AZ EURÓPAI GYÓGYSZERKÖNYV CÉLJA

Átírás

1 II. BEVEZETÉS Az Európai Gyógyszerkönyv létrehozása az Európa Tanács pártfogásával, a 37 tagállam (Ausztria, Belgium, Bosznia-Hercegovina, Bulgária, Csehország, Ciprus, Dánia, Egyesült Királyság, Észtország, Finnország, Franciaország, Görögország, Hollandia, Horvátország, Írország, Izland, Lengyelország, Lettország, Litvánia, Luxemburg, Macedónia, Magyarország, Málta, Montenegró, Németország, Norvégia, Olaszország, Portugália, Románia, Szerbia, Szlovákia, Szlovénia, Spanyolország, Svájc, Svédország, Törökország, Ukrajna) és az Európai Unió által aláírt, az Egyezményre vonatkozó Jegyzőkönyvvel (European Treaty Series No. 134) módosított, az Európai Gyógyszerkönyv kidolgozásáról szóló Egyezményben (European Treaty Series No. 50) (a továbbiakban: az Egyezmény ) foglaltakkal összhangban történik. Az Európai Gyógyszerkönyv készítése az Egyezmény 5. cikkével összhangban kinevezett Európai Gyógyszerkönyvi Bizottság (a továbbiakban: a Bizottság) felelőssége, mely a szerződő felek által kijelölt delegációkból áll. Mindegyik delegáció legfeljebb 3, a Bizottság funkcióinak megfelelő területeken való jártasságuk alapján választott tagból áll. Az Eljárási Szabályzat értelmében a Bizottság ülésein tagállamokon kívüli, valamint nemzetközi szervezeteket képviselő megfigyelők is jelen lehetnek. Megfigyelőkkel jelenleg Albánia, Algéria, az Amerikai Egyesült Államok, Argentína, Ausztrália, Brazília, Fehéroroszország, Grúzia, Guinea, Izrael, Kanada, Kazahsztán, Kína, Madagaszkár, Malajzia, Marokkó, Moldova, Oroszország, Örményország, Szenegál, Szingapúr, Szíria, Tunézia és az Egészségügyi Világszervezet (WHO) képviselteti magát. Az Egyezményt európai országok írhatják alá, a megfigyelői státusz pedig azt a célt szolgálja, hogy a csatlakozni kívánó európai országok megismerkedhessenek a Bizottság munkamódszereivel. A Bizottság elismeri, hogy az Európán kívüli országokkal való kapcsolattartás a gyógyszerellátási lánc globalizálódásának tekintetében alapvető jelentőségű. A nem európai országok megfigyelői státusza ezeket a kapcsolatokat mozdítja elő azáltal, hogy elősegíti a szabályozói partnerségek kialakítását, valamint az információk és munkadokumentumok cseréjét. A Bizottság funkcióit a jegyzőkönyv által módosított 6. cikk írja le: 6. Cikk Jelen Egyezmény 4. Cikkében foglalt rendelkezéseknek megfelelően a Bizottság funkciói: a) az Európai Gyógyszerkönyv kidolgozásához szükséges általános alapelvek meghatározása; b) az ugyanezen célt szolgáló elemző módszerek meghatározása; c) az Európai Gyógyszerkönyvbe kerülő gyógyszerkönyvi cikkelyek (monográfiák) elkészítése, elfogadásának előkészítése; és d) azon határidők meghatározására vonatkozó ajánlások megtétele, amelyeken belül az Európai Gyógyszerkönyvvel kapcsolatos technikai jellegű döntéseket a Szerződő Felek területén végre kell hajtani. Az Európa Tanács Európai Gyógyszerminőségi Igazgatósága (EDQM) a tudományos titkárság működtetésével támogatja a Bizottságot a szövegek kidolgozásában és felújításában. Ezenfelül felelős a cikkelyek alkalmazása során szükséges referenciaanyagok létrehozásáért, előállításáért, nyomon követéséért és forgalmazásáért is. Az EDQM számos egyéb, a közegészség védelmével kapcsolatos területen is tevékenykedik, például minőségügyi bizonylatokat bocsát ki meghatározott forrásból származó hatóanyagokhoz, illetve biológiai szabványokat dolgoz ki. Az Egyezményben foglaltakkal összhangban a szerződő felek vállalják a szükséges intézkedések megtételét annak érdekében, hogy az Európai Gyógyszerkönyv cikkelyei a hozzájuk tartozó területen hivatalos szabványokká váljanak.

2 AZ EURÓPAI GYÓGYSZERKÖNYV CÉLJA Az Európai Gyógyszerkönyv célja a közegészségügy előmozdítása azáltal, hogy elismert közös szabványokat hoz létre a gyógyszerekre és azok összetevőire vonatkozóan. Ezeknek a szabványoknak megfelelő alapként kell szolgálniuk ahhoz, hogy a betegek a gyógyszereket megfelelő biztonsággal használhassák fel. Ezen túlmenően meglétük elősegíti a gyógyszerek szabad áramlását Európán belül és kívül. Az Európai Gyógyszerkönyv cikkelyeit és egyéb szövegeit úgy alakítják ki, hogy azok megfeleljenek: a szabályozó hatóságok, a gyógyszerek és összetevőik minőségellenőrzésében részt vevők, a gyógyszerek és összetevőik gyártói szükségleteinek. Az Európai Gyógyszerkönyv nemzetközi alkalmazása széleskörű. Mivel a globalizáció és a nemzetközi kereskedelem kiterjedése miatt egyre nagyobb az igény a gyógyszerekre vonatkozó globális minőségügyi szabványok kidolgozására, a Bizottság világszerte a Gyógyszerkönyv valamennyi felhasználójával szoros együttműködésben dolgozik. AZ EURÓPAI GYÓGYSZERKÖNYVI BIZOTTSÁG SZÉKHELYE Az Európai Gyógyszerkönyvi Bizottság székhelye Strasbourg, az Európa Tanács központja. ÁLTALÁNOS ALAPELVEK Az Európai Gyógyszerkönyv szövegei általános értelmezésének szabályait az Alapelvek fejezet tartalmazza. Ezenfelül figyelembe kell venni az alábbiakat. Az Európai Gyógyszerkönyv cikkelyeinek kidolgozása során alkalmazott általános alapelveket az EDQM honlapján közzétett eljárások és szakmai útmutatók tartalmazzák. Az alkalmazott alapelveket időről időre felülvizsgálják, de nem teljes mértékben visszamenőlegesen, így előfordul, hogy a már közzétett cikkelyek nem követik a legfrissebb ajánlásokat, ha azonban a közegészségügyet érintő problémát azonosítanak, a cikkelyeket is felújítják. Felismerve, hogy az általános fejezeteket az Európai Gyógyszerkönyv cikkelyein kívül is alkalmazhatják, a felhasználóknak ilyen esetben ajánlott a megfelelő szakmai útmutató használata, mely bőséges információt tartalmaz számos módszer alkalmazását illetően. Általános és egyedi cikkelyek. Az Európai Gyógyszerkönyv szabványai általános és egyedi cikkelyek formájában jelennek meg. Az általános cikkelyek alkalmazása az utóbbi években olyan irányba fejlődött, hogy az általuk előírt szabványok a lehető legjobban teljesítsék a fent meghatározott célokat és a leginkább megfeleljenek a felhasználók szükségleteinek. A 4. kiadástól kezdve, az általános cikkelyek érvényességét, kivéve, ahol ennek ellenkezője szerepel, azokra a termékekre is kiterjesztették, amelyek nem rendelkeznek egyedi cikkellyel. Jelenleg bármelyik egyedi cikkelyt általában egy vagy több általános cikkellyel együtt kell alkalmazni. Amennyiben egy anyagra egy általános és egy egyedi cikkely előírásai is vonatkoznak, a két cikkely kiegészíti egymást. Kivételes esetben egyes egyedi cikkelyek mentesülhetnek az általános cikkely hatálya alól. Mivel a gyakorlatban nem kivitelezhető, hogy minden egyes egyedi cikkely kereszthivatkozást tartalmazzon rá vonatkozó vagy potenciálisan rá vonatkozó általános cikkelyekre, a kereszthivatkozásokat megszüntették, kivéve ott, ahol a félreérthetőség elkerülése végett szükségesek. Minden egyes új alap- és kiegészítő kötet tartalmaz egy listát az általános cikkelyekről, amely segít a felhasználóknak az egyedi cikkellyel együtt alkalmazandó általános fejezetek kiválasztásában.

