Magyarország 2014 óta a tuberkulózisos

Átírás

1 Gyógyszerrezisztens tuberkulózis DR. KÁDÁR GABRIELLA Magyarországon a tuberkulózis mint népegészségügyi probléma megszűnt, azonban a betegség még nem tűnt el, fontos a korai diagnózis, a korai rezisztencia és a megfelelő kezelés. Az egy vagy több antibiotikummal szemben ellenálló monorezisztens, polirezisztens, multidrogrezisztens, kiterjedten rezisztens törzsek növekvő száma szükségessé teszi a korszerű diagnosztikai eljárások minél szélesebb körű alkalmazását, a gyógyítás területén pedig új, hatásos, elérhető antituberkulotikumok bevezetését, korszerű gyógyszeres kombinációkat, illetve a betegek jobb együttműködése érdekében rövidebb kezelési időt. Magyarország 2014 óta a tuberkulózisos megbetegedések tekintetében a 10 százezrelék alatti incidenciájával az alacsonyan átfertőzött országok közé tartozik. Az Országos Tbc Surveillance Központnak 2017-ben 670 új tbc-s megbetegedést jelentettek. A csökkenés mértéke kiemelkedően jó és elismert nemzetközi viszonylatban is, és hasonlóan kedvezően alakult a multirezisztens (MDR) esetek aránya is, ami 2017-ben 2,6% volt. 9 A tbc-s esetek száma az utóbbi két évtizedben világszerte csökken, Afrika szub szaharai régiójának kivételével. Világ vi szony latban 2016-ban az új tbc-s meg bete ge dések számát 10,4 millióra becsülték, az esetek több mint fele (56%-a) öt ország ban fordult elő: Indiában, Indonéziában, Kínában, a Fülöp-szigeteken és Pakisz tán ban. A rifampicinrezisztens és MDR esetek becsült száma , az ilyen esetek csaknem fele három országban fordult elő: Indiában, Kínában és Oroszországban (1. ábra). Az antituberkulotikumokkal szembeni rezisz tencia sokféle lehet. Mono rezisztencia esetén csak egy anti tuber kulotikum mal szemben ellenálló a kórokozó. Az alap szerek közül az isoniaziddal szemben fennálló rezisztencia a leggyakoribb, Magyarországon ennek aránya 4% körül van, világviszonylatban 8 10%. Poli rezisztenciáról beszélünk, ha több anti tuber kuloti kumra mutatkozik rezisztencia, de nem egyidejűleg isoniazidra és rifampicinre. Multidrogrezisztens (MDR) tuberkulózisnak nevezzük a két legfontosabb antituber kulo tikumra (rifampicin, isoniazid) mutatott rezisz tenciát. Az MDR-esetek kb. 10%-a kiterjedten rezisztens (XDR) tuberkulózis. Ezekben az esetekben az isoniazid és a rifampicin mellett fluorokinolonnal és egy másodvonalbeli parenterális gyógyszerrel szemben is rezisztencia áll fenn. A kiterjedt rezisztencia XDR arányai a WHO különböző régióiban nagy eltéréseket mutatnak, pl. Fehéroroszországban az MDR esetek egyharmada, Litvániában az egynegyede XDR. 10 Magyarországon XDR korábban nem kezelt betegeknél alig fordul elő, kialakult rezisztencia esetén megjelenik. DR. KÁDÁR GABRIELLA Osztályvezető főorvos, Országos Korányi Pulmonológiai Intézet, Budapest KOCKÁZATI TÉNYEZŐK Az MDR tbc-nek egységesen önálló kockázati tényezője a korábbi antituberkulotikus kezelés. Az egyéb rizikófaktorok jelenléte nagy eltérést mutat a WHO különböző régióiban. Van, ahol a HIV-átfertőzöttség; 26 ORVOSTOVÁBBKÉPZŐ SZEMLE

