Antifoszfolipid szindróma. Immunológiai szakvizsga előkészítő kötelező tanfolyam 2018.

Átírás

1 Antifoszfolipid szindróma KISS EMESE SE III. BELKLINIKA, REUMATOLÓGIAI TANSZÉKI CSOPORT, ORSZÁGOS REUMATOLÓGIAI ÉS FIZIOTERÁPIÁS INTÉZET Immunológiai szakvizsga előkészítő kötelező tanfolyam 2018.

2 ANTIFOSZFOLIPID SZINDRÓMA DEFINÍCIÓ Foszfolipid/protein kofaktorok elleni autoantitestek által közvetített, a haemostasis komplex zavarával járó szisztémás autoimmun betegség Foszfolipid ellenes antitestek patológiai szerepével összefüggésbe hozható tünetegyüttes, melynek lehetséges klinikai manifesztációi artériás és vénás thrombosisok, ismétlődő vetélések és koraszülések egy meghatározott csoportja. Hughes GRV: BMJ 1287: , 1983

3 AZ ANTIFOSZFOLIPID ANTITESTEK TARGETJEI Foszfolipidek: Cardiolipin (Diphosphatidil-glycerol) Phosphatidil-serin Ph.-inositol Ph.-ethanolamin Ph.-cholin Ph.-sav Protein kofakorok: beta-2-glikoprotein I prothrombin annexin V protein C protein S heparan sulphat HMW kininogen

4 AZ ANTIFOSZFOLIPID ANTITESTEK LABORATÓRIUMI DIAGNOSZTIKÁJA Haemostasis tesztek: apti TPI Hexagonalis foszfolipid teszt drvvt KCT Szolid fázisú immunoesszék: RIA ELISA 1. PL dependens véralvadási idők megnyúlása (APTI, drvvt, higított prothrombin idő) 2. Az alvadási idő megnyúlása nem korrigálható normál Thr szegény plazma hozzáadásával. 3. Korrigálható foszfolipid hozzáadásával 4. Egyéb koagulopathia kizárása. Exner T et al. Thromb Haemost. 1991, 65:320-2.

5 ANTIFOSZFOLIPID ANTITESTEK JELLEMZŐI o o o o Foszfolipid/protein komplex konformációs epitópjához kötődik. Jelenléte prothromboticus, de trigger factor rendszerint szükséges. A keringő proteinhez (pl: b2gpi) kis affinitással kötődik. Megnő a kötés erőssége, ha a protein sejtfelszínhez kapcsolódik (pl:thr, endothel, throphoblast,...)

6 ANTIFOSZFOLIPID ANTITESTEK ELŐFORDULÁSA I:Primer APS II: Secunder APS 1. Autoimmun betegségek: SLE RA, SSc, DM/PM, Sjögren sy., Systemas vasculitisek 2. Infectiok bacteriális (Sy, Lyme, Tbc) vírusos (HIV, HCV, EBV,CMV) 3. Malignus betegségek Lymphoproliferativ kórképek, szolid tumorok 4. Egyéb haematológiai kórképek paraproteinaemia myelofibrosis, TTP 5. CVE, CHD III. Gyógyszer indukált hydralazine procainamide phenytoin quinidine IV: Az átlagpopuláció 2%-ában

7 Antifoszfolipid szindróma Artériák Vénák Mikovaszkulatúra (Konfirmáció: Képalkotó, szövettan) LA, akl IgG, IgM, ab2gpi IgG, IgM* (12 hét különbséggel ismételten is, kp/magas titerben pozitív*) A lakosság 1%-át érinti. Átlagos életkor 31 év. Gyakorisága: MVT-ben 10%, MI-ban 11%, strokeban 14%. Recidiv trombótikus esemény: 20%. High risk csoportban 45%. Stroke mortalitás 13%. (életkor átlag 42 év) CAPS: 1%, mortalitása 53% (33%). Thrombosisok Terhességi patológia apl AT-ek Habituális abortusz Koraszülés Halvaszülés Egyéb (eclampsia) Sapporo: Wilson WA: Arthritis Rheum 42: ,1999 *Sydney: Miyakis S: J Thromb Haemost 4: , 2006