3 Állatok felhasználása. Az Európa Tanács pártfogásával kidolgozott, a vonatkozó jegyzőkönyv (European Treaty Series No. 170) által módosított, Kísérleti és egyéb tudományos célra felhasznált gerinces állatok védelméről szóló Európai Egyezménnyel (European Treaty Series No. 123) összhangban a Bizottság elkötelezte magát, hogy ha csak lehetséges, csökkenti az állatok felhasználását a gyógyszerkönyvi vizsgálatokban, és az e területen dolgozókat alternatív módszerek keresésére bátorítja. A cikkelyek csak abban az esetben írnak elő állatokon végzett vizsgálatot, ha egyértelműen bizonyítást nyert, hogy azok szükségesek megfelelő gyógyszerkönyvi célú ellenőrzéshez. Hidrátok. A cikkely címe adott esetben tartalmazza az anyag kristályvíztartalmát. Azon meglévő cikkelyek esetében, amelyeknél egyelőre nem ez a helyzet, a kristályvíztartalom a cikkely következő szakmai felújítása alkalmával (beleértve a Pharmeuropa Online-ban történő közzétételt) kerül be a címbe. Ha egy adott anyagnak mind a kristályvízmentes, mind a kristályvizet tartalmazó formájára rendelkezésre áll cikkely, a megfelelő cikkely címében vízmentes megjelölés látható. Királis anyagok. A királis anyagoknak azon cikkelyei, amelyek egy adott enantiomerre vonatkoznak, egy enantiomertisztasági vizsgálatot is előírnak, rendszerint az optikai forgatóképesség mérését. A jelenlegi irányvonal értelmében a racém tulajdonság vizsgálatára a cikkely csak akkor ír elő forgatóképesség vizsgálatot, ha az enantiomerek fajlagos optikai forgatóképességéről rendelkezésre álló információ arra utal, hogy egy ilyen vizsgálat diszkriminatív az enantiomertisztaság tekintetében. Ha a kívánt célra más módszer, például cirkuláris dikroizmus alkalmas, akkor az optikai forgatóképesség helyett azt írják elő. Polimorfia. Ha egy anyag polimorfiára hajlamos, ezt az információt általában a Sajátságok rész tartalmazza. Általánosságban a cikkelyek nem követelnek meg egy adott kristályformát. Kivételes esetekben néhány cikkely tartalmaz kristályforma követelményt, melynek vizsgálatára például infravörös abszorpciós spektrofotometriás azonosítást ír elő, ahol a szilárd állapotú, nem átkristályosított anyag spektrumát kell felvenni és az előírt kristályformában levő referenciaanyaggal összehasonlítani. Mindazonáltal az említett kivételes esetek közé nem tartozó anyagoknál is előfordulhat, hogy a gyártónak, az adott anyagnak a gyógyszerformában való felhasználásától függően, biztosítania kell, hogy egy bizonyos kristályformát alkalmazzanak. A Sajátságok részben megadott információ célja a felhasználó figyelmeztetése arra, hogy a gyógyszerforma fejlesztése során ezt a szempontot is értékelni kell. A Gyógyszeranyagok (2034) általános cikkelyt és az 5.9. Polimorfia című általános fejezetet szintén ajánlott figyelembe venni. Tartalmi követelmény. A kémiai anyagok cikkelyeinek kidolgozása során a Bizottság által általában előnyben részesített megközelítés az, hogy a szennyezők (gyártási folyamatból származó szennyezők és bomlástermékek) ellenőrzésére egy, az aktív molekularészre specifikus tartalmi meghatározás helyett egy körültekintően megtervezett, stabilitásjelző módszerekből összeállított Vizsgálatok részt ír elő. Éppen ezért a cikkely teljes követelményrendszere hivatott biztosítani azt, hogy a termék minősége a felhasználhatósági időtartam során megfelelő. Szennyezők. A szennyezőanyagok vizsgálatára vonatkozó stratégia egy korábbi felülvizsgálatának eredményeként az 5. kiadástól kezdve az Gyógyszeranyagok szennyezésvizsgálata című általános fejezet is a Gyógyszerkönyv részét képezi. A fejezet a Gyógyszeranyagok (2034) általános cikkellyel együtt leírja az egyedi cikkelyekben a szennyezők vizsgálatára alkalmazott irányvonalat, és magyarázatot ad a rokon vegyületekre vonatkozó vizsgálatok követelményeinek értelmezését illetően. A Bizottság jelenlegi általános stratégiája, hogy a cikkelyekben kvantitatív vizsgálatokat ír elő a szennyezőkre. Az ezen stratégia kialakítását megelőzően megjelent, régebbi cikkelyek nagy részét kvantitatív módszerek bevezetésével átdolgozták. Amennyiben egy cikkely nem illeszkedik az általános stratégiához, a Gyógyszeranyagok (2034) általános cikkelynek való megfelelés egyben azt is jelenti, hogy az egyedi cikkely követelményeit ezzel összhangban ki kell egészíteni. Hacsak nem szükséges a cikkely alkalmazásához, mely esetben a névhez CRS jelzés kapcsolódik, szennyező referenciaanyagok nem állnak rendelkezésre, és kísérleti célra sem érhetők el. Kromatográfiás oszlopok. A felhasználók részére segítségképpen rendelkezésre áll a honlapon (lásd alább a Knowledge adatbázisról szóló részt) a cikkelyek és általános módszerek kidolgozása során

4 alkalmasnak bizonyult oszlopokkal kapcsolatos információ. További tájékoztatás található egyéb eszközökről és reagensekről is, amennyiben ezek közlése hasznosnak tűnt. Az ilyen információkért ugyanakkor a közzétevő nem vállal garanciát, mint ahogy azt sem jelentik, hogy a felsoroltakon kívüli más oszlopok, eszközök vagy reagensek ne lennének alkalmasak. Oldószermaradványok. Az oldószermaradványokra vonatkozó követelményeket a Gyógyszeranyagok (2034) általános cikkely és az 5.4 Oldószermaradványok című általános fejezet tartalmazza. Ennek értelmében minden hatóanyagot és segédanyagot meg kell vizsgálni oldószermaradványokra, még akkor is, ha az egyedi cikkely nem ír elő ilyen vizsgálatot. A követelmények összhangban vannak az ICH ilyen témájú irányelvével. Nehézfémek. A fémkatalizátorok és fémreagensek maradványaira vonatkozó, az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) ide vonatkozó útmutatójában meghatározott határértékeket az általános fejezet tartalmazza. Az ebben a fejezetben előírt követelmények az Európai Gyógyszerkönyv felhasználói számára nem kötelező érvényűek, hacsak az adott cikkely (pl. a Gyógyszeranyagok (2034) általános cikkely) nem tartalmaz hivatkozást a fejezetre. A Bizottság a tervek szerint a fejezetet lecseréli, amint a fémszennyezőkre vonatkozó ICH irányelv, melyet jelenleg állítanak össze, elérhetővé válik. Addig is a Bizottság úgy döntött, nem fordít további forrásokat a meglévő vizsgálatok felújítására (a használtban levő C és D módszerre vonatkozóan) és új vizsgálatok kidolgozására a Nehézfémek általános fejezetben. Homeopátiás készítmények. Az 1. kötet külön szakaszban tartalmazza a homeopátiás ősanyagok készítésére és a potencírozásra szolgáló módszereket, a homeopátiás készítmények általános cikkelyeit, a homeopátiás készítmények és az azok előállítására szolgáló növényi drogok őstinktúráit, valamint a homeopátiás készítmények nyersanyagainak és ősanyagainak egyedi cikkelyeit. Megegyezés szerint, amennyiben ugyanazt az anyagot homeopátiás és más készítményekben is használják, akkor az Európai Gyógyszerkönyv általános részében található cikkely alkalmazandó. Növényi drogok és növényi drogkészítmények (beleértve a hagyományos kínai gyógyszereket is). Valamennyi ide tartozó cikkely együtt megtalálható az 1. kötet egy külön szakaszában. A felhasználást befolyásoló sajátságok. A Bizottság stratégiai határozatának értelmében, mely szerint hangsúlyozni kell a segédanyagok felhasználását befolyásoló sajátságok figyelembevételének szükségességét, valamint elő kell segíteni az értékelésükre szolgáló módszerek harmonizálását, a cikkelyekhez egy tájékoztató részt is csatoltak. Az e szakaszban foglaltak nem kötelező érvényű követelmények, azonban a sajátságok lényegesek lehetnek a segédanyag meghatározott célú felhasználása szempontjából. A sajátságok különböző formában szerepelhetnek: csak a név feltüntetésével, a név és egy alkalmas, lehetőleg európai gyógyszerkönyvi vizsgálati módszer feltüntetésével, a név és egy alkalmas vizsgálati módszer és a jellemző határértékek vagy a feltüntetett értékre vonatkozó tűréshatár feltüntetésével; e határértékek vagy tűréshatárok célja, hogy meghatározzák a segédanyagnak azt a minőségét, amely alkalmassá teszi egy meghatározott célra történő felhasználásra. A módszerek és az elfogadási határértékek egyik esetben sem kötelező érvényűek, csupán útmutatásként szolgálnak. A felhasználást befolyásoló sajátságok ellenőrzéséről továbbra is a gyártó dönt, annak a terméknek a formulálási eljárása ismeretében, amelyben a segédanyagot felhasználja. A mérési módszert, az elfogadási követelményeket és a tűréshatárokat a felhasználó és a segédanyag beszállítója között létrejött szerződés alapján határozzák meg. Szabadalmak. A szabadalommal védett cikkek leírása az Európai Gyógyszerkönyvben semmi esetre sem jelenti az ilyen szabadalmak felhasználási jogának átruházását olyan személy vagy személyek részére, aki(k) nem az adott szabadalom tulajdonosa(i) közé. Chemical Abstracts Service (CAS) nyilvántartási szám. A 6. kiadás óta a cikkelyek tájékoztatási célból adott esetben a CAS nyilvántartási számot is tartalmazzák, annak érdekében, hogy hasznos információkhoz való kényelmes hozzáférést biztosítsanak a felhasználók számára. Korábban ezek a

