Új izokinolin-származékok szintézise

Átírás

1 MTA Természettudományi Kutatóközpont Szerves Kémiai Intézet Doktori értekezés Új izokinolin-származékok szintézise Balog József András Témavezető: Dr. Hajós György Budapest 2015

2 Tartalomjegyzék Tartalomjegyzék... 2 Köszönetnyilvánítás... 4 Rövidítésjegyzék Bevezetés Irodalmi áttekintés Izokinolin-származékok előállítása, reakciókészségük Izokinolin szintézisek Klasszikus izokinolin-gyűrűzárási reakciók Amino- és 3-hidroxiizokinolin-származékok előállítása Izokinolinok néhány fontosabb reakciókészsége Reakciók elektrofil reagensekkel Reakciók nukleofil reagensekkel Redukció A piridin-gyűrűváz oxidációja Gyökös reakciók a piridin-gyűrűn Metallálási reakciók A disszertációban alkalmazott keresztkapcsolási reakciók Buchwald-Hartwig keresztkapcsolás Suzuki-Miyaura keresztkapcsolás Sonogashira keresztkapcsolás A doktori munkához kapcsolódó kondenzált, izokinolin alapú gyűrűvázak H-Pirrolo[2,3-c]izokinolin szintézise Dibenzo[c,f][1,8]naftiridin szintézise Indazolo[3,2-a]izokinolin Saját eredmények Módosítások az izokinolin 1-es pozíciójában Amino-1-brómizokinolin reakciója aminokkal termikusan és Buchwald- Hartwig körülmények között Új szén-szén kötés létrehozása Suzuki kapcsolással Indazolo[3,2-a]izokinolin-6-amin szintézise Módosítások az izokinolin 3-as pozíciójában

3 Amidin-származékok előállítása Aminoizokinolin-származékok reakciója aromás halogenidekkel Izokinolin-3-triflát reakciója aminokkal Az előállított vegyületek fluoreszcens tulajdonságai Új kondenzált gyűrűvázak kialakítása az izokinolin c oldalán Naftiridin gyűrűzárás H-Pirrolo[2,3-c]izokinolin-származékok szintézise Kísérleti rész Összefoglalás Irodalomjegyzék Nyilatkozat Függelék

4 Köszönetnyilvánítás Köszönettel tartozom az MTA TTK Szerves Kémiai Intézetének, hogy munkámat lehetővé tette és segítette. Szeretnék köszönetet mondani témavezetőmnek, Dr. Hajós Györgynek, hogy munkámat mindvégig szakmailag irányította és emberileg támogatta. Külön köszönetemet szeretném kifejezni Dr. Riedl Zsuzsannának a szoros szakmai együttműködésért. Köszönöm Dr. Drahos Lászlónak, Gömöri Ágnesnek, Dr. Imre Tímeának és Dr. Szabó Pálnak a tömegspektroszkópiás vizsgálatokat. A szintetizált új vegyületek fluoreszcens vizsgálatáért köszönet illeti Dr. Biczók Lászlót, Dr. Miskolczy Zsombort és Dr. Demeter Attilát. Az NMR spektrumok elkészítéséért és azok asszignációjában nyújtott segítségéért Dr. Egyed Orsolyának és Csányi Dorottyának tartozom köszönettel. A kutatócsoportunkban dolgozó jelenlegi és egykori munkatársaimnak - Bharat Dixit, Csányi Dorottya, Hanekné Antal Gabriella, Kelemen Ádám, Dr. Kovács Péter, Dr. Palkó Roberta, Pappné Borsos Éva, Rockov Márta, Dr. Takács Daniella és Vincze Andrea - szeretném megköszönni a mindennapi munkában nyújtott segítségüket és hasznos tanácsaikat. Végül, de nem utolsó sorban nagy köszönettel és hálával tartozom családomnak, hogy egész idő alatt támogattak. 4

5 Rövidítésjegyzék ANRORC AIBN BINAP Boc Cy DBU DME dppf D t BPF DPEPhos FVP JohnPhos LC-MS LHMDS m-cpba MAP MW NaOAc NMO NMP NMR [allpdcl] 2 Pd 2 (dba) 3 Pd(acac) 2 PdCl 2 (PPh 3 ) 2 Pd(dppe)Cl 2 Pd(dppp)Cl 2 Pd(OAc) 2 Piv i-proh p-tsoh rt TBAF TMP XPhos XantPhos Addition of the Nucleophile, Ring Opening, and Ring Closure 2,2 -azobisz(2-metilpropionitril) 2,2'-bisz(difenilfoszfino)-1,1'-binaftil tercier-butiloxi-karbonil csoport ciklohexilcsoport 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-én dimetoxietán 1,1'- bisz(difenilfoszfino)ferrocén 1,1 -bisz(di-terc-butilfoszfino)ferrocén bis[(2-difenilfoszfino)fenil] éter flash vákuum pirrolízis (2-bifenil)-di-terc-butilfoszfin liquid chromatography-mass spectrometry (folyadék kromatográfia-tömegspektroszkópia) lítium-bisz(trimetilszilil)amid meta-klórperbenzoesav 1-[2-(difenilfoszfanil)naftalén-1-il]-N,Ndimetilnaftalén-2-amin microwave (mikrohullám) nátrium-acetát N-metilmorfolin-N-oxid N-metil-2-pirrolidon Nuclear Magnetic Resonance (mágneses magrezonancia) allil palládium-klorid dimer trisz(dibenzilidénaceton)dipalládium(0) palládium(ii)-acetilacetonát bisz(trifenilfoszfin)palládium(ii)-diklorid [1,1 -bisz(difenilfoszfino)ferrocén]dikloropalládium(ii) 1,3-bisz(difenilfoszfino)propánpalládium(II)-diklorid palládium(ii)-acetát pivaloilcsoport izopropanol para-toluolszulfonsav szobahőmérséklet tetrabutil-ammónium-fluorid 2,2,6,6-tetrametilpiperidin 2-diciklohexilfoszfino-2,4,6 -triizopropilbifenil 4,5-bisz(difenilfoszfino)-9,9-dimetilxantén 5

6 1. Bevezetés Az MTA Természettudományi Kutatóközpontjában kezdtem el doktoránsként heterociklusos vegyületek szintézisével és továbbalakításával foglalkozni. Kutatócsoportunkban korábban kiterjedt vizsgálatokat végeztek izokinolinszármazékokkal, a kutatásoknál különös figyelmet fordítottak egy viszonylag feltáratlan terület: a 3-szubsztituált-izokinolinok előállítására és továbbalakítására. Míg a kinolin és származékai jelentős irodalmi háttérrel rendelkeznek, az izokinolin-vegyületekről sokkal kevesebb eredmény született eddig. A REAXYS adatbázis szerint ötször több közlemény jelent meg a kinolin-vázas vegyületek családjáról, mint az izokinolinszármazékokról. Számos izokinolin származékot az iparban és gyógyászati felhasználásban mint értágító és vérnyomáscsökkentő, más területeken fertőtlenítő, gombaellenes és rovarölő hatásuk miatt alkalmazzák. A festék- és textiliparban is széles körű a felhasználásuk színezőanyagként. A természetben megtalálható izokinolin alapú alkaloidok családjában több mint 400 származékot ismerünk. Biológia aktivitásuk antimaláriás, anti-hiv, antitumor és antibakteriális hatásukban is megmutatkozik. 1,2,3,4 Néhány ismertebb ilyen származék a berberin (1), a papaverin (2), és a morfin (3). 5 Munkám során főként az izokinolin-váz piridin-gyűrűjének módosítására törekedtünk szem előtt tartva újabb kondenzált gyűrűk kiépítésének lehetőségét is. E megfontolásból kifolyólag az irodalomban már leírt 3-amino-1-brómizokinolin (4a), 3- aminoizokinolin (5a) és izokinolin-3-triflát (6) tűntek alkalmas kiindulási vegyületeknek. E vegyületek szintézisére csoportunk már régebben kidolgozott nagyobb méretben is megvalósítható eljárásokat. 6

7 Célkitűzésünk az volt, hogy a 4-6 vegyületek funkciós csoportjainak reakcióba vitelével korábban nem vizsgált szubsztituens-típusokat tartalmazó származékokat állítsunk elő, majd a kapott új vegyületeket gyűrűzárási reakcióba vigyük. A felvázolt stratégia az izokinolin a,b,c oldalán kondenzált gyűrűvázakat eredményezhet. Az irodalmat áttekintve megállapítható, hogy ilyen gyűrűrendszerekre viszonylag kevés publikáció jelent meg. Az Irodalmi áttekintés részben ismertetem a leggyakrabban alkalmazott izokinolin gyűrűzárási és a 3-as pozícióban szubsztituált származékok előállítási módszereit. Ezt követi az izokinolin-származékok néhány fontosabb reakciókészségének bemutatása. Röviden áttekintem a munka során alkalmazott keresztkapcsolási reakciókat, valamint a saját munkához kapcsolódó kondenzált izokinolin gyűrűvázak előállításának eddig ismert szintetikus módszereit. A Saját eredmények részben a doktori munka során elért új eredményeket foglalom össze, majd a Kísérleti rész az elvégzett reakciók leírását, a nem publikált vegyületek fizikai tulajdonságait és spektroszkópiai adatait tartalmazza. 7

8 2. Irodalmi áttekintés 2.1. Izokinolin-származékok előállítása, reakciókészségük Az izokinolin váz heterociklusos gyűrű, a piridin egyik benzológja (benzo[c]piridin). Maga a szubsztituálatlan izokinolin színtelen kristály, olvadáspontja C, forráspontja 242 C. Gyűrűváza régóta ismert, először 1885-ben izolálták kőszénkátrányból. 6 Az izokinolin (7) gyenge bázis, pk a értéke hasonló a piridinhez (pk a (piridin)=5,2, pk a (kinolin)=4,9, pk a (izokinolin)=5,2, pk a (3-aminoizokinolin)=6,8) Izokinolin szintézisek Klasszikus izokinolin-gyűrűzárási reakciók a, Pomeranz-Fritsch módszer A Pomeranz-Fritsch reakció 8 egy régóta használt és hatékony eljárás. Benzaldehidet és aminoacetaldehid-dietil-acetált (8) reagáltatnak kondenzációs reakcióban, és az így keletkezett imint (9a) savas közegben gyűrűbe zárják (7). Ennek az eljárásnak egy hasonló változata, 9 mikor benzilamint (10) és glioxál-acetált reagáltatnak egymással, majd imin intermedieren keresztül (9b) szintén szubsztituálatlan izokinolin (7) keletkezik. 8

9 b, Bischler-Napieralski módszer 10 Első lépésben -feniletilaminból (11) kiindulva savhalogeniddel (12) - feniletilamidot (13a) állítanak elő, melyet ciklodehidratálási reakcióban 3,4-dihidroizokinolinná (14) alakítanak Lewis-sav (POCl 3, P 2 O 5, H 3 PO 4 vagy ZnCl 2 ) segítségével. c, Pictet-Spengler és Pictet-Gams féle módszer Ez a két eljárás nagyon hasonló a fentebb említett Bischler-Napieralski reakcióhoz. A Pictet-Spengler 11 módszer segítségével olyan tetrahidro-izokinolinok (15) állíthatóak elő, melyek 1-es pozícióban szubsztituenseket is tartalmazhatnak. A reakcióban - feniletilaminból (11) és aldehid-származékokból (16) iminek (17a-c) keletkeznek, melyek savas körülmények között gyűrűbe (15) zárhatóak. Ez a módszer egy speciális Mannich reakciónak tekinthető. A Pictet-Gams 12 módszer szintén nagyon hasonló a Bischler-Napieralski reakcióhoz. Egyedül abban különbözik tőle, hogy egy hidroxilcsoportot is tartalmaz a kiindulási - feniletilamin-származék (18), mely a szintézis során keletkező intermedierből (13b) eliminálódik. Így végtermékként 1-szubsztituált-izokinolin-származékot (19) kapunk. 9

10 d, Ózonos gyűrűbővítés Az eljárásban 13 a kiindulási indén-származék (20) metanolos oldatát először ózonnal, majd dimetil-szulfiddal kezelték. A kapott homoftálaldehid (21) intermediert feldolgozás nélkül ammónium-hidroxiddal reagáltatták. A reakcióban a várt izokinolinszármazék (22) keletkezett. e, Wittig, aza-wittig reakció Katritzkynak és munkatársainak 14 1,2-monoazabiszilid (23) és o-ftálaldehid (24) reakciójából sikerült izokinolint (7) előállítani. f, Gabriel-Colman átrendeződés Az eljárásban 15,16,17 2-(1,3-dioxoizoindol-2-il)acetát-származékot (25) reagáltatnak egy erős bázissal. A reakció során gyűrűbővülés megy végbe, majd végül szubsztituált izokinolin-vegyületekhez (26a, 26b egymás tautomerjei) juthatunk. 10

11 Amino- és 3-hidroxiizokinolin-származékok előállítása Első alkalommal Teague és Roe 18 közölték az alábbi eljárást a 3-aminoizokinolin (5a) előállítására 1950-ben. 3-Metilizokinolinból (27) kiindulva első lépésként szelén-dioxiddal 3- formilizokinolint (28) állítottak elő 48%-os termeléssel. Az aldehid (28) acetonos oldatát 30%-os hidrogén-peroxiddal kezelték, majd az így kapott perkarbonsavas terméket (29) vizes forralással izokinolin-3-karbonsavvá (30) alakították. A karbonsavból (30) metilésztert képeztek, majd tisztítás nélkül savamid-származékot (31) állítottak elő. Nátrium-hipobromid segítségével szintetizálták a kívánt 3- aminoizokinolint (5a). A bruttó termelés 29% volt. Zdrojewski és munkatársa 19 o-cianometilbenzaldehideket (32) reagáltattak ammónia, primer vagy szekunder amin (33) jelenlétében hagyományos melegítéssel. Alkoholban, katalitikus mennyiségű trifluorecetsavban végezve a reakciót különböző 3- aminoizokinolin-származékokat (34) állítottak elő. 11

12 A hozamok az aminok minőségétől függően változtak. Az ammónia és a primer aminok esetében jó termeléseket (59-89%) tapasztaltak, míg szekunder aminok esetében hosszabb reakcióidőt alkalmaztak és kisebb konverziót (20-28%) értek el. Egy másik lehetséges szintézisút a 3-amino-1-brómizokinolin (4a) közvetlen előállítása és dehalogénezése. A 3-amino-1-brómizokinolin (4a) előállítását először Nasutavicus és Johnson közölték. 20 Első lépésként a Gabriel és Otto által leírt -cianoo-tolunitrilt (35) reagáltatták alkil-halogenidekkel, nátrium-etoxid jelenlétében etanolban. Az így kapott, alkil-szubsztituált dinitril-vegyületeket (36) HBr vagy HI segítségével gyűrűbe zárták, és különböző 3-amino-1-bróm- és 3-amino-1-jód-4- szubsztituált-izokinolin-származékokat (4) sikerült előállítaniuk. Csontszenes palládium jelenlétében katalitikus hidrogénezéssel távolították el az 1-es helyzetű halogént, így 3- amino-4-szubsztituált-izokinolinokhoz (5) jutottak. Kutatásunk során kiindulási vegyületként használtuk a korábban kutatócsoportunkban is előállított izokinolin-3-il-trifluormetánszulfonátot (továbbiakban izokinolin-3-triflát) (6). Első lépés a 3-hidroxiizokinolin szintézise (37), mely a 3- aminoizokinolin (5a) diazotálásával állítható elő viszonylag alacsony termeléssel (20-30%). 21 Egy másik eljárással is megvalósítható a 37-es vegyület előállítása, melyet kutatócsoportunkban nagy mennyiségek esetében is alkalmaztak. 22 N-Formil-2-fenil- 12

13 acetamidot (38) tömény kénsavval reagáltatva szobahőmérsékleten 40%-os hozammal nyerhető a 37-es vegyület. A 3-hidroxiizokinolint (37) piridinben oldották, 0 C-ra hűtötték, majd ezután cseppenként trifluormetilszulfonsav-anhidridet ((CF 3 SO 2 ) 2 O) adagoltak hozzá. Szobahőmérsékleten, 16 óra alatt lejátszódott a reakció Izokinolinok néhány fontosabb reakciókészsége Az izokinolin-származékok tulajdonságai sok esetben hasonlítanak a piridinszármazékokéhoz. Bázikus karakterűek, a gyűrű-nitrogén protonálódásra képes Reakciók elektrofil reagensekkel Az izokinolin (7) bázikus nitrogénje könnyen elektrofil addíciós reakcióba vihető. Alkil-halogenidekkel (39, 40) reagáltatva N-alkil-izokinolinium sókat (41a,b) kapunk, 24, 25 mely eljárást széles körben alkalmazzák biológiailag aktív anyagok előállítására. Az N-alkil-izokinolin sók (41) kálium-permanganáttal vagy aktív mangán-dioxiddal enyhe körülmények között, nagy szelektivitással képesek N-szubsztituált-izokinolin-1- (2H)-onná oxidálódni (42)

14 Az izokinolin-származékok általában gyenge bázisok, erős savakkal könnyen sót képeznek. Az izokinolinból (7) képzett 1-fluoroizokinolin fluorid sója könnyen reakcióba vihető izonitril-származékokkal és karboxamid-vegyületek (43) szintézisére alkalmas. 27 Az izokinolinok N-oxidálási reakcióihoz leggyakrabban peroxisavakat, hidrogénperoxid/ecetsav elegyet használnak. A kapott N-oxid-származékoknál az oxigénatom hatékony nitrogén védőcsoportként is alkalmazható, amit az alábbi példa is szemléltet (2-Azidofenil)izokinolin (44) melegítés hatására gyűrűbe zár, és a 45-ös termékhez jutunk. Ha a gyűrűzárást nem az izokinolin gyűrű 2-es, hanem 4-es pozíciójában szeretnénk megvalósítani, sikerrel alkalmazható a következő reakcióút. Első lépés az izokinolinszármazék (46) N-oxidálása. A kapott N-oxid-származék (47) pivaloil védőcsoporteltávolítás utáni diazotálása (48), majd nátrium-aziddal való reakcióját követően megkapjuk a 3-(2-azidofenil)izokinolin-2-oxidot (49). Az intermedier (49) melegítés hatására gyűrűbe zár, és a 11H-indol[3,2-c]izokinolinhoz (50) vezet. 14

15 Egy másik módosításítási lehetőség az izokinolin nitrogénjének aminálási reakciója. A kutatócsoportunkban korábban kidolgozott eljárást alkalmazva, különböző 3-aminoizokinolin-származékokból (5) O-tozil-hidroxilamin reagenssel (NH 2 -OTs) könnyen 2,3-diaminoizokinolínium sók (51) szintetizálhatók. 29 Az 1-szubsztituált-izokinolin-származékok előállításában hasznos kiindulási anyagként alkalmazható a Reissert-vegyület, melyet először 1905-ben publikálták. 30 Piridinből, kinolinból és izokinolinból is könnyen előállítható. 31,32 Az izokinolint (7) benzoilkloriddal reagáltatják kálium-cianid jelenlétében. Az így kapott kritályos termék (52) ( Reissert-vegyület ) többféle származék szintézisének hasznos kiindulóanyaga. Hidrolízissel izokinolin-1-karbonsavhoz (53), redukcióval izokinolin-1-nitrilhez (54), míg lítiálási reakcióban intermedieren (55) keresztül 1-metilizokinolinhoz (56) juthatunk. 15

16 Elektrofil szubsztitúciós reakciókban az izokinolin nitrogénatomja dezaktiváló hatást fejt ki a heteroaromás gyűrűn, bár kevésbé erélyes körülmények kellenek a reakció lejátszódásához, mint a piridinnél. Protonált izokinolin esetén az elektrofil szubsztitúciós reakció a benzol gyűrűn játszódik le. Nitrálási reakcióban az izokinolin (7) esetében az 5-ös az aktívabb pozíció, mely az 57a terméket eredményezi. Az 5-ös pozícióban sokkal gyorsabban játszódik le az elektrofil szubsztitúció, a 8-as pozícióban szubsztituált származék (57b) keletkezése háttérbe szorul. A heteroaromás gyűrű nitrálása is megvalósítható ecetsavanhidrides közegben, melegítés hatására salétromsavval az izokinolinból (7) 4-nitroizokinolin (57c) képződik. 16