2 van, ahol a rossz szocioökonómiai háttér, az alultápláltság; és van, ahol a rendszeres alkoholabúzus, a hajléktalanság jelenti a fő kockázati tényezőt, azonban gyakori a felsoroltak együttes előfordulása is. A WHO 2016-os adatait illetően a 10,4 millió új esetből 1,9 millió beteg alultápláltnak, 1 millió HIV-fertőzöttnek, 0,8 millió cukorbetegnek bizonyult. Magyarországon a korábban kezelt rezisztens betegek között nagy arányban fordultak elő alkoholbetegek, akiknél az együttműködési gondok miatt egyre kiterjedtebb rezisztencia alakult ki, és az esetek egyharmada jutott el a pre-xdr vagy XDR rezisztenciáig. 01. ÁBRA Új esetek száma évente A multidrogrezisztens (MDR) és a rifampicinnel szemben rezisztens (RR) tuberkulózis becsült incidenciája a világ országaiban 2016-ban. Az évi 1000 esetnél kisebb incidenciákat a térkép nem jelöli Orosz Föderáció India Kína DIAGNOSZTIKA A diagnosztikában mindig törekedni kell a kórokozó és a rezisztencia mielőbbi kimutatására. Az eddigi genetikai vizsgálatok szerint a M. tuberculosis anti tuber kulo tikumokkal szembeni rezisztenciájának kialakulásáért vagy a gyógyszer támadáspontját kódoló génekben, vagy a gyógyszer aktiválásáért felelős enzimeket kódoló génekben kialakuló spontán pontmutációk a felelősek. A rezisztenciával kapcsolatos pontmutációkat, deléciókat és inszerciókat az összes első vonalbeli szernél isoniazid (INH), rifampicin (RMP), pyrazinamid (PZA), etham butol (EMB) és a legtöbb másodvonalbeli szernél streptomycin, ethiona mid, fluorokinolonok, makrolidok, aminoglikozidok, ciklikus peptidek sikerült felismerni. Rezisztencia leggyakrabban a nem megfelelő gyógyszeres kombináció és dózis, a nem megfelelő compliance következtében alakul ki, az egyébként természetes körülmények között is mindig előforduló, de csak igen kis kópiaszámban jelen lévő mutáns törzsek szelektálódásával. Úgy tűnik, az MDR és az XDR több, a különböző génszakaszokon egymással párhuzamosan, illetve lépcsőzetesen kialakuló mutáció sorozatának eredménye Forrás: Global Tuberculosis Report, WHO, 2017 Minden újonnan felismert, tuberkulózisban szenvedő beteg elsőként izolált tenyészeteiből kötelező elvégezni a rezisztenciavizsgálatokat. Új vagy korábban nem kezelt betegnek nevezzük azt, akinél korábban egyáltalán nem vagy 1 hónapnál rövidebb ideig történt antituberkulotikus terápia. Az ún. primorezisztencia kialakulásának leggyakoribb módja az, hogy az antituberkulotikummal szemben rezisztens törzset hordozó beteg már rezisztens törzzsel fertőz meg egészséges egyént. Másodlagos vagy szerzett rezisztenciáról akkor van szó, ha a betegség kezdetén még gyógyszerérzékeny beteg izolátumai a betegség későbbi szakaszában rezisztenssé válnak. Multidrog-rezisztencia esetében a beteg izolátuma mindkét kulcsfontosságú antituberkulotikummal, az isoniaziddal (INH) és a rifampicinnel (RMP) szemben is rezisztens. A hagyományos, szilárd táptalajon (proporciós módszer) végzett rezisz tenciameghatározás pontos ugyan, és ez a baktérium kimutatásának mértékadó módszere, de meglehetősen idő- és munkaigényes (az izolálást követően további 3 5 hetes tenyésztésre van szükség). A folyékony alapú Bactec MGIT (Mycobacterium Growth Indicator Tube) rendszer segítségével az öt első vonalbeli antituberkulotikumon kívül a másodrendű szerek többségével szembeni rezisztenciavizsgálatok kb. 4 6 nap alatt végezhetők el, a klinikus ennyi időn belül várhatja az eredményeket. 