5 számok csak a reagensek esetében voltak megadva, mivel segítséget nyújtanak a beszállítók megtalálásában. A CAS nyilvántartási szám (CAS Registry Number ) az Amerikai Kémikusok Társaságának (American Chemical Society) bejegyzett védjegye. Védett fajok. Egyes cikkelyek, különösen a növényi drogok cikkelyei, védett fajokból származó anyagokra is vonatkozhatnak. Az ilyen cikkelyek gyógyszerkönyvbe fogalalása azonban nem sérti az e fajok védelméről szóló nemzetközi és nemzeti jogi rendelkezéseket. GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNY CIKKELYEK A 8. kiadásig a gyógyszerkészítményekre nem dolgoztak ki egyedi cikkelyeket, ami alól csak néhány kivétel volt, például az embergyógyászati, illetve állatgyógyászati immunszérumok, néhány biológiai készítmény (mint például az inzulinkészítmények), a radioaktív gyógyszerkészítmények, valamint az embergyógyászati, illetve állatgyógyászati vakcinák. A Gyógyszerkészítmények (2619) általános cikkely a 7. kiadásban jelent meg. E cikkely rendeltetése, hogy a gyógyszergyártásban/készítésben alkalmazott hatóanyagokra, segédanyagokra és gyógyszerformákra vonatkozó Európai Gyógyszerkönyvi szabványok referenciaforrásaként szolgáljon; nem célja ugyanakkor, hogy vezérfonal legyen a gyártás mikéntjét illetően, mivel az előállítási módszerekre és az ezekkel összefüggő ellenőrzésekre vonatkozóan rendelkezésre áll ilyen célú útmutató. A gyógyszerkészítmények harmonizálását és szabványosítását az eddigiekben általános, a hatályuk alá tartozó valamennyi készítmény közös elemeit felsoroló gyógyszerforma cikkelyek összeállításával, valamint a késztermékek standard vizsgálati módszereinek kidolgozásával valósították meg. Ezen általános cikkelyek és módszerek Európai Gyógyszerkönyvbe foglalása közös alapot kínál az illetékes hatóságok és a gyártók részére a forgalombahozatali engedélyezési kérelmek összeállításához és értékeléséhez. Mindazonáltal a Bizottság 143. ülésén úgy döntött, felülvizsgálja eddigi stratégiáját, és a gyógyszerkészítmény cikkelyek megvalósíthatóságának és hasznosságának még alaposabb kivizsgálása céljából egy kísérleti fázis elindításáról határozott. A készítmények tartalmi meghatározásánál standardként a hatóanyagok és segédanyagok meghatározásához létrehozott referenciastandardok használhatók, amennyiben az Referenciastandardok című általános fejezetben előírt feltételek teljesülnek. MUNKAPROGRAM A munkaprogramról (új cikkelyek vagy általános fejezetek kidolgozása, illetve meglévő szövegek felújítása) a Bizottság az évenkénti három ülésének egyikén dönt. Általánosságban, ha két tagállam is kifejezi óhaját egy cikkely kidolgozását illetően, a Bizottság a pontot felveszi a munkaprogramba. A munkaprogram változásait az EDQM honlapján és a Pharmeuropa Online-on teszik közzé. Az információt a titkárságon nyilvántartott ipari szervezetekhez és a gyártók kapcsolattartóihoz is eljuttatják. Az érdekeltek bármely olyan pontot illetően kapcsolatba léphetnek a titkársággal, amelynek kidolgozásában részt kívánnak venni. TANÚSÍTÁSI ELJÁRÁS A cikkelyek forgalombahozatali engedélyezési kérelmekben való felhasználásának elősegítése érdekében kidolgoztak egy eljárást annak tanúsítására, hogy az Európai Gyógyszerkönyv cikkelyei alkalmasak egy meghatározott forrásból származó termék minőségének ellenőrzésére (lásd a Közegészségügyi Bizottság (Részegyezmény) AP-CSP (07) 1. sz. Határozatát, valamint annak későbbi módosításait, mely elérhető az EDQM-en keresztül, illetve annak honlapján). A tanúsítási eljárás növényi drogokra, a növényi drogkészítményekre és a fertőző szivacsos agyvelőbetegség (TSE) kockázatára is alkalmazható. Az alkalmassági tanúsítványokat az EDQM kizárólag megfelelő

6 minőségügyi rendszerben előállított anyagokra állítja ki. A tanúsítványokat a közzétett cikkelyek vonatkozásában adják ki. A rendszer működésének részletei a titkárságon, illetve az EDQM honlapján keresztül érhetők el. A kibocsátott tanúsítványok naponta frissített listája, beleértve az érvénytelenített és felfüggesztett tanúsítványokat is, megtalálható az EDQM honlapján. KIADVÁNYOK Az Európai Gyógyszerkönyv hivatalos változatát angol és francia nyelven, évi 3 kiegészítő kötettel megjelenő könyv formájában, illetve elektronikus formában (online, tablet változattal együtt, illetve pendrive-on) teszik közzé. Archívum. Az Európai Gyógyszerkönyv Archívuma pdf formátumban tartalmazza az 1 7. kiadásokat. Ezek minden, érvényes előfizetéssel és regisztrált EPID-kóddal rendelkező előfizető számára elérhetők (papíron, online vagy pendrive-on). Pharmeuropa. Az Európai Gyógyszerkönyv fórumát, mely a cikkelyek kidolgozásához nyújt segítséget, valamint információt tartalmaz a gyógyszerkönyvvel és az azzal összefüggő témákkal kapcsolatban, évente 4 alkalommal teszik közzé. A bibliográfiai szolgáltatók által is jegyzékbe vett Pharmeuropa Bio & Scientific Notes a biológiai referenciakészítmények létrehozásához és a biológiai módszerek validálásához (az EDQM Biológiai Szabványosítási Programjának keretein belül), valamint a gyógyszeranalízis különböző szempontjaihoz és egyéb, az Európai Gyógyszerkönyv tekintetében releváns tárgykörökhöz kapcsolódó tudományos közleményeket tartalmaz óta mindkét kiadvány csak online változatban, ingyenesen érhető el, az egyedi tervezetek és tudományos közlemények pedig folyamatosan jelennek meg. Honlap. Az Európai Gyógyszerkönyvvel összefüggő tevékenységgel és egyéb szempontokkal kapcsolatos információ az EDQM honlapján érhető el. A Knowledge adatbázis. Az EDQM honlapja hozzáférést biztosít egy olyan adatbázishoz is, amely különféle információkat tartalmaz a cikkelyekről, és amelynek célja, hogy megkönnyítse azok megfelelő alkalmazását. Tájékoztatás található: a cikkely kidolgozása során használt kromatográfiás oszlopokról, olyan reagensek és eszközök beszállítóiról, amelyek egyes felhasználók számára esetleg nehezen beszerezhetők, a cikkelyek státuszáról (kidolgozás alatt, elfogadva, közzétéve, felújítás alatt), a cikkelyek felújításának történetéről az 5. kiadástól kezdve, egyéb hasznos tudnivalókról. Helpdesk. A felhasználók számos technikai és egyéb kérdést intéznek az EDQM-hez. Ezeket elsősorban az EDQM honlapján működő HelpDesk rendszeren keresztül érdemes eljuttatni. Az EDQM azokkal a kérdésekkel foglalkozik, amelyek az Európai Gyógyszerkönyv cikkelyeinek alkalmazásával kapcsolatosak. A HelpDesk rendszeren belül megtalálható egy Gyakran Ismételt Kérdések (Frequently Asked Questions) című rész is, amelyet a kérdés beküldése előtt célszerű átnézni. Végrehajtás. A cikkelyek végrehajtásának esedékességi dátumát, a Bizottság javaslatát követően, az Európa Tanács Gyógyszerészeti és Gyógyszerészi Gondozási Európai Bizottsága (Részegyezmény) határozatban állapítja meg. A dátum rendszerint 1 évvel követi az elfogadást és 6 hónappal a közzétételt. Ha egy cikkely végrehajtási dátuma az Európai Gyógyszerkönyv soron következő alapkötetének vagy kiegészítő kötetének közzétételét megelőzően esedékes, a Gyógyszerészeti és Gyógyszerészi Gondozási Európai Bizottság a végrehajtásra váró teljes szöveget határozatban teszi közzé. A szöveg tájékoztatásul a Pharmeuropa Online-ban is megjelenik, valamint a határozat részeként az EDQM honlapján is elérhetővé válik.

