SZERVEZET VÉDEKEZÉSE A VÍRUSOKKAL SZEMBEN

Átírás

1 SZERVEZET VÉDEKEZÉSE A VÍRUSOKKAL SZEMBEN 1. Fizikai és kémiai barrierek: bır, nyáktermelés, könny, gyomorsav, tisztító mechanizmusok, normál flóra 2. Immunvédelem: veleszületett védelmi mechanizmusok (innate immune system) Phagocytózis: kemotaxis: vírus, komplement, elpusztult sejtek, fehérvérsejt fragmentumok neutrophil granulocyták, monocyták, macrophagok, dendritikus sejtek adhézió: opszonizáció bekebelezés lizoszóma

2 Antivirális fehérjék: interferonok: 3 csoport: I. típusú IFN: IFN- alpha (13 izoforma), -beta, -omega, - epsilon, -kappa (IFNAR receptor komplex): T-, B- lymphocyták, macrophagok, fibroblastok, endothel sejtek, osteoblastok; macrophagokat és NK sejteket stimulálnak II. típusú IFN: IFN-gamma (IFNGR receptor komplex); aktivált T-sejtek termelik; erısíti az IFN-alpha és beta hatását; leukocytákat vonzanak a fertızés helyére, fokozzák a gyulladást III. típusú IFN: IFN-lambda (3 izofomra) (IL10R2 és IFNLR1 receptor komplex); leukocyták termelik indukálják: vírusok, virális glikoproteinek, ds RNS, citokinek (IL-1, IL-2, IL-12, CSF, TNF)

3 nem kórokozó, hanem gazdasejt-specifikus nem a fertızött sejtet teszik rezisztenssé, hanem a környezı sejtekben antivirális állapotot indukálnak 2-5 -oligoadenilát szintetázt indukál: ezt a virális ds RNS aktiválja, 2-5 -oligoadenilát keletkezik (labilis); ez RNáz L-t aktivál, mely lebontja a ss RNS-t protein kináz R-t indukál, amit a virális dsrns aktivál; foszforilálja az eif2-t alpha alegységét, blokkolja a transzlációt immunmoduláns hatásúak: aktiválják az NK sejteket, fokozzák az MHC-I és -II expressziót, biztosítják a Th1 és Th2 sejtek közti egyensúlyt, macrophagokat aktiválnak

4 komplement rendszer: aktiválás klasszikus útvonalon alternatív útvonalon mannózkötı lektin útvonalon eredmény: opszonizáció, kórokozó elpusztítása, gyulladás NK sejtek: perforin, apoptózis indukálása? interferonok, makrofágeredető citokinek aktiválják

5 2. 2. vírusspecifikus védelmi mechanizmusok (innate immune system) humorális immunválasz: immunglobulinok célpontjai szabad vírusok vagy fertızött sejtek vírusneutralizáló ellenanyagok virolízis :Ag-Ea-komplement (burkos vírusok) fertızött sejtek ellenanyag-dependens lízise ADCC (CD 16 Fc receptorral rendelkezı sejtek :NK, monocyta, neutrophil granulocyta) celluláris immunválasz: fertızött sejtek pusztítása: CD8+ T-lymphocyták MHC I- függı pusztítás (perforin, granzyme) ; CD 4+ sejtek MHC IIfüggı pusztítás Helper T-lymphocyták: macrophagokat aktiválnak, interleukinokkal serkentik a B- és T-sejtek prolifeakrofág

6 IMMUNVÁLASZ KIKERÜLÉSE 1. Immunszuppresszió: lymphocyták károstíása, macrophagok és dendritikus sejtek funkciójának kiesése, csontvelıi progenitor sejtek proliferációjának, differenciálódásának gátlása HIV: direkt és indirekt apoptózissal CD + T-sejtek pusztítása; fertızik a dendritikus sejteket, így azok T-sejtstimuláló hatását gátolják; megfertızik a progenitor sejteket is Kanyaró: minden lymphocytát megfertız; CD46-hoz kötıdik, macrophagok és dendritikus sejtek nem termelnek IL-12-t, a Th1 sejtek kialakulása zavart szenved; csontvelıi granulocytamacrophag progenitorokat fertız HCMV: csontvelıi progenitorokat és stroma sejteket fertızi EBV: vil-10 eredményeként a Th2 irányba tol

7 2. Humorális immunválasz kikerülése: antigén drift atigén shift 3. Celluláris immunválasz kikerülése: immunválasz számára elérhetetlen helyen perzisztál : EBV, HCMV nyálmirigyben látencia: HSV, VZV kanyaró, rubeola: idegsejtek felszínén nincs MHC EBV: EBNA-1 nem immunogén MHC-I expresszió gátlása: adenovírus E3-19K, HIV Vpu nem enegedi az Er-ból a membránra jutást; HIV Nef, HTLV-I Rof MHC-I internalizációt, degradációt okoz MHC-II expresszió gátlása: HIV, HCMV

