al. (2015). Complement factor H antibodies from lung cancer patients induce complement dependent lysis of tumor cells, suggesting a novel immunotherapeutic strategy. Cancer Immunol. Res. 3, Bushey et al., Cell Reports, 2016; 15:

26 A komplementrendszer szerepe betegségekben Fertőzések, szepszis, anafilaxiás sokk Iszkémia-reperfúzió Paroxizmális nokturnális hemoglobinuria Pszoriázis Miaszténia grávisz Szisztémás lupusz eritematózusz Szklerózis multiplex Szervkilökődés Daganatok Sztrók Alzheimer-kór Időskori makuladegeneráció Asztma Szívinfarktus Atípusos hemolitikus urémiás szindróma Crohn-betegség Reumatoid artritisz Ricklin D, Lambris JD. Nat Biotechnol. 2007, 25:1265. nyomán

27 A komplementrendszer és betegségek Merle NS és mtsai., Front Immunol May 26;6:257 27

28 A komplementrendszer és fertőzések

29 A komplement szerepe a mikrobák elleni védelemben elimináció klasszikus út lektin út alternatív út (fagocitózis, lízis) C1q MBL C3b IgG, IgM mikroba MBL: mannán-kötő lektin Ig: immunoglobulin (ellenanyag, antitest)

30 A komplementrendszer és fertőzések Patogének belépése sejtekbe a komplementrendszer kihasználásával CR2: Epstein-Barr vírus receptora CD46: kanyaróvírus (morbilli) receptora CR1 vörösvérsejteken: Plasmodium falciparum receptora internalizáció opszonikus receptorokon át (pl. CR3) Szepszis: a sok mikroba túlzott komplementaktivációt okoz, fokozott C5a képződés C5aR-on hatva súlyosbítja a folyamatot, hozzájárulva a szöveti károsodáshoz, szervműködések leállásához - neutrofilek paralízise, limfociták apoptózisának kiváltása (immundepléció) - súlyos gyulladás ( cytokine storm kiváltása makrofágokon hatva) - szöveti faktor expresszió fokozása endotélsejteken fokozott véralvadás

31 Komplementdeficienciák és fertőzések Alternatív út (properdin, D-faktor) deficienciái: fokozott fogékonyság súlyos meningococcus fertőzésre, egyes más bakteriális fertőzésekre is Terminális út (C5-, C6-, C7-, C8-, C9-deficiencia): visszatérő, de ritkán halálos meningococcus fertőzés Klasszikus út (C1q-, C2-, C4-deficiencia): tokkal rendelkező baktériumok általi fertőzések pl. S. pneumoniae, N. meningitidis, H. influenzae Lektin út (MBL-, fikolin-deficiencia): visszatérő légúti fertőzések C3 deficiencia: légúti fertőzések, meningitis a leggyakoribb (opszonizációs defektus)

32 A komplementrendszer aktiválódása klasszikus út lektin út alternatív út ellenanyagok visszatérő légúti fertőzések felismerés (mintázatfelismerő molekulák) C3 C3b amplification loop opszonizáció, fagocitózis terminális út C5 C5a gyulladás, sejtaktiváció C5b-9 lízis (célsejt feloldása)

33 A komplementrendszer aktiválódása klasszikus út lektin út alternatív út ellenanyagok felismerés (mintázatfelismerő molekulák) C3 C3b amplification loop opszonizáció, fagocitózis terminális út C5 C5a gyulladás, sejtaktiváció C5b-9 lízis Neisseria (célsejt feloldása) meningitidis CDC/ Dr. Brodsky

34 Komplementdeficienciák és fertőzések Regulátor fehérjék, receptorok deficienciája: I-faktor, H-faktor deficiencia a C3-deficienciához hasonló, mert másodlagosan alacsony C3 és B-faktor szint alakul ki (de pl. H-faktor deficiencia glomerulonefritiszt is okoz!) CR1 alacsony expressziója véd a malária ellen. CR3/CR4 deficiencia (LAD-1) súlyos opportunista fertőzések, pl. S. aureus (neutrofil adhézió és fagocitózis defektusa miatt)

35 Malária (Plasmodium spp.) 2012-ben kb. 207 millió maláriás fertőzés, kb. 627 ezer haláleset sporozoiták (forrás: WHO) máj merozoiták vörösvérsejt szúnyogbél CR1 vörösvérsejteken: Plasmodium falciparum receptora gametociták CR1 alacsony expressziója véd a malária ellen