7 Felújítási program. Az Európai Gyógyszerkönyv cikkelyeit és egyéb szövegeit, a Bizottság előzetes döntését követően, szükség szerint felújítják. A felújítási javaslatokat a Pharmeuropa Online-ban teszik közzé. A cikkelyek felújítási kérelmét benyújthatja valamelyik delegáció, a Bizottság Elnöke vagy egy szakértői csoport elnöke. Az egyéb felek részéről érkező felújítási kérelmeket a tagállamok nemzeti gyógyszerkönyvi hatóságain keresztül kell benyújtani, illetve amennyiben ez nem lehetséges, a HelpDesk rendszeren keresztül kell az EDQM-hez eljuttatni. A felújítási kérelmek mellé megfelelő mennyiségű, a felújítás szükségességét alátámasztó adatot kell csatolni. COMBISTATS A cikkelyek egyes vizsgálataihoz, különösen biológiai meghatározások esetében, az eredmények statisztikai elemzésére van szükség. Az EDQM kifejlesztett egy CombiStats nevű számítógépes programot, amely a biológiai hígításos hatóérték-meghatározások eredményeinek statisztikai értékelése során alkalmazható. A programmal kapcsolatos információ, a hozzáférési és használati feltételekkel együtt, megtalálható az EDQM honlapján. NEMZETKÖZI HARMONIZÁLÁS A globalizáció és a nemzetközi kereskedelem kiterjedése miatt egyre inkább szükségessé válik a gyógyszerekre vonatkozó globális minőségügyi szabványok kidolgozása. A szabványok létfontosságú eszközök a forgalombahozatali engedélyezés, a piacfelügyelet és a gyógyszerek régiók és országok közötti szabad áramlása és kereskedelme szempontjából. Az Európai Gyógyszerkönyv a Gyógyszerkönyvi Tárgyalócsoport (Pharmacopoeial Discussion Group PDG) elnevezésű nem hivatalos fórum keretében, jelenleg egy, a Japán Gyógyszerkönyvvel és az Egyesült Államok Gyógyszerkönyvével való harmonizációs folyamatban vesz részt. A harmonizált szövegek státuszára vonatkozó információk az 5.8. Gyógyszerkönyvi harmonizáció című általános fejezetben, valamint a PDG és az EDQM honlapokon találhatók. Az általános fejezetek harmonizálásának célja egymással felcserélhető módszerek vagy követelmények kialakítása annak érdekében, hogy a 3 gyógyszerkönyv egyikében szereplő valamely általános fejezetnek való megfelelés egyben azt is jelentse, hogy a másik két gyógyszerkönyv bármelyikének általános fejezete alkalmazása esetén is azonos eredményre jutnánk. Amennyiben a Nemzetközi Harmonizációs Konferencia (ICH) a felcserélhetőség hivatalos deklarálását javasolja, az az 5.8. Gyógyszerkönyvi harmonizáció című általános fejezetben is megjelenik. Ez az általános fejezet tartalmaz tájékoztatást arra vonatkozóan is, ha egy harmonizált általános fejezetben még maradtak eltérések. Az egyedi cikkelyek harmonizálásának célja, hogy az adott termék minden jellemzőjére azonos követelmények vonatkozzanak. A nem harmonizált jellemzőkre vonatkozó információt az 5.8. Gyógyszerkönyvi harmonizáció című általános fejezet tartalmazza. A PDG mellett az Európai Gyógyszerkönyv számos egyéb nemzetközi harmonizációs kezdeményezésben is tevékenyen részt vesz, mint például az Egészségügyi Világszervezet által kezdeményezett Helyes Gyógyszerkönyvi Gyakorlat (Good Pharmacopoeial Practices) kialakításában, amely a jövőben a világ gyógyszerkönyvei közötti munkamegosztás és együttműködés alapja lehet.

8 IV. AZ EURÓPAI GYÓGYSZERKÖNYV 8. KIADÁSÁNAK TARTALMA Az Európai Gyógyszerkönyv 8. Kiadása magában foglalja a 7. Kiadás valamennyi, időközben esetlegesen felújított vagy javított szövegét, másrészt új szövegeket is tartalmaz. A verziódátum (pl. 01/2014 az új, illetve a 8. Kiadásban felújított szövegek esetében), amely az X.X. kötetben javított szövegek esetében javított X.X jelzéssel egészül ki, valamint a hivatkozási szám (amely 4 számjegyű a cikkelyek és 5 számjegyű az általános fejezetek esetében) az egyes szövegek (cikkelyek és általános fejezetek) címe fölött van feltüntetve. A verziódátum adott esetben javított X.X jelzéssel kiegészítve teszi lehetővé az egyes szövegek különböző kötetekben megjelent, egymást követő verzióinak azonosítását. A 7. Kiadástól kezdve, amennyiben egy adott szöveget az új Kiadásban nem újítottak fel, úgy az a nyomon követhetőség elősegítése érdekében továbbra is az előző Kiadásban megadott verziódátummal fog szerepelni. Annak a kötetnek a számát, amelyben a szóban forgó verzió először megjelent, az EDQM honlapján található Knowledge adatbázis tartalmazza. A szöveg egy részének felújítását és javítását a megfelelő helyen, a margón feltüntetett függőleges vonal jelöli. Ahol a szöveg egy részét törölték, ott vízszintes vonal szerepel a margón. Ezek a jelölések ugyanakkor nem feltétlenül teljes körűek és nem képezik a hivatalos cikkely részét. A szerkezeti változások nincsenek jelölve. Az előző Kiadás felújított vagy javított szövegeinek margóján feltüntetett vonalak az új Kiadásban törlésre kerülnek. Azokat a javításokat, amelyek javított 8.0 jelölést kaptak, már a kötet megjelenési dátumától kezdve figyelembe kell venni. A 8. Kiadásban az Európai Gyógyszerkönyv szövegeire vonatkozóan a következő döntések és általános módosítások lépnek életbe: A 10-es alapú logaritmus jelölése a következő: log 10 Az egyedi cikkelyek szövegezését a klorid-, szulfát-, kalcium-, vas és magnézium vizsgálatok esetében a stílus-útmutatónak megfelelően átalakították. A szaccharidok és az inzulinok grafikai megjelenítését harmonizálták.

9 Közeli infravörös spektroszkópia Ph.Hg.VIII. Ph.Eur KÖZELI INFRAVÖRÖS SPEKTROSZKÓPIA 01/2014:20240 A közeli infravörös röviden NIR (near-infrared) spektroszkópia széleskörűen és változatosan alkalmazott gyógyszeranalitikai módszer. A NIR- spektrumtartomány kb. 780 nm-től kb nm-ig (kb cm 1 - től kb cm 1 -ig) terjed. A NIR-spektrumokban legintenzívebben a C H, N H, O H és S H felhangrezonanciák, valamint a középinfravörös tartományban (MIR middle infrared; analitikai infravörös tartomány) megjelenő alaprezgések kombinációi jelennek meg: A spektrumok összetett kémiai és fizikai információkat egyaránt hordoznak, amelyek a legtöbb esetben megfelelő matematikai módszerekkel kinyerhetőek. A NIR-sávok sokkal gyengébbek, mint azok a középinfravörös tartományban jelentkező alaprezgések, amelyekből származnak. Mivel a NIR-tartományban az abszorpciós koefficiens értékek kicsik, a sugárzás többnyire még a szilárd halmazállapotú anyagokba is több milliméter mélyen behatol. Ez oly mértékű, hogy sok anyag (pl. az üveg) aránylag jól átereszti a fényt ebben a tartományban. A standard mintaelőkészítő és vizsgáló eljárásokon kívül a méréseket közvetlenül in situ mintán is végezhetjük. A NIR-mérések végezhetők off-line, és at-line, vagy in-line, továbbá on-line módon egyaránt, folyamatelemzési analitikai technológia (PAT) szempontjából tekintve. Megfelelő kemometriás módszerek alkalmazása szükséges lehet az azonosításhoz. Ha egy kvalitatív módszer megfelel a specifikusság kritériumainak, kémiai azonosítás vagy fizikai jellemzés lehetséges a vizsgált anyag kezeletlen, vagy előkezelt spektrumának és a kémiai referenciaanyag spektrumának összehasonlításával. A NIR-spektroszkópia alkalmazása kémiai-, fizikai- és folyamat analízisben igen sokféle, pl.: Kémiai analízis területén: hatóanyagok, segédanyagok, gyógyszerformák, köztitermékek, nyersanyagok és csomagolóanyagok azonosítása, hatóanyagok, segédanyagok, gyógyszerformák, köztitermékek, nyersanyagok és csomagolóanyagok minősítése, beleértve a gyártási tételek spektrális összehasonlítását és a beszállító-váltás kapcsán történő értékelést; hatóanyagok és segédanyagok mennyiségi meghatározása a mintamátrixban, kémiai mérőszámok (pl. hidroxilszám) és abszolút víztartalom meghatározása, továbbá a hidroxilezés fokának meghatározása, és az oldószertartalom ellenőrzése, Fizikai analízis területén: kristályforma és kristályosság, polimorfia, szolvátok és részecskeméret vizsgálata, szétesés és keménység vizsgálata, filmek jellemzőinek vizsgálata, Folyamatelemzés területén: alapfolyamatok, mint például szintézis, kristályosítás, keverés, szárítás, granulálás és bevonatkészítés nyomonkövetése folyamatellenőrzés céljából; ellenőrzés és a folyamat végpontjának meghatározása. A NIR-tartományban végzett méréseket sok az alábbiakban ismertetett kémiai és fizikai tényező befolyásolja; az eredmények reprodukálhatósága és relevanciája e tényezők ellenőrzésén múlik és a mérések általában csak meghatározott kalibrációs modell alkalmazásával tekinthetők érvényesnek. KÉSZÜLÉK A NIR-mérések alapja az, hogy a mintán fényt engedünk át, illetve fényt engedünk behatolni a mintába, és a mintát elhagyó (átengedett, vagy visszavert) fénysugár gyengülését mérjük. A NIR-tartományban alkalmazott spektrofotométerek elemei: megfelelő fényforrás (mint például egy nagy stabilitású kvarcvolfrám lámpa), monokromátor, illetve interferométer és detektor. Gyakorta használt monokromátorok: a hangolható akuszto-optikai szűrők (AOTF), rácsok vagy prizmák. Hagyományosan, a NIR-készülékek egyutas elrendezésűek, bár néhány, folyamatellenőrzésben használt műszer belső referenciát használ, ezért