8 Az antifoszfolipid antitestek klinikai következményei

9 A thrombosisok lokalizációja APS-ban VÉNÁS Felszínes vénák Alsóvégtagi mélyvénák Pulmonális erek (trombózis/embólia) Axilláris vénák Vesevéna Hepatikus vénák, v. cava inferior ARTÉRIÁS CVA (stroke, TIA) Praesenilis dementia Coronariák (AMI, instabil angina) Mesenteriális artériák Perifériás artériák Mellékvese V. centrális retinae Agyi sinusok

10 APL ANTITESTEK MECHANIZMUSA THROMBOSISBAN Gátolja a PC útvonal PL függő lépéseit. Gátolja a prothrombináz komplexet Gátolja a Protein C-t és Protein S-t, ATIII-t. Thrombosis Gátolja a fva és VIIIa PC/PS általi degradációját. Gátolja a fibrinolysist. Gátolja az endothel sejtek prostacyclin termelését és felszabadítását. Az endothel sejteken interferál a thrombomodulinnal. Fokozza a thrombocyta aktivációt és aggregációt. Interferál a plasma beta-2-gpi funkciójával. Vasoconstrictio Implantatio gátlás Artériás Vénás Vasoconstricio, thrombocyta és leukocyta aktiváció és adhézió, vwf up-regulálása, PAF, P-selectin, ICAM-1, IL-8, TNFa szekréció, thrombin képződés, koaguláció, fibrin depozició. Smadja DM et al: Arterial and venous thrombosis is associated with different angiogenic cytokine patterns in patients with antiphospholipid syndrome. Lupus 2010;0:1-7

11 Az endothel felszínén expresszálódó PS-hez kötődő b2gpi-el reagál az apl, prothromboticus, pro-inflammatoricus állapotot és coagulatiot eredményez

12 ANTIFOSZFOLIPID ANTITESTEK SZEREPE ATHEROSCLEROSISBAN Procoaguláns, proatherogén hatásúak. Kötődnek az endothelhez és aktiválják azt. Fokozzák az adhéziós molekulák megjelenését, ennek révén az EC és Thr, MF, PMN együttműködését. Növelik az ox. LDL felvételt a MF-ba. Az ox. LDL lehet a b2gpi elleni AT targetje. apl AT jelenlétében magasabb az ox. LDL elleni AT koncentráció és az anti- HDL AT jelenléte is. Szodoray P et al.: Scand. J. Immunol. 2006, 64: Soltesz et al: Autoimmun Rev. 2007;6:

13 APS KLINIKAI KRITÉRIUMAI: TERHESSÉGI PATHOLOGIA Rekurrens spontán abortus: 3 vagy több, mással nem magyarázható vetélés a 10. terhességi hét előtt. Koraszülés: Morfológiailag norm. magzat esetén a 34. terhességi héten vagy azon belül, súlyos prae-eclampsia vagy placenta elégtelenség miatt. Halvaszülés: Egy vagy több terhesség során a morfológiailag ép magzat mással nem magyarázható halála a 10. terhességi héten, vagy azon túl. Egyéb szövődmények: Eclampsia, abruptio placentae, intrauterin retardatio

14 APL ANTITESTEK MECHANIZMUSA A TERHESSÉGEK MEGSZAKADÁSÁBAN Vasoconstrictio A prostacyclin gátlása révén Thrombosis A chorion bolyhok ereiben, vagy a spirális artériákban Implantáció gátlása A syntitiotrophoblast felszínén Ph. serin expresszálódik, ehhez kötődik a b2gpi, majd az apl-at. Gátolja a trophoblast invázióját, az implantációt és a placenta hormon termelését.