3 Az INH- vagy RMP-monorezisztens, de főképp az MDR-izolátumok esetében elengedhetetlen, hogy a törzsek kontrollvizsgálata is megtörténjen, és a vizsgálat eredményét megerősítsék. Magyarországon a referencialaboratóriumba történő továbbítás kötelező. Az MDR törzsek ellenőrző vizsgálata mellett a referencialaboratórium automatikusan elvégzi a másodvonalbeli szerekkel szembeni rezisztencia meghatározását is. Az MDR és az XDR törzsekkel fertőzött betegek gyors felismerése és megfelelő kezelése nemcsak a beteg terápiája ORVOSTOVÁBBKÉPZŐ SZEMLE 27

3 szempontjából rendkívül fontos, hanem a transzmisszió meggátlása érdekében is alapvető járványügyi érdek. Kiemelt fontosságú az RMP-reziszten cia gyors kimutatása, tekintve hogy a rifam picin a legfontosabb első vonalbeli antituberkulotikum. Az RMP-rezisztencia általában nem önmagában jelentkezik, hanem poli rezisz tencia vagy MDR (INHrezisztencia mellett) formájában. Molekuláris biológiai módszerekkel (DNSszekvenálás; polimeráz-láncreakció [PCR] és reverz hibridizáció alapú line probe esszék) az RMP-rezisztenciát okozó rpob génmutációk néhány órán belül kimutathatók. A rendelkezésre álló módszerek az RMP-rezisztenciát (rpob gén) és az INH-rezisz tenciát (katg és inha gének) okozó mutációk egyidejű kimutatására is alkalmasak. A kiindulási anyag lehet izolált törzs vagy a beteg közvetlen mintája (akár saválló pálca-pozitív, akár savállópálca-negatív). A másodrendű szerek iránti rezisztenciameghatározásra ugyancsak rendelkezésre áll gyors teszt. Ennek segítségével néhány órán belül meghatározható a kitenyészett törzs fluorokinolonokkal (ofloxacin, moxifloxacin gyra gén), aminoglikozidokkal (kanamycin, amikacin rrs és rps gének), ciklikus peptidekkel (cap reomycin rrs és tlya gének) és ethambutollal (embb gén) szembeni rezisztenciája. Fontos azonban szem előtt tartani, hogy különösen a másodvonalbeli szerek esetében a kimutatható mutáció hiánya nem zárja ki a fenotípusszintű rezisztenciát. A 2010-től a diagnosztikus palettára került Gene/Xpert MTB/RIF Cepheid esszé szimultán, egy lépésben, néhány óra alatt képes detektálni a M. tuberculosis komplexet és a rifampicinrezisztenciát közvetlenül a mintából. A WHO először felnőtt betegek pulmonális eseteiben javasolta használatát, majd 2013-tól kiterjesztette használati javaslatát a gyermekkori tuberkulózis és az extrapulmonális tuberkulózis bizonyos eseteire. A kezelés hatásosságának monitorozásában a klinikai, radiológiai és laboratóriumi paraméterek mellett hangsúlyos a köpet mikroszkópos vizsgálata és a tenyésztéses vizsgálatok havonta történő kontrollja. KEZELÉS Magyarországon a tuberkulózis kezelése mind az érzékeny, mind a rezisztens kórokozók tekintetében a hazai terápiás irányelvek alapján történik, amelyek szerkesztésekor figyelembe vettük a nemzetközi ajánlásokat is. Kezelés nélkül a mikroszkóposan savállópálca-pozitív tuberkulózisban szenvedő betegek 70%-a tíz éven belül meghal, a tenyésztéssel pozitívak között pedig 20% a 10 éven belüli halálozás. A rezisztens