10 Közeli infravörös spektroszkópia Ph.Hg.VIII. Ph.Eur kétutas elrendezésű (pl. a diódasoros készülékek). A detektoranyag lehet például: szilícium, ólom-szulfid és indium-gallium-arzenid. Néhány általánosan elterjedt mintatartó-típus: hagyományos küvetta mintatartó, száloptikai szonda, boroszilikát küvetta, transzmissziós merülő küvetta és forgó vagy átforduló mintatartó. A választást a tervezett alkalmazás szabja meg, különös tekintettel arra, hogy a mintakezelési rendszer mennyire alkalmas a vizsgálandó minta típusának vizsgálatára. A rendszerhez általában megfelelő adatfeldolgozó és értékelő egységek (pl. szoftver, számítógép) is tartoznak. A technikától és a műszertől függően hullámhosszt (λ) nanométerben (nm), a hullámszámot (ν) reciprok centiméterben (cm 1 ) adják meg a legtöbb esetben. Az alább megadott összefüggés alapján számolható át egymásba a hullámhossz és a hullámszám: 7 1 ν cm 1 = 10 λ nm MÉRÉSI MÓDSZEREK Transzmittancia. A transzmittancia (T) a mintán áthaladó sugárzás intenzitáscsökkenésének mértéke adott hullámhosszon. A mintát a fényforrás és a detektor közti optikai sugárútba helyezzük. Az elrendezés ahhoz hasonló, amelyet sok hagyományos spektrofotométerben alkalmaznak, és az eredményt közvetlenül transzmittanciában (T) és/vagy abszorbanciában (A) kaphatjuk meg (y tengely) a hullámhossz, vagy a hullámszám függvényében (x tengely). I T =, I 0 ahol I 0 = a beeső fény intenzitása; I = az áteresztett fény intenzitása; 1 A = log 10 T = log 10 = log10 T I Diffúz reflexió. Diffúz reflexiós üzemmódban a reflektanciát (R), azaz a mintáról visszaverődött fény intenzitásának (I) és a háttérről vagy egy referenciafelületről visszaverődött fény intenzitásának (I r ) hányadosát mérjük. A minta kémiai összetételétől és fizikai jellemzőitől függően a NIR-sugárzás képes különböző mértékben behatolni a mintába, ahol a mintában jelenlévő vizsgálandó alkotórész felhang- és kombinációs rezgései elnyelhetik. A nem-abszorbeált sugárzás a mintáról részben visszaverődik a detektorra. A NIR-reflexiós spektrumokat általában a log 10 (1/R) értékeket (y tengely) kiszámítva és a hullámhossz vagy a hullámszám függvényében (x tengely) ábrázolva kaphatjuk meg. ahol I R =, I r I = a mintáról diffúzan visszaverődött fény intenzitása; I r = a háttérről vagy egy fényvisszaverő referenciafelületről visszaverődő fény intenzitása; A 1 I r = log 10 = log. R I R 10 Transzflexió. A transzflexiós módszer a transzmittancia és a reflektancia kombinációja. A transzflektancia (T * ) mérése során tükröt vagy diffúzan visszaverő felületet alkalmazunk a mintán átengedett sugárzás visszaverésére, ezáltal kétszeresére növelve az úthosszat. A nem abszorbeálódott sugárzás a mintáról visszaverődve jut a detektorra. A spektrumot a transzflektancia (T*) és/vagy az abszorbancia (A*) (y tengely) hullámhossz, vagy hullámszám (x tengely) függvényében történő ábrázolásával kapjuk. T = I I T, I 0

11 Közeli infravörös spektroszkópia Ph.Hg.VIII. Ph.Eur I = a mintáról transzflektált fény intenzitása, I T = a referenciaanyagról, mint háttérről transzflektált fény intenzitása, A* = log 1 10 = log 10 * T I T I A MINTA ELŐKÉSZÍTÉSE, KEZELÉSE A mintaelőkészítés és kezelés a mérési mód függvénye. A következő követelmények szükségesek mindegyik mintaelőkészítési technika esetében: a jel/zaj viszony növelése érdekében a mérési időt és a felvételek számát (scan) optimalizáljuk; a tervezett felhasználáshoz kiválasztjuk a legalkalmasabb spektrumfelvételi módot (transzmisszió, diffúz reflexió, transzflexió); a minta elhelyezését optimalizáljuk (pl. hogy tabletták esetében a fényintenzitás csökkenését kiküszöböljük); kiválasztjuk a legmegfelelőbb műszerelrendezést/készülékegységeket (pl. transzmissziós cella, vagy száloptikai szonda); a fényút hosszát transzmissziós és transzflexiós módban optimalizáljuk; megfelelő háttér referencia anyagot választunk; bebizonyítjuk, hogy a háttérnek választott referenciaanyag időben állandó, a háttérspektrum mérése reprodukálható és időben állandó; mozgó anyagok vagy minták mérése során (folyamatellenőrzés) fontos, hogy reprezentatív legyen a spektrum (pl. a mérési idő, a felvételszám megfelelő utánállításával, különálló spektrumok hozzáadásával, vagy a fénynyaláb méretének növelésével); a(z) szenzor (érzékelő) szennyeződésmentes kell legyen (pl. anyaglerakódás, vagy szennyeződés miatt); a mérési körülményeket (mérési idő, fénynyaláb mérete) a minimális mintamérethez kell igazítani. Folyamatelemzés/folyamatellenőrzés során előfordulhat, hogy a száloptikai szondát nem lehet kivenni a folyamatmérésből, hogy referencia háttérspektrumot vegyünk fel vele; ezekben az esetekben több módon járhatunk el, pl. belső referencia alkalmazása, referenciaháttér felvétele egy második detektorral, stb. Csak olyan spektrumok hasonlíthatóak össze közvetlenül, melyeket azonos optikai tulajdonságú háttérrel szemben vettünk fel. Transzmisszió. A transzmittancia (T) mérése a számításához használt háttér transzmittancia spektrumtól függ. A referenciaháttér például lehet levegő, polimer pasztilla/korong, üres küvetta, üres oldószer vagy speciális esetekben valamilyen referenciaminta. A módszert általában folyadékok (hígított vagy nemhígított), diszperziók, oldatok és szilárd minták (beleértve a tablettákat és kapszulákat) vizsgálatára alkalmazzuk. Szilárd anyagok transzmittancia-spektrumának felvételéhez megfelelő műszeregységet használunk. Folyékony mintákat a NIR-sugárzást átengedő, megfelelő rétegvastagságú (általában 0,5 4 mmes) küvettában, vagy megfelelő elrendezésű száloptikai szonda bemerítésével vizsgáljuk. Diffúz reflexió. Ezt a mérési módot általában szilárd anyagok vizsgálatakor alkalmazzuk. A mintát közvetlenül, vagy megfelelő mintatartóba helyezve (pl. tablettatartó), vagy közvetlenül száloptikai szonda segítségével vizsgáljuk. Folyamatellenőrzés során a mintát vagy egy megfelelően polírozott (ablakos) illesztőegységen át (pl. zafír), vagy száloptikai szonda segítségével vizsgáljuk. Ügyelni kell arra, hogy az egymás utáni minták mérése során a vizsgálati körülmények amennyire csak lehetséges reprodukálhatók legyenek. Az alapvonal felvételéhez végigpásztázzuk egy háttér-referenciaanyag reflexióját, és ezután felvesszük a vizsgálandó minta (minták) reflexiós spektrumát (spektrumait). Szokásos reflexiós referenciaanyagok: kerámiák, hőre lágyuló műgyanta és arany. Egyéb alkalmas anyagok is használhatók. Transzflexió. Ezt a mérési elrendezést leginkább folyadékok, szuszpenziók és átlátszó műanyagok vizsgálatára használjuk. A minta mögé reflektáló anyagot helyezünk, ezáltal kétszeresére növelve a rétegvastagságot (az úthosszat). Ez az elrendezés alkalmazható, amikor a fényforrás és a detektor a mintának