17 Halogénezési reakciókban is az 5-halogén termék keletkezik nagyobb hozammal. Az izokinolin-származékok brómozása erősen függ a halogénező ágenstől, a használt savtól, a hőmérséklettől és az alkalmazott koncentrációtól. Optimális körülmények között NBS-del vagy elemi brómmal történő brómozásnál 5-brómizokinolin (58a) terméket kapunk, míg nagy feleslegben használt NBS esetén 5,8-dibrómizokinolin (59) keletkezik. Lehetőség van a piridin-gyűrű halogénezésére is: amennyiben sósavas sóként van jelen az izokinolin (7), 33 ekkor a 4-es pozícióba lép be a halogén. Ez a folyamat a következő megfontolásokkal értelmezhető: A sósav hatására a nitrogénatom protonálódik (60), így a bromid-ion be tud lépni az 1- es pozícióba, és megkapjuk a 61-es intermediert. Az izokinolin 4-es pozíciójába egy újabb bromid-ion indít támadást. A keletkező intermedier (62) deprotonálódik, az 1-es pozícióban levő bromid-ion (63) HBr-ként távozik a rendszerből, végül megkapjuk a 4- brómizokinolint (58b) Reakciók nukleofil reagensekkel Az izokinolin-származékok könnyen vihetők nukleofil addíciós vagy szubsztitúciós reakcióba, főleg az 1-es pozíció az aktív. A 3-as pozícióban elvileg lejátszódhat ilyen reakció, de ez csak erélyesebb körülmények között megy végbe. 17

18 Az alábbi példa is jól szemlélteti az 1-es és 3-as pozíció közti reaktivitásbeli különbséget: míg az 1,3 diklór-származék (64) 1-es pozíciójában található klóratom cseréjéhez alacsonyabb hőmérséklet és rövidebb reakcióidő szükséges, hogy megkapjuk a 65-ös terméket, 34 addig a 3-klórizokinolin (66) 35 esetében erélyesebb körülményeket kell alkalmazni a 67-es származék képződéséhez. 36,37 Maga az izokinolin (7) nátrium-amiddal Chichibabin reakcióban 1-aminoizokinolint (68) szolgáltat. 38 Oxidatív aminálás is megvalósítható az izokinolin (7) benzol gyűrűjén, ha jelen van egy nitrocsoport is (57a), mely elősegíti a nukleofil addíciót. Az alábbi intermedieren (69) keresztül megkapjuk az amin-származékot (70)

19 ANRORC átrendeződés Az ANRORC mechanizmus egy speciális, gyűrűfelnyíláson keresztül végbemenő szubsztitúciós reakció a szerves kémiában. A 3-brómizokinolin (58c) gyűrűje nukleofil reagens (alkálifém-amid nukleofilek) hatására (71) felnyílik C1-N kötés mentén. A 72- es köztitermék kialakulása után a bromid-ion kilépésével a 73-as intermedier jön létre. Az NH 2 csoport nitrogénjének nemkötő elektronpárja megtámadja nitrilcsoport szénatomját, és újra gyűrűbe zár a szerkezet, mely az imino-amino tautomer rendszert szolgáltatja (74 5a). A reakció ammóniában játszódik le, alacsony hőmérsékleten Redukció Az izokinolin esetében lehetőség van mind a piridin, mind a benzol gyűrű szelektív redukciójára. A heterociklusos gyűrű teljesen redukálható nátrium-ciano-borohidriddel savas közegben, nátrium-borohidriddel nikkel(ii)-klorid jelenlétében, illetve metanolban katalitikus hidrogénezéssel, normál nyomáson és hőmérsékleten. Az izokinolin (7) gyűrűben könnyen redukálható az 1,2-kötés (75) lítium-alumínium-hidrid segítségével, 41 míg nátrium-borohidriddel, metanolos közegben 1,2,3,4-tetrahidroizokinolinhoz (15) jutnak

20 Erősen savas közegben katalitikus hidrogénezés hatására, Pd jelenlétében a benzol gyűrű szelektíven telítődik (76), 43 míg hosszú reakcióidő mellett Ni jelenlétében a dekahidro-származékok (77) keletkeznek A piridin-gyűrűváz oxidációja Az izokinolin (7) vázon kálium-permanganát hatására oxidatív gyűrűfelnyílás játszódik le 45 és piridin-2,3-dikarbonsav (78) keletkezik Gyökös reakciók a piridin-gyűrűn Minisci reakciókörülmények között 46 az 1-es pozícióba vihető be szubsztituens. Így például az izokinolint (7) formamiddal (79) reagáltatva 1-szubsztituált savamid termékhez (80) jutunk. Az izokinolin-származékok gyökös reakción keresztül reagálhatnak különböző aromás jodidokkal difenil-diszelenid és tributil-sztannát jelenlétében. Iniciátornak AIBN-t alkalmaznak. 47 Az izokinolint (7) 2-jódfenollal (81) reagáltatva a reakció az 1- es pozícióban (82) 10-szer nagyobb valószínűséggel játszódik le, mint a 3-as pozícióban (83). 20

21 Metallálási reakciók -Metallálási reakciót alkalmazva lehetséges az izokinolin (7) 1-es pozíciójának direkt jódozása (84) erős, de nem nukleofil bázissal (85). 48 Az 1-metilizokinolin (56) esetében a metilcsoport deprotonálásával keletkező anion könnyen reakcióba vihető. Az 1-es helyzetben nagyobb eséllyel képződik az anion, mint a 3-as pozícióban, melynek reakciója után a 86-os vegyületet kapjuk

22 2.2. A disszertációban alkalmazott keresztkapcsolási reakciók Az egyik első, laboratóriumi körülmények között létrehozott szén-szén kötést Kolbe valósította meg. 50 Nátrium-fenolátot hevített szén-dioxid jelenlétében, nyomás alatt végezve a reakciót, majd kénsavas kezelés után szalicilsavat állított elő. Az új szénszén, majd szén-nitrogén kötések kialakítása döntő és rendkívül fontos szerepet játszott a kémiai szintézisek arculatának alakulásában. Aldol 51 - és Grignard 52 típusú reakciók, Diels-Alder 53 és más periciklusos eljárások, Wittig 54 reakciók mind olyan szén-szén kötés létesülésével járó szintézismódszerek, melyek elősegítették, hogy számtalan és egyre komplexebb szénvegyületeket lehessen előállítani. A 20. század utolsó évtizedeiben egy új szemlélet fejlődött ki, mely segítségével még bonyolultabb szerves vegyületek szintézisét valósították meg. Ezek az átmeneti fémekkel (Pd, Ni, Cu) katalizált keresztkapcsolási reakciók, melyben egy fémorganikus vegyület reagál egy szerves elektrofil reagenssel, miközben új szén-szén vagy szén-heteroatom kötés jön létre. Az eljárás népszerűségét elősegítette a nagyszámú és különböző funkciós csoportokat tartalmazó fémorganikus reagensek fejlesztése. 55 Fontosságát jelzi, hogy 2010-ben Richard Heck, Ei-ichi Negeshi és Akira Suzuki megosztott kémiai Nobel-díjat kapott a témában elért eredményeikért. A keresztkapcsolási reakciókban nukleofil fémorganikus vegyületek reagálnak arilhalogenidekkel átmenetifém-katalizátor segítségével. 56 Egy fém-katalizált keresztkapcsolási reakció az alábbi 4 fő lépésen keresztül játszódik le (1. ábra): (a) Az elektrofil reagens oxidatív addíciója egy alacsony oxidációs állapotban levő átmenetifém-komplexre, mely során fém-szén kötés alakul ki. Ha nem nulla oxidációfokú katalizátort használunk, akkor az első lépés előtt in situ megy végbe a fém redukciója és alakul ki a katalizátor komplex. (b) A transzmetallálási lépésben kapcsolódik a fémorganikus reagens a komplexhez, miközben a M -X kilép. 22

23 (c) A transz-állású fém komplex (R 1 és R 2 kezdetben ellenkező oldalon helyezkednek el) cisz-származékká alakul át. Azért fontos a cisz-térállás, mert ez segíti elő a záró lépést. (d) Az utolsó lépés a reduktív elimináció, mely során az R 1 -R 2 termék kilép a komplexből, miközben a fém katalizátor oxidációfoka +2-ről nullára változik, regenerálódik. Katalizátorként általában palládium- és nikkel-komplexeket, míg ligandumnak foszfin- és karbén-származékokat alkalmaznak. Fémorganikus vegyületek előállításához az 1. ábrán is látható fémeket használják (Mg, B, Zn, Si, Cu, Sn) leggyakrabban. Több probléma is felmerült a keresztkapcsolási reakciók alkalmazásakor, melyek egy része megoldódott az eljárások fejlesztésével, míg egy részük a mai napig is megoldásra és optimalizálásra vár. Ilyen nehézségek a fémorganikus vegyületek előállítása, levegőérzékenységükből adódó bomlékonyságuk; az oxidatív addíciós lépés lassúsága; ligandumok, katalizátorok, oldószerek hatásainak megismerése; a reakciók méretnövelhetősége, kiterjesztése; a mellékreakciók megjelenése (homokapcsolás, - hidrid elimináció) és azok visszaszorítása. 23

24 Munkám során Suzuki-Miyaura, Sonogashira és Buchwald-Hartwig keresztkapcsolási reakciókat alkalmaztam új izokinolin-származékok szintéziséhez. A következő fejezetekben ezeket a keresztkapcsolási reakciókat elemzem részletesebben, és megpróbálom bemutatni, hogy a felsorolt problémák hogyan jelennek meg az adott eljárásban, és ezek milyen megoldásokkal orvosolhatók Buchwald-Hartwig keresztkapcsolás Az aromás szén-nitrogén kötés létrehozásának nagyon nagy jelentősége van a szerves kémia számos területén. Ahogyan a Heck, Suzuki-Miyaura, Stille, Kumada és Negishi eljárások forradalmasították az sp 2 szén-sp 2 szén kötések kialakítását, úgy nyitott új lehetőséget a palládium katalizált aromás aminálási reakció a különféle anilinszármazékok szintézisében. 57 A Buchwald-Hartwig eljárás egy olyan kémiai reakció, melyben palládium katalizált keresztkapcsolási körülmények között különböző aminokat (33) reagáltatnak aril-halogenidekkel (87), melyek anilin-származékokat eredményeznek (88). Az első példát palládiummal katalizált szén-nitrogén keresztkapcsolási reakcióra Migita és munkatársai publikálták, 58 majd ezt követően Boger és Panek valósított meg Pd(0) jelenlétében szén-nitrogén kapcsolást. 59 Az igazi áttörést Buchwald 60 és Hartwig es eredményei hozták meg. A kezdeti ón fémorganikus vegyületek reakcióitól hamar eljutottak a fémmentes kapcsolási reakciókig. A javasolt mechanizmus az alábbi ábrával (2. ábra) írható le

25 Az első lépés az oxidatív addíció (a), melyben a Pd(0) és az aril-halogenid komplexet hoz létre, miközben a fém oxidálódik. Ezt követi az amin nukleofil támadása (b) a palládiumra és HX távozása (c) a keletkező komplexből. Ebben a lépésben tér el ez a mechanizmus a korábban vázolt általános keresztkapcsolási reakcióktól, melyeknél ott egy transzmetállálási lépés található. A rendszerben levő bázis protonelvonó képessége kulcsfontosságú. Az utolsó lépés a reduktív elimináció (d), melyben a végtermék távozik a körből, a palládium pedig regenerálódik, oxidációs foka 0-ra változik. Mellékreakcióként, ha lehetőség van rá, megjelenhet a -hidrid-elimináció (e), mely során dehalogénezett aromás származékot és egy imint kapunk; illetve a homokapcsolás (f), melyben Ar-Ar melléktermék keletkezik. Egy sikeres Buchwald-Hartwig aminálási reakció kivitelezéséhez általában 4 komponensre van szükség az aromás halogenid és az amin-származékon kívül: ligandum, palládium-forrás, bázis, oldószer. Ezeknek az optimalizálásával növelhető a reakció hatékonysága és sebessége. A következőekben ezeknek a reagenseknek a szerepét mutatom be röviden. Ligandumok A ligandumok szerkezete az egyik legfontosabb tényező egy sikeres aminálási reakciókban. Növelik az elektronsűrűséget a fématomon, ezzel elősegítve az oxidatív addíciós lépést, és megfelelő méretük gyorsítja a reduktív eliminációs lépést. 25

26 Fejlesztésük több lépcsőn ment keresztül és folyamatosan próbálnak hatékonyabbakat előállítani. Az első alkalmazott ligandumok a P(o-Tol) 3 és a P( t Bu 3 ) voltak, melyek jelenlétében aril-bromidokat és különböző szekunder aminokat reagáltattak. Ezek a reakciók primer aminokkal általában nem mentek végbe. 63,64 A BINAP (89), dppf (90) és D t BPF (90) 65,66,67 kétfogú, kelátképző ligandumok alkalmazásával lehetőség nyílt primer aminok kapcsolására is különböző aril-jodidok és -triflátok esetében. Szerkezetük főleg binaftil- és ferrocén-vázú volt. Ezekkel a ligandumokkal jobb konverziót és termelést értek el, mint az első generációsokkal. Előnyük volt az is, hogy királis aminokkal reagáltatva az aromás halogenideket, nem történt racemizáció, tehát enantioszelektíven játszódott le a reakció. 68 Leeuwen és munkatársai 69 fejlesztették ki a XantPhost (92) és a DPEPhost (93), melyek különösen aktívak voltak aril-kloridok reakcióiban amidokkal, 70 hidrazidokkal, oxazolidinonokkal és karbamidokkal ban jelentek meg először az aromás aminálási reakciók ligandumaként az egyfogú, bifenil vázas, nagy térkitöltésű foszfin-származékok (95-98). 71 Ezek a ligandumok alkalmasak voltak aril-kloridok és inaktív aril-halogenidek aktiválására enyhe reakciókörülmények között. 72 Ezek közül az egyik leghatásosabb az XPhos (98) volt, mely megfelelő reaktivitási és stabilitási tulajdonságokkal rendelkezett. A MAP 26

27 ligandumot (94) eredetileg Kocovsky használta először allil szubsztitúciós reakciókhoz, de később sikeresen alkalmazták az aromás aminálásoknál is. 73 A karbének felhasználásával új, nagy térkitöltésű, jó elektron donor ligandumokat (99, 100) tudtak alkalmazni. Ezek a ligandumok nem tartalmaznak foszfort, így tovább bővült a felhasználható reagensek köre. 74,75 Heterciklusos altípusú, bifenil-alapú ligandum rendszereket Singer állított elő először 2003-ban, melyek pirrol- és pirazol-gyűrűt tartalmaztak. 76 Beller és munkatársai adamantil-szubsztituált alkil-foszfinokat szintetizáltak, melyek jó hatásfokkal aktiválták az aril-kloridokat. 77 Lehetséges újrafelhasználási lehetőségként Buchwald bifenil-alapú ligandumokat kötött szilárd hordozóra, melyeket sikeresen alkalmazott keresztkapcsolási reakciókban és a tölteteket legalább háromszor visszanyerte. 78 Látható, hogy a ligandumok megfelelő változtatásával kiszélesíthető a rendszer reaktivitása, és a reakciók bizonyos esetekben szelektívvé is tehetők. 27

28 Palládium prekurzorok a, Palládium-sók A kapcsolási reakcióban használható palládium prekurzorok száma jóval kisebb, mint az alkalmazható ligandumoké. Általában Pd(0)-t vagy olyan Pd(II) prekurzort használhatunk, mely in situ redukálódik nulla oxidációs állapotúvá a reakcióelegyben. A leggyakrabban használt Pd(0) prekurzor a Pd 2 (dba) 3, és a Pd 2 (dba) 2. A legszélesebb körben alkalmazott Pd(II) prekurzor a Pd(OAc) 2, de emellett az [allpdcl] 2, Pd(acac) 2, PdCl 2 is alkalmazható prekurzornak, mely sikeres használatát először Buchwald publikálta 2001-ben. 79 A PdCl 2 bifoszfin ligandumok mellett hasonló reaktivitást mutatott, mint más prekurzorok, azonban bifeniles monofoszfinok esetén már nem volt jó hatásfokú a reagens. A katalizátor töltetek mennyisége a 0,01 mol%-tól egészen a 1-5 mol%-os skáláig terjedhet. Ez nagyban függ a ligandumok mellett a katalitikus rendszer szerves és szervetlen szennyezőitől. b, Palládium-komplexek Egy másik lehetőség előre izolált palládium-komplexek használata. Ezeket főként kis mennyiségek előállításánál használják. Az első ilyen palladaciklusos katalizátort [P(o- Tol) 3 PdOAc] 2 Beller és Herrmann használta, mely jó stabilitást mutatott magas hőmérsékleten is. 80 Li és munkatársai könnyen hozzáférhető, levegőn stabil palládium(ii)-komplexeket használt, melyeknél t Bu 2 POH ligandumokat alkalmaztak. 81 Ezek alkalmasak voltak aril-kloridok aktiválására is. Bedford, 82 Blaser, 83,84 Hartwig, 85 Nolan, 86 és Buchwald 87 is kifejlesztett különböző komplexeket, melyek szélesebb körben is alkalmazhatóak. Bázisok A harmadik fontos összetevője egy sikeres katalitikus eljárásnak a megfelelő bázis, mely deprotonálja az amint. Legalább sztöchiometrikus mennyiségben szükséges a bázis a reakciókban. Kétféle bázist különböztethetünk meg: egyik csoportjukba azok tartoznak, melyek csak részlegesen oldódnak az általában használt apoláris oldószerekben, míg a másik részük szinte homogén oldatot ad az oldószerrel. A legtöbbet alkalmazott bázisok a következők: NaO t Bu, KO t Bu, LHMDS, Cs 2 CO 3, K 2 CO 3, K 3 PO 4, NaOCH 3, NaOH és KOH. A mellékreakciók nagy részét a nem megfelelő bázis jelenléte okozza a Buchwald-Hartwig reakciókban. A bázisok relatív 28

29 erőssége határozza meg a funkciós csoport toleranciát. Ezt a rendszer heterogenitása miatt nehéz meghatározni, és természetesen erősen függ az alkalmazott oldószerek minőségétől. Ebből adódóan az oldhatóság is egy sarkalatos pont a reakcióban, mely függ az ellenionok minőségétől és a bázis méretétől is. Fontos lehet még méretnövelési szempontból az alkalmazott reagensek kereskedelmi ára. A bázis/ligandum arány is egy lényeges paraméter. Az irodalomban csak nagyon általános iránymutatást kapunk erről. Az erős bázisokat, mint a NaO t Bu, alacsony hőmérsékleten és kis katalizátor töltet mellett alkalmazzák. A Cs 2 CO 3 nagyon hatásos kelátképző bifoszfinok jelenlétében. 88,89,90 A K 3 PO 4 jó eredményeket mutat bifenil-alapú rendszereknél, 91,92 és P( t Bu) 3 esetében, de kevésbé hatásos kelátképző ligandumoknál. 93 Hartwig és Buchwald sikeresen alkalmaztak NaOH és KOH bázist is a reakcióikban, vizes körülmények között, bifenil-alapú rendszerekben. 94,95,96 Mikor ligandumként karbéneket alkalmazunk, a bázis a prekurzor imidazólium só deprotonálására is alkalmas, melyhez általában erős reagens szükséges. 97,98 A LHMDS különösen hatásos olyan arilhalogenidek kapcsolására, melyek hidroxil, amid, vagy enolizációra hajlamos ketocsoportot tartalmaznak, nagy térkitöltésű bifenil ligandum jelenlétében. 99 Oldószerek/Hőmérséklet A Buchwald-Hartwig reakciók általában valamilyen szerves oldószerben játszódnak le. Az oldószer kettős szerepe abban nyilvánul meg, hogy egyrészt oldja a reakciópartnereket, és lehetőséget ad egy adott hőmérsékleti intervallum beállítására, másrészt fontos szerepet tölt be a katalitikus körben keletkező intermedierek stabilizációjában. A reakciók nagy részében toluolt, DME-t, THF-t, 1,4-dioxánt használnak. Oldhatósági okokból DMF-ot, NMP-t és DMSO-ot is gyakran alkalmaznak. Az oldószer általában abszolutizált és oxigénmentes, de ennek szükségessége nagyban függ a katalizátor rendszer levegőérzékenységétől. Speciális esetekben alkalmazhatunk olyan foszfinokat, melyek levegőn is hasonló termelést biztosítanak, mint inert környezetben. 100 Víz hozzáadásával egyes esetekben gyorsítható a reakció, amennyiben a szubsztrát nem hidrolizál el lúgos közegben. 101,102 Buchwald és munkatársai alkoholok, különösen az alacsony nukleofilitású tercier-butil alkohol hozzáadásával növelték a konverziót. 103,104,105 A kevert oldószer-rendszerek általában növelik a konverziót, mivel a komponensek oldhatóságán javítanak. Egyes oldószerek jobban elősegítik a katalizátor és a ligandum közötti komplex kialakulását 106,107 (pl. THF). Az aminálási reakciók általában maximum 30 tömegszázalékos oldatokkal végezhetők, 29