8 IMMUNIZÁLÁS Kontraindikáció: lázas betegség immunológiai károsodás BCG és élı vírus nem adható immundeficiens betegnek malignus betegség következményes immunszuppressziója esetén terápiás immunszuppresszió esetén súlyos oltási szövıdmény korábbi elıfordulása esetén gyermek neurológiai rendellenessége esetén (pertussis) vakcina bármely összetevıjével szembeni túlérzékenység, hiperszenzitivitás, anafilaxiás reakció esetén

9 Folyamatos védıoltások: 2 hónap: DTPa + IPV + Hib 3 hónap: DTPa + IPV + Hib 4 hónap: DTPa + IPV + Hib 15 hónap: MMR 18 hónap: DTPa + IPV + Hib 6 év: DTPa + IPV Kampányoltások: 11 év: dtap, MMR revakcináció 14 év: hepatitis B

10 Különbözı védıoltások adása közt betartandó legrövidebb idıközök: inaktivált oltóanyagok egyszerre, vagy meghatározott idıköz tartása nélkül, bármikor beadhatók inaktivált kórokozót és élıvírust tartalmazó vakcina egyidejőleg vagy idıköz tartása nélkül bármikor beadható különbözı élıvírust tratlamazó vakcinák egyszerre is beadhatók; ha nem egyszerre történik, legalább 4 hétnek kell eltelnie a beadások közt élıvírus vakcina és BCG közt is 4 hétnek kell eltelnie élıvírust tartalmazó vakcinák immunglobulinnal egyszerre nem adhatók gamma-glubilin és élıvírus vakcina közt 3 hónapnak kell eltelnie

11 Akut fertızési veszély esetén a legrövidebb idın belül aktív immunizálásában kell részesíteni: kanyarós beteg környezetében, rubeolás beteg környezetében, mumpszos beteg környezetében élı veszélyeztetetteket veszettség expozíciónak kitett személyeket

12 Aktív immunizálás: vakcinatípusok: elölt vírust tartalmazó: veszettség, HAV, influenza, Salk vaccina alegység vakcina: HBV élı, attenuált vírust tartalmazó: MMR, 17 D, Sabin, VZV, rota rekombináns vakcina: vaccinia (veszettség)

13 Poliomyelitis elleni vakcina: inaktivált vakcina (Salk vakcina) élı, attenuált vakcina (Sabin vakcina) MMR: mumpsz, morbilli, rubeola élı, attenuált revakcináció szükséges Hepatitis B: alegység vakcina 0., 1., 6. hónap gyorsított séma: 0., 1., 2. hónap, ám 1 év múlva emlékeztetı ha az anti-hbs ellenanyag titere kisebb, mint 10 IU/l, újraoltás

14 Veszettség: gyanús sérülés esetén az oltás haladéktalanul meg kell kezdeni (poszexpozíciós oltás) 0., 3., 7., 14., 30. nap munkaköri veszélyeztetteket preexpozíciósan 0., 28., 56. nap + 1év vagy 0., 7., 21. nap + 1 év Kullancsencephalitis elleni védıoltás: inaktivált vírus 0., 1-3 hónap., 9-12 hónappal a 2. oltás után védettség a 2. oltást követı 14 nap múlva, ha a kullancscsípés az 1. oltás után 14 nappal történt, akkor a 2. oltást azonnal be kell adni! gyorsított séma: 0., 7. nap., 21. nap., hónap ((Encepur); 0., 14. nap é s 9-12 hónappal a 2. oltás után 3 évente emlékeztetı oltás

15 Influenza: elölt: teljes, split és alegység vakcinák (intramuscularis, intradermalis) teljes elölt vakcina: biztonságos, jól tolerált, %-os hatékonyság egyszeri oltással split vakcina elegység vakcina: HA, NA split és alegység esetén 2 oltás szükséges: egy hónap idıközzel trivalens: H3N2, H1N1 és Influenza B élı, attenuált: hidegadaptált mutánsok, intranasalisan lokális, neutralizáló immunitás, sejtes immunválasz, hosszabb, kersztreagáló immunitás biztonság?? remutáció??