12 Közeli infravörös spektroszkópia Ph.Hg.VIII. Ph.Eur ugyanazon oldalán van elhelyezve, reflexiós és száloptikai szondával egyaránt felszerelt készülék-geometria esetén. A mintát küvettába helyezzük, és a vizsgálathoz tükröt vagy megfelelő diffúzan reflektáló anyagot alkalmazunk, melynek anyaga fém vagy egyéb inert, a NIR-tartományban nem abszorbeáló anyag (pl. száraz/szárított titán-dioxid). Folyadékok in-line transzflexiós száloptikával (mintaelvezetés nélküli, közvetlen mérési mód) is mérhetők. A SPEKTRÁLIS VÁLASZT BEFOLYÁSOLÓ TÉNYEZŐK Környezet. A mérés kivitelezése során a környezeti paramétereket (hőmérséklet, páratartalom) is figyelembe kell venni. Mintatartó egység. A mintatartó egység, ill. a száloptikai mérőfej vége minden mintamaradéktól és szennyezéstől mentes legyen a mérést megelőzően. Az in-line és on-line illesztőelemen/adapteren nem lehet semmilyen előző mintából származó maradék, ill. semmilyen szennyezés, ami befolyásolhatja a tervezett mérést. A minta hőmérséklete. A hőmérsékletnek fontos szerepe van vizes oldatok és sok más folyadék esetében, amikor néhány foknyi különbség mérhető spektrális változást eredményezhet, melynek jelentős hatása van az analízisre. A hőmérséklet a víztartalmú szilárd anyagok, illetve porok esetében is fontos tényező. Nedvesség és oldószermaradvány. Ha a minta nedvességet vagy oldószermaradványt tartalmaz, jellegzetes abszorpciós sávok jelennek meg a NIR-tartományban. A minta rétegvastagsága. Köztudott, hogy a minta rétegvastagsága módosítja a spektrumot; ezért azt ismerni és/vagy ellenőrizni kell, elsősorban tabletták és kapszulák transzmisszós módban végzett analízisekor. Például tablettázott porok esetében a rétegvastagság végtelen naggyá válik kb. 5 mm-es rétegvastagság elérése után (pl. egy mintatartó üvegcsében). A minta optikai tulajdonságai. Szilárd anyagok esetében mind a felületen, mind az anyag belsejében bekövetkező fényszóródást figyelembe kell venni. A fizikai, kémiai és optikai szempontból heterogén minták esetén megfelelő spektrumok nyeréséhez szükség lehet a sugárnyaláb méretének, vagy a vizsgált minták számának növelésére, vagy a minta forgatására, hogy a mintára jellemző/reprezentatív spektrumot kapjunk. Bizonyos tényezők pl. a porított anyagok különböző fokú tömörítése vagy szemcsemérete, továbbá felületi egyenetlensége jellegzetes spektrális eltéréseket okozhatnak. Szilárd halmazállapot. A szilárd halmazállapot változatossága (eltérő polimorf, hidrát, szolvát és amorf módosulatok) befolyásolja a rezgési spektrumot. Ennek köszönhető, hogy adott anyag különböző kristályformái és amorf formája a NIR-spektrumaik alapján megkülönböztethetők egymástól. Ha többféle kristályforma van jelen, ügyelni kell arra, hogy a kalibrációs mintákban a kristályformák egymáshoz viszonyított aránya megfeleljen a felhasználás céljának. A minták kora. Az idő folyamán változhatnak a minták kémiai, fizikai és optikai tulajdonságai. A tárolási körülményektől függően a szilárd minták vizet abszorbeálhatnak, vagy deszorbeálhatnak ill. az amorf anyagok részlegesen kristályossá válhatnak. Ügyelni kell arra, hogy a NIR-kalibráláshoz használt minták megfeleljenek a majdan mérendő minták és azok mátrixainak változékonyságának. A NIR-SPEKTRUMADATOK ELŐKEZELÉSE Számos esetben, különösen reflexiós módban felvett spektrumok esetén, a spektrumok csoportba sorolását/könyvtárba rendezését, vagy kalibrációs modell létrehozását/fejlesztését megelőzően, hasznos lehet a spektrumadatok egyes matematikai módszerrel/módszerekkel történő előkezelése. Az adat-előkezelés célja lehet például az alapvonal változásának csökkentése, az ismert, a később alkalmazott matematikai modell alkalmazását zavaró, azaz a spektrumot befolyásoló változások hatásának csökkentése, vagy az adategyszerűsítés. Néhány esetben a spektrumokat normalizálhatjuk, vagy szóráskorrekciót hajthatunk végre pl. standard normál variancia (Standard Normal Variate = SNV) transzformációval. A spektrum-előkezelési technikák sorába tartozhat pl. a spektrumok ablakozása, zajszűrés, és a spektrum numerikus módszerrel történő első-, vagy második deriváltjának előállítása. Magasabb rendű deriváltak előállítása a spektrális zaj növekedése miatt nem ajánlott.

13 Közeli infravörös spektroszkópia Ph.Hg.VIII. Ph.Eur A MŰSZER TELJESÍTŐKÉPESSÉGÉNEK VIZSGÁLATA A műszert a gyártó által megadott utasítás szerint használjuk, és a készülék használatától, és a vizsgálati módszertől függően, szabályos időközönként elvégezzük az előírt ellenőrzéseket. In-line és on-line felhasználás során, a műszer teljesítőképesség-vizsgálatának egyéb lehetséges módját tudományosan igazolni kell. Például a műszerbe épített standardok használatával, vagy különálló száloptikai mérőfej/adatáviteli csatorna segítségével igazolhatjuk a műszer teljesítőképességét (pending practicality; folyamatos alkalmazhatóság). A minta vizsgálata előtt rendszeralkalmassági vizsgálat elvégezésére és a műszerjellemzőknek (jellemzően a fotometriás zaj és a hulláhosszhelyesség/hullámhossztorzítatlanság (accuracy)) mérésre történő lehetséges hatásának vizsgálatára lehet szükség. A rendszeralkalmassági vizsgálat elvégzésének gyakorisága a műszer típusától és a környezeti paraméterektől függő kockázatbecslésen alapul. Például, ha a készüléket olyan szélsőséges környezeti feltételek mellett működtetjük, ahol a páratartalom- és hőmérsékletingadozás nagy, gyakori rendszeralkalmassági vizsgálatra van szükség. Azon esetekben, amikor a mérőrendszer nem mozdítható el a mérés helyéről, in-line mérőszonda, vagy átfolyó küvetta használatát is meg kell fontolni. Néhány tartozék egyedi tervezésű, ezért a tartozékhoz megfelelő teljesítőképességi vizsgálatra van szükség. A hullámhossz-, vagy hullámszám-skála ellenőrzése, kalibrálása (a szűrővel ellátott műszerek kivételével). Az alkalmazott hullámhossz-skálát általában a kb. 780 nm-től kb nm-ig (kb cm 1 -től kb cm 1 -ig) terjedő vagy egy kiválasztott tartományban ellenőrizzük, egy vagy több olyan, alkalmas hullámhossz-standardot felhasználva, amelyek a kívánt hullámhossztartományban jellegzetes maximumokkal, illetve minimumokkal bírnak. Pl. megfelelő referenciaanyag a R diklórmetán, R talkum, hullámhossz referencia lámpák, vagy a ritkaföldfém-oxidok keveréke. Más megfelelő standard is használható. Felvesszük a standard spektrumát, majd legalább három, a szükséges mérési tartományba eső elnyelési sáv helyét leolvassuk. Ritkaföldfém-oxidok használata esetében a NIST (National Institute of Standards and Technology) megfelelő ajánlást tesz, hogy melyik referenciaanyag használandó. A fouriertranszformációs (FT) készülékek frekvenciatartománya lineáris, ezért elegendő egyetlen hullámhossznál a megfelelőséget igazolni. A fotomoetriás-linearitás ellenőrzése, kalibrálása. A fotometriás linearitást ismert százalékos transzmittancia-, illetve reflektancia-értékekkel bíró transzmittanciás, illetve reflektanciás standardkészlet felhasználásával igazoljuk. A reflektancia mérésekhez szénbevonatú polimer standardok használhatóak. Ügyeljünk arra, hogy a felhasznált anyagok abszorbanciája az alkalmazandó módszer tervezett linearitási tartományába essen. Az egymást követő fotometriás-linearitásellenőrzések során referenciaértékként felhasználhatjuk a mérés kezdetén mért értékeket. Nem-lineáris kalibrációs modellek, így a nem-lineáris válaszjelek elfogadhatók a felhasználó által igazolt esetekben. A reflektancia- és transzmittancia-standardok gyártáskori kalibrációja és felhasználása során is eltérőek a kísérleti körülmények, így a standardokkal nyert spektrumok eltérőek lehetnek. Ezért, egy adott készüléknél "abszolút" kalibráció nem adható meg egy kalibrációs standardkészlethez mellékelt százalékos reflektanciaértékek segítségével. A fotometriás válasz hosszú távú stabilitásáról információt nyújt a referencia standard spektrumának állandósága/változása, amennyiben a standard nem változik kémiailag és fizikailag és ugyanazt a hátteret használjuk és ugyanolyan körülmények között vesszük fel a spektrumot, beleértve a minta pozícionálását is, mint a bizonylaton szereplő referencia érték felvételekor. A hosszú távú stabilitás elfogadási kritériumaként, amennyiben a spektrumot adat-előkezelés nélkül használjuk: ±2% abszorbancia-eltérés adható meg. A különböző mérési módokra megadható műszer-teljesítőképességi követelményeket a táblázatban tüntettük fel.