30 mert egy idő után az oldhatatlan reagensek gátolják a teljes konverziót. A hőmérséklet széles skálán mozog, szobahőmérséklettől egészen 140 C-ig változtatható. A reakciók legnagyobb részét C között valósítják meg. Összefoglalásként elmondható, hogy a Buchwald-Hartwig keresztkapcsolási reakció főként két szempont miatt lett igazán sikeres. Egyrészt széles körben alkalmazható különféle aril-halogenid és amin nukleofil esetében. Segítségével olyan új aminokhoz juthatunk, melyek előállítására nincs más elérhető, versenyképes módszer. Másik előnye, hogy optimalizált reakciókörülmények között könnyen reprodukálható nagy méretben is a reakció. Fejlődésének a fentebb ismertetett körülmények optimalizálása segíthet, nagy hangsúlyt fektetve az aktívabb és könnyebben előállítható ligandumkatalizátor rendszerekre Suzuki-Miyaura keresztkapcsolás A Suzuki-Miyaura reakció olyan eljárás, melyben új szén-szén kötés alakul ki szerves boronsavak és szerves-halogenid reagensek között, palládium-komplex jelenlétében. Először 1979-ben publikálta eredményeit Akira Suzuki és Norio Miyaura. 108 A szerzők az első reakcióikban szerettek volna alkenil-boránokat (101) különböző alkenil-halogenidekkel (102) reagáltatni. A tetrakisz-(trifenil-foszfin)-palládium(0) (Pd(PPh 3 ) 4 ), ígéretes katalizátornak tűnt, de nem sikerült a reakció. Ezután bázis hozzáadásával próbálkoztak, aminek a jelenlétében már lejátszódott a reakció, és megkapták a kapcsolt terméket (103). A reakció javasolt mechanizmusában (3. ábra) itt is az első lépés az oxidatív addíció a palládium (a) és a szerves halogenid (b) között, melyben kialakul a szerves palládiumkomplex (c). Ez reagál a rendszerben jelenlévő bázissal (d), melyből létrejön a következő intermedier (e), ami transzmetallálási lépésen keresztül a boronát-komplex (f) hatására újabb szerves palládium-komplexszé (g) alakul át. Reduktív eliminációs lépésen keresztül - melyben az első lépés egy transz-cisz izomerizáció - kapjuk a várt terméket (h) és palládium(0)-katalizátort, mellyel bezárul a katalitikus kör. 30

31 A bázis pontos szerepéről nincs egyértelmű állásfoglalás az irodalomban. Egyes elméletek szerint egy trialkil-borát-származékot alkot (R 3 B-OR), amennyiben trialkilborán és alkoxid van a rendszerben. Ezzel egy sokkal nukleofilebb és reaktívabb boronsav-származék lép be a transzmetallálási reakcióba. Duc és munkatársai ben megvizsgálták a katalitikus kört a bázis szemszögéből és három fontos megállapításra jutottak: - segít az [R 1 Pd(II)OR ] komplex képződésében - részt vesz a trialkil-borát kialakításában - gyorsítja a reduktív eliminációs lépést, a bázis nélkül a szerves borán-származék nem reagálna A Suzuki-reakciók rengeteg előnyt nyújtanak más eljárásokkal szemben. Széles körben elérhetőek a különböző boronsav-származékok, enyhe reakciókörülmények között is lejátszódnak a reakciók. A boronsav-származékok sokkal kisebb környezeti terhelést jelentenek, mint a különböző cink és ón fémorganikus vegyületek. A keletkező szervetlen melléktermékeket könnyű eltávolítani az oldatból, viszonylag olcsó reagensekkel elvégezhető a reakció. Vízre és levegőre nem érzékenyek a reagensek. Sokféle aril- vagy vinil-boronsavat lehet reagáltatni aril-, alkil- 110 vagy vinilhalogenidekkel. Különböző halogenid vagy pszeudohalogenid alkalmazható, melyek aktivitási sorrendje a következő: I>OTf>Br>>Cl. Míg a jódid-, triflát- és bromidszármazékok esetében könnyen lejátszódnak a kapcsolási reakciók, addig kloridok esetében csökkent reaktivitást tapasztalhatunk. 31

32 Egyik komoly hátránya a Suzuki-reakciónak, hogy az egyszerű reagensek esetében - például a klorid származékokkal, melyek a legolcsóbban állíthatóak elő - sokszor rosszul alkalmazható, azonban az eljárás sztereo- és regioszelektív. Különböző szerves borán-származékokat alkalmazhatunk attól függően, hogy melyik reaktívabb a transzmetallálási lépésben az adott körülmények között. A leggyakrabban használt típusok a következőek ( ): Az aril-trifluorborát-sók (109) is sikeresen kapcsolási reakcióba vihetők arilhalogenidekkel (110), a várt kapcsolt termékhez (111) juthatunk. Ezek robosztusabb reagensek, könnyebben eltávolíthatóak és kevésbé bomlékonyak. Ezeket a vegyületeket (109) a megfelelő boronsavakból állítják elő KHF 2 segítségével. 111 A leggyakrabban használt katalizátor a Pd(PPh 3 ) 4, de más palládium-forrásokat is szoktak alkalmazni, beleértve a Pd(II) pre-katalizátorokat: Pd 2 (dba) 3 +PPh 3 ; Pd(OAc) 2 +PPh 3 ; PdCl 2 (dppf). Ni-katalizátor alkalmazásával lehetőség nyílik nem aktív alkil-bromidok és -jodidok Suzuki kapcsolására. 112 Brómciklohexánt (112) fenilboronsavval (113) reagáltatva a 115-ös ligandum jelenlétében a szén-szén kapcsolt (114) termékhez jutunk. 32

33 Ligandum nélkül is lejátszódhat a reakció Pd(OAc) 2 esetében. Erre akkor lehet szükség, ha a jelenlevő foszfin hatására jelentős mellékreakció játszódik le a rendszerben (pl. foszfónium só képződés, aril-aril csere a szubsztrát és a foszfin között). 113 Trifenilfoszfin ligandum helyett nagy térkitöltésű, elektronban gazdag foszfinokat (95, 96, 116, 117) alkalmazva lehetőség nyílik a megnövekedett aktivitás miatt arilhalogenidekkel való reakciókra is. 114,115 Másik lehetőség N-heterociklusos karbének (120) használata ligandumként. 116 Az aktív karbén az imidazólium sójából keletkezik deprotonálással in situ. 1-Klór-4- metilbenzolt (118) reagáltatva fenilboronsavval (113) megkapjuk a kapcsolt származékot (119). 33

34 Az oldószert tekintve a Suzuki-reakciók egyedinek számítanak a fémkatalizált keresztkapcsolási reakciók között, mert víz hozzáadása mellett is lejátszódnak. Általában elegyeket alkalmaznak, melyben a következő oldószerek lehetnek jelen: toluol, THF, dioxán, DMF, DME, EtOH és víz. A leggyakrabban alkalmazott bázisok a Na 2 CO 3, K 2 CO 3, KO t Bu, NaO t Bu Cs 2 CO 3, K 3 PO 4, NaOH, NEt 3 és NaOEt. A Suzuki keresztkapcsolási módszer az iparban is széles körben elterjedt, és nagy méretben is sikeresen alkalmazzák intermedierek előállítására, a már ismertetett előnyös tulajdonságai miatt Sonogashira keresztkapcsolás A Sonogashira eljárás olyan keresztkapcsolási reakció, melyet új szén-szén kötés létrehozásakor alkalmazhatunk különböző terminális alkinek és aril- vagy vinilhalogenidek között palládium-forrás jelenlétében (4. ábra) ben publikálták munkájukat Kenkichi Sonogashira, Yasuo Tohda és Nobue Hagihara. 117 Első kísérletükben fenil-jodidot (121) reagáltattak acetilénnel (122) szobahőmérsékleten, így difenilacetilénhez jutottak (123). Ezzel egy időben másik két csoport is publikálta saját eljárását sp 2 -szén halogenidek és terminális acetilének reakciójára. 118,119 A korai Sonogashira protokol széles körben is jól alkalmazható, komplexebb molekulák esetében a szubsztrátok és a körülmények alkalmas megválasztása is szükséges. 34

35 Mechanizmusa A reakció mechanizmusa, mint az összes keresztkapcsolási reakcióban, nehezen meghatározható, csak javasolt. Az alábbiakban bemutatott mechanizmust (5. ábra) Sonogashira és munkatársai dolgozták ki. 120 Maga az eljárás a réz katalizált transzmetallállási reakción alapul, és három katalitikus körrel lehet leírni. Itt is megtalálható a keresztkapcsolási reakciókra jellemző 3 fő lépés az I. ciklusban: oxidatív addíció (a), transzmetallálás (b), reduktiv elimináció (c), melyeket az előzőekben már részletesebben bemutattam. A katalitikusan aktív szerkezetek, illetve a CuI pontos funkciója viszont bizonytalan az intermedierek nehéz izolálhatósága miatt. A CuI-nak két szerepet tulajdonítanak: egyrészt segít aktiválni a palládium-forrást (II. ciklus), másrészt a terminális acetilénnel reagálva egy aktív rézacetilidet hoz létre (III. ciklus), mely könnyebben reagál a transzmetallálási lépésben. Általában kétféle katalizátorra van szükség ehhez az eljáráshoz: egy palládiumforrásra és egy réz(i)-sóra. A leggyakrabban használt palládium-komplex a Pd(PPh 3 ) 2 Cl 2. Alkalmaznak még NaPdCl 4, Pd(OAc) 2, Pd(MeCN) 2, PdCl 2 és PdI 2 reagenseket, 121 illetve kétfogú ligandumot tartalmazó katalizátorok is gyakoriak, mint a Pd(dppe)Cl 2, a Pd(dppp)Cl 2 és a Pd(dppf)Cl

36 Ugyancsak jól használhatóak a Pd(0) és a Pd(II)-es oxidációs számú vegyületek is. A Pd(II)-es oxidációs számú komplexek előnye, hogy stabilabbak, hosszabb ideig eltarthatóak szobahőmérsékleten. 123 Ezekből in situ képződik az aktív Pd(0)-katalizátor a rendszerben jelenlevő reagensek hatására. A katalizátortöltet nagynak mondható, palládium esetében 3-5 mol%, míg réz esetében 3-10 mol%. A réz kokatilizátor néhány esetben helyettesíthető más cink, ón, alumínium és ezüst sókkal. Foszfinok hozzáadásával javulhat a reakció hatásfoka. A reakciókörülmények függnek a reagensek tulajdonságaitól. Enyhe körülmények között reagálnak az alkenil-halogenidek (ezek a legaktívabbak) és az aril-jodidok, erélyesebb körülmények között pedig az aril-bromidok és -kloridok. Fontos a bázis minősége, mely semlegesíti a keletkező hidrogén-halogenidet. A folyadék 36

37 halmazállapotú bázisok összemérhető mennyiségben is alkalmazhatóak az oldószerrel, sőt egyes esetekben oldószerként is használhatók (dietil-amin, trietil-amin). Oldószerként még gyakran alkalmaznak THF-t, DMF-ot, 1,4-dioxánt, acetonitrilt. Legtöbbször inert körülmények között végzik a reakciókat, mert a levegő oxigénje katalizálja a homokapcsolási mellékreakciót. Bonyolultabb palládium-forrásokkal, mint például palládium-komplexekkel és palladaciklusokkal 124 is elvégezhető a reakció. Míg a réz(i)-só hozzáadása növeli a rendszer reaktivitását, addig sajnos a réz hatására mellékreakcióként alkin-dimerek is keletkezhetnek. Ez az úgynevezett Glaser 125 kapcsolás. Ezt a jelen levő oxigén gyorsíthatja is, ezért is fontos az inert atmoszféra. A doktori munkám során réz jelenlétében végeztük a reakciókat, ezért az ilyen körülmények között végbemenő kapcsolások bemutatására szorítkoztam. Kidolgoztak rézmentes kapcsolási eljárásokat is, melyek mechanizmusa nem tisztázott, de jól alkalmazható, és használatával visszaszoríthatóak a mellékreakciók. 126,127,128 A Sonogashira keresztkapcsolási reakció mára széles körben, ipari körülmények között is jól alkalmazható módszerré nőtte ki magát alkenil-acetilének és aril-alkinek szintéziséhez A doktori munkához kapcsolódó kondenzált, izokinolin alapú gyűrűvázak Munkánk során az izokinolin váz különböző pozíciójának módosítása mellett szerettünk volna olyan új kondenzált gyűrűvázat is kiépíteni a kiindulási molekulákban, ahol a kondenzáló gyűrű az izokinolin piridinvázához illeszkedik. Az irodalomban 11 olyan gyűrűváz ismert ( ), melyekben az izokinolin a és c oldalához nitrogén 20, tartalmú gyűrű kondenzálódik. 37

38 A munkánk során az izokinolin vázon elvégzett módosítások közben három vázszerkezet előállítására nyílt lehetőség: 3H-pirrolo[2,3-c]izokinolin (128), dibenzo[c,f][1,8]naftiridin (127), indazolo[3,2-a]izokinolin (132). A következőkben röviden összefoglalom az ezekre vonatkozó korábbi ismereteket H-Pirrolo[2,3-c]izokinolin szintézise Kutatásunk egyik célkitűzése volt, hogy az izokinolin c oldalához kondenzáló új gyűrűt hozzunk létre. Ilyen gyűrűvázat képez a 3H-pirrolo[2,3-c]izokinolin (128) rendszer, mellyel Biehl és munkatársai foglalkoztak. 132 Kiindulási anyaguk a 4-alkenil- 3-aminoizokinolin (135) 139 volt. Két módszerrel próbálták meg előállítani a pirrollal kondenzált terméket. Az egyik a Hegedűs-féle 140 gyűrűzárási reakció volt, ahol a kiindulási anyagot p-benzokinonnal reagáltatták LiCl és diklór-bisz-acetonitril palládium jelenlétében. Biehl ezt az eljárást nehezen tudta reprodukálni, ezért új módszert dolgoztak ki. A 4-alkenil-3-aminoizokinolint (135) első lépésben diollá (136) alakították OsO 4 -ot használva 141 katalitikus mennyiségű NMO jelenlétében. 142 A kapott diolt (136) nátrium perjodáttal reagáltatva megkapták az aldehid-származékot (137), mely egy savas feldolgozás után átalakult a várt termékké. Ezzel az eljárással az izokinolin 1-es pozíciójában különböző alifás és aromás szubsztituenseket tartalmazó származékokat állítottak elő. 38

39 Dibenzo[c,f][1,8]naftiridin szintézise A dibenzo[c,f][1,8]naftiridin (127) két izokinolin molekulából épül fel szimmetrikusan, melyek a c oldalukon kapcsolódnak. Előállítására az irodalomban egyetlen példa található. 143 A molekula fontosságát stabilitása és erős komplexképző tulajdonsága (hidrogénkötések) adja. Djurdjevic és munkatársai 131,143 kiindulási anyagnak a 4-brómizokinolint (58b) használták, melyet 2-formilfenilboronsavval (138) reagáltattak bázis jelenlétében, palládium-forrás segítségével. A kapott benzaldehidszármazékot (139) O-metil-hidroxilamin hidroklorid sóval etanolban forralták, így kialakítva az O-metil-oxim molekularészt (140). Végül flash vákuum pirrolízises (FVP) eljárással zárták be a gyűrűt. Három lépésben, 58%-os össztermeléssel sikerült izolálniuk a terméket (127). 39

40 Az utolsó lépésben melléktermékként dibenzo[c,h][1,5]naftiridint (141) is kimutattak a reakcióelegyben, ami 25% termeléssel képződött Indazolo[3,2-a]izokinolin Stanforth 1987-ben publikálta kutatását, 136 melyben indazolo[3,2-a]izokinolint (132) állított elő. Trietil-foszfit segítségével valósította meg a reduktív intramolekuláris gyűrűzárást, melynél a kiindulási anyag 1-(2 -nitrofenil)izokinolin (142, ld.: 42. oldal) volt. Az ilyen típusú reduktív intramolekuláris gyűrűzárásokban, ahol a kiindulási anyag nitrocsoportot tartalmaz (143), aril-nitrén intermedieren (144) keresztül játszódik le a reakció, és indol-származékot (145) eredményez. Ez a típusú gyűrűzárás az irodalomban Cadogan-féle indol szintézis néven ismert, és több más heterociklus előállítására is használható. A reakció során 144 az első lépés a foszfor-származék támadása a nitrocsoport (143) oxigénatomjára (146). Az így kapott addukt átalakul nitrozo-vegyületté (147), mely egy újabb trialkil-foszfát molekulával reagál (148). A képződő köztitermékből trialkilfoszfin-oxid eliminációval kialakul a nitrén-intermedier (144). A gyűrűzárás (148) és az ezt követő rearomatizáció (149) után protonálódással keletkezik a végtermék (145). 40

41 Ezt az elvet felhasználva Stanforth és munkatársai azt kutatták, hogy termékként a várt, nitrogén-nitrogén kötés képződésével járó ciklizáción keresztül kialakuló származékon (132) kívül képződik-e új szén-nitrogén kötést tartalmazó peri-kondenzált melléktermék (150). Az indazolo[3,2-a]izokinolin (132) szintézisét az alábbi módszerrel valósították meg. Első lépésben N-(6-nitrobenzoil)-2-feniletilamint (152) állítottak elő a megfelelő aminból (11) és savkloridból (151). Ezt alakították át foszfor-pentoxid és foszforoxiklorid segítségével 1-(2 -nitrofenil)-3,4-dihidroizokinolinná (153), melyet NBS-del és dibenzoilperoxiddal reagáltattak. 145 A 98%-os termeléssel kapott nitro-vegyületet (142) 24 óráig kevertették 135 C-on trietil-foszfit reagenssel. Az NMR mérésekkel igazolták, hogy csak az indazolo-származék (132) keletkezik 80%-os termeléssel, és nem izolálták a feltételezett mellékterméket (150). 41

42 Stanforth és Stanley 1994-ben tovább tanulmányozták ezt a reakciót. 146 Azt vizsgálták meg, hogy metilcsoportok jelenlétében változik-e a reaktivitás, illetve keletkezik-e más szerkezetű termék. A kísérletek elvégzése után arra a következtetésre jutottak, hogy kizárólag a várt indazolo-származékok (132) keletkeznek, más melléktermékek ( pl. 150) nem. 42