36 A komplementrendszer aktiválódása klasszikus út lektin út alternatív út ellenanyagok felismerés (mintázatfelismerő molekulák) terminális út C3 C5 C3b C5a amplification loop CR3/CR4 deficiencia (LAD-1) súlyos opszonizáció, fagocitózis opportunista fertőzések, pl. S. aureus (neutrofil adhézió és fagocitózis defektusa miatt) C5b-9 lízis (célsejt feloldása) National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)

37 Patogének menekülése a komplement elől tok, sejtfal etc. (fizikai barrier) egyes fehérjék megkötése: pl. albumin, fibrinogén az antigén-felszín maszkírozása molekuláris mimikri a gazdaszervezet komplementgátló molekuláinak megkötése (C3 inaktiválása, MAC hatástalanítása, stb.) komplementgátló molekulák termelése komplementfehérjéket hasító enzimek expressziója stb.

38 Patogének menekülése a komplement elől ellenanyag depléció (e.g. protein A) direkt komplement gátlás (C3 konvertáz, C5 konvertáz, C5aR) komplementregulátorok rekrutálása (pl. C1-INH, H-faktor, C4BP) regulátor mimikri (e.g. VCP vaccinia virus complement control protein) enzimatikus degradáció (e.g. staphylokinase, Pseudomonas elastase) Lambris JD et al. Nat Rev Microbiol. 2008, 6:

39 A komplementrendszer patológiás folyamatokban

40 Komplementdeficienciák és betegségek Klasszikus út (C1q-, C2-, C4-deficiencia): szisztémás lupus erithematosus (SLE) és SLE-szerű megbetegedés Lektin út: MBL-deficiencia szív-érrendszeri betegségek rizikófaktora C3-deficiencia: immunkomplex-mediált betegségek (vasculitis, glomerulonephritis) Regulátorfehérjék: H-faktor-deficiencia: glomerulonephritis (dense deposit disease) I-faktor-deficiencia: immunkomplex-mediált betegségek (vasculitis, glomerulonephr.) CD55, CD59: GPI horgony hiánya miatt alacsony v. nincs expresszió paroxismalis nocturnalis hemoglobinuria C1-INH (autosz. domináns): túl sok bradykinin képződik herediter angioneuroticus oedema

41 Komplement-polimorfizmusok és betegségek Komplement-polimorfizmusok növelhetik az esélyét egyes, az alternatív út által mediált betegségek kialakulásának. pl. C3 R102G: C3b 102G hez kevésbé kötődik a H-faktor - időskori makuladegeneráció, dense deposit disease, vasculitis rizikófaktora B-faktor R32Q: konvertáz felépülésének hatékonyságát befolyásolja a FB 32Q kevésbé képes konvertázt kialakítani protektív polimorfizmus az időskori makuladegeneráció esetén A polimorfizmusok összessége meghatározza, hogy milyen mértékben aktiválódhat a komplementrendszer. - patogének szelekciós nyomása! ui. az aktívabb komplement hatékonyabban pusztítja el a kórokozókat, de egyben növeli a komplement által okozott betegségek kockázatát is.

42 Morgan BP, Harris CL. Nat Rev Drug Discov. 2015;14:

43 Komplementaktiváció és gátlás egyensúlya célzott és korlátozott aktiváció (biztonságos opszonizáció) mintázatfelismerő és opszonikus molekulák együttműködése H-faktor C4BP aktiváció gátlás pl. pentraxinok

44 A szabályozás hibája betegségekhez vezethet szöveti károsodás, gyulladás, autoimmunitás gátlás aktiváció

45 Komplementaktiváció endogén ligandumokon Ligand C1q binding Classical pathway activation C4BP binding Factor H binding Potential pathogenic relevance CRP Cardiovascular diseases, AMD? SAP + + +? Alzheimer s disease PTX Cardiovascular and renal diseases DNA SLE Late apoptotic and necrotic cells Amyloid Aβ peptide SLE Alzheimer s disease fibromodulin Joint diseases decorin and biglycan + (C1q tails) Joint diseases modified after: Sjöberg et al. (2009) Trends Immunol., 30:83-90.