14 Közeli infravörös spektroszkópia Ph.Hg.VIII. Ph.Eur Mérési mód Reflektancia Transzflektancia Transzmisszió Hullámhossz-skála ellenőrzése (szűrővel ellátott készülékek kivételével) Asztali/hordozható készülék Folyamatműszer (folyamatellenőrzésben használt műszer) Elfogadható eltérések megállapított a standard értékektől: ±1,0 nm 780 nm-nél (±16 cm cm 1 -nél); ±1,0 nm 1200 nm-nél (±8 cm cm 1 -nél); ±1,0 nm 1600 nm-nél (±6 cm cm 1 -nél); ±1,5 nm 2000 nm-nél (±4 cm cm 1 -nél); ±1,5 nm 2500 nm-nél (±2 cm cm 1 -nél). Az alkalmazott referenciaanyagnál, az ellenőrzéshez használt csúcshoz legközelebb eső hullámhossznál, vagy hullámszámnál megadott követelményt alkalmazzuk. Diódasoros készülékeknél a legtöbb esetben a pixelfelbontás (a pixelek közti hullámhosszkülönbség) 10 nm lehet. A pixelfelbontást úgy kell beállítani, hogy megfeleljen a spektrális felbontásnak. A csúcskereső algoritmusok kulcsfontosságúak a hullámhossz pontosság szempontjából. Ilyen műszerezés használata esetén, a megengedhető eltérés általában ±2 nm. A gyártó által megadott specifikációk is elfogadhatók. R talkumot vizsgálunk, megfelelő mintatartót használva, ill. megfelelő hordozón, vagy száloptikai mérőfejet alkalmazva. Az R talkum karakterisztikus sávjai 948 nm-nél, 1391 nm-nél, és 2312 nm-nél találhatók. Egyéb megfelelő standardok is használhatók, melyek biztosítják a mérési tartományban a megfelelő hullámhosszpontosságot. Pl. a beépített polisztrirénstandard, vagy NIST standard, vagy egyéb megfelelő anyag is használható, amelynek a mérési tartományon 3 hullámhossznál is karakterisztikus csúcsa van. 1,2 g száraz R titán-dioxid 4 ml R diklórmetánnal készült szuszpenzióját megfelelő mérőcellában, vagy száloptikai mérőfejjel vizsgáljuk. A titán-dioxidnak nincs abszorpciója a NIRtartományban. A spektrumokat a műszer maximális névleges sávszélességénél vesszük fel, ami 2500 nm-nél 10 nm (4000 cm 1 -nél 16 cm 1 ). A diklórmetánnak karakterisztikus, éles elnyelési sávjai találhatók a következő hullámhosszaknál: 1155 nm, 1366nm, 1417 nm, 1690 nm, 1838 nm, 1894 nm, 2068 nm, 2245 nm. A hullámhossztartomány 3 hullámhosszát választjuk ki a kalibráláshoz. Egyéb megfelelő standard is használható, mint pl. folyékony transzflexiós standard titándioxiddal, vagy más megfelelő fényvisszaverő (reflektív) anyaggal elegyítve. R diklórmetán használható; jellemző elnyelési sávjainak helye: 1155 nm, 1366 nm, 1417 nm, 1690 nm, 1838 nm, 1894 nm, 2068 nm, 2245 nm. A hullámhossztartomány 3 hullámhosszát választjuk ki a kalibráláshoz. Egyéb megfelelő standard is használható. Ha nem lehetséges megfelelő referenciaanyag spektrumának felvétele a mérési helyen, belső standard (pl. polisztirén), üvegszál, illetve oldószer és/vagy vízgőz használható. Esetlegesen egy második külső száloptikai mérőfej/adatátviteli csatorna segítségével. FT készülékeknél a hullámhosszskála kalibrálható egy keskeny, elkülönülő vízgőz sávval, pl. 7306,74 cm -1 -nél, 7299,45 cm -1 -nél, 7299,81 cm -1 -nél, vagy bizonylatolt referenciaanyag keskeny sávjával.

15 Közeli infravörös spektroszkópia Ph.Hg.VIII. Ph.Eur Mérési mód Reflektancia Transzflektancia Transzmisszió Hullámhossz ismételhetőségének ellenőrzése (szűrővel ellátott készülékek kivételével) Asztali/hordozható készülék Folyamatműszer (folyamatellenőrzésben használt műszer) A hullámhossz standard szórásának meg kell felelnie a gyártó által javasolt elfogadási kritériumnak, egyéb esetben tudományosan bizonyítandó. Megfelelő belső, vagy külső standard segítségével igazoljuk a hullámhossz ismételhetőségét. Megfelelő belső, vagy külső standard segítségével igazoljuk a hullámhossz ismételhetőségét. Mérési mód Reflektancia Transzflektancia Transzmisszió A fotometriás linearitás és fotometriás válasz stabilitásának ellenőrzése (1) Asztali/hordozható készülék Folyamatműszer (folyamatellenőrzésben használt műszer) Négy fotometriás standardot mérünk meg a tervezett mérési módszer abszorbanciatartományán. Négy reflektancia standardot vizsgálunk 10 99% között (tartalmazza a 10%, 20%, 40% és 80%-ot). Bizonyos körülmények között az ellenőrzést elegendő kettő darab százalékos értéknél elvégezni. A mért abszorbancia-értékeket a referencia-értékek függvényében ábrázoljuk; pl. lineáris regressziós számolást végezve. Egy készülék első ellenőrzési vizsgálata során az eltérés legfeljebb 1,00±0,05 lehet a meredekség és 0,00±0,05 a tengelymetszet esetében. A későbbiekben végzett fotometriás linearitásellenőrzések során az először/a kezdetben mért értékeket használhatjuk referencia-értékként. Transzflektancia mérések során megfelelő reflektancia, vagy transzmittancia standardokat és elfogadási követelményeket használhatunk. Négy transzmittanca standardot használunk úgy, hogy azok a tervezett mérési tartományt lefedjék. A mért abszorbancia értékeket a referencia értékek függvényében ábrázoljuk; pl. lineáris regeressziós analízist végezve. Egy készülék első ellenőrzési vizsgálata során az eltérés legfeljebb 1,00±0,05 lehet a meredekség és 0,00±0,05 a tengelymetszet esetében. A későbbiekben végzett fotometriás linearitásellenőrzések során az először/a kezdetben mért értékeket használhatjuk referenciaértékként. Amennyiben a mérési helyen nem lehetséges reflektancia- és transzmittancia standardok mérése, a készülékbe beépített fotometria standardokat használjuk. Folyamatellenőrzésben használt műszer esetében a beépített fotometriás standardot használjuk a fotometriás linearitás ellenőrzéséhez. Ezen esetekre a gyártó álatl megadott, igazolt/mérésekkel alátámasztott követelményeit vesszük figyelembe.

16 Közeli infravörös spektroszkópia Ph.Hg.VIII. Ph.Eur Mérési mód Reflektancia Transzflektancia Transzmisszió A fotometriás zaj ellenőrzése (1) Asztali/hordozható készülék Folyamatműszer (folyamatellenőrzésben használt műszer) A fotometriás zajt a kívánt tartományban vizsgáljuk egy megfelelő reflektancia standard segítségével (pl. fehér, reflexiós célra készített kerámialapok, vagy szénbevonatú polimer standardok). A gyártó által megadott eljárást és előírást követjük. Felvesszük egy nagy fényáteresztőképességű standard spektrumát (pl. 5%, vagy 10% reflektanciájú szénbevonatú polimer standard) a megfelelő hullámhossztartományban, figyelembe véve a gyártó ajánlását, majd kiszámoljuk a fotometriás zajt csúcstól-csúcsig zaj formájában. Mint az előzőben, de ha a gyakorlatban nem kivitelezhető, a készülékbe beépített standardot használjuk a zaj ellenőrzéséhez, a gyártó által megadott követelményeket figyelembe véve. Felvesszük egy kis fényáteresztőképességű standard spektrumát (pl. 90% vagy 99% reflektanciájú szénbevonatú polimer standard) a megfelelő hullámhossztartományban, figyelembe véve a gyártó ajánlását, majd kiszámoljuk a fotometriás zajt csúcstólcsúcsig zaj formájában. Mint az előzőben, de ha a gyakorlatban nem kivitelezhető, a készülékbe beépített standardot használjuk a zaj ellenőrzéséhez, a gyártó által megadott követelményeket figyelembe véve. (1) "A fotometriás zaj ellenőrzése" és "A fotometriás linearitás ellenőrzése" pontokat nem szükséges elvégezni, amennyiben a műszerrel egyszerű azonosítást végzünk, melyhez fotometriás abszorbanciát felhasználó modellt nem alkalmazunk (pl. az abszorbancia-helyek hullámhosszaival történő egyszerű korreláció), táblázat Műszer-teljesítőképesség ellenőrzése MINŐSÉGI ANALÍZIS (AZONOSÍTÁS ÉS SAJÁTSÁGOK) Referenciaspektrum-könyvtár létesítése. A spektrumfelvételeket az anyag megfelelő számú ismert, nyomon követhető eredetű, reprezentatív mintáiból készítjük, amelyek között megtalálhatók a vizsgálandó anyag jellemző (pl. szilárd formától, részecskemérettől függő, stb.) változatai. A spektrumkönyvtárak a reprezentatív minták megfelelő körülmények között felvett spektrumaiból épülnek fel. Az így nyert spektrumsorozat tartalmazza azt az információt, amit a vizsgálandó minta azonosításhoz használhatunk. Az azonosításra használt, könyvtárban található spektrumgyűjteményt a felhasznált matematikai módszertől függően többféleképpen lehet megjeleníteni, pl.: az anyagra jellemző egyedi spektrumok összességével; minden egyes anyag gyártási tételeiből nyert átlagspektrummal; szükség esetén az anyag spektrumaiban előforduló variabilitás leírásával. A spektrumkönyvtárt felépítő anyagok száma a felhasználás céljától függ. A spektrumkönyvtár létrehozásához felhasznált spektrumok mindegyikének azonos: a spektrumtartománya és adatpontjainak száma; a felvételi technikája; az adat-előkezelési módja meg kell egyezzen. Amennyiben alcsoportot (alkönyvtárat) hozunk létre, a fenti követelményeket mindegyikre külön-külön alkalmazzuk. Az alkönyvtárak mindegyikét egymástól függetlenül validálni kell. A spektrumkönyvtár létrehozásához használt nyers/eredeti spektrumadatokat archiválni kell. Bármilyen matematikai transzformációt körültekintően kell alkalmazni, mivel műtermékek (artefaktumok) keletkezhetnek, vagy alapvető információt veszíthetünk el. Az algoritmus megfelelőségét sikeres módszervalidálással kell bizonyítani, és minden esetben a transzformáció alkalmazásának ésszerűségét/szükségességét dokumentálni kell.