43 3. Saját eredmények Munkám elején a már említett 3-amino-1-brómizokinolin-, 3-aminoizokinolinszármazékokból (4, 5) és izokinolin-3-triflátból (6) kiindulva terveztük új szubsztituált izokinolinok szintézisét. A funkciós csoport módosításokat a heteroatomot tartalmazó gyűrű 1-es, 3-as és 4-es pozíciójában szerettük volna megvalósítani. Törekedtünk arra, hogy ezáltal az izokinolin a,b,c oldalán kondenzált gyűrűvázakat alakítsunk ki Módosítások az izokinolin 1-es pozíciójában Amino-1-brómizokinolin reakciója aminokkal termikusan és Buchwald- Hartwig körülmények között Első lépésként az izokinolin 1-es pozíciójának módosítását tűztük ki célul. A kiindulási anyagunk a 3-amino-1-brómizokinolin (4a) volt, mely 4-es pozícióban különböző alkil szubsztituenseket (4a-c) is tartalmazott. Az izokinolinok 1-es pozíciójában levő halogénatom könnyen reakcióba vihető valamilyen nukleofil partnerrel. Csoportunkban már régebben megfigyelték, hogy magas hőmérsékleten, nagy morfolin (33a) felesleg jelenlétében a 3-amino-1-brómizokinolin (4a) halogénatomja lecserélhető az aminra gyenge termeléssel. Szerettük volna megvizsgálni, hogyan lehetne optimalizálni ezt a reakciót. Első lépésként megismételtük a korábban kipróbált eljárást. 24 órás forralás után a fekete kátrányos reakcióelegyből vízre öntés és átkristályosítás után sikerült 45%-os termeléssel izolálni a terméket (154a). A reakcióelegy nagy mennyiségű bomlásterméket tartalmazott. A származékok bővítése céljából a 4-es pozícióban metil- és benzilcsoportot tartalmazó vegyületeket (154b-c) is előállítottuk termikus úton. 43

44 154 R Termelés (%) a H 45 b CH 3 50 c Bn táblázat 3-Amino-1-bróm-izokinolin-származékok és morfolin termikus reakciójának termelési adatai A reakciók közepes hozamokkal játszódtak le (1. táblázat). Oldószer (acetonitril) alkalmazása és az általában használt bázisok (Cs 2 CO 3, DBU) hozzáadásával sem tudtuk növelni a konverziót, és visszaszorítani a bomlástermékek keletkezését. Hosszabb reakcióidő alkalmazása esetén pedig erőteljes bomlást tapasztaltunk. A termelés növelésére és a reakcióidő csökkentésére új módszert próbáltunk ki. Az irodalmi részben bemutatott Buchwald-Hartwig keresztkapcsolási reakció segítségével szerettük volna megvalósítani az új szén-nitrogén kötés kialakítását. A reakció során a reagensek szubsztituensei különböző módon befolyásolhatják az egyes lépéseket. A halogén minősége (I>Br>Cl irányban csökken a reakciókészség) és az R csoportok elektronikus tulajdonsága az oxidatív addíciót, az amin kötés kialakulását, a deprotonálódást és a reduktív eliminációt befolyásolhatja. Az amin szubsztituenseinek (33) elektronikus és sztérikus sajátsága az amin kötést/deprotonálást és a reduktív eliminációt határozhatja meg. A palládium-forrás, ligandum, bázis, oldószer/hőmérséklet hatásait az irodalmi részben már korábban tárgyaltuk. A 3-amino-1-bróm-4-metilizokinolin (4b) és a morfolin (33a) reakcióját vizsgáltuk először. A kiindulási izokinolin-származék (4b) tartalmaz egy NH 2 csoportot, azaz lehetőséget ad homokapcsolt termék keletkezésére. Ennek ellenére azt feltételeztük, hogy mivel az általános tapasztalat szerint, a szekunder aminok gyorsabban reagálnak ilyen körülmények között, mint a primer aminok, az 1-szubsztituált termék keletkezésére számítottunk. Kezdő lépésként meg kellett találnunk a megfelelő reagenseket (katalizátor, ligandum, bázis) és körülményeket. A két leggyakrabban 44

45 alkalmazott palládium-forrást próbáltuk ki a Pd 2 (dba) 3 -t és a Pd(OAc) 2 -ot. Ligandumok közül a PPh 3 -t és a JohnPhost (96), míg bázisként a K 2 CO 3 -ot, Cs 2 CO 3 -ot, NaO t Bu-ot és DBU-t (2. táblázat). A Pd 2 (dba) 3 palládium-forrást a laboratóriumunkban állítottuk elő PdCl 2 és dibenzálaceton 147 (155) felhasználásával irodalmi recept alapján. 148 A különböző reakciókörülmények közül a Pd 2 (dba) 3, JohnPhos (96), NaO t Bu összetétel esetében sikerült izolálni a terméket (154b). A többi körülmény alkalmazásánál csak nyomokban tartalmazta a reakcióelegy a 154b vegyületet, melyet ezekben az esetekben nem dolgoztunk fel. Oldószerként absz. toluolt alkalmaztunk, a reakció 3 óra alatt lejátszódott, 60%-os termeléssel izoláltuk az 1-morfolin-származékot (154b) (3. táblázat). Pd-forrás Ligandum Bázis Pd(OAc) 2 JohnPhos K 2 CO 3 Pd(OAc) 2 JohnPhos NaO t Bu Pd 2 (dba) 3 JohnPhos DBU Pd 2 (dba) 3 JohnPhos Cs 2 CO 3 Pd 2 (dba) 3 PPh 3 NaO t Bu Pd 2 (dba) 3 JohnPhos NaO t Bu 2. táblázat A 4b származék és morfolin keresztkapcsolási reakciójában alkalmazott körülmények A JohnPhos (96) egy bifenil-alapú foszfin ligandum. Az ilyen szerkezetű ligandumokat széles körben alkalmazzák előnyös tulajdonságaik miatt a Buchwald- Hartwig keresztkapcsolási reakciókban. A biaril váz védelmet nyújt a foszfor oxidációja 45

46 ellen és gyorsítja a reduktív eliminációs lépést. Szubsztituensei elősegíthetik a katalizátor-komplex kialakulását és növelhetik annak stabilitását; gyorsíthatják a reduktív eliminációs lépést. A nagy térkitöltésű dialkilcsoportok elősegítik a reduktív eliminációt, az elektronban gazdag szubsztituensek pedig növelik az oxidatív addíció hatékonyságát. Következő lépésként kiterjesztettük a reakciót az R=H (4a) és R=Bn (4c) származékra is, melyeknél szintén sikeresen lejátszódott a reakció ugyanolyan körülmények között. A 4c és morfolin esetén már alacsonyabb, 60 C-os hőmérsékleten is 85%-os hozammal sikerült izolálnunk a 154c vegyületet (3. táblázat). Megpróbáltuk a reakciót megvalósítani primer amin esetében is. Reagenseknek a benzil-amint (10) és a 4-(2-aminoetil)morfolint (33b) választottuk ki. 3-Amino-1-bróm- 4-benzilizokinolinnal (4c) reagáltattuk őket, mivel ezzel a származékkal értük el morfolin (33a) esetében a legjobb hozamot. Itt sem alkalmaztunk védőcsoportot az izokinolin-származék 3-as helyzetű aminocsoportján. A morfolin (33b) esetében használt körülményeket jól tudtuk alkalmazni primer aminok reakciójában is, bár a hozam visszaesett. Benzil-amin (10) esetében 30%-ot, míg 4-(2-aminoetil)morfolinnál (33b) 47%-ot értünk el (3.táblázat). A primer aminok kisebb reakciókészsége miatt a hozamok romlása nem volt meglepő. 154 HNR 1 R 2 R Termelés (%) a 33a H 50 b 33a CH 3 60 c 33a Bn 85 d 10 Bn 30 e 33b Bn táblázat Izokinolin-származékok és primer illetve szekunder amin keresztkapcsolási reakciójának termelési eredményei 46

47 Mindezek az eredmények azt mutatják, hogy az általunk használt izokinolinszármazékok 1-es pozíciójában új szén-nitrogén kötések alakíthatók ki mind termikus, mind Buchwald-Hartwig keresztkapcsolási körülmények között szekunder és primer aminok esetében is Új szén-szén kötés létrehozása Suzuki kapcsolással A 3-amino-izokinolin-származékok 1-es pozíciójában levő brómatom helyére szénhalogén kötés helyett új szén-szén kötést is létre lehet hozni. Aromás halogenidek esetében erre az egyik eljárás a Suzuki kapcsolási reakció. A 3-amino-1-brómizokinolin és származékai (4a-c) alkalmasnak tűntek erre a kapcsolási reakcióra, az 1-es pozícióban található bróm-szubsztituens jó kilépő csoport. A leggyakrabban használt palládium-forrást: a Pd(PPh 3 ) 4 -t alkalmaztuk. Oldószernek DME és vizes etanol illetve a 2-nitrofenilboronsav esetében toluol és vizes etanol elegyét használtuk NaHCO 3 vagy Na 2 CO 3 bázis jelenlétében. Az alábbi aromás boronsav-származékokkal ( , 138) végeztük el a keresztkapcsolási reakciókat: Az aromás fenil-gyűrűk elektronküldő és elektronszívó csoportot is tartalmaztak. A reakciók reflux hőmérsékleten általában 6-8 órán belül teljesen lejátszódtak, melyeket vizes/éteres extrakcióval dolgoztunk fel. A különböző származékokkal jó hozamokat tudtunk elérni. Orto-nitrofenilboronsav (159) esetében a 4-es pozícióban 5 különböző elektronszívó és elektronküldő szubsztituenssel is kipróbáltuk az eljárást (R= H, CH 3, Et, Bn, COOEt). Az orto-nitrofenilboronsavval (159) végzett reakciókban nyomonkövethettük a 4-es pozícióban levő szubsztiuens hatását. Elektronküldő csoport esetén hosszabb reakcióidőre volt szükség, míg az elektronszívó COOEt (4e) esetében 1 óra alatt lejátszódott a kapcsolás és mindig 90% feletti hozammal tudtuk reprodukálni ezt a reakciót (4. táblázat). 47

48 R Bázis Oldószer Termelés (%) fenil-1,3,2-dioxaborolán CH 3 NaHCO 3 DME/EtOH 88 a 2-(2,4,6-trimetilfenil)-1,3,2- dioxaborolán 2-(4-metoxi-3-metilfenil)- 1,3,2-dioxaborolán CH 3 NaHCO 3 DME/EtOH 81 b CH 3 NaHCO 3 DME/EtOH 87 c 2-nitro-fenilboronsav H Na 2 CO 3 Toluol/EtOH 84 d 2-nitro-fenilboronsav CH 3 Na 2 CO 3 Toluol/EtOH 86 e 2-nitro-fenilboronsav Et Na 2 CO 3 Toluol/EtOH 77 f 2-nitro-fenilboronsav Bn Na 2 CO 3 Toluol/EtOH 73 g 2-nitro-fenilboronsav COOEt Na 2 CO 3 Toluol/EtOH 92 h 4. táblázat Izokinolin-származékok és aromás boronsavak Suzuki-reakciójának körülményei és termelési eredményei Az orto-nitrofenilboronsavat (159) magas ára miatt megpróbáltuk előállítani. 149 Első lépésként fenilboronsavat (113) szintetizáltunk. Brómbenzolból (161) Grignard reagenst készítettünk, melyet trimetil-boráttal reagáltatva megkaptuk a fenilboronsavat (113), amit vízből átkristályosítva tisztítottunk. A kapott boronsavat (113) ecetsavanhidrides oldatban reagáltattuk tömény salétromsavval. Feldolgozás után megkaptuk a 80%-ban orto- (159), 20%-ban meta-nitrofenilboronsavat (162) tartalmazó keveréket. A metaszármazék (162) nem befolyásolta hátrányosan a reakciót, mivel a keresztkapcsolási lépésben a két terméket el tudtuk választani egymástól oszlopkromatográfiás tisztítással. 48

49 A 2-formilfenilboronsavat (138) is megpróbáltuk beépíteni a 4-metil-3- aminoizokinolin (4b) 1-es pozíciójába. Szabad NH 2 csoport jelenlétében azonban nem sikerült izolálnunk a terméket. Különböző védőcsoportok alkalmazásával (Ac, trifluoracetil és Boc) sem kaptunk kapcsolt terméket a reakcióelegy MS analízise alapján. Erőfeszítéseink ellenére sem sikerült a 3-amino-1-brómizokinolin-származékok (4ae) 1-es pozíciójába beépíteni a 2-formilfenilboronsavat (138). Ennek ellenére a 2- formilfenilboronsav (138) és a 2-nitrofenilboronsav (159) esetében is sikerült egy-egy új úton elindulnunk. Mindkét származéknál lehetőség nyílt egy újfajta gyűrűzárási reakció megvalósítására. Sikeresen reagáltattuk a 4a-e vegyületeket különbözős szerves boronsavakkal ( ), és jó hozamokkal sikerült izolálnunk a várt származékokat (160a-h) Indazolo[3,2-a]izokinolin-6-amin szintézise 3-Aminoizokinolin-származék szerkezetét tekintve arra következtettünk, hogy a 3- amino-1-brómizokinolin (4a) kiváló kiindulási vegyületként szolgálhat egy kondenzált indazolgyűrű kiépítéséhez, azaz pl. indazolo[3,2-a]izokinolin-6-aminok (163) előállítására. Az irodalomban csak néhány helyen található hivatkozás erre a gyűrűvázra, melyek halogénatomon kívül nem tartalmaznak más szubsztituenseket a gyűrűvázon. 136,145,146,150,151 Az 1-(2-nitrofenil)izokinolin-3-amin-származékok (160d-h) esetében szerettünk volna gyűrűzárási reakciót megvalósítani. Retroszintetikus analízis segítségével arra a következtetésre jutottunk, hogy a Suzuki kapcsolt intermedieren (160) keresztül lehetséges a gyűrűváz kialakítása. 49

50 Az értekezés előző részében már ismertetett Stanforth cikk 136 segítséget nyújtott munkánkhoz. Első lépésként nagyobb mennyiségben állítottuk elő a 160d-h származékokat Suzuki keresztkapcsolási körülmények között. A Stanforth által leírt reakciókörülmények alkalmazásával megpróbáltuk az úgynevezett Cadogan-féle gyűrűzárási eljárást 144 felhasználni, melynek ismertetése az Irodalmi áttekintés részben már részletesen szerepelt ( oldal). A trietil-foszfit reagens hatására a nitrocsoportból kialakul az elektrofil nitrén, mely könnyen megtámadja nukleofil gyűrűnitrogént. A 160d-h nitro-származékokat 140 C-on, 24 órán keresztül reagáltattuk trietilfoszfittal. Az analitikai vizsgálatok (NMR, tömegspektrometria) nem igazolták a termék keletkezését, magasabb hőmérséklet esetében pedig a kiindulási anyag elbomlott. Van der Eycken és munkatársai 2005-ben publikálták, 152 hogy karbazolok előállítását sikerült megvalósítaniuk szintén Cadogan gyűrűzárási reakciók segítségével. Alapötletük nagyon hasonló volt a miénkhez. 2-Nitrofenilboronsavat (159) reagáltattak 50

51 különböző aril-halogenidekkel (87) mikrohullámú reakciókörülmények között. Az így kapott biaril-intermediereket (165) szintén mikrohullámú körülményeket alkalmazva sikeresen továbbalakították a gyűrűzárt termékekké (166). A szerzők nagy feleslegben alkalmazták a trietil-foszfitot, 210 C-on 20 perc alatt lejátszódott a gyűrűzárási reakció, jó hozammal izolálták a gyűrűzárt terméket (166). A fenti eljárást sikeresen alkalmaztuk a mi kiindulási vegyületünk (R=CH 3 ) esetében is (160e). A reakció perc alatt 200 C-on teljes konverzióval lejátszódott és keletkezett a várt termék (163b). A cikkben leírt feldolgozást követtük a reakció lejátszódása után. A reakcióelegyhez EtOAc-ot adtunk, majd 6N HCl-oldattal elhidrolizáltuk a trietil-foszfitot és 3 órán át 80 C-on kevertettük. A reakcióelegy feldolgozása után csekély, alig 20%-os hozammal izoláltuk a 163b vegyületet. A vizes fázis lúgosítása után sem sikerült több terméket 51

52 kinyernünk a reakcióelegyből. Az eljárást megismételtük R=Bn esetében is, azonban itt is hasonlókat tapasztaltunk, a termelés alig érte el a 40%-ot a 163d terméknél. Mivel a konverzió teljes volt, a feldolgozás menetét próbáltuk megváltoztatni, hogy jobb hozamokat érjünk el. Ennek érdekében a trietil-foszfitot hidrolízis helyett vákuumdesztilláció segítségével távolítottuk el. Egyes származékoknál már szobahőmérsékleten is kivált a keletkezett gyűrűzárt termék, így a desztillációt közvetlenül a mikrohullámú reakció után végeztük el. A visszamaradt olajat hexánnal eldörzsölve, szűrés után megkaptuk a szilárd, kristályos származékokat (163a-e), mely NMR alapján nem tartalmazott trietil-foszfit maradékot. Minden termék esetében magas hozamot sikerült elérnünk (5. táblázat). 163 R Termelés (%) a H 91 b CH 3 79 c Et 82 d Bn 86 e COOEt táblázat Indazolo[3,2-a]izokinolin-6-amin-származékok termelési eredményei Az előállított vegyületek (163a-e) közül kiválasztottuk az 5-metilindazolo[3,2- a]izokinolin-6-amint (163b), és megpróbáltuk az amin funkciós csoportot reakcióba vinni. Azt terveztük, hogy a már régebben általunk is alkalmazott módszer szerint, első lépésben formimidát-származékot állítunk elő, majd ezt morfolinnal reagáltatva új amidin terméket kaphatunk. Az 5-metilindazolo[3,2-a]izokinolin-6-amint (163b) trietilortoformiáttal kezelve 140 C-on viszont azt tapasztaltuk 6 óra melegítés után, hogy bár képződik a várt termék (167), a konverzió nagyon csekély, a reakcióelegy főleg kiindulási anyagot (163b) tartalmaz. A reakcióidő növelése után ugyan nőtt a várt termék aránya, de még mindig jelentős mennyiségű kiindulási vegyületet (163b) tartalmazott a reakcióelegy. Ez nehézséget okozott, ugyanis mind a formimidát-, mind az amidin-származékokat nehezen lehetett tisztítani, így mindenképpen szerettük volna elérni a teljes konverziót. 52

53 A reakció savval történő aktiválását először Royston M. Roberts írta le 1949-ben. 153 A konverziót p-tsoh hozzáadásával próbáltuk meg növelni, azonban ez nem sikerült. Mivel a reakció részben lejátszódott, de egy adott ponton megállt, arra a következtetésre jutottunk, hogy talán a termék (167) eltávolításával növelhető a konverzió. Elképzelésünk az volt, hogy ezt a legkönnyebben úgy tudjuk megvalósítani, ha a keletkező terméket (167) együst reakcióban reagáltatjuk a nukleofil reagenssel. Ez az elképzelés helyesnek bizonyult, és a reakció teljes konverzióval lejátszódott. A felesleges reagenst és toluolt bepárlással eltávolítottuk, a párlási maradék megfelelő feldolgozása után egy új amidin-származékhoz (168) jutottunk, melyet éteres mosással tisztítottunk. A két lépés 83%-os összhozammal játszódott le. 53

54 A másik tervezett módosításunk a 163b vegyületen az aminocsoport cseréje volt brómatomra. Ezt diazotálás alkalmazásával próbáltuk megvalósítani. A diazónium sót vizes HBr és NaNO 2 segítségével állítottuk elő. A kapott sót bontottuk CuBr vizes HBros oldatával. A reakcióelegy feldolgozása és tisztítása után izoláltuk a várt 6-bróm-5- metilindazolo[3,2-a]izokinolint (169) 20%-os termeléssel. 3-Amino-1-brómizokinolin-származékaiból (4a-e) kiindulva Suzuki kapcsolás segítségével különböző intermediereket (163d-h) állítottunk elő, melyekből mikrohullámú reakciókörülmények között jó termeléssel sikerült indazolo[3,2- a]izokinolin-6-aminokat (163a-e) szintetizálnunk. A 163b vegyület aminocsoportjának módosításaival a 168-as amidin és 169-es brómozott származékokhoz jutottunk Módosítások az izokinolin 3-as pozíciójában Amidin-származékok előállítása A 4-szubsztituált-3-amino-1-brómizokinolin 1-es pozíciójának vizsgálata után figyelmünk a 3-as pozíció módosítására irányult. Az aminocsoport átalakításával szerettünk volna új, még nem szintetizált formimidát- és amidin-származékokat előállítani. A módosításokat a 4b, 4c, 5c és a 154b vegyületeken végeztük el. 54