15 Az apl-ek hatása korai terhesség megszakadásban Implantáció gátlás

16 ANTIFOSZFOLIPID ANTITESTHEZ TÁRSULÓ EGYÉB TÜNETEK Livedo reticularis Valvulopathia AZ ANTIFOSZOLIPID ANTITESTEK HATÁSMECHANIZMUSA THROMBOCYTOPENIÁBAN Non-stroke idegrendszeri események /epilepsia, chorea, myelitis transversa, migren, multi-infarct dementia/ beta2gpi Phosphatidil serine Autoimmun haemolythicus anaemia Thrombocytopenia Lábszárfekély Anti-b2-GPI Thrombocyta Asepticus osteonecrosis Raynaud jelenség Pulmonalis hypertensio FcgR Diff dg: ITP, TTP, DIC, CAPS, HIT Asherson R:Autoimm Rev.2006;6:76-80., Alegre VA: Br J Dermatol 1989., Asherson R et al: Br J Dermatol. 1989

17 ANTIFOSZFOLIPID ANTITESTEK JELENLÉTÉHEZ ASSZOCIÁLT BŐRTÜNETEK olivedo reticularis onecrotizáló vasculitis olivedoid vasculitis othrombophlebitis ocutan gangraena és ulcus oanetoderma odegos-like lesions ofájdalmas csomók, erythemás maculák Livedo reticularis Ulcus cruris oegyéb: PSS, DLE, Cutan T-sejtes lymphoma Az LA poz. betegek 41%-ában elsőként bőrtünet jelentkezik Alegre VA: Br J Dermatol 1989 Degos (pustulosis atrophicans maligna)

18 AZ ANTIFOSZFOLIPID SZINDRÓMA SAJÁTOS FORMÁI Sneddon szindróma: Katasztrófa APS: (Asherson szindróma) Szeronegatív APS: Microvascularis APS: Microangiopathiás: CVA + Livedo reticularis multiorgan failure multiplex thromboticus artériás/vénás occlusio (Kritériumai: 1.min. 3 szerv, 2. max.1 héten belül, 3.poz.szövettan, 4. apl jelenléte) Előzmény! Precipitáló tényező!! (Infectio, tu., terhesség, anticoaguláns th elhagyása!!!!) kritériumok? vese, bőr, idegrendszer (non-stroke), láz TTP, HELLP sy. HUS (primer endothel sérülés), CAPS nagyér thrombosis nélkül Kritériumok: apl AT, thrombopenia, microangiopathiás haemolythicus anaemia, microvascularis thrombosis Asherson R: Autoimm Rev. 2006;6: Erkan D et al: Arthritis Rheum.2003;48:

19 THROMBOTICUS KLINIKAI MANIFESZTÁCIÓK CSOPORTOSÍTÁSA I. típus: Mélyvéna thrombosis/tüdőembólia Bick RL and Baker WF: Semin Thromb Hemost 25: 333, 1999 II. típus: III. típus: IV: típus: Coronaria thrombosis. Perifériás artéria thrombosis Aorta thrombosis. Arteria carotis thrombosis. Arteria/vena retinae thrombosis Cerebrovasculáris thrombosis/tia I, II, III. típus keveréke Erkan D. Risk quantification Women s health 2010;6: Deveresse K et al. Thrombotic risk assessment Thromb Haemost 2010;115: V. típus: Placentáris erek thrombosisa VI. típus: Ismétlődő vetélések az 1. trimeszterben (gyakori) Terhesség megszakadás a 2.,3. trimeszterben (ritka) Anyai thrombocytopenia. Antifoszfolipid antitestek klinikai tünet nélkül. Rizikó felmérés: - Társbetegség (SLE) - Stasis - Egyéb prothrombogén állapot -apl típusa (LA) -apl-ek együttes jelenléte -Egyéb CV rizikó

20 A klasszifikációs kritériumok kritikája onem veszi tekintetbe az asszociált tüneteket (livedo ret, valvulopathia, ). onem veszi figyelembe a ritka apl AT-eket (aps, apt, aanx, ). onincs tekintettel az IgA izotípusú apl AT-ekre. oa LA kivitelezése, metodikája a ISTH javaslata ellenére nem megfelelő. oaz akl és ab2gpi tekintetében jelenleg zajlanak standardizációs eljárások (cut-off értékek, teszt anyagok). oigazolást nyert, hogy önmagában egyik apl sem fokozza szignifikáns mértékben a trombózis kockázatot. onem veszi figyelembe egyéb kockázati tényezők additív hatását. orizikóbecslés szükséges. 1. Pengo V et al.: Pol Arch Int Med e-press Pengo V et al.: Thromb Res. 2015; 35: Chighizola CB et al: J Immunol Res 2015 doi /2015/951424