tuberkulózisban adott gyógyszerek kevésbé hatásosak, sok a mellékhatásuk, és költségesek. Huszonkét randomizált vizsgálat metaanalízise alapján kiderült, hogy a nonadherencia a rezisztens antituberkulotikus kezeléssel kapcsolatban jelentősen csökkenthető a beteg közvetlen megfigyelésével (directley observed therapy, DOT: 49%), anyagi támogatással (26%), illetve felvilágosítással/oktatással (13%). A polirezisztens, multidrogrezisztens és kiterjedten rezisztens tuberkulózis kezelésében használt antituberkulotikumokat az 1. táblázat tartalmazza. Nem szerepel 01. TÁBLÁZAT a táblázatban az érzékeny tuberkulózisban alkalmazott első vonalbeli szerek (isoniazid, rifampicin, rifabutin ethambutol, pyrazinamid) felsorolása; a két utóbbi gyógyszer ugyan kaphat helyet a rezisztens kórokozó elleni kombinációkban, azonban nem elsőként választandók. Magyarországon az MDR törzsek 80%-a rezisztens az első vonalbeli antituberkulotikumokra. Ennek ismeretében állíthatók fel empirikus antituberkulotikus kombinációk, majd a teljesebb rezisztencialelet ismeretében, amely az első vonalbeli és a másodvonalbeli antituberkulotikumok zömére is vonatkozik, igazítani lehet a gyógyszeres kombináción. Alapelv a terápiában, hogy legalább négy antituberkulotikumból álló kombinációval ajánlatos kezelni a beteget, 3,5,11 alapszerekre érzékeny tuberkulózis esetén 2 hónap után már elég csak két anti tuberkulo ti ku mot adni, viszont rezisztens esetekben gondolni kell a minél több hatásos gyógyszer elvére 4 vagy több gyógyszer alkalmazandó. Isoniaziddal szembeni monorezisztencia esetére a folyó évben a WHO által kiadott irányelvben javasolják a rezisztenciát mutató antituberkulotikum helyettesítését fluorokinolonnal. 12 Rifampicin-mono rezisz tencia vagy -intolerancia esetén javasolják a beteg MDR-esetként való kezelését. Az MDR-terápiában hasz- A polirezisztens, multidrogrezisztens és kiterjedten rezisztens tbc kezelésében használatos antibiotikumok A. Fluorokinolonok Levofloxacin, moxifloxacin, gatifloxacin B. Parenterális antituberkulotikumok C. Második vonalbeli, szájon át adott szerek D. A WHO által rutinszerű alkalmazásra nem ajánlott antituberkulotikumok Amikacin, capreomycin, kanamycin, streptomycin Ethionamid/prothionamid, cikloszerin/terizidon, linezolid, clofazamin D1 Pirazinamid, ethambutol, emelt dózisú isoniazid D2 Bedaquilin, delamanid D3 PAS, imipenem/cilastatin, meropenem, amoxicillinklavulánsav, thioacetazon 28 ORVOSTOVÁBBKÉPZŐ SZEMLE

4 nált gyógyszerek rendszerezését az 1. táblázat mutatja. MDR esetekben a kezdeti gyógyszerkom bi nációnak tartalmaznia kell fluoro kinolont, nevezetesen moxifloxacint vagy levofloxacint, plusz egy parenterális szert a B csoportból, amelyhez társítunk gyógyszert a C csoportból, illetve az első vonalbeli szerekből a M. tuberculosis érzékenységének függvényében (leggyakrabban a pyrazinamidot). A parenterális szerrel történő kezelés minimális ideje 6 hónap, az MDR tbc kezelési ideje legalább 20 hónap. MDR esetén a sikeres kezelés aránya 54%, de nagyok a különbségek a korábban nem kezelt és a korábban kezelt betegek között, mivel az utóbbiaknál szerzett rezisztencia áll fenn a korábbi antituberkulotikus