55 Trietil-ortoformiáttal kezelve a különböző 3-aminoizokinolin-származékokat (4b-c, 5c, 154b), jó termeléssel jutottunk formimidát-származékokhoz (170a-c, 172). Katalitikus mennyiségű p-tsoh mellett a trietil-ortoformiátot nagy feleslegben mint oldószer is alkalmaztuk. A különböző izokinolin-származékokat (170a-c, 172) 16 órás reflux után jó hozamokkal (6. táblázat) izoláltuk, a keletkező termékeket i-proh-os átkristályosítással tisztítottuk. A formimidátokat (170a-c, 172) morfolinnnal (33a) reagáltatva amidinszármazékokhoz (171a-c, 173) jutottunk. A formimidát toluolos oldatához 2 ekvivalens morfolint (33a) adtunk, majd 1 órán keresztül 100 C-on melegítettük. A termékeket (171a-c, 173) ebben az esetben is kiváló termeléssel kaptuk i-proh-os átkristályosítást követően (6. táblázat). 55

56 R X Termelés (%) Termelés (%) 170a CH 3 Br a b Bn Br b c Bn H c CH 3 morfolin táblázat Formimidát és amidin izokinolin-származékok termelési eredményei A kiindulási anyagok kiválasztását befolyásolta a reakciók közben tapasztalt oldhatósági tulajdonságuk. A szintetizált származékok egy részén fluoreszcens vizsgálatokat végeztünk, melyek eredményét Az előállított vegyületek fluoreszcens tulajdonságai című részben ismertetem Aminoizokinolin-származékok reakciója aromás halogenidekkel Új szén-nitrogén kötés kialakítását terveztük, az izokinolin aminocsoportját különböző szubsztituenseket tartalmazó aril-halogenidekkel akartuk reagáltatni. Az ilyen típusú módosításokra gyakran használt eljárás, a már korábbi munkánk során alkalmazott Buchwald-Hartwig keresztkapcsolás. A 4a-c vegyületekből általunk előállított aminoizokinolin-származékokat (5a-c) szerettük volna a 3-as pozícióban módosítani. A palládium katalizált aminálási reakciókban az esetek többségében aril-bromidokat alkalmaznak elektrofil reakciópartnerként. Ennek praktikus oka, hogy olcsóbbak, mint a jód-származékok, és reaktívabbak, mint a klórt tartalmazó reagensek. Munkánk során mi is brómatomot tartalmazó elektrofilekkel dolgoztunk, nukleofil partnerként 3-aminoizokinolint és 4-es pozícióban szubsztituált származékait (5a-c) használtuk. 56

57 A reakcióban előnyt jelent, hogy az aromás aminok nem tartalmaznak - hidrogénatomot, így nem történik -hidrid eliminációs mellékreakció a keresztkapcsolás során. (ld.: 25. oldal, Buchwald-Hartwig keresztkapcsolás mechanizmusa) Az első alkalmazott elektrofil reagens a brómbenzol (161) volt, melyet a 3- aminoizokinolinnal (5a) reagáltattunk. Az irodalomban egy helyen találtunk hasonló reakciót, ahol szintén Buchwald-Hartwig eljárást alkalmaztak. 155 A legszembetűnőbb a hosszú reakcióidő volt, mely majdnem elérte a 2 napot. A korábbi munkánkra támaszkodva kezdtünk el új reakciókörülményt kidolgozni, hogy csökkenteni tudjuk a reakcióidőt a termelés minél kisebb romlása mellett. Az olcsóbb Pd(OAc) 2 katalizátort alkalmazva (7. táblázat, A eset) megjelent ugyan a termék, de a konverzió nagyon csekély volt. Ugyanezt tapasztaltuk a B körülményeket (7. táblázat) használva, és a kapott reakcióelegy is sokkal komplexebb lett, több melléktermék is megjelent. Mindkét esetben 48 órás forralás után is jelentős mennyiségű kiindulási anyagot tartalmazott a rendszer, a terméket nem izoláltuk. A C módszert (7. táblázat) alkalmazva 5 órás reakcióidő mellett teljes konverziót tapasztaltunk. Több grammos tétel esetében néhány órával hosszabb reakcióidőre volt szükség. Tisztítás után 70-87% közötti termeléssel sikerült izolálnunk a terméket (174a). Palládium-forrás ligandum bázis oldószer Termelés (%) A Pd(OAc) 2 JohnPhos NaO t Bu toluol nem izolált B Pd 2 (dba) 3 JohnPhos Cs 2 CO 3 1,4-dioxán nem izolált C Pd 2 (dba) 3 JohnPhos NaO t Bu toluol táblázat 174a-c vegyületek előállításához használt reakciókörülmények 57

58 A reakciót ezután kiterjesztettük R= CH 3, Bn származékokra (174b-c) is, melyeket szintén jó hozammal sikerült előállítani (8. táblázat). 174 R t (óra) Termelés (%) a H b CH c Bn táblázat N-Fenilizokinolin-3-amin szubsztituensei és termelési eredményei Az 1-bróm-3-klórbenzol (175a) reagenst alkalmazva azt vártuk, hogy a brómatom jobb távozó képessége miatt gyorsabban reagál az aminocsoporttal, mint a klóratom. A reakciót alacsonyabb, 75 C-os hőmérsékleten valósítottuk meg, az előzőekben alkalmazott módszer szerint használtuk a reagenseket. Nem tapasztaltunk brómatomot tartalmazó származék vagy dehalogénezett melléktermék keletkezését, csak a várt származékokat (174d-f). Mindhárom esetben jó hozammal izoláltuk a termékeket (9. táblázat). Az 5a vegyületből kiindulva 4-bróm-klórbenzol (175b) esetében is elvégeztük a reakciót. Más ligandumot és bázist használva is jó termeléssel (9. táblázat) kaptuk a kapcsolt terméket (174g). 58

59 R t (óra) Termelés (%) 174d H e CH f Bn g H táblázat N-Klórfenilizokinolin-3-amin-származékok szubsztituensei és termelési adatai 3-Aminoizokinolin (5a) 1,2-dibrómbenzollal (176a) való reakcióját már szintén leírták 155 és ugyanazokat a reakciókörülményeket alkalmazták, mint a brómbenzol esetében. Itt is viszonylag hosszú, 24 órás reakcióidővel dolgoztak. A módszerüktől eltérően JohnPhos (96) ligandumot és toluol oldószert alkalmaztunk 95 C-on, 8 óra után mindössze 31%-os termeléssel sikerült izolálnunk a 174h vegyületet. Az irodalomban megadott reakciókörülményeket használva 47%-os hozammal sikerült előállítani a terméket (174h) (10. táblázat). A reakciót megpróbáltuk megvalósítani 1,3-dibrómbenzol (176b) esetében is. A Pd 2 (dba) 3, JohnPhos (96), NaO t Bu reagenseket használva sikerült közepes termelésekkel R=H és Bn származékokat (174i-j) előállítani (10. táblázat). Az 1,2- dibróm-benzollal (176a) ellentétben, itt JohnPhos ligandumot (96) és NaO t Bu bázist alkalmazva sikerült jobb termelést elérnünk. A reakcióidő mindössze 1 óra volt. Hosszabb reakcióidő esetén sem javultak a hozamok. Az orto-dibrómbenzolhoz (176a) viszonyítva a meta-dibrómbenzol (176b) már sokkal reaktívabb elektrofilként viselkedett, és gyorsabban lejátszódott a reakció (10. táblázat). 59

60 A 3-aminoizokinolint (5a) 1,4-dibrómbenzollal (176c) is reagáltattuk. A legjobb termelést a Pd 2 (dba) 3, XantPhos, Cs 2 CO 3 reagensekkel értük el. Az izolált termelés 80% volt (10. táblázat). A megvalósított reakciókból jól látható, hogy a brómatomok egymáshoz való helyzete erősen befolyásolja a keresztkapcsolás eredményességét. Míg orto-brómot tartalmazó elektrofil (176a) esetén 40-50%-os, addig para-származék (176c) esetén 80%-os hozamot sikerült elérnünk (10. táblázat). R t (óra) Termelés (%) 174h H i H j Bn k H táblázat N-Brómfenilizokinolin-3-amin-származékok szubsztituensei, reakcióidők és termelési eredményei Etil-brómbenzoát-származékokkal (177a-c) reagáltatva a 3-aminoizokinolint (5a) azt tapasztaltuk, hogy ugyanolyan reakciókörülményeket alkalmazva a 2-bróm-származék (177a) esetében sokkal alacsonyabb termelést kapunk, mint a 3-bróm (177b) és 4-bróm (177c) reagenseknél (11. táblázat). 60

61 Az észtercsoport elektronszívó tulajdonsága miatt azt várnánk, hogy minél közelebb van a brómatomhoz, annál könnyebben játszódik le a reakció. Ennek azonban az ellenkezőjét tapasztaltuk. Az etil-2-brómbenzoát esetében kapott alacsony hozamot valószínűleg az észtercsoport sztérikus gátlása okozta. 2-Brómbenzaldehid (178) reagenst alkalmazva 3-aminoizokinolin (5a) esetén, az aldehidcsoport orto pozíciója nem befolyásolta kedvezőtlenül a reakciót. A reakcióidő az észter-származékokhoz képest 6 óráról 2 órára csökkent, és 84%-os (11. táblázat), kiváló termeléssel kaptuk a kapcsolt terméket (174o). N-fenil gyűrű szubsztituensei t (óra) Termelés (%) 174l o-cooet m m-cooet n p-cooet o o-cho táblázat 4-Szubsztituált-3-aminoizokinolinok és etil-brómbenzoát-származékok, illetve 2- brómbenzaldehid keresztkapcsolásának termelési eredményei 1-Bróm-2-nitrobenzol (179a) elektrofil esetén először a már korábban alkalmazott Pd 2 (dba) 3, JohnPhos (96), NaO t Bu reagenseket próbáltuk ki. 3-Aminoizokinolinnal (5a) toluolban végezve a reakciót 16 óra után teljes volt a konverzió, feldolgozás után 32%- os termeléssel kaptuk a várt terméket (174p). A jobb hozam eléréséért új ligandumot, bázist és oldószert próbáltunk ki. A reakció XPhos (98), Cs 2 CO 3, 1,4-dioxán esetében 8 óra alatt lejátszódott, az izolált termelés pedig 85%-os volt (12. táblázat). Az előző körülményeket megtartva, de XantPhos ligandumot (92) alkalmazva a hozam tovább emelkedett 94%-ig. A legjobb eredményt a Pd 2 (dba) 3, XantPhos (92), Cs 2 CO 3, 1,4- dioxán reagenseket alkalmazva értük el. Reflux hőmérséklet mellett 5 óra alatt lejátszódott a reakció. Az eljárást kiterjesztettük R=CH 3, Bn 3-amino-izokinolinszármazékok (5b-c) esetére is. Mindhárom esetben a termék (174p-r) 90% fölötti termeléssel keletkezett (12. táblázat). 61

62 R ligandum bázis t (óra) Termelés (%) 174p H JohnPhos NaO t Bu p H XPhos Cs 2 CO p H XantPhos Cs 2 CO q Me XantPhos Cs 2 CO r Bn XantPhos Cs 2 CO táblázat 4-Szubsztituált-3-aminoizokinolinok és 1-bróm-2-nitrobenzol keresztkapcsolásának reakciókörülményei és termelési eredményei 1-Bróm-4-nitrobenzollal (179b) elvégezve a reakciót nem tapasztaltunk nagy termelésbeli különbségeket a különböző ligandumok, bázisok, oldószerek használatánál. Az 1-bróm-2-nitrobenzolhoz (179a) viszonyítva az 1-bróm-4-nitrobenzol (179b) esetében hosszabb reakcióidőkre volt szükség, ami a nitrocsoport brómatomtól való távolságával magyarázható. A para helyzetben levő nitrocsoport elektronszívó tulajdonsága kevésbé segíti a brómatom kilépését a reakcióban. A várt 174s-u vegyületeket 55-64% körüli hozamokkal izoláltuk (13. táblázat). R ligandum bázis t (óra) Termelés (%) 174s H XantPhos Cs 2 CO t CH 3 JohnPhos NaO t Bu u Bn JohnPhos NaO t Bu táblázat 4-Szubsztituált-3-aminoizokinolinok és 1-bróm-4-nitrobenzol keresztkapcsolásának reakciókörülményei és termelési eredményei 62

63 Elektrofil reagensként 2,3-dibrómpiridinnel is végeztünk keresztkapcsolási reakciókat 5a és 5c esetén. Ligandumként Xantphost (92) alkalmazva jó hozamokkal (14. táblázat) sikerült izolálnunk a várt származékokat (181a-b). R t (óra) Termelés (%) 181a H b Bn táblázat 4-Szubsztituált-3-aminoizokinolinok és 2,3-dibrómpiridin keresztkapcsolásának termelési eredménye Munkánk során sikeresen alakítottunk ki 4-szubsztituált-3-aminoizokinolinszármazékok (5a-c) 3-as pozíciójában új szén-nitrogén kötést Buchwald-Hartwig keresztkapcsolási körülmények között. Számos elektrofil reagenst (161, 175a-b, 176a-c, 177a-c, 178, 179a-b, 180) alkalmaztunk, melyek különböző tovább alakítható funkciós csoportokat tartalmaztak. A reakciókat optimalizáltuk a minél jobb hozam érdekében a ligandumok, bázisok, oldószerek változtatásával Izokinolin-3-triflát reakciója aminokkal Az izokinolin-3-triflát (6) egy, a kutatócsoportunkban korábban előállított származék, mely jól alkalmazható elektrofil partnerként. A 3-amino-1-brómizokinolint és vegyületeit (4a-c) sikeresen reagáltattuk különböző aminokkal (10, 33a-b) Buchwald-Hartwig keresztkapcsolási körülmények között. Ezt a reakciót szerettük volna kiterjeszteni az izokinolin-3-triflátra (6) is. A kapcsolt terméket (182a) Pd 2 (dba) 3, JohnPhos (96), Cs 2 CO 3, 1,4-dioxán rendszerben morfolinnnal (33a) sikerült előállítani. A reakciót 60 C-on végezve 2 nap kellett a teljes konverzióhoz, míg 100 C-os reakcióhőmérséklet alkalmazásánál 16 óra alatt lejátszódott. A termelés mindkét esetben közel azonos volt: 43-47% közötti (15. 63

64 táblázat). A reakciót piperidinnel (33c) is elvégeztük, 55%-os hozammal izoláltuk a terméket (182b). Az előző két reakcióval ellentétben 1-metilpiperazin (33d) esetében komplex reakcióelegyet kaptunk, nem sikerült izolálnunk a várt vegyületet (182c). Az izokinolin-3-triflátot (6) 4-(2-aminoetil)morfolinnal (33b) reagáltatva Pd 2 (dba) 3, XantPhos (92), Cs 2 CO 3, absz. 1,4-dioxán jelenlétében nagyon lassú reakciót tapasztaltunk. Jelentős mennyiségű kiindulási anyagot és sokféle terméket tartalmazott a reakcióelegy 2 nap után is. A ligandumot XPhos-ra (98), a bázist K 2 CO 3 -ra, az oldószert toluolra cserélve 24 óra alatt teljes konverzió történt. A kapott fehér kristályos vegyület vizsgálata után azonban nem a várt terméket, hanem a homokapcsolt izokinolinszármazékot (183) azonosítottuk, 168 mely 85%-os termeléssel keletkezett (15. táblázat). A 4-(2-aminoetil)morfolinnal kapcsolt vegyületet (182d) nem sikerült Buchwald- Hartwig eljárással előállítanunk. HNR 1 R 2 ligandum bázis Termelés (%) 182a morfolin 33a JohnPhos Cs 2 CO b piperidin 33c JohnPhos Cs 2 CO c 1-metilpiperazin 33d JohnPhos Cs 2 CO 3-182d 4-(2-aminoetil)morfolin 33b XPhos Cs 2 CO (2-aminoetil)morfolin 33b XPhos K 2 CO táblázat Izokinolin-3-triflát és primer illetve szekunder aminok új amino-izokinolint eredményező keresztkapcsolásának körülményei és termelési adatai Munkánk során - az előzőleg már ismertetett módon - sikerült 3-amino-1- brómizokinolint (4a) termikusan reagáltatni 1-es pozícióban morfolinnal (33a). A Buchwald-Hartwig módszert alkalmazva mind szekunder (33d-e), mind primer (33b) 64

65 amin esetében problémák merültek fel az izokinolin-3-triflát (6) reakcióiban. Megvizsgáltuk, hogy lehetséges-e a reakciót termikusan is megvalósítani. Elsőként a morfolinnal (33a) való reakciót próbáltuk meg. Toluolban 100 C-on kevertetve a reagenseket (6, 33a) megjelent a várt termék, de még 5 nap után sem értünk el teljes konverziót. Az oldószert elhagyva, az izokinolin-3-triflátot (6) magában a morfolinban (33a) refluxáltatva, sikerült 75%-os termeléssel izolálnunk a várt terméket (182a). A reakció 16 óra alatt lejátszódott. 1-Metilpiperazinnal (33d) és piperidinnel (33c) is elvégeztük a reakciót, és mindkét esetben hasonló, 70% körüli termeléssel (16. táblázat) sikerült előállítani a származékokat (182b-c). A reakciót primer aminokkal is megvizsgáltuk. Benzil-amint (10) és N-aminoetilmorfolint (33b) reagáltatva közepes termeléssel (16. táblázat) megkaptuk a 3-as pozícióban amint tartalmazó izokinolin-vegyületeket (182d-e). 182 HNR 1 R 2 Termelés (%) a morfolin 33a 75 b piperidin 33c 72 c 1-metilpiperazin 33d 70 d 4-(2-aminoetil)morfolin 33b 50 e benzilamin táblázat Izokinolin-3-triflát és primer illetve szekunder aminok termikus reakciójának termelési adatai Összefoglalásként elmondható, hogy sikerült az izokinolin-3-triflátot (6) szekunder aminokkal (33a,c) Buchwald-Hartwig módszerrel és termikusan is, míg a primer aminokkal (10, 33b) termikus körülmények között reagáltatni. Egy esetben mellékreakcióként homokapcsolt 3-(izokinolin-3-il)izokinolinhoz (183) jutottunk. 65

66 Az előállított vegyületek fluoreszcens tulajdonságai Az izokinolin-származékok szintézise közben néhány esetben szemmel látható fluoreszcenciát tapasztaltunk. Ezért elhatároztuk, hogy az általunk szintetizált vegyületeket számos esetben fluoreszcens mérésekkel is megvizsgáljuk. Az első ilyen vizsgálatokat az itt felsorolt amidin- és 1-es pozícióban szubsztituált izokinolin-származékokkal (6. ábra) végeztük el kooperáció keretében. 6. ábra Vizsgált izokinolin-származékok A táblázat összegzi (17. táblázat) a kiválasztott vegyületek fluoreszcens tulajdonságait. Az alábbi paramétereket mértük: [ max (abs)]: abszorpciós maximum, [ max (fl)]: fluoreszcens maximum, [ f ]: kvantumhasznosítási tényező, [ f ]: fluoreszcencia élettartalma, [k f ]: fluoreszcencia sebességi állandója, [k nr ]: nem sugárzásos átmenetek sebességi állandója 66