46 Példa: komplement és apoptotikus sejtek Trends in Immunology. 2003; 24:148.

47 Példák betegségekre, ahol a komplement szerepe részletesebben ismert

48 1. AMD age-related macular degeneration a látásromlás és vakság vezető oka a nyugati világ országaiban, 3% prevalencia az USA-ban a vakság kb. 54%-áért felelős világszerte kb. 50 millióra becsülik az érintettek számát (WHO) komplex betegség: életkor, örökletes és környezeti tényezők szerepe - öregedés a fő rizikótényező - dohányzás, étkezés, napfény - oxidatív stressz, lipidek, gyulladás, vaszkularizáció - komplementgének, egyéb genetikai tényezők

49 AMD age-related macular degeneration Khandhadia S et al., Immunobiology 2012, 217:127

50 AMD és komplement H-faktor polimorfizmus: Y402H C3 egyes B-faktor, C2 variánsok protektívek CFHR1/CFHR3 gének deléciója protektív ezen variánsok hatásmechanizmusa még nem minden esetben világos, de a komplementrendszer szerepe az AMD patomechanizmusában eléggé biztos H-faktor: single nucleotide change 1277T C (Y402H) (egészségesek kb. 1/3-ában) CT heterozigóták: >2-szeres kockázat CC homozigóták: 3-6-szoros kockázat

51 H-faktor és AMD Y402H polimorfizmus befolyásolja a H-faktor kölcsönhatását különböző ligandumokkal, pl.: extracelluláris mátrix (Bruch s membrane) C-reaktív protein apoptotikus/nekrotikus sejtek malondialdehid epitópok (oxidatív károsodás) Streptococcus pyogenes! szelekciós nyomás?

52 2. Paroxizmális nokturnális hemoglobinuria 1-2 eset / 1,000,000 fő / év év várható élettartam a diagnózis után vörösvérsejtek pusztulásával jár szerzett, klonális, vérképzőrendszeri betegség Bell S, et al. ACNR 2014;14(3):24-5. CD59 CD55 komplementaktiváció

53 3. Atípusos hemolitikus urémiás szindróma (ahus) potenciálisan halálos, ritka vesebetegség 2 eset / 1,000,000 fő / év hemolitikus anémia, alacsony vérlemezkeszám, akut veseelégtelenség jellemzi courtesy of Dr. Ch.J. Mache veseendotél sérülése fontos a betegség kialakulása során a komplementaktiváció szabályozásának hibájával függ össze felszíneken (sejt, alapmembrán) - komplementgén mutációk és polimorfizmusok - génátrendeződések és deléciók a H-faktor génklaszterben - H-faktor ellenes autoantitestek

54 Atípusos hemolitikus urémiás szindróma (ahus) állandó komplementaktiváció endotélaktiváció, vérlemezke-aktiváció, trombusképződés ( Alexion) kapilláriselzáródás (trombotikus mikroangiopátia) trombocitopénia hemolitikus anémia veseelégtelenség, urémia tünetek egyéb szervekben vörösvértest granulocita vérlemezke von Willebrand-faktor

55 Atípusos hemolitikus urémiás szindróma (ahus) kiválthatja fertőzés, gyógyszer, terhesség ~50% végstádiumú veseelégtelenség, ~25% mortalitás az első akut fázis alatt egyéb tünetek (magas vérnyomás, hasmenés, idegrendszeri problémák ) kezelés: plazmaferezis, gyulladásgátlók, anti-c5, immunszuppresszánsok

56 Komplement és ahus klasszikus út (IgG, pentraxinok...) lektin út (cukor csoportok) alternatív út (folyamatos) C3 B-faktor H-faktor C3b MCP I-faktor terminális út (MAC) clusterin funkcióvesztéses (regulátorok) és funkciószerzéses (C3, B-faktor) mutációk szerzett forma: H-faktor autoantitestek MCP: membrane cofactor protein

57 Komplement és ahus Érintett gén/fehérje Gyakoriság H-faktor % I-faktor 4-12 MCP 7-10 B-faktor < 2 C3 8 CFH::CFHR1 hibrid gén 3 H-faktor ellenes antitestek 2-10 Thrombomodulin < 2 döntően heterozigóta mutációk alacsony penetrancia (~50%) kell egy trigger, pl. fertőzés, gyógyszer, terhesség további gének, autoantitestek szerepe? kezelés: plazmaferezis, gyulladásgátlók, anti-c5, immunszuppresszánsok