kezelések nyomán, illetve olyan morfológiai és funkcionális eltérések vannak, amelyek rontják az alkalmazott gyógyszerek hatását. Gyakori már a rezisztencia kialakulása fluorokinolonokkal szemben, világviszonylatban a rezisztens törzsek 20%-a fluorokinolonnal szemben rezisztens (pre-xdr). Ezekben az esetekben vehetjük igénybe a két új, kimondottan a tbc kezelésére kifejlesztett gyógyszert, a bedaquilint és a delamanidot. Amikor már XDR-rel állunk szemben, hatásos gyógyszer-kombináció összeállítása egyre nehezebb, a kezelés sikeressége átlagosan 30% körüli, itt is nagyobb eséllyel gyógyulnak meg a korábban nem kezelt betegek. Ilyenkor is a minél több hatásos gyógyszert elve érvényesül, itt már csak a C és D csoportból állítható össze antituberkulotikus kombináció. A linezolid hatásos ugyan, de huzamosabb szedése során súlyos neuropathiás és vérképző szervi mellékhatások lépnek fel. A clofazimin a lepra kezelésében alkalmazott szer, kiterjedten rezisztens tbc-ben helye lehet a gyógyszeres kombinációban. Minél több hatásos gyógyszerből álló kombináció alkalmazásakor jobb a gyógyulási esély. A késői bakteriális konverzió előreve títi a sikertelen kezelést. Európai, 2016-os adatok elemzése kapcsán észlelték, hogy a 6 hónapon belüli tenyésztés konverzióérzékeny prediktora a relapszusnak. A 6 hónapon túli gyógyulás előrevetíti a korai visszaesés és/ vagy inkurábilis tbc lehetőségét. A gyógyíthatatlan tuberkulózis komoly szakmai és etikai probléma. Nehéz eldönteni, mikor jelenthető ki, hogy nincs már hatásos terápia, nincs értelme a további kezelésnek. Ezekben az esetekben mindig több szakember együttes döntésére van szükség. A gyógyíthatatlan tuberkulózis eljuttathatja a beteget olyan állapotba, amikor pal lia tív kezelésre szorul: már csak a panaszait és tüneteit lehet enyhíteni. 11 Az MDR tuberkulózis terápiájában fontos eszköz lehet a sebészeti kezelés. Unilate rális folyamatok esetén (kivételesen bilaterális, kis kiterjedésű csúcsi folyamatoknál is) javasolják, megfelelő tüdőfunkció mellett, műtét utáni antituberkulotikus kezeléssel. ÚJ GYÓGYSZEREK: BEDAQUILIN, DELAMANID A bedaquilin Sirturo néven van forgalomban. Az Egyesült Államok gyógyszerhatósága (FDA) 2012 decemberében engedélyezte használatát a tbc kezelésére. Azelőtt csaknem 40 éven át, a rifampicin megjelenése óta nem hoztak forgalomba új antituberkulotikumot. A CDC és a WHO 2013-tól egyszerre javasolta az MDR tbc kezelésére. A WHO a 2013-ban kiadott alkalmazási javaslatában 7 részletesen leírta a gyógyszerrel kapcsolatos tudnivalókat. Az új antituberkulotikum farmakológiai hatásmechanizmusa a mikobakteriális ATP-szintáz gátlása ez a M. tuberculosis energia-előállításának legfontosabb enzime. Az ATP-szintáz gátlása vezet baktericid hatáshoz mind a szaporodó, mind a nem szaporodó tuberkulózis bacilusok esetében. A gyógyszert legalább három olyan antituberkulotikummal kombinálva kell adni, amelyekre a beteg izolátuma in vitro bizonyítottan érzékeny. A bedaquilin leállítását követően a kezelési rendben alkalmazott további gyógyszerek adását ajánlatos folytatni. Amennyiben in vitro vizsgálati eredmények nem állnak rendelkezésre, a bedaquilinnel