21 (%) Stratifikáció, rizikó felmérés 1. Antifoszfolipid antitestek A. Profilja (LA: RR=4x, ab2gpi-domén I:DI vsz. akl) B. Izotípusa (IgG vsz. IgM) C. Tartóssága (perzisztáló vsz. tranziens) D. Száma (3x vsz.1x) 2. Autoimmun társbetegség 3. Egyéb vaszkuláris rizikófaktorok Hypertonia, dohányzás, hyperlipidaemia, obesitas, diabetes, mozgásszegény életmód Egyéb (öröklött) thrombophyliák Immobilizáció, ösztrogén hatás, műtét Fertőzés (CAPS-ben 24%) 4. Trombózis lokaliázciója artériás vsz. vénás gyakoribb recidiva szokatlan, ritka lokalizáció apl+ APS Constantly high Fluctuating Disappearing Antiphospholipid antibodies during follow-up 1. Tarr T et al: Lupus. 2007;16: Amaral M et al. Eur J Int Med.2010;21: Persitency of low level 3. Erkan D et al. Lupus 2009;0:1-7. Moderate vs. High titre 4. Meroni PL et al.: Arthritis Res Ther 2014;16:209.

22 Kockázat szerinti csoportosítás 1. Definitív APS: 1 klinikai tünet mellett 3x-os apl AT pozitivitás 50 év alatti életkor, Nem provokált trombózis, Szokatlan lokalizáció vagy a mikrocirkuláció érintettsége Késői terhességi morbiditás (eclampsia, placenta elégtelenség) IgG izotípus, magas akl/ab2gpi titer és erős LA pozitivitás Domén I AT 2. Valószínű APS: 1 klinikai tünet mellett 2x-es apl AT pozitivitás Általában LA negatívak Rel. alacsony trombózis kockázat 3. Lehetséges (de nem valószínű) APS: 1 klinikai tünet mellett 1x-es apl AT pozitivitás 60 év feletti életkor Egyéb trombogén tényezők Pengo V et al.: Pol Arch Int Med e-press

23 4. Katasztrófális antifoszfolipid szindróma (CAPS) Klasszifikációs kritériumok: ovaszkuláris trombózis legalább 3 szerv vagy szervrendszer területén. oa tünetek rövid időn (<1 héten belül) alakulnak ki. oapl antitestek kimutatása magas titerben. Precipitáló faktorok (50%): Fertőzés (22%) Műtét (10%) Antikoaguláns elhagyása vagy szuboptimális INR (8%) Egyéb gyógyszer, szülészeti komplikáció (7-7%) Daganat (5%) Lupus flare (3%) 1. Asherson R et al.: Lupus 2003;12:530-4., 2. Cevera R et al.: J Autoimmun 2009; 32:240-5

24 Katasztrófális antifoszfolipid szindróma (CAPS) Az összes APS 1%-a. Először 1992-ben írták le. Klasszifikációs kritériumait Asherson ban határozta meg ben az Európai Fórum CAPS regisztert hozott létre, melyben jelenleg 280 beteg adatai érhetők el. Differenciál diagnosztikája: Szepszis, TTP, HUS, DIC, HELLP Ajánlott kezelése: Kombinált: antikoaguláns, szteroid, plazmacsere és/vagy IVIG, +/- ciklofoszfamid (,egyéb lehetőségek: RTX, Eculizumab, Defibrotide) Mortalitás: 53% - 33% CAPS regiszter adatai: 72% nő Átlag életkor 37+/-14 év 40% PAPS>SLE>lupus-like disease>egyéb autoimmun betegségek 46%-ban első manifesztáció maga a CAPS 50% triggerfaktor azonosítható Leggyakrabban érintett szervek: Vese 71% Tüdő 64% Agy 62% Szív 51% Bőr 50% Asherson r.: J Rheumatol 1992;19: Bcciarelli S et al.: Arthritis Rheum 2006;54: Cervera R et al.: J Autoimmun 2009;32: Erkan D et al.: Autoimm rev 2010;10:74-9.