58 Komplementgén-mutációk és veseátültetés mutation transplanted patients recurrence factor H % factor I 8 88 % MCP % Loirat and Frémeaux-Bacchi, Ped. Transplant. 2008, 12:

59 4. Dense deposit disease (DDD) ritka, súlyos vesebetegség a plazma komplementreguláció hibájával asszociált (alacsony C3 szint) Licht et al. (2006) Kidney Int. 70: okozhatja H-faktor deficiencia (kvantitatív v. funkcionális) H-faktor -/- egereknél spontán glomerulonephritis alakul ki a plazmában való ellenőrizetlen komplementaktiváció miatt (Pickering et al., Nat. Genet. 2002) gyakran C3-nefritikus faktor (C3 konvertázt stabilizáló ellenanyag) detektálható a betegekben (50-80%-ban) C4-nefritikus faktor (2-3%), C5-nefritikus faktor (~50%) ritkábban H-faktor, B-faktor vagy C3b ellenes autoantitest (néhány ismert eset)

60 Komplementet célzó terápiák

61 Komplementet célzó terápiák Tisztított v. rekombináns fehérjék: C1-INH: HANO kininrendszer elsősorban fejlesztés alatt: pl. H-faktor, H-faktor és CR2 fragmentumok hibridje, scr1 Peptidek: pl. C3-gátló peptid, H-faktor kötő peptid Kis molekulájú inhibitorok: pl. C5aR antagonista, aptamerek Antitestek: anti-c5 (eculizumab): PNH, ahus anti-b-faktor, anti-c3, anti-properdin etc. Klinikai vizsgálatok különböző fázisaiban tesztelnek számos potenciális komplementgátló anyagot (pl. AMD-ben, ahus-ban, PNH-ban, szepszisben).

62 Morgan BP, Harris CL. Nat Rev Drug Discov. 2015;14:

63 Komplementgátlók felhasználási területei Komplementaktivációval kapcsolatos betegségek gyógyítása: C1-INH: HANO anti-c5 (eculizumab): PNH, ahus Orvosi beavatkozásokkal kapcsolatos komplementaktiváció gátlására: - transzplantáció során - gyógyszerek adásakor - implantátumok, kanülök stb. alkalmazásakor Komplementgátlók bejuttatása, vagy felszínek (pl. stent, liposzóma) módosítása a cél.

64 A komplementrendszer aktiválódása klasszikus út lektin út alternatív út ellenanyagok felismerés (mintázatfelismerő molekulák) C3 C3b amplification loop opszonizáció, fagocitózis C5 C5a gyulladás, sejtaktiváció szabályozó molekulák gátolják a saját sejtek, szövetek károsodását C5b-9 lízis (célsejt feloldása)

65 A komplementrendszer aktiválódása klasszikus út lektin út alternatív út ellenanyagok felismerés (mintázatfelismerő molekulák) C3 C3b amplification loop opszonizáció, fagocitózis Anti-C5 (Soliris, eculizumab) C5 C5a gyulladás, sejtaktiváció szabályozó molekulák gátolják a saját sejtek, szövetek károsodását C5b-9 lízis (célsejt feloldása)

66 Figure 1 Eculizumab: molecular structure and mode of action Zuber, J. et al. (2012) Use of eculizumab for atypical haemolytic uraemic syndrome and C3 glomerulopathies Nat. Rev. Nephrol. doi: /nrneph

67 Alexion Pharmaceutical s Soliris, at $409,500 a year, is the world s single most expensive drug. This monoclonal antibody drug treats a rare disorder in which the immune system destroys red blood cells. The disorder. if left untreated, is usually lethal within 10 years. Paroxysymal nocturnal hemoglobinuria (PNH), hits 8,000 Americans. ( Gyógyszer Indikáció A betegség prevalenciája Kb. átlagos költség / év 1. Soliris Paroxizmális nokturnális hemoglobinuria 8000 (USA) $ Eleprase Hunter-kór 500 (USA) $ Naglazyme Maroteaux-Lamy szindróma 4. Myozyme Pompe-betegség (világon) 1100 (világon) $ $ Vö.: Lipitor for high cholesterol ($1,500 a year), Zyprexa for schizophrenia ($7,000 a year) or Avastin for cancer ($50,000 a year)