67 5a 182a 155a 155b 155c 171a 171b 171c 173 max (abs) max (fl)(nm) f 0,28 0,22 0,25 0,16 0,19 0,0064 0,0082 0,068 0,11 f (ns) 12,4 14,4 7,7 4,9 4,6 0,1 0,1 2,2 3,1 k f (10 7 s -1 ) 2,3 1,5 3,2 3,3 4,1 3,1 3,5 k nr /(10 7 s -1 ) 5,8 5,4 9, >400 > táblázat Vizsgált származékok fluoreszcens tulajdonságai Az első abszorpciós maximum [ max (abs)] és a fluoreszcens sáv eltolódása [ max (fl)] mérsékelten elmozdult a magasabb hullámhossz tartományba a molekulaszerkezet változtatására. A legnagyobb elmozdulást a 155b és 155c esetében figyeltük meg. A brómatom megjelenésével mind a fluoreszcens kvantumhasznosítási tényező értéke, mind a fluoreszcens élettartam jelentősen csökkent. Az 1-es pozícióban megjelenő morfolin hatására a 155a esetében szignifikáns batokróm eltolódás (26nm) mérhető a fluoreszcencia-spektrumban az 5a vegyületnél mérthez képest. További fluoreszcens vizsgálatokat végeztünk együttműködés keretében a Buchwald-Hartwig módszerrel 3-as pozícióban alkilezett izokinolin-származékok esetén is (7. ábra, 18. táblázat). 7. ábra Vizsgált izokinolin-származékok A nitrocsoport megjelenése batokróm eltolódást okozott az első elnyelési sávban, míg a p-cooet szubsztituens vörös- és kék-eltolódásokat eredményezett az első és második abszorpciós sávban. A m-cooet és p-cl szubsztituens esetében kisebb hatások voltak. A 18. táblázat foglalja össze az új vegyületek fotofizikai tulajdonságait, melyben összehasonlításképpen szerepel a 3-aminoizokinolin (5a) is. 67

68 5a 174a 174n 174m 174g 174s 174p max (abs) max (fl)(nm) f 0,28 0,2 0,23 0,23 0,2 <10-4 <10-4 f (ns) 12,4 14, ,3 14,2 k f (10 7 s -1 ) 2,3 1,4 1,7 1,7 1,4 k nr /(10 7 s -1 ) 5,8 5,6 5,9 5,8 5,6 18. táblázat Vizsgált származékok fluoreszcens tulajdonságai A fluoreszcencia maximuma [ max (fl)] a szubsztituált származékoknál jól észrevehetően elmozdult a 3-aminoizokinolinhoz (5a) viszonyítva, de a max (fl) csökkent az alábbi sorrendben: 174a>174g>174m>174n>5a. A Stokes-eltolódás a fluoreszcens sávban nagyobb, amikor szubsztituált fenilcsoport kapcsolódik az izokinolin vázhoz. Az N-nitrofenil-származékok esetében elenyésző mértékű fluoreszcencia tapasztalható, a nitrocsoport hatására a vegyületek (174p, 174s) elvesztik fluoreszcens képességüket. Az új vegyületek kvantumhasznosítási tényezői közel megegyeznek az 5a vegyületével, a fluoreszcens élettartalmuk pedig valamennyivel hosszabb. Az előző két tulajdonságot azonban nem befolyásolta sem a Cl, sem a COOEt csoport jelenléte. Az 5-metilindazolo[3,2-a]izokinolin-6-amin (163b) fluoreszcens tulajdonságát is vizsgáltuk. Mind acetonitrilben, mind metanolban =0,45 fluoreszcens kvantumhasznosítási tényezőt mértünk, mely már magas értéknek mondható. Protonálódás hatására a molekula elvesztette a fluoreszcens tulajdonságát. A gerjesztett állapot élettartalma 4,72 ns volt. 68

69 A kapott kvantumhasznosítási tényezők értéke általában minden származéknál magas volt ( =0,16-0,45), míg a fluoreszcens élettartam (4,6-14,4 ns) megfelelt a szokásos értékeknek. A vizsgálatok alapján elmondható, hogy a 3-aminoizokinolinból kiindulva néhány egyszerű, jól reprodukálható lépés alkalmazásával magas hozamok mellett állíthatóak elő aktív fluoreszcens molekulák. A fluoreszcens mérések adatai érdekes kiindulási pontként szolgálhatnak további fotokémiai vizsgálatokhoz Új kondenzált gyűrűvázak kialakítása az izokinolin c oldalán Naftiridin gyűrűzárás Mivel nem jártunk sikerrel az izokinolin 1-es pozíciójában található brómatom 2- formil-fenilboronsavas (138) cseréjével, megpróbáltunk a 3-aminoizokinolin (5a) 4-es szénatomjára beépíteni egy brómatomot. Így ugyanis lehetőség nyílt arra, hogy a Suzuki kapcsolással új szén-szén kötést hozzunk létre a 4-es pozícióban. A 3-aminoizokinolin 4-es pozíciójában történő brómozása az irodalomban is ismert módon könnyen megvalósítható. A 3-aminoizokinolint (5a) NBS-del reagáltattuk metanolos oldatban, szobahőmérsékleten, melyből kromatográfiás tisztítás után 65% termeléssel megkaptuk a 3-amino-4-brómizokinolint (184). 155 Az így kapott származékot (184) próbáltuk meg reagáltatni a 2-formilfenilboronsavval (138). Katalizátorként továbbra is a Suzuki kapcsolásoknál alkalmazott Pd(PPh 3 ) 4 -t használtunk, NaHCO 3 bázist, és DME oldószert. Egy napos reflux után egy több komponenst tartalmazó, komplex reakcióelegyhez jutottunk. 69

70 Az izolált származékok analitikai vizsgálatából azonban kiderült, hogy a legnagyobb mennyiségben keletkezett vegyület nem a kívánt Suzuki kapcsolt termék (185), hanem egy gyűrűzárt dibenzo[c,f][1,8]naftiridin (127). Első lépésként valószínűleg lejátszódott a keresztkapcsolási reakció, majd az így kapott termék (185) egy intramolekuláris kondenzációs lépésben átalakult a gyűrűzárt származékká (127). Annak kiküszöbölésére, hogy komplex reakcióelegy képződjön, megpróbáltuk a termelést egy trifluoracetil-csoport bevitelével javítani. Azt szerettük volna elérni, hogy a védett amin reagáljon először Suzuki körülmények között a 2-formil-boronsavval (138), így elkerülve az aminocsoporton esetlegesen lejátszódó mellékreakciókat. Azt vártuk, hogy a bázikus közeg hatására együst reakcióban távozzon a védőcsoport, és lehetőség legyen az intramolekuláris gyűrűzárásra. A 3-amino-4-brómizokinolint (184) trifluoracetil-csoporttal védtük piridines THF oldatban, mely szinte kvantitatív termeléssel (95-98%) eredményezte a terméket (186). Az így kapott származékot (186) reagáltattuk boronsavval (138). A reakcióelegyet 24 órás forralás után feldolgoztuk, és 75%-os termeléssel kaptuk a már ismert, gyűrűzárt terméket (127). Ezt az eljárást alkalmazva egy sokkal tisztább, kevesebb mellékterméket tartalmazó reakcióelegyhez jutottunk. 70

71 Az irodalomban egyetlen helyen találtunk 143 dibenzo[c,f][1,8] naftiridin (127) előállítására példát, melyet az irodalmi részben már bemutattam. Djurdjevic és munkatársai a 4-brómizokinolból (58b) kiindulva 3 lépésben bruttó 58%-os termelést értek el, utolsó lépésben egy speciális eszközt igénylő flash vákuum pirrolízises eljárást alkalmaztak. A munkánk során kidolgozott módszerrel 4-bróm-3-aminoizokinolinból (184) kiindulva 2 lépésben bruttó 68%-os termeléssel sikerült előállítani a gyűrűzárt terméket (127), egyszerű reakciókörülményeket alkalmazva. Az idézett cikkben említett dibenzo[c,h][1,5]naftiridin (141) melléktermék keletkezését nem tapasztaltuk. 71

72 H-Pirrolo[2,3-c]izokinolin-származékok szintézise Biehl és munkatársai 132,139 régebben sikeresen előállítottak 3H-pirrolo[2,3- c]izokinolin (128) gyűrűrendszert 4-formilmetilizokinolin-aminból (137) savas körülmények között. Néhány pirrol-kondenzált izokinolin fontos biológiai tulajdonságokkal rendelkezik. A pirrolo[2,1-a]izokinolin-származékok 156 olyan alkaloid családokban vannak jelen, mint az erythrina 157 és lamellarin 158 alkaloidok, és eltérő biológiai aktivitást is mutatnak. 159,160 A munkánk során használt izokinolin-származékokban a 3-as pozícióban aminocsoport található, míg a 4-es pozíció könnyen szubsztituálható. Ez a két tulajdonság bíztatott minket arra, hogy célul tűzzük ki 3H-pirrolo[2,3-c]izokinolinszármazékok (128) előállítását. Retroszintetikus analízis során arra következtettünk, hogy a gyűrűzárt termék (a) kialakításához egy olyan intermedierre (b) lenne szükségünk, mely a 4-es pozícióban hármas kötést tartalmaz. Ezt a származékot (b) legegyszerűbben Sonogashira eljárással lehetne előállítani 4-halogenid-3-aminoizokinolinból (c). Első feladatunk egy halogénatom beépítése volt az 3-aminoizokinolin (5a) 4-es pozíciójába. A Sonogashira keresztkapcsolási reakciókban az aril-halogenidek reaktivitása a következő sorrendben csökken: I>OTf>Br>>>Cl. Ennek ismeretében a jód- és bróm-származékok előállítását céloztuk meg. 72

73 Az irodalomban ismert 155 és általunk is használt eljárás a 3-aminoizokinolin (5a) brómozása NBS-del, metanolban, szobahőmérsékleten (ld.: Naftiridin gyűrűzárás részben, 69. oldal). A reakcióban 60%-os termeléssel keletkezett a termék (184), nagy mennyiségben is megvalósítható. Analógia alapján megpróbáltuk az irodalomban nem ismert jódozását is az 5a vegyületnek NIS-del. Itt azonban jóval kisebb, csekély 5-10%- os hozammal sikerült kimutatni a 187-es vegyületet LC-MS segítségével, így a 4-brómszármazékkal (184) végeztük a további kísérleteket. A 3-amino-4-brómizokinolint (184) fenilacetilénnel (188a) reagáltattuk Sonogashira keresztkapcsolási reakciókörülmények között. A reakció követése során alacsony konverziót tapasztaltunk, a reakcióelegyben keletkező vegyületek analitikai (tömegspektrometria) vizsgálatával pedig nem sikerült azonosítanunk a várt terméket (189). A reakciókörülmények változtatásával (más bázis, oldószer, katalizátor, magasabb hőmérséklet) sem értünk el jobb eredményeket. Az irodalomban egy példa ismert 3-aminoizokinolin (5a) 4-es pozíciójának jódozására, de abban az esetben az aminocsoport egy Boc védőcsoportot tartalmaz. Az aminocsoport szubsztitúciójával megpróbáltuk a 4-es pozíció reaktivitását befolyásolni. A korábban kidolgozott eljárással brómbenzolt (161) reagáltattunk 3- aminoizokinolinnal (5a) Buchwald-Hartwig keresztkapcsolási körülmények között. 73

74 Az így kapott N-fenilizokinolin-3-amint (174a) reagáltattuk NIS-del, THF-ben, szobahőmérsékleten, 24 órán keresztül. A reakcióelegy tartalmazta a várt 4-jód származékot (190a), de összemérhető mennyiségben keletkezett egy dijódozott melléktermék (190b) is. A melléktermékben (190b) az izokinolin 4-es pozíciója mellett az N-fenil gyűrű para helyzetében is lejátszódott a jód szubsztitúció. A reakciót megismételtük 0 C-on, majd -20 C-on is. A melléktermék (190) képződése visszaszorult -20 C-os hőmérsékleten, azonban a konverzió is csökkent. Az alacsony termelést (15-34%) a reakcióidő növelésével sem sikerült javítani. A keletkező termékek (190a,b) nehézkes elválasztása miatt (hasonló kromatográfiás tulajdonságok) új módszer kidolgozására kényszerültünk. Olyan származékot (174v) állítottunk elő keresztkapcsolási reakció segítségével, melyben az N-fenil gyűrű para-pozíciójában metilcsoportot tartalmaz. Ezzel szerettük volna visszaszorítani a dijód-származék keletkezését. A 3-aminoizokinolint (5a) p- brómtoluollal (191) reagáltattuk Buchwald-Hartwig keresztkapcsolási körülmények között. Jó termeléssel (85%) kaptuk a terméket (174v). 74

75 A jódozási reakciót elvégezve a reakcióelegyben azonban ismét két vegyület (192a,b) keletkezését tapasztaltuk. Ekkor a melléktermékben a metilcsoporthoz képest orto pozícióban épült be a másik jódatom 192b esetén. A második módszerrel sem sikerült teljesen visszaszorítanunk a mellékreakciót, azonban a kapott két származék (192a,b) elválasztása sokkal egyszerűbb volt, a várt fő komponens (192a) termelése pedig elérte az elfogadhatónak számító 50-55%-ot. A következő lépésként az izokinolin-származék 4-es pozíciójában alkin szubsztituenseket építettünk be Sonogashira keresztkapcsolási reakcióval. A reakció optimalizálása során különböző katalizátort/katalizátor-komplexet (10% Pd/C Selcat Q6, PdCl 2 /PPh 3, PdCl 2 (PPh 3 ) 2 ), oldószert (1,4-dioxán, víz, DMF, CH 3 CN), hőmérsékletet és reakcióidőt alkalmaztunk, míg végül megtaláltuk a megfelelő reakciókörülményeket. A keresztkapcsolási reakciókat sikerült 5 különböző acetilén-származékkal (188a-e), PdCl 2 (PPh 3 ) 2, CuI, Et 3 N jelenlétében, CH 3 CN oldószerben végezve jó termeléssel megvalósítani (19. táblázat). 75

76 Azt tapasztaltuk, hogy a bázis/oldószer arány nagyban befolyásolja a reakcióidőt. A bázishoz viszonyítva tízszeres feleslegben lévő oldószer mennyiség esetén a reakció fenilacetilén (188a) reagenssel 12 óra alatt játszódott le teljesen. Abban az esetben, amikor a bázis/oldószer arányt összemérhető mennyiségben alkalmaztuk (1:1 vagy 1,5:1), a reakcióidő 2-3 órára csökkent. 193 R t (óra) Termelés (%) a Ph b o-no 2 -Ph 3 83 c p-no 2 -Ph 2 92 d CH 2 OH 2 73 e CH 2 CH 2 OH táblázat N-(4-Metilfenil)-4-alkinilizokinolin-3-amin-származékok szubsztituensei és termelési eredményei Az alkin részt tartalmazó származékok (193a-e) előállítása után a gyűrűzárási lépést szerettük volna megvalósítani. Az irodalomban számos példa található olyan reakciókra, ahol intramolekuláris gyűrűzárással alakítanak ki 5-, 6-tagú gyűrűket telítetlen kötések és heteroatomok között. Számos eljárást kipróbáltunk, különböző reagenseket (NBS, NIS, I 2 ), katalizátort (Pd(dba) 3 ), oldószereket és hőmérsékleteket alkalmaztunk, de nem vezetett eredményre. Az irodalomban egy nagyon hasonló, egyedi reakciókörülményeket alkalmazó módszert találtunk. Hiroya és munkatársai alkinilbenzil-alkohol- és 2-alkinbenzilamin-származékok (194a-d) gyűrűzárását valósítottak meg TBAF segítségével. Mechanizmus javaslatuk szerint a TBAF hatására a hármas kötés polarizálódik, ion-pár jön létre (195, 196), így a nukleofil nitrogén/oxigénatom könnyen megtámadhatja a pozitív töltésű szénatomot. 76

77 Az oldószer illetve a szubsztituensek változtatásával sikerült befolyásolniuk, hogy endo vagy exo gyűrűzárt termék (198, 197) keletkezzen. A reakciókörülményeiket alkalmazva a mi esetünkben is sikerült megvalósítanunk a gyűrűzárást. Az alkin részt tartalmazó intermediereket (193a-e) 2 ekvivalens TBAF*H 2 O reagenssel 1,4-dioxánban forraltuk. Az első szintetizált származék a 4-es pozícióban feniletinil részt tartalmazó vegyület (199a) volt. Az irodalmi analógia szerinti 1-2 ekvivalens reagenst alkalmazva a reakció 24 óra alatt játszódott le. A TBAF*H 2 O mennyiségének 4 ekvivalensre történő növelésével azt tapasztaltuk, hogy a kiindulási anyagoktól függően 3-6 órára csökkent a szükséges reakcióidő. Ezt a módszert alkalmazva mind az öt etinil-származékot (193ae) sikerült gyűrűbe zárni, jó termeléssel kaptuk a pirrolo-izokinolin-származékokat (20. táblázat). A hozamban a 199b esetében visszaesést tapasztaltunk. A para-helyzetben nitrocsoportot tartalmazó származék (199c) 78%-os értékéhez viszonyítva csupán 44%- os hozamot sikerült elérni 199b gyűrűzárási reakciójában. Ennek oka valószínűleg az orto pozícióban található nitrocsoport sztérikus gátlása. 77

78 199 R t (óra) Termelés (%) a Ph b o-no 2 -Ph 6 44 c p-no 2 -Ph 3 78 d CH 2 OH 5 78 e CH 2 CH 2 OH táblázat Pirrolo[3,4-c]izokinolin-származékok termelési eredményei Munkánk során sikerült újfajta, könnyen reprodukálható módszert kidolgozni pirrolo[3,4-c]izokinolin-származékok előállítására. 3-Amino-izokinolinból (5a) kiindulva 4 lépésben, Sonogashira keresztkapcsolást alkalmazva állítottunk elő továbbalakítható funkciós csoportokat (OH, NO 2 ) tartalmazó vegyületeket (199a-e). 78

79 4. Kísérleti rész Mikroszkópos olvadáspontmérő készülékkel (Büchi) határoztuk meg az olvadáspontokat, melyek korrigálatlanok. Az infravörös spektrumokat Thermo Nicolet Avatar 320 FT-IR készüléken KBr pasztilla alkalmazásával vettük fel. A HRMS méréseket Q-TOF Premier tömegspektrométeren (Waters Corporation, 34 Maple St, Milford, MA, USA) pozitív elektrospray üzemmódban készítettük el. Az elemanalízis méréseket Elementar Vario EL III készüléken végeztük. A 1 H-, 13 C-NMR spektrumokat Varian NMR készülék (200 MHz, 300 MHz és 400 MHz) segítségével vettük fel. A 1 H-NMR spektumok értékelésekor a következő jelöléseket alkalmaztuk: s, szingulett; d, dublett; t, triplett; q, quartett; br. s, széles jel. A méréseket CDCl 3 vagy DMSO-d 6 oldószerben, +25 C-on végeztük. Az NMR spektrumoknál referenciajelként az alkalmazott oldószer kémia eltolódását vettük figyelembe. Alumínium-oxid vagy szilika gél (60 H, Merck) állófázist használtunk az oszlopkromatográfiás tisztításhozhoz. A reakciókat vékonyréteg-kromatográfiával követtük (Merck szilika gél 60 F254). A mikrohullámú reakciókhoz Anton Paar monowave 300 készüléket alkalmaztunk. Az UV-VIS abszorpciós spektrumokat Unicam UV 500 spektrofotométerrel; a korrigált fluoreszcencs spektrumokat Jobin-Yvon Fluoromax-P fotonszámláló spektrofluorométerrel mértük meg. A fluoreszcens élettartalmat idő-korrigált egy-foton számolási technikával határoztuk meg. A fluoreszcens kvantumhasznosítási tényező megállapításánál a kinin-szulfát 1 N kénsavas oldatát használtuk, melynek a referencia értéke Φf = 0,546 volt. A munkánk során előállított vegyületek neveit a következőekben szigorúan a IUPAC nomenklatúra szerint adtam meg. Az analitikai adatokat a még nem publikált vegyületeknél tüntettem fel, a többi esetben az irodalmi hivatkozást adtam meg. 79