történő kezelés megkezdhető legalább négy egyéb, olyan gyógyszerrel kombináltan, amelyekre a beteg izolátuma valószínűleg érzékeny. A bedaquilin alkalmazásánál fokozottan kell figyelni a kardiovaszkuláris bizton ságos ságra, mivel megnyújtja a QTtávolságot. A kezelés megkezdésekor meg kell mérni a szérum kálium-, kalcium- és magnéziumszintjét, és ha kóros, korrigálni kell. Elővigyázatosságra van szükség, ha a bedaquilint olyan gyógyszerekkel kombináljuk, amelyek szintén QT-megnyúlást okozhatnak (pl. fluorokinolonok, klofazi min). 8 Magyarországon eddig öt beteg kapott bedaquilint, mind korábban kezelt betegek voltak. Ketten meggyógyul tak, a többieknél átmenetileg negatív mikobakteriológiai státusz alakult ki, sajnos az ő esetükben az ismert érzékeny antituberkulotikumok száma kevesebb volt, gyengébb gyógyszeres kombinációkat kaptak, XDR esetekről lévén szó. A delamanid Deltyba néven van forgalomban, Európában 2014-től engedélyezett gyógyszer. A WHO 2014-ben adta ki alkalmazási javaslatát. A gyógyszer farma kológiai hatásmechanizmusa a mikobak teriá lis sejtfal bizonyos komponensei (metoxi-mikolsav és keto-mikolsav) szintézisének gátlása. A mikobaktérium fajok delamaniddal szembeni spontán rezisztenciájának in vitro gyakorisága hasonló volt az isoniazidéhoz és nagyobb fokú a rifampicinénál. A kezelés alatt dokumentáltan előfordult a delamaniddal szembeni rezisztencia. A delamanid nem mutat keresztrezisztenciát a jelenleg alkalmazott tuberkulózis elleni gyógyszerek egyikével sem. Gyógyszer-kombinációban kell alkalmazni több hatásos vagy feltételezetten hatásos antituberkulotikummal. Fokozot- ORVOSTOVÁBBKÉPZŐ SZEMLE 29

5 tan kell figyelni a kardiovaszkuláris biztonságosságra, mert a bedaquilinhez hasonlóan megnyújtja a QT-távolságot. 7 LATENS TUBERKULÓZIS Latens tbc esetén a M. tuberculosis megfertőzte a szervezetet, az egyén azonban tünetmentes, és másokat nem fertőz meg. Az alacsony tbc-incidenciájú régiókban a latens tuberkulózis kezelése fontos része a tuberkulózis eliminációjának. Az esetek nagy részében nem alakul ki tbc megbetegedés, azonban fokozottabb ennek kockázata, az egyén immunológiai stá tu szától függően. A reaktiváció valószínűsége jelentősen megemelkedik bizonyos rizikófaktorok jelenlétében. A latens tbc kimutatására a Mantoux-féle tuberkulin bőrpróbát és/vagy az IGRA vizsgálatot ajánlják. A Man toux-teszt pozitívnak tekintendő, ha az induráció 5 mm vagy annál nagyobb. Az IGRA (a M. tuberculosis genom által exprimált specifikus antigének hatására a T-sejtekből interferon-γ szabadul fel) specifikusabb és szenzitívebb a Mantouxtesztnél. Az IGRA vizsgálattal el lehet különíteni a M. tuberculosis, a BCG oltás és az atípusos mikobaktérium okozta tuberkulin reakciót (kivételek: M. kansasii, M. marinum, M. szulgai, M. flavescens). Amennyiben a Mantoux-próba vagy az IGRA teszt pozitív eredményt ad, és az egyén a kockázati csoportba tartozik, a latens tbc kezelése nyomatékosan ajánlott. A fokozott megbetegedési kockázat kemoprofilaxissal csökkenthető, a legtöbb evidencia a 9 hónapos INH-kezeléssel kapcsolatban van. Az MDR tbc-s betegek közeli kontaktjai között (2014-es metaanalízis szerint) 