68 Alexion Pharmaceuticals (1992) Yale 2007: Soliris engedélyezése PNH-ra 2011: engedély ahus-ra 2017: generalizált myasthenia gravis Problémák: ( / adag; éves szinten kb (gyerek < 10 kg) (felnött) Vakcináció v. antibiotikumos profilaxis (Neisseria meningitidis)

69 A Soliris-kezelést tilos megkezdeni (lásd 4.4 pont): azoknál a PNH-ban szenvedő betegeknél, akiknél megoldatlan Neisseria meningitidis fertőzés áll fenn; akik jelenleg nincsenek vakcinálva Neisseria meningitidis ellen. azoknál az ahus-ban szenvedő betegeknél, akiknél megoldatlan Neisseria meningitidis fertőzés áll fenn; akik jelenleg nincsenek oltva Neisseria meningitidis ellen vagy nem részesültek megfelelő antibiotikummal folytatott profilaktikus kezelésben a vakcinációt követő 2 héten át.

70 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Hatásmechanizmusából adódóan a Soliris növeli a páciens érzékenységét meningococcus (Neisseria meningitidis) fertőzéssel szemben. Ezen betegek esetén nagyobb a ritka szerocsoportok (különösen az Y, W135 és X) fertőzésének kockázata A fertőzés kockázatának csökkentése érdekében minden beteget vakcinálni kell legalább 2 héttel a Soliris beadása előtt. Kifejezetten ajánlottak az A, C, Y és W135 szerotípusok elleni tetravalens vakcinák, lehetőleg a konjugált formák. A vakcinálás nem feltétlenül elegendő a meningococcus-fertőzés megelőzéséhez. Súlyos vagy halálos meningococcus-fertőzésekről számoltak be Soliris-szal kezelt betegeknél.

71 Genetic Variants in C5 and Poor Response to Eculizumab N Engl J Med 2014;370: Jun-ichi Nishimura, et al. A heterozygous missense mutation in exon 21, c.2654g A, predicting p.arg885his, was identified in all Japanese patients with a poor response but not in those who had a good response. A very similar mutation, c.2653c T, which predicts p.arg885cys, was identified in an Argentinian patient of Asian ancestry who had a poor response.

72 Nevo et al. CD59 deficiency is associated with chronic hemolysis and childhood relapsing immune-mediated polyneuropathy. Blood. 2013;121(1): ) C89Y mutáció okozta CD59 deficiencia Kurolap et al. Loss of CD55 in Eculizumab-Responsive Protein-Losing Enteropathy. N Engl J Med. 2017;377: Ozen et al. CD55 Deficiency, Early-Onset Protein-Losing Enteropathy, and Thrombosis. N Engl J Med. 2017;377:52-61.

73 atípusos hemolítikus urémiás szindróma (ahus) generalizált myasthenia gravis (gmg) Ricklin et al., Nat. Rev. Nephrol., 2018; 14:26-47

74 Alexion Pharmaceuticals Ultomiris (ravulizumab cwvz) FDA engedély: dec. PNH kezelésére, 8 hetente elég egy adag

75 Ricklin et al., Nat. Rev. Nephrol., 2018; 14:26-47

76 Megfontolások a komplementet célzó anyagok kapcsán Szokásos megfontolások: farmakokinetika, biztonságosság, stb. Előnyök és hátrányok, hatóanyagok kombinációja Fertőzések veszélye Immunogenitás Kell-e teljes gátlás egyáltalán? gátlás aktiváció gátlás aktiváció

77 Összefoglaló cikkek az előadás témájához: Ricklin D, Hajishengallis G, Yang K, Lambris JD. Complement: a key system for immune surveillance and homeostasis. Nat Immunol Sep;11(9): Ricklin D, Lambris JD. Complement in immune and inflammatory disorders: pathophysiological mechanisms. J Immunol Apr 15;190(8): Ricklin D, Lambris JD. Complement in immune and inflammatory disorders: therapeutic interventions. J Immunol Apr 15;190(8): Morgan BP, Harris CL. Complement, a target for therapy in inflammatory and degenerative diseases. Nat Rev Drug Discov Dec;14(12):