80 1-Brómizokinolin-3-amin (4a) Irodalmi op. 20 = C; mért op.= C. 1-Bróm-4-metilizokinolin-3-amin (4b) Irodalmi op. 20 = C; mért op.= C. 4-Benzil-1-brómoizokinolin-3-amin (4c) Irodalmi op. 20 = C; mért op.= C. 1-Bróm-4-etilizokinolin-3-amin (4d) Irodalmi op. 20 : 152 C; mért op.= C. Etil-3-amino-1-brómoizokinolin-4-karboxilát (4e) Irodalmi op. 162 = C; mért op.= C. Izokinolin-3-amin (5a) Irodalmi op 20.= C; mért op.= C. 4-Metilizokinolin-3-amin (5b) Irodalmi op. 163 = C; mért op.= C. 4-Benzilizokinolin-3-amin (5c) Irodalmi op. 154 = C; mért op.= C. Izokinolin-3-il-trifluormetánszulfonát (6) Az NMR adatok az irodalmi adatokkal megegyeznek. 23 Általános előirat 1-brómizokinolin-3-amin-származékok és morfolin termikus reakciójához: A megfelelő izokinolin-származékokat (1 mmol, 4a-c) feloldottuk az alkalmazott amin reagensben (2 ml, 2 mmol, 33a) és 24 órán keresztül refluxáltattuk. A reakció lejátszódása után a sötét oldatot bepároltuk, majd víz (10 ml) hozzáadása után 80

81 eldörzsöltük. A kapott szilárd csapadékot leszűrtük, majd etanolból átkristályosítottuk a terméket (154a-c). Általános előirat 1-brómizokinolin-3-amin-származékok és primer/szekunder aminok reakciójához Buchwald-Hartwig keresztkapcsolási körülmények között: Egy másik alkalmazott módszer a 154-es származékok előállítására a Buchwald- Hartwig keresztkapcsolási eljárás. A lombikba bemértük a Pd 2 (dba) 3 -t (5 mol%), JohnPhost (10 mol%), NaO t Bu-ot (2 mmol), az izokinolin-származékot (1 mmol, 4a-c) és a megfelelő primer (10, 33b) vagy szekunder amint (33a; 2 mmol), majd a reagenseket absz. toluolba oldottuk (5 ml). A reakcióelegyet argonnal átbuborékoltattuk, majd 80 C-on kevertettük 3 órán keresztül. A keletkező sötétbarna oldatot bepároltuk. A kapott reakcióelegyet flash oszlopkromatográfiás eljárással tisztítottuk szilika gél adszorbensen hexán/etil-acetát megfelelő elegyével. 1-Morfolinoizokinolin-3-amin (154a) 1. közlemény, oldal, 6a vegyület. 4-Metil-1-morfolinoizokinolin-3-amin (154b) 1. közlemény, oldal, 6b vegyület. 4-Benzil-1-morfolinoizokinolin-3-amin (154c) 1. közlemény, oldal, 6c vegyület. 1-(N, 4-Dibenzil)izokinolin-1,3-diamin (154d) Eluens: hexán/etil-acetát (4:1). Adszorbens: szilikagél. Termelés: 30%, sárgás barna kristály; op.: C; ν max (KBr, cm -1 ): 3351, 2840, 1620, 1111, 764; δ H (300 MHz, CDCl 3 ): 4,11-4,14 (4H, m, CH 2, NH 2 ), 4,78 (2H, d, J = 5,1 Hz, NH-CH 2 ), 5,40 (1H, br. s, NH), 7,11-7,69 (14H, m, H-2, H-3, H-4, H-5, H-6, H-2, H-3, H-4, H-5, H-6, H-5, H-6, H-7, H-8); δ C (75 MHz, CDCl 3 ): 31,3 (CH 2 ), 45,7 (N-CH 2 ), 96,4 (C-4), 113,5 (C-8a), 121,0 (C-5), 121,9 (C-7), 122,0 (C-4 ), 126,1 (C-8), 127,2 (C-4 ), 128,0 (C-3, C-5 ), 128,1 (C-2, C-6 ), 128,6 (C-2, C-3, C-5, C-6 ), 130,0 (C-6), 139,1 (C-1 ), 139,8 (C-1 ), 140,0 (C-4a), 151,2 (C-3), 153,8 (C-1); m/z (EI): 339,2 (M+H). Elemanalízis: C 23 H 21 N 3, várt: C, 81,38; H, 6,24; N, 12,38; mért: C, 81,15; H, 6,43; N, 12,11%. 81

82 4-Benzil-N 1 -(2-morfolinoetil)izokinolin-1,3-diamin (154e) Eluens: etil-acetát. Adszorbens: szilika gél. Termelés: 47%, barna kristály; op.: C; ν max (KBr, cm -1 ): 3356, 2838, 1622, 1114, 761; δ H (300 MHz, CDCl 3 ): 2,51-2,54 (4H, m, CH 2 -N-CH 2 ), 2,70 (2H, t, J = 6,0 Hz, -N-CH 2 -CH 2 ), 3,59-3,65 (2H, m, NH- CH 2 -CH 2 ), 3,73-3,77 (4H, m, CH 2 -O-CH 2 ), 4,09-4,14 (4H, m, CH 2, NH 2 ), 5,94 (1H, br. s, NH), 7,12-7,24 (6H, m, H-2, H-3, H-4, H-5, H-6, H-7), 7,43 (1H, dd, J = 8,1, 7,2 Hz, H-6), 7,59 (1H, d, J = 8,5, H-8), 7,67 (1H, d, J = 8,3 Hz, H-5); δ C (75 MHz, CDCl 3 ): 31,3 (CH 2 ), 37,5 (NH-CH 2 ), 53,3 (2 N-CH 2 ), 57,0 (N-CH 2 -CH 2 ) 67,1 (2 O- CH 2 ), 95,9 (C-4), 113,7 (C-8a), 120,9 (C-5), 121,8 (C-7), 122,0 (C-4 ), 126,0 (C-8), 128,0 (C-3, C-5 ), 128,5 (C-2, C-6 ), 129,9 (C-6), 138,9 (C-1 ), 140,1 (C-4a), 151,3 (C-3), 154,2 (C-1); m/z (EI): 363,2 (M+H). Elemanalízis: C 22 H 26 N 4 O, várt: C, 72,90; H, 7,23; N, 15,46; mért: C, 72,71; H, 7,28; N, 15,21%. Általános előirat 1-brómizokinolin-3-amin-származékok és boronsavak reakciójához Suzuki keresztkapcsolási körülmények között: Egy gömblombikba bemértük a megfelelő 1-brómizokinolin-3-amin-származékot (1,3 mmol, 4a-e), az alkalmazott boronsavat (1,6 mmol), Pd(PPh 3 ) 4 -t (5 mol%), és a Na 2 CO 3 -ot (2,7 mmol) és hozzáadtuk a toluol/etanol/víz (8 ml/4 ml/0,5 ml) oldószer elegyet. A kapott heterogén reakcióelegyet argonnal átöblítettük, majd kevertetés mellett 12 órán keresztül forraltuk. Ezután a reakciót szobahőmérsékletre hűtöttük, majd bepároltuk az oldószert. A kapott párlási maradékot flash oszlopkromatográfiás eljárással tisztítottuk szilika gél adszorbensen. 4-Metil-1-fenilizokinolin-3-amin (160a) Eluens: hexán/etil-acetát (3:1). Adszorbens: szilika gél. Termelés: 88%, sárga kristály; op.: C; ν max (KBr, cm -1 ): 3481, 3293, 3167, 1624, 764; δ H (300 MHz, CDCl 3 ): 2,43 (3H, s, CH 3 ), 4,48 (2H, br. s, NH 2 ), 7,18 (1H, dd, J = 7,5, 7,4 Hz, H-7), 7,42-7,66 (6H, m, H-6, H-2, H-3, H-4, H-5, H-6 ), 7,82-7,92 (2H, m, H-8, H-5); δ C (75 MHz, CDCl 3 ): 11,5 (CH 3 ), 103,7 (C-4), 122,2 (C-8a), 122,9 (C-5), 123,8 (C-7), 128,0 (C-8), 128,7 (C-3, C-5 ), 129,3 (C-4 ), 129,5 (C-2, C-6 ), 129,8 (C-6), 138,0 (C-4a), 140,1 (C-1 ), 150,9 (C-1), 157,5 (C-3); m/z (EI): 235,1 (M+H). Elemanalízis: C 16 H 14 N 2, várt: C, 82,02; H, 6,02; N, 11,96; mért: C, 81,80; H, 6,15; N, 11,75%. 82

83 4-Metil-1-(2,4,6-trimetilfenil)izokinolin-3-amin (160b) Eluens: hexán/etil-acetát (4:1). Adszorbens: szilika gél. Termelés: 81%, sárga kristály; op.: C; ν max (KBr, cm -1 ): 3457, 3289, 3170, 1626, 760; δ H (300 MHz, CDCl 3 ): 1,91 (6H, s, 2 CH 3 ), 2,37 (3H, s, CH 3 ), 2,45 (3H, s, CH 3 ), 4,50 (2H, s, NH 2 ), 6,98 (2H, s, H-3, H-5 ), 7,12 (1H, dd, J = 7,8, 7,3 Hz, H-7), 7,38 (1H, d, J = 8,4 Hz, H-6), 7,55 (1H, dd, J = 8,0, 7,3 Hz, H-8), 7,86 (1H, d, J = 8,7 Hz, H-5); δ C (75 MHz, CDCl 3 ): 11,8 (CH 3 ), 20,0 (2 CH 3 ), 21,4 (CH 3 ), 104,1 (C-4), 122,0 (C-8a), 122,6 (C-5), 123,2 (C-7), 127,8 (C-8), 128,5 (C-3, C-5 ), 130,1 (C-6), 135,8 (C-1 ), 136,5 (C-2, C-6 ), 137,7 (C- 4a), 137,9 (C-4 ), 151,9 (C-1), 158,6 (C-3); m/z (EI): 277,2 (M+H). Elemanalízis: C 19 H 20 N 2, várt: C, 82,57; H, 7,29; N, 10,14; mért: C, 82,23; H, 7;17 N, 10,19%. 1-(4-Metoxi-3-metilfenil)-4-metilizokinolin-3-amin (160c) Eluens: hexán/etil-acetát (2:1). Adszorbens: szilika gél. Termelés: 87%, barnás kristály; op.: C; ν max (KBr, cm -1 ): 3291, 3163, 1622, 1248, 761; δ H (300 MHz, CDCl 3 ): 2,29 (3H, s, CH 3 ), 2,41 (3H, s, CH 3 ), 3,89 (3H, s, OCH 3 ), 4,48 (2H, s, NH 2 ), 6,95 (1H, m, H-2 ), 7,18 (1H, J = 7,6, 7,4 Hz, H-7), 7,38-7,58 (3H, m, H-5, H-6, H-6), 7,77-7,98 (2H, m, H-8, H-5); δ C (75 MHz, CDCl 3 ): 12,1 (CH 3 ), 19,5 (CH 3 ), 54,0 (OCH 3 ), 104,4 (C-4), 121,9 (C-8a), 122,3 (C-5), 122,9 (C-7), 124,5 (C-5 ), 124, 8 (C-3 ), 125,8 (C-2 ), 126,2 (C-1 ), 128,0 (C-8), 129,1 (C-6 ), 130,4 (C-6), 137,9 (C-4a), 152,1 (C-1), 158,9 (C-3), 159,8 (C-4 ); m/z (EI): 278,1 (M+H). Elemanalízis: C 18 H 18 N 2 O, várt: C, 77,67; H, 6,52; N, 10,06; mért: C, 77,82; H, 6,48 N, 9,89%. 1-(2-Nitrofenil)izokinolin-3-amin (160d) 4. közlemény, oldal, 3a vegyület. 4. közlemény, Supplementary material, 3. oldal, 3a vegyület. 4-Metil-1-(2-nitrofenil)izokinolin-3-amin (160e) 4. közlemény, Supplementary material, 3. oldal, 3b vegyület. 4-Etil-1-(2-nitrofenil)izokinolin-3-amin (160f) 4. közlemény, Supplementary material, 3. oldal, 3c vegyület. 83

84 4-Benzil-1-(2-nitrofenil)izokinolin-3-amin (160g) 4. közlemény, Supplementary material, 3. oldal, 3d vegyület. Etil-3-amino-1-(2-nitrofenil)izokinolin-4-karboxilát (160h) 4. közlemény, Supplementary material, 4. oldal, 3e vegyület. Fenilboronsav (113) Háromnyakú lombikba bemértük a magnézium forgácsot (4,62 g, 0,19 mol) és 30 mg szilárd jódot adtunk hozzá, melyet néhány percig rajta hagytunk. Ezután 15 ml absz. THF-t adtunk hozzá. Ehhez adagoltuk a brómbenzol (22,36 g, 0,14 mol, 161) THF-es (45 ml) oldatát. A reakció ml oldat hozzáadása után elindult, hőfejlődést tapasztaltunk. Miután az összes reagenst beadagoltuk, a reakciót reflux hőmérsékleten tartottuk 3 órán keresztül. Ezután lehűtöttük a reakcióelegyet -78 C-ra, majd ezen a hőmérsékleten hozzáadtuk a frissen desztillált B(OCH 3 ) 3 (32 ml) THF-es (32 ml) oldatát. Az adagolás végével engedtük felmelegedni a reakciót szobahőmérsékletre, majd egy éjszakát állni hagytuk. A reakcióelegyet 250 ml 10%-os HCl-oldat és 200 g jég elegyére öntöttük, majd 1 óráig kevertettük. Dietil-éterrel extraháltuk (3x200 ml), az egyesített szerves fázist Na 2 SO 4 -on szárítottuk, szűrtük, majd bepároltuk. A kapott szilárd anyagot 40 ml vízből átkristályosítottuk. Termelés: 10,4 g (60%), fehér kristály. Irodalmi op. 164 = C, mért op.= C. (2-Nitrofenil)boronsav (159) Egy gömblombikba bemértük a fenilboronsavat (10 g, 63,6 mmol, 110), ecetsavanhidridben (90 ml) szuszpendáltuk, majd -15 C-ra hűtöttük. Ezután óvatosan hozzácsepegtettük a színtelen, füstölgő salétromsavat (6 g) kb. 45 perc alatt. A hőmérsékletet -15 C-on tartottuk az adagolás közben és intenzív keverést alkalmaztunk. Az adagolás befejezése után még másfél órát kevertettük a reakcióelegyet, miközben a hőmérséklet -7 C-ig emelkedett. Ezután eltávolítottuk a hűtést, és addig kevertettük a reakcióelegyet, míg teljesen tiszta oldatot kaptunk. A reakcióelegyet 200 g jégre öntöttük, majd mikor kitisztult az oldat, az oldószer felét desztillációval eltávolítottuk. Ezután még 100 ml vízzel hígítottuk a párlási maradékot, majd újra a fele térfogatra töményítettük az oldatot. Ezt háromszor megismételtük, és az oldatból kiváló 84

85 kristályokat szűrtük. A kapott terméket KOH felett exszikkátorban szárítottuk. Termelés: 6 g (45%), sárgás fehér kristály. Irodalmi op. 149b = 147 C; mért op.= C. (3-Nitrofenil)boronsav (162) Irodalmi op. 149b = C, mért op.= 268 C. Általános előirat indazolo[3,2-a]izokinolin-6-amin száramzékok előállításához 4- szubsztituált-1-(2-nitrofenil)izokinolin-3-aminok gyűrűzárásából: A megfelelő nitrofenil-származékot (1 mmol, 160d-h) trietil-foszfitban (4 ml, 23,3 mmol) szuszpendáltunk 10 ml-es, jól záródó mikrohullámú reakcióban alkalmazható üvegcsőben. A reakcióelegyet mikrohullámú körülmények között 20 percen keresztül, előre beállított 200 C-os hőmérsékleten tartottuk. A reakció lejátszódása után szobahőmérsékletre hűtöttük, majd a felesleges trietil-foszfitot vákuum desztillációval eltávolítottuk. A párlási maradékot hexánnal kezeltük és a keletkezett csapadékot kiszűrve megkaptuk a várt terméket (163a-e). Abban az esetben, mikor az anyalúg jelentős mennyiségű terméket tartalmazott, oszlopkromatográfiával tisztítottuk. Eluens: hexán/etil-acetát megfelelő elegye. Adszorbens: szilika gél. Indazolo[3,2-a]izokinolin-6-amin (163a) 4. közlemény, Supplementary material, 1. oldal, 1a vegyület. 5-Metilindazolo[3,2-a]izokinolin-6-amin (163b) 4. közlemény, Supplementary material, 2. oldal, 1b vegyület. 5-Etilindazolo[3,2-a]izokinolin-6-amin (163c) 4. közlemény, Supplementary material, 2. oldal, 1c vegyület. 5-Benzilindazolo[3,2-a]izokinolin-6-amin (163d) 4. közlemény, Supplementary material, 2. oldal, 1d vegyület. Etil-6-aminoindazolo[3,2-a]izokinolin-5-karboxilát (163e) 4. közlemény, Supplementary material, 2. oldal, 1e vegyület. 85

86 (E)-5-Metil-N-(morfolin-4-ilmetilidén)indazolo[3,2-a]izokinolin-6-amin (168) Egy gömblombikba bemértük az 5-metilindazolo[3,2-a]izokinolin-6-amint (100 mg, 0,4 mmol, 163b), a morfolint (0,5 ml, 5,74 mmol, 33a), a trietil-ortoformiátot (5 ml) és a toluolt (5 ml). A reakcióelegyet 110 C-on 16 órán keresztül kevertettük. Miután szobahőmérsékletre hűtöttük, a felesleges trietil-ortoformiátot és toluolt eltávolítottuk. A maradékot kloroformban oldottuk (20 ml) és vízzel (20 ml) mostuk. A vizes fázist még kloroformmal extraháltuk (2x20 ml). Az egyesített szerves fázist Na 2 SO 4 -on szárítottuk, szűrtük és bepároltuk. A párlási maradékot dietil-éterrel kezelve megkaptuk a terméket. Termelés: 115 mg (83%). 4. közlemény, oldal, 6 vegyület. 4. közlemény, Supplementary material, 4. oldal, 6 vegyület. 6-Bróm-5-metilindazolo[3,2-a]izokinolin (169) 5-Metilindazol[3,2-a]izokinolin-6-amint (300 mg, 1,21 mmol, 163b) feloldottuk 48%-os vizes HBr oldatban (0,86 ml). A reakciót 0 C-ra hűtöttük, majd kevertetés közben apránként hozzáadtuk a NaNO 2 -et (90 mg, 1,3 mmol) 0-5 C között tartva a hőmérsékletet. Ezután a reakcióelegyet hozzáöntöttük CuBr (250 mg, 1,7 mmol) és 48%-os vizes HBr (1 ml) oldatához. A kapott elegyet 3 órán keresztül forraltuk. A kihűlt reakcióelegyet jégre öntöttük, és diklórmetánnal extraháltuk (3x30 ml). Az egyesített szerves fázist 1 M NaOH-oldattal (40 ml) és vízzel (40 ml) mostuk, majd Na 2 SO 4 -on szárítottuk. Az oldatot szűrtük, majd bepároltuk. Oszlopkromatográfiás tisztítás után izoláltuk a terméket. Termelés: 75 mg (20%). 4. közlemény, oldal, 7 vegyület. 4. közlemény, Supplementary material, 4. oldal, 7 vegyület. Általános előirat formimidát-származékok előállítására: Egy lombikba bemértük a megfelelő izokinolin-származékot (1 mmol, 4b,c, 5c, 154b), p-tsoh-t (0,1 mmol) és trietil-ortoformiátot (5 ml), majd 16 órán keresztül forraltuk. A felesleges trietil-ortoformiátot desztillációval eltávolítottuk. A párlási maradékhoz 8%-os NaHCO 3 -oldatot adtunk, majd diklórmetánnal (2x20 ml) 86