25 Terápiás algoritmus Intenzitás: Standard vsz. nagy intenzitású (2RCT) Tartam: Hosszútávú, ha nem-provokált permanens rizikótényezők magas rizikójú csoport PE Kardiogén stokeban és ismétlődő esetben Warfarin. Magas rizikójú csoportban ismétlődő stroke esetén Warfarin+ ASA Magas rizikójú csoportban MI esetén warfarin + ASA PTCA után warfarin+asa+ clopidogrel CAPS: LMWH, GC (PMP), PEX, IVIG, CPH 1. Chighizola CB et al: J Immunol Res 2015 doi /2015/ Pengo V et al.: Thromb Res. 2015; 35:46-9., 3. Pengo V et al.: Pol Arch Int Med e-press Erkan D et al. Autoimm Rev. 2014;13: LMWH Átmeneti kockázatfokozódás esetén, Pre-, prothrombotikus állapotban

26 Anti-PL AT pozitív terhesek kezelése 1. apl AT+ korábbi terhes patológia: ASA + profilaktikus dózisú LMWH 2. apl AT + korábbi trombózis: ASA + terápiás dózisú LMWH (axa monitorozás) 20-30% th. refrakter esetben IVIG, GC, PEX, IAS Rizikó felmérés szükséges 1.Farquharson RG et al.: Obstet Gyneol 2002; 100: Mak A et al.: Rheumatology 2010;9: Xiao J et al.: Exp. Ther Med 2013; 5:

27 Elért eredmények és megoldásra váró feladatok Antiphospholipid European Forum prospektív vizsgálata N=42, APS, 3 év követés, kor: 30±4.1, Terhességek száma: 3.2±1.1 APS adekvát kezelése mellett az élveszülés aránya 85.7%-ra nőtt a kezeletlenekhez képest (4.6%) 30.9% Pre-eclampsia 21.4% IUGR 4.7% IU halálozás 9.5% Missed Ab 7.1% abruptio placentae Kedvezőtlen kimenetel faktorai: SLE, korábbi thrombosis, thrombopenia. APS anyák gyermekeinél gyakori (25-30%): dyslexia, tanulási zavar, cognitiv dysfunctio Dadhwal V et al. J Postgrad Med 2011; 57: , Motta M et al. Rheumatology 2008; 47(S3):iii32-4

28 Morbidity and mortality in the antiphospholipid syndrome during a 5-year period: a multicenter prospective study of 1,000 patients. Cervera R, Khamashta MA, Shoenfeld Y, Camps MT, Jacobsen S, Kiss E, Zeher MM, Tincani A, Kontopoulou-Griva I, Galeazzi M, Bellisai F, Meroni PL, Derksen RH, de Groot PG, Gromnica-Ihle E, Baleva M, Mosca M, Bombardieri S, Houssiau F, Gris JC, Quéré I, Hachulla E, Vasconcelos C, Roch B, Fernandez-Nebro A, Piette JC, Espinosa G, Bucciarelli S, Pisoni CN, Bertolaccini ML, Boffa MC, Hughes GR. OBJECTIVES: To identify the main causes of morbidity and mortality in patients with antiphospholipid syndrome (APS) during a 5-year-period and to determine clinical and immunologic parameters with prognostic significance. METHODS: We analyzed the clinical and immunologic features of a cohort of 1,000 patients with APS from 13 European countries that have been followed from 1999 to RESULTS: 200 (20%) patients developed APS-related manifestations during the 5-year study period. Recurrent thrombotic events appeared in 166 (16.6%) patients and the most common were strokes (2.4% of the total cohort), transient ischemic attacks (2.3%), deep vein thromboses (2.1%), and pulmonary embolism (2.1%). When the thrombotic events occurred, 90 patients were on oral anticoagulants and 49 were using aspirin. 31 out of 420 (7.4%) patients on oral anticoagulants presented with hemorrhage. 3 out of 121 (2.5%) women with only obstetric APS manifestations at the beginning of the study developed a new thrombotic event. A total of 77 women (9.4% of female patients) experienced one or more pregnancies and 63 (81.8% of pregnant patients) succeeded in having one or more live births. The most common fetal complications were early pregnancy loss (17.1% of pregnancies) and premature birth (35% of live births). 53 (5.3% of the total cohort) patients died. The most frequent causes of death were bacterial infection (21% of deaths), myocardial infarction (19%), and stroke (13%). No clinical or immunologic predictor of thrombotic events, pregnancy morbidity or mortality was detected. CONCLUSION: APS patients still develop significant morbidity and mortality despite current therapy (oral anticoagulants and/or antiaggregants). Ann Rheum Dis. 2009