16 Technológiák: embrionált tojás kísérleti technológiák: Madin-Darby Canine Kidney sejt, Vero sejt reverz genetika: plazmiddal DNS vakcinák M2, NP fehérjékkel történı vakcinálás NS1 mutáns vakcinák replikációdefektív mutánsok: M2 vagy NS2 gén Adjuvánsok használata: növeli az immunválaszt, hatékonyabb kevesebb antigén elegendı alumínium, MF95 (olaj, víz emulzió) kísérleti: N. meningitidis külsı membrán fehérjéje

17 Hepatisi A: inaktivált oltóanyag védettséghez 2 oltás szükséges javasolt: endémiás területre utazáskor, alapbetegség vagy életmód miatt veszélyeztettek esetén, járvány idején Varicella elleni oltóanyag: élı, attenuált 9 hónaposnál idısebbeknek javasolt: leukémiásoknak, immunszuppresszáltaknak, szervtranszplantációra váróknak, krónikus betegeknek, veszélyeztettek környezetében élıknek Sárgaláz: 17 D, élı, attenuált kötelezı endémiás területre utazóknak OEK Nemzetközi oltóközpontban végzik

18 Rotavírus vakcina: élı attenuélt Rotarix (2 dózis) 24 hetes korig RotaTeq (3 dózis) 26 hetes korig HPV vakcina: Cervarix (HPV 16 és 18) 0., 1. és 6. hónap Silgard (HPV 6, 11, 16 és 18) 0., 2. é 6. hónap

19 Passzív immunizálás: veszettség Ig: emberi önkéntesek közép-európai kullancsencephalitis Ig: hiperimmunizált önkéntesek HBV Ig : posztexpozíciós VZV Ig HAV Ig: járványos HAV fertızöttek környezetében élıknek a lehetı legrövidebb idın belül (max. a 14. napig) kanyaró Ig: kanyarós beteg fogékony kontakjainak az expozíciót követı 6 napon belül

20 VÍRUSELLENES HATÓANYAGOK 1. Dekapszidáció gátlása: Amantadin, rimantadin: influenza A vírusra hatnak, az M2 mátrix fehérjét gátolják 2. Virális polimerázok gátlása: nem nukleozid típusú polimerázgátlók: kapcsolódnak a polimerázhoz, kompetitív antagonisták; szelektivitás alapja, hogy nagyobb az affinitásuk a virális polimerázhoz, mint a gazdasejtéhez foscarnet (Na-foszfonoformiát): pirofoszfát analóg; virális DNS-polimeráz pirofoszfát helyéhez kötıdik; herpeszvírusokra hat, HCMV és aciklovirrezisztens HSV, VZV; rezisztenciát a virális polimeráz megváltozása okoz nevirapin, delaviridin, efavirenz: HIV elleni szerek; reverz transzkriptáz dntp-kötı hely közelébe kapcsolódnak; gyorsan alakul ki rezisztencia, ezért kombinációban

21 nukleozid típusú polimerázgátlók: nukleozid analóg szerek nukleozidként jutnak be a sejtekbe; aktív formájuk nukleozid-trifoszfát ; az aciklikus nukleozidfoszfonátok Kompetitíven gátolják a polimeráz enzimaktivitását Alternatív szubsztrátként beépülnek: instabil DNS molekula jön létre vagy lánctermináció Szelektivitás: nagyobb affinitás a virális polimerázhoz;elsı foszforilációt virális kinázok hajtják végre pirimidin nuklozid analógok: idoxuridin, trifluridin, brivudin: szelektív toxicitás kicsi, ezért lokáklisan purin nukleozid analógok: vidarabin (adenin-arabinozid) (lánctermináció), toxikus, alpha-herpeszvírusokra hat; ribavirin (guanozin-analóg, gátolja a GMP, GTP szintézist, gátolja a virális mrns cap struktúrájának kialakulását, elongációt); RNS vírusokkal szemben széles spektrumú (parainfluenza, RSV, influenza, HCV, Lassa, Hantaan)

22 Pirimidin dideoxinukleozid analógok: zidovudin (azidotimidin); zalcitabin (dideoxicitidin); stavudine (didehidro-didoxitimidin);lamivudin (2 deoxi-3 tiacitidin) HIV-ellenes szerek, láncterminációt okoznak Purin dideoxinukleozid analógok: didanosin (didoxinozin); abacavir (karbociklikus guanozin származék) HIV-ellenes szerek Aciklikus nukleozid analógok: Aciklovir, valaciklovir: lánctermiátor, alpha-herpeszvírusokra hat Penciklovir, famciklovir: alpha-herpeszekre hat; Ganciklovir, valganciklovir: HCMV Aciklikus nukleozid foszfonátok (nukleotid analógok): Adefovir, cidofovir: széles spektrumú DNS vírusok ellen, herpeszekre, HBV (cidofovir: herpesz-, hepadna-, adeno-, pox-, papillomavírusok)

23 3. Poszttranszlációs gátlás, összeszerelés gátlása: HIV proteáz inhibítorok: saquinavir, ritonavir, indinavir, nelfinavir, amprenavir Methisazone: poxvírusok késıi mrns szintézisét gátolja 4. Infektív virionok kiszabadulásának gátlása: oseltamivir, zenamivir: influenzavírus neuraminidázát gátolják 5. Interferonok, interferon-induktorok IFN-alpha: HCV, HBV, HHV-8 Imiquimod: IFN-alpha és proinflammatorikus citokinek szintézisét stimulálja (HPV)