17 Közeli infravörös spektroszkópia Ph.Hg.VIII. Ph.Eur A minta és a referenciaanyag spektrumának közvetlen összehasonlítása. Kvalitatív kémiai vagy fizikai azonosítási cél esetén a vizsgálati minta reprezentatív/jellemző spektrumának és a referenciaanyag spektrumának közvetlen összehasonlítása nem mindig igényli referenciaspektrum-könytár használatát, ha azt a specifikusság lehetővé teszi. Az adatok értékelése. A vizsgálandó anyag reprezentatív/jellemző spektrumát közvetlenül hasonlítjuk össze az adatbázisban lévő összes anyag egyedi vagy átlag-referenciaspektrumával ezek matematikai korrelációi vagy más megfelelő algoritmusok alapján. Az ismert átlag-referenciaspektrumokból álló készletet és az ilyen átlagspektrumok szórását megfelelő algoritmus alkalmazásával az anyagok osztályozására is felhasználhatjuk; spektrális adatokat vizuálisan is összehasonlíthatunk a spektrumok egymásra helyezésével, amennyiben a sajátosságok egyértelműek. Különböző módszerek léteznek, pl. a főkomponens analízis (PCA), klaszteranalízis, és az osztályanalógiák független modellezése (SIMCA). Az adott alkalmazáshoz kiválasztott technika megbízhatóságát validálni kell a következők szerint: Modellvalidálás. A közvetlen spektrumösszehasonlításon alapuló azonosítási módszereket validálni kell az azonosítási módszer validálási eljárásának megfelelően. A kvalitatív módszerek validálási paraméterei a robusztusság és a specifikusság. HATÁRÉRTÉKELEMZÉS Spektrumok relatív összehasonlítása. Nincs szükség kalibrálásra határértékvizsgálat (limit teszt) esetén, amikor spektrumsorozat tagjait hasonlítjuk össze; pl. a vizsgálandó anyag/analit legnagyobb és legkisebb abszorbanciáját adjuk meg. Szárítóberendezések végpontellenőrzése során, kvalitatív szemléletet alkalmazhatunk egy jellemző elnyelési hullámhossz környékén. A vizsgált spektrumtartomány és az esetleg alkalmazott adat-előkezelési módok az adott célnak való megfelelőségét bizonyítani kell. Specifikusság. Igazolni kell a határértékvizsgálat relatív megkülönböztető képességét. A specifikusság vizsgálatának mértéke az alkalmazástól és a vizsgált kockázattól függ. A határértékvizsgálatot nem befolyásolhatja a mátrixkoncentráció változása a módszer tűréshatárán belül. TRENDANALÍZIS Spektrumok relatív összehasonlítása. Nincs szükség kalibrálásra trendanlízis esetén, amikor spektrumsorozat tagjait hasonlítjuk össze, mint pl. amikor mozgó blokk módszerrel statisztikai paramétereket (átlag, medián, relatív szórás) becsülünk meg. Ilyen NIR spektroszkópiai adatelemzési módszert alkalmaznak homogenitás monitorozásakor is. Trendanalízis céljára megfelelő spektrumtartományt és algoritmust kell választani. Specifikusság. Igazolni kell a trendanalízis relatív megkülönböztető képességét. A specifikusság mértéke az alkalmazástól és a vizsgált kockázattól függ. A trendanalízist nem befolyásolhatja a mátrixkoncentráció változása a módszer tűréshatárán belül. MENNYISÉGI ANALÍZIS Referenciaspektrum-könyvtár létesítése kalibrációs modellhez. Kalibrációnak nevezzük az olyan matematikai modell megszerkesztési folyamatát, amelynek segítségével az analitikai műszer válasza összefüggésbe hozható a vizsgált minták tulajdonságaival. Bármilyen kalibrációs modell alkalmazható, amely egyértelműen definiálható matematikai összefüggés formájában és megfelelő eredményeket ad. Felvesszük megfelelő számú, a mérési tartományban ismert, vagy a jövőben meghatározandó az érdeklődés tárgyát képező jellemzővel (pl. víztartalom) bíró minta reprezentatív spektrumát. A kalibrációhoz szükséges mintaszám a mintamátrix összetettségétől és a zavaró hatásoktól (pl. hőmérséklet, részecskeméret stb.) függ. A kalibrációs tartományon belül minden mintának kvantitatív eredményt kell adnia a módszer tervezett célja szerint. A többváltozós lineáris regresszió (MLR, Multiple Linear Regression), a főkomponens regresszió (PCR, Principal Component Regression) és a parciális legkisebb négyzetek regresszió módszere (PLS, Partial Least Squares Regression) a legáltalánosabban használt algoritmusok. A parciális legkisebb négyzetek módszerrel és főkomponens regresszióval végzett kalibráció esetén a regressziós együtthatókat és/vagy a betáplált adatokat ábrázoljuk és a nagy együtthatók vagy betáplált adatok tartományát hasonlítjuk

18 Közeli infravörös spektroszkópia Ph.Hg.VIII. Ph.Eur össze a vizsgálati minta/analit spektrumával. A PRESS (predicted residual error sum of squares) görbék (vagy hasonló) megkönnyítik a PCR és PLS faktorok számának optimalizálását. Az adatelőkezelés. A hullámhossz-szelekció, vagy egyes hullámhossz-tartományok kizárása növelheti a kalibrációs modellek torzítatlanságát (accuracy) és robusztusságát. Az adatokat hullámhossz-tömörítésnek (hullámhossz-átlagolásnak) is alávethetjük. Modell validálási paraméterek. A NIR-módszerek validálásának igazolásához választható analitikai teljesítmény-jellemzők hasonlóak azokhoz, amelyeket bármely más analitikai eljárásra megkövetelünk. Az egyedi elfogadási követelményeknek minden egyes validálási paraméter esetén a módszer felhasználási céljához kell igazodniuk. Mennyiségi mérések esetén a validálási paraméterek a torzítatlanság (accuracy), linearitás, pontosság (ismételhetőség és köztes pontosság), robusztusság és specifikusság. FOLYAMATOS MODELLÉRTÉKELÉS A felhasználásra validált NIR modellek teljesítőképességét folyamatosan értékelni és a validálási paramétereket folyamatosan figyelni kell. ADATBÁZISOK ÁTVÉTELE Az adatbázisok másik készülékre történő átvitelekor figyelembe kell venni a spektrumtartományt, az adatpontok számát, a spektrális felbontást és egyéb paramétereket is. További eljárásokat kell elvégezni és követelményeket kell megadni ahhoz, hogy igazoljuk, hogy a modell az új adatbázison, vagy készüléken is validáltnak tekinthető.

19 Ammónium Ph.Hg.VIII. - Ph.Eur AMMÓNIUM Ha nincs más előírás, az A) módszert alkalmazzuk. 01/2008:20401 javított 8.0 A) MÓDSZER Az előírt oldat megfelelő mennyiségét kémcsőbe mérjük, illetve a vizsgálandó anyag előírt mennyiségét kémcsőben 14 ml R vízben oldjuk. Az oldatot szükség esetén R hígított nátriumhidroxid oldattal meglúgosítjuk, majd R vízzel 15 ml-re hígítjuk. Az oldathoz 0,3 ml R lúgos kálium- [tetrajodo-merkurát(ii)] oldatot elegyítünk. Az összehasonlító oldatot 10 ml R ammóniummértékoldat (1 ppm NH 4 ), 5 ml R víz és 0,3 ml R lúgos kálium-[tetrajodo-merkurát(ii)] oldat elegyítésével készítjük. A kémcsöveket dugóval lezárjuk. 5 perc elteltével a vizsgálati oldatban észlelt sárga színeződés nem lehet erősebb, mint az ammóniummértékoldatot tartalmazó összehasonlító oldatban. B) MÓDSZER A finoman elporított vizsgálandó anyag előírt mennyiségét 25 ml-es, fedéllel ellátott edénykébe mérjük és 1 ml R vízben oldjuk, ill. szuszpendáljuk. 0,30 g R nehéz magnézium-oxidot adunk hozzá, majd miután egy 5 5 mm méretű, néhány csepp R vízzel megnedvesített R ezüst-mangán papírdarabkát helyeztünk a polietilénfedél alá, az edénykét haladéktalanul lefedjük és ezt követően óvatosan a folyadék felfreccsenését elkerülve megrázogatjuk, majd 30 percen át 40 C-on állni hagyjuk. Az esetleg szürkére színeződött R ezüst-mangán papírdarabka színeződése nem lehet erősebb, mint az egyidejűleg és azonos módon végzett összehasonlító vizsgálat során észlelt színeződés. Az összehasonlító vizsgálatot az előírt térfogatú R ammónium mértékoldat (1 ppm NH 4 ), 1 ml R víz és 0,30 g R nehéz magnézium-oxid keverékével végezzük.

20 Szulfát Ph.Hg.VIII. Ph.Eur SZULFÁT 01/2008:20413 javított 8.0 A vizsgálathoz kizárólag R desztillált vízzel készült oldatok használhatók. R bárium-klorid 250 g/l-es oldatának 3 ml-ét 4,5 ml R1 szulfát mértékoldathoz (10 ppm SO 4 ) elegyítjük. Az oldatot összerázzuk, majd 1 perc várakozás után az előbbi szuszpenzió 2,5 ml-éhez 15 ml előírt oldatot és 0,5 ml R ecetsavat elegyítjük. Az összehasonlító oldatot azonos módon készítjük, azzal az eltéréssel, hogy az előírt oldat helyett 15 ml R szulfát mértékoldatot (10 ppm SO 4 ) alkalmazunk. 5 perc elteltével a vizsgálati oldatban észlelt opaleszcencia nem lehet erősebb, mint a szulfát mértékoldatot tartalmazó összehasonlító oldatban.