7,8%-ban alakult ki aktív tuberkulózis, 47,2%-nál latens tuberkulózist állapítottak meg. A tuberkulózisban megbetegedett kontaktszemélyek több mint felénél a kiinduló eset rezisztenciaprofilját találták. Az 5 évesnél fiatalabb gyermekek és HIV-fertőzöttek számára nyomatékosan javasolják fluorokinolon adását kemoprofilaxisként 6 12 hónapig. Más esetekben a kemoprofilaxist a kockázat és haszon függvényében mérlegelni kell. Az alacsony incidenciájú régiókban a gyógyszeres kezelés alternatívája lehet a klinikai és radiológiai követés. A JÖVŐ A tuberkulózis visszaszorítására tett erőfeszítések része az új diagnosztikus lehetőségek, az új, hatásos, könnyebben hozzáférhető antituberkulotikumok, új gyógyszeres kombinációk, kezelési algoritmusok létrehozása, amelyekkel gyorsabban, szélesebb körben kórismézhető a betegség, egyszerűbbé és rövidebbé tehető a kezelés, így az adherencia javulna, a rezisztencia kialakulása jobban megelőzhető lenne. 6,13 Jelenleg több klinikai vizsgálat folyik antituberkulotikus kombinációk hatásosságának megítélésére. A betegség megelőzésében fontos szerepet játszó BCG vakcina mellett új vakcinák létrehozásán is dolgoznak (12 vizsgálat van folyamatban). Levelezési cím: kadar@koranyi.hu Irodalom: 1. WHO. Guideline for Clinical and Operational Management of Drug-resistant Tuberculosis. Genf, World Health Organisation, Lange C, Migliori GB, eds. Tuberculosis. European Respiratory Monograph. Clinical Handbooks for the Respiratory Professionals. Eur Resp Soc, 2012;58 3. EMMI. Egészségügyi Szakmai Irányelv. A tuberkulózis prevenciójáról, diagnosztikájáról, terápiájáról és gondozásáról. Bp., WHO. Guidelines for the Clinical and Operational Management of Drug-resistant Tuberculosis. Genf, World Health Organization, Lange C, Abubakar I, Alffenaar JW, et al, for the TBNET. Management of patients with multidrug resistant/extensively drug-resistant tuberculosis in Europe: a TBNET consensus statement. Eur Respir J 2014;44(1): WHO. The shorter MDR-TB regimen. Genf, World Health Organization, WHO. The use of delamanid in the treatment of multidrug.resistant tuberculosis. Genf, World Health Organization, WHO. The use of bedaquiline in the treatment of multidrug-resistant tuberculosis. Genf, World Health Organization, A pulmonológiai hálózat évi epidemiológiai és működési adatai. Korányi Bulletin, WHO. Global Tuberculosis Report. Genf, World Health Organization, Dheda K, Gumbo T, Maartens G, et al. The epidemiology, pathogenesis, transmission, diagnosis and management of MDR, XDR and incurable tuberculosis. Lancet Respir Med március 15. [előzetes elektronikus közlés], DOI: /S (17) WHO. Treatment guidelines for isoniazid-resistant tuberculosis. Genf, World Health Organization, Müller AM, Osório CS, Silva DR, Sbruzzi G, et al. Interventions to improve adherence to tuberculosis treatment: systematic review and meta-analysis. Intern J TB Lung Disease 2018;22(7): MAGYAR MŰLENCSE IMPLANTÁCIÓS ÉS REFRAKTÍV SEBÉSZETI TÁRSASÁG (SHIOL) ÉVI KONGRESSZUSA március Siófok, Hotel Azúr**** Regisztráció és információ: oldalon a kongresszus információs oldala alatt Jelentkezési határidő: március ORVOSTOVÁBBKÉPZŐ SZEMLE