29 Pathogenesis

30 Az autoimmun betegségek kialakulásának lépései Genetikai háttér Beningnus Patológiás Immunszerológiai Autoimmunitás autoimmunitás eltérések NDC Definitív AIB Provokáló tényezők

31 Genetikai és környezeti faktorok szerepe APS-ben MHC-II: HLA DR5 Non-MHC: FcgRIIa polimorfizmus, b2gpi gén polimorfizmus (Val/Leu 247, mutáció a 306 és 316 kodonban) Infekciók (E. coli) Tu, terhesség Primer APS DRB1*04 (DR4) DRB1*07 (DR7) DR5 DR9 (főként japánokban) DQB1*0301 (DQw7) DQB1*0302 (DQ8) DRB1*1302 (DR6)/DQB1*0604 DRw53 (DRB4) (anti-b2gpi poz SLE-sekben is) Sebastiani GD et al: HLA class II alleles and genetic predisposition to the antiphospholipid syndrome. Autoimmunity Reviews 2003; 2: DRB1*03 (DR3) nincs (más szerzők szerint van)

32 Újabb adatok az APS pathogenesiséről Comarmond C, Cacoub P: Autoim rev in press.

33 Újabb adatok az APS pathogenesiséről Abciximab Dilazep Comarmond C, Cacoub P: Autoim rev in press.

34 A komplement aktiváció és a heparin jelentősége APS-ban a terhességi pathológiában

35 Újabb terápiás lehetőségek az APS kezelésében Rituximab, Belimumab, Abatacept Eculizumab: ac5amab TAG-k, Abciximab: GP IIb/IIIa TLR, ApoER2 ANX2 PC neutrális PL PS negativ PL ACI-k, statinok, Dilazep, Defibrotide UFH, LMWH, VKA, DOI, DNOI, Fondaparinux Aktiváció/Apoptosis

36 Innovatív, célzott terápiás lehetőségek az APS kezelésére B-sejt gátlás b2gpi-ab2gpi/pl gátlása!! DOI-k: Dir.trombin inhib: Dabigatran Dir.fX gátlók: Rivaroxaban (RAPS, noninferiority), Apixaban, Endoxaban Cohen H et al: Lupus 2015;24: IL-6, TNFa Komplement gátlás (Eculizumab) IC jelpálya gátlók: 38MAPK, NFkB inhibitorok Citokin gátlás Lopez-Pedrera Ch. Et al: Int. Immunopharmacol 2015;27: Galli M.: Autoimm Highlights 2014; 5: 1-7.

37 Innovatív, célzott terápiás lehetőségek az APS kezelésére DI, DV analógok, TIFI, b2gpi receptorok: ApoER2,TLR2,4, ANX A2, Antioxidánsok (NAC) Lopez-Pedrera Ch. Et al: Int. Immunopharmacol 2015;27: Galli M.: Autoimm Highlights 2014; 5: 1-7.

38

39 oszisztémás autoimmun betegség. Összefoglalás osúlyos, életveszélyes szövődményeket okozhat. obeharangozó tünetei és precipitáló tényezői vannak. ofontos a rizikó felmérés és a prevenció. Hozzáértő gondozást igényel. okezelése arra felkészült centrumokban javasolt társszakmák együttműködésével. oújabb terápiás célpontokra derült fény és újabb kezelési lehetőségek állnak rendelkezésre.

40