87 extraháltuk. Az egyesített szerves fázist Na 2 SO 4 -on szárítottuk, szűrtük és bepároltuk. A kapott nyers terméket i-proh-ból átkristályosítottuk. (E)-(Etil-N-(1-bróm-4-metilizokinolin-3-il)karboximidát) (170a) 1. közlemény, Supplementary material, 1. oldal, 4b vegyület. (E)-(Etil-N-(4-benzil-1-brómizokinolin-3-il)karboximidát) (170b) 1. közlemény, Supplementary material, 1. oldal, 4c vegyület. (E)-(Etil-N-(4-benzilizokinolin-3-il)karboximidát) (170c) 1. közlemény, Supplementary material, 2. oldal, 4f vegyület. (E)-(Etil-N-[4-metil-1-(morfolin-4-il)izokinolin-3-il]karboximidát) (172) 1. közlemény, Supplementary material, 3. oldal, 7b vegyület. Általános előirat amidin-származékok előállításához: A megfelelő formimidát-származékot (1 mmol, 170a-c, 172) toluolban (5 ml) oldottuk és morfolint (2 mmol, 33a) adtunk hozzá. A reakcióelegyet kevertetés mellett 1 órán keresztül forraltuk. A reakció lejátszódása után bepároltuk a reakcióelegyet. A párlási maradékot diklórmetánban oldottuk (20 ml), majd vízzel mostuk (20 ml). A vizes fázist tovább extraháltuk diklórmetánnal (2x20 ml). Az egyesített szerves fázist Na 2 SO 4 -on szárítottuk, szűrtük, bepároltuk. A kapott nyers terméket i-proh-ból átkristályosítottuk. (E)-1-Bróm-4-metil-N-(morfolin-4-ilmetilidén)izokinolin-3-amin (171a) 1. közlemény, Supplementary material, 2. oldal, 5b vegyület. (E)-4-Benzil-1-bróm-N-(morfolin-4-ilmetilidén)izokinolin-3-amin (171b) 1. közlemény, Supplementary material, 2. oldal, 5c vegyület. (E)-4-Benzil-N-(morfolin-4-ilmetilidén)izokinolin-3-amin (171c) 1. közlemény, Supplementary material, 2. oldal, 5f vegyület. 87

88 (E)-4-Metil-1-(morfolin-4-il)-N-(morfolin-4-ilmetilidén)izokinolin-3-amin (173) 1. közlemény, Supplementary material, 3. oldal, 8b vegyület. Általános előirat az N-arilizokinolin-3-aminok szintéziséhez Buchwald-Hartwig keresztkapcsolási körülmények alkalmazásával: Egy gömblombikba bemértük a Pd 2 (dba) 3 -t (5 mol%), az alkalmazott ligandumot (10 mol%), az aril-halogenidet (1 mmol), a megfelelő izokinolin-3-amin-származékot (1 mmol, 5a-c), a bázist (1,5 mmol) és az absz. oldószert (5 ml). A reakcióelegyet 5 percig átbuborékoltattuk argonnal, majd kevertetés mellett reflux hőmérsékletre melegítettük. A szükséges reakcióidő után lehűtöttük szobahőmérsékletre, a reakcióelegyet bepároltuk, a párlási maradékot pedig flash oszlopkromatográfia segítségével szilika gél adszorbensen tisztítottuk. Eluens: hexán/etil-acetát megfelelő elegye. N-Fenilizokinolin-3-amin (174a) Reagensek: JohnPhos, NaO t Bu; Oldószer: toluol; Reakcióidő: 5 óra. 2. közlemény, 113. oldal, 2a vegyület. 4-Metil-N-fenilizokinolin-3-amin (174b) Reagensek: JohnPhos, NaO t Bu; Oldószer: toluol; Reakcióidő: 5 óra. 2. közlemény, 113. oldal, 2b vegyület. 4-Benzil-N-fenilizokinolin-3-amin (174c) Reagensek: JohnPhos, NaO t Bu; Oldószer: toluol; Reakcióidő: 5 óra. 2. közlemény, 114. oldal, 2c vegyület. N-(3-Klórfenil)izokinolin-3-amin (174d) Reagensek: JohnPhos, NaO t Bu; Oldószer: toluol; Reakcióidő: 6 óra. 2. közlemény, 114. oldal, 2d vegyület. 88

89 N-(3-Klórfenil)-4-metilizokinolin-3-amin (174e) Reagensek: JohnPhos, NaO t Bu; Oldószer: toluol; Reakcióidő: 6 óra. 2. közlemény, 114. oldal, 2e vegyület. 4-Benzil-N-(3-klórfenil)izokinolin-3-amin (174f) Reagensek: JohnPhos, NaO t Bu; Oldószer: toluol; Reakcióidő: 6 óra. 2. közlemény, 114. oldal, 2f vegyület. N-(4-Klórfenil)izokinolin-3-amin (174g) Reagensek: XantPhos, Cs 2 CO 3 ; Oldószer: 1,4-dioxán; Reakcióidő: 5 óra. 2. közlemény, 114. oldal, 2g vegyület. N-(2-Brómfenil)izokinolin-3-amin (174h) Reagensek: XantPhos, Cs 2 CO 3 ; Oldószer: 1,4-dioxán; Reakcióidő: 8 óra. 2. közlemény, 115. oldal, 2h vegyület. N-(3-Brómfenil)izokinolin-3-amin (174i) Reagensek: JohnPhos, NaO t Bu; Oldószer: toluol; Reakcióidő: 1 óra. 2. közlemény, 115. oldal, 2i vegyület. 4-Benzil-N-(3-brómfenil)izokinolin-3-amin (174j) Reagensek: JohnPhos, NaO t Bu; Oldószer: toluol; Reakcióidő: 1 óra. 2. közlemény, 115. oldal, 2j vegyület. N-(4-Brómfenil)izokinolin-3-amin (174k) Reagensek: XantPhos, Cs 2 CO 3 ; Oldószer: 1,4-dioxán; Reakcióidő: 8 óra. 2. közlemény, 115. oldal, 2k vegyület. 89

90 Etil-2-[(izokinolin-3-il)amino]benzoát (174l) Reagensek: XantPhos, Cs 2 CO 3 ; Oldószer: 1,4-dioxán; Reakcióidő: 6 óra. 2. közlemény, 117. oldal, 2r vegyület. Etil-3-[(izokinolin-3-il)amino]benzoát (174m) Reagensek: XantPhos, Cs 2 CO 3 ; Oldószer: 1,4-dioxán; Reakcióidő: 6 óra. 2. közlemény, 117. oldal, 2s vegyület. Etil-4-[(izokinolin-3-il)amino]benzoát (174n) Reagensek: XantPhos, Cs 2 CO 3 ; Oldószer: 1,4-dioxán; Reakcióidő: 6 óra. 2. közlemény, 117. oldal, 2t vegyület. 2-[(Izokinolin-3-il)amino]benzaldehid (174o) Reagensek: XantPhos, Cs 2 CO 3 ; Oldószer: 1,4-dioxán; Reakcióidő: 2 óra. 2. közlemény, 118. oldal, 2u vegyület. N-(2-Nitrofenil)izokinolin-3-amin (174p) Reagensek: XantPhos, Cs 2 CO 3 ; Oldószer: 1,4-dioxán; Reakcióidő: 5 óra. 2. közlemény, 116. oldal, 2l vegyület. 4-Metil-N-(2-nitrofenil)izokinolin-3-amin (174q) Reagensek: XantPhos, Cs 2 CO 3 ; Oldószer: 1,4-dioxán; Reakcióidő: 5 óra. 2. közlemény, 116. oldal, 2m vegyület. 4-Benzil-N-(2-nitrofenil)izokinolin-3-amin (174r) Reagensek: XantPhos, Cs 2 CO 3 ; Oldószer: 1,4-dioxán; Reakcióidő: 5 óra. 2. közlemény, 116. oldal, 2n vegyület. 90

91 N-(4-Nitrofenil)izokinolin-3-amin (174s) Reagensek: XantPhos, Cs 2 CO 3 ; Oldószer: 1,4-dioxán; Reakcióidő: 4 óra. 2. közlemény, 116. oldal, 2o vegyület. 4-Metil-N-(4-nitrofenil)izokinolin-3-amin (174t) Reagensek: JohnPhos, NaO t Bu; Oldószer: toluol; Reakcióidő: 2 óra. 2. közlemény, 116. oldal, 2p vegyület. 4-Benzil-N-(4-nitrofenil)izokinolin-3-amin (174u) Reagensek: JohnPhos, NaO t Bu; Oldószer: toluol; Reakcióidő: 2 óra. 2. közlemény, 117. oldal, 2q vegyület. N-(4-Metilfenil)izokinolin-3-amin (174v) Reagensek: JohnPhos, NaO t Bu; Oldószer: toluol; Reakcióidő: 5 óra. 3. közlemény, oldal, 5b vegyület. N-(3-Brómpiridin-2-il)izokinolin-3-amin (181a) Reagensek: XantPhos, Cs 2 CO 3 ; Oldószer: 1,4-dioxán; Reakcióidő: 10 óra. 2. közlemény, 118. oldal, 2v vegyület. 4-Benzil-N-(3-brómpiridin-2-il)izokinolin-3-amin (181b) Reagensek: XantPhos, Cs 2 CO 3 ; Oldószer: 1,4-dioxán; Reakcióidő: 10 óra. 2. közlemény, 118. oldal, 2w vegyület 91

92 Általános előirat izokinolin-3-triflát és primer/szekunder aminok reakciójához Buchwald-Hartwig keresztkapcsolási körülmények között (A): A lombikba bemértük a Pd 2 (dba) 3 -t (5 mol%), a ligandumot (10 mol%), a bázist (2 mmol), az izokinolin-3-triflátot (1 mmol, 6) és a megfelelő primer (33b) vagy szekunder amint (33a,c) (2 mmol), majd absz. toluollal beoldottuk (5 ml). A reakcióelegyet argonnal átbuborékoltattuk, és C-on kevertettük órán keresztül. A reakcióelegyet bepároltuk és flash oszlopkromatográfiás eljárással tisztítottuk. Általános előirat izokinolin-3-triflát és primer/szekunder aminok termikus reakciójához (B): Lombikba bemértük az izokinolin-3-triflátot (150 mg, 0,54 mmol, 6) és a megfelelő primer (10, 33b) vagy szekunder amint (33a,c,d). A reakcióelegyet C közötti hőmérsékleten melegítettük órán keresztül. A reakció lejátszódása után diklórmetánt (10 ml) adtunk hozzá, majd vízzel (2x10 ml) mostuk. A szerves fázist Na 2 SO 4 -on szárítottuk, szűrtük és bepároltuk. A kapott nyers terméket oszlopkromatográfiás eljárással tisztítottuk. 3-(Morfolin-4-il)izokinolin (182a) Buchwald-Hartwig keresztkapcsolási körülmények között (A): Összemértük az izokinolin-3-triflátot (500 mg, 1,8 mmol, 6), a Pd 2 (dba) 3 -t (82 mg, 0,09 mmol, 5 mol%), a JohnPhost (54 mg, 0,18 mmol, 10 mol%), a Cs 2 CO 3 -t (1,17 g, 3,6 mmol), a morfolint (314 mg, 3,6 mmol, 33a) és absz. toluolban (9 ml) oldottuk; 100 C-on, 16 órán keresztül refluxáltattuk. Termelés: 0,18 g (47%). Termikus körülmények között (B): Összemértük az izokinolin-3-triflátot (150 mg, 0,54 mmol, 6) és a morfolint (1 ml, 33a), majd 130 C-on 16 órán keresztül melegítettük kevertetés közben. Eluens: hexán/etil-acetát (4:1). Termelés: 115 mg (75%) 1. közlemény, oldal 2 vegyület. 1. közlemény, Supplementary material, 1. oldal, 2 vegyület. 92

93 3-(Piperidin-1-il)izokinolin (182b) Buchwald-Hartwig keresztkapcsolási körülmények között (A): Összemértük az izokinolin-3-triflátot (500 mg, 1,8 mmol, 6), a Pd 2 (dba) 3 -t (82 mg, 0,09 mmol, 5 mol%), a JohnPhost (54 mg, 0,18 mmol, 10 mol%), a Cs 2 CO 3 -t (1,17 g, 3,6 mmol), a piperidint (307 mg, 3,6 mmol, 33c) és toluolban (9 ml) oldottuk; 80 C-on, 16 órán keresztül refluxáltattuk. Termelés: 209 mg (55%). Termikus körülmények között (B): Összemértük az izokinolin-3-triflátot (150 mg, 0,54 mmol, 6) és a piperidint (1 ml, 33c), majd 130 C-on 16 órán keresztül melegítettük kevertetés közben. Eluens: hexán/etil-acetát (4:1). Termelés: 84 mg (70%) Irodalmi op. 165,166 = C; mért op.= C. 3-(4-Metilpiperazin-1-il)izokinolin (182c) Termikus körülmények között (B): Összemértük az izokinolin-3-triflátot (450 mg, 1,62 mmol, 6) és az N-metilpiperazint (2 ml, 33d), majd 120 C-on 16 órán keresztül melegítettük kevertetés közben. Eluens: etil-acetát. Adszorbens: alumínium-oxid. Termelés: 252 mg (70%) Irodalmi op. 167 = C; mért op.= C. N-[2-(Morfolin-4-il)etil]izokinolin-3-amin (182d) Termikus körülmények között (B): Összemértük az izokinolin-3-triflátot (150 mg, 0,54 mmol, 6) és a 2-(morfolin-4-il)etán-1-amint (1 ml, 33b), majd 130 C-on 16 órán keresztül melegítettük kevertetés közben. Eluens: hexán/etil-acetát (2:1). Adszorbens: alumínium-oxid. Termelés: 69 mg (50%), sárgás-barna kristály; mp: C; ν max (KBr, cm -1 ): 3052, 1630, 1587, 1140, 823; δ H (300 MHz, CDCl 3 ): 2,52-2,59 (4H, m, CH 2 -N-CH 2 ), 2,73 (2H, t, J = 6,2 Hz, -N-CH 2 -CH 2 ), 3,25-3,40 (2H, m, NH-CH 2 -CH 2 ), 3,65-3,85 (4H, m, CH 2 -O-CH 2 ), 5,25 (1H, br. s, NH), 6,52 (1H, s, H-4), 7,17-7,28 (1H, m, H-7), 7,43-7,58 (2H, m, H-6, H-8), 7,74 (1H, d, J = 8,1 Hz, H-5), 8,85 (1H, s, H-1); δ C (75 MHz, CDCl 3 ): 37,7 (NH-CH 2 ), 53,8 (2 N-CH 2 ), 56,8 (N-CH 2 -CH 2 ), 67,5 (2 O-CH 2 ), 98,7 (C- 4), 122,5 (C-5), 124,9 (C-8a), 125,1 (C-7), 127,5 (C-8), 130,1 (C-6), 138,0 (C-4a), 93

94 151,0 (C1), 158,1 (C-3); m/z (EI): 258,1 (M+H). Elemanalízis: C 15 H 19 N 3 O, várt: C, 70,01; H, 7,44; N, 16,33; mért: C, 69,87; H, 7;38 N, 16,12%. N-Benzilizokinolin-3-amin (182e) Termikus körülmények között (B): Összemértük az izokinolin-3-triflátot (200 mg, 0,72 mmol, 6) és a benzil-amint (1 ml, 10), majd 80 C-on 16 órán keresztül melegítettük kevertetés közben. Eluens: hexán/etil-acetát (3:1). Adszorbens: alumínium-oxid. Termelés: 56 mg (33%). Irodalmi op. 19 = C; mért op.= C 3-(Izokinolin-3-il)izokinolin (183) Buchwald-Hartwig keresztkapcsolási körülmények között (A): Összemértük az izokinolin-3-triflátot (500 mg, 1,8 mmol, 6), a Pd 2 (dba) 3 -t (128 mg, 0,14 mmol, 7,5 mol%), az XPhost (134 mg, 0,28 mmol, 15 mol%), a K 2 CO 3 -t (500 mg, 3,6 mmol), a 2- (morfolin-4-il)etán-1-amint (520 mg, 4 mmol, 33b) és toluolban (9 ml) oldottuk; 110 Con, 16 órán keresztül refluxáltattuk. Eluens: hexán/etil-acetát (2:1). Adszorbens: szilika gél. Termelés: 200 mg (86%), fehér kristály. Irodalmi op. 168 = C; mért op.= C 4-Brómizokinolin-3-amin (184) Lombikba bemértük a 3-aminoizokinolint (1 g, 6,94 mmol, 5a) és metanolban (40 ml) feloldottuk. A világos sárga oldathoz kis adagokban hozzáadtuk az NBS-det (1,45 g, 8,12 mmol). Az adagolás befejezése után a kapott sötét szuszpenziót szobahőmérsékleten 2 órát kevertettük. Az oldószer eltávolítása után a párlási maradékot flash oszlopkromatográfiás eljárással tisztítottuk szilika gél adszorbensen, diklórmetán eluenssel. Termelés: 960 mg (62%), barnás sárga kristály. Irodalmi op. 155 = C; mért op.= C. Dibenzo[c,f][1,8]naftiridin (127) 4-Brómizokinolin-3-amint (540 mg, 2,4 mmol, 184) feloldottunk THF-ban (10 ml), hozzáadtuk a piridint (595 l, 7,38 mmol), majd szobahőmérsékleten lassan hozzácsepegtettük a trifluorecetsav-anhidridet (860 l, 1,28 g, 11,2 mmol). A 94

95 reakcióelegyet 24 órán keresztül kevertettük, majd vízre (20 ml) öntöttük. Etil-acetáttal extraháltuk (3x20 ml), az egyesített szerves fázist 10%-os NaHCO 3 -oldattal mostuk, Na 2 SO 4 -on szárítottuk, szűrtük és bepároltuk. További tisztítás nélkül bemértük a kapott N-(4-brómizokinolin-3-il)-2,2,2-trifluoracetamidot (200 mg, 0,62 mmol, 186), a 2- formilfenil-boronsavat (186 mg, 1,24 mmol, 138), a Pd(PPh 3 ) 4 -t (43 mg, 0,037 mmol), a NaHCO 3 -ot (260 mg, 2,48 mmol) és feloldottuk dimetoxietánban (5 ml). A reakcióelegyet 24 órán keresztül 100 C-on kevertettük. Az oldószer eltávolítása után a párlási maradékot oszlopkromatográfiás eljárással, szilika gél adszorbensen, etil-acetát oldószert alkalmazva tisztítottuk. Termelés: 100 mg (70%), barna kristály. Irodalmi op. 143 = C; mért op.= C N-fenilizokinolin-3-amin-származékok jódozási reakciója: A megfelelő N-fenilizokinolin-3-amin-származékot (0,91 mmol, 174a,v) és p- TsOH*H 2 O-t (6,4 mg, 0,34 mmol) THF-ban oldottunk (10 ml), majd -20 C-on apránként hozzáadtuk az NIS-t (423 mg, 1,88 mmol). A reakcióelegyet 1 órán keresztül kevertettük -20 C-on, majd további 24 órát szobahőmérsékleten. A reakció lejátszódása után telített vizes Na 2 SO 3 -oldatot (30 ml) adtunk a reakcióelegyhez, majd etil-acetáttal (3x30 ml) extraháltuk a vizes oldatot. Az egyesített szerves fázist Na 2 SO 4 -on szárítottuk, szűrtük és bepároltuk. A párlási maradékot oszlopkromatográfiás eljárással, szilika gél adszorbensen, hexán/diklórmetán (2:1) eluenst alkalmazva elválasztottuk a 190a és 190b illetve a 192a és 192b vegyületeket. 4-Jód-N-fenilizokinolin-3-amin (190a) 3. közlemény, oldal, 6 vegyület. 4-Jód-N-(4-jódfenil)izokinolin-3-amin (190b) 3. közlemény, oldal, 7 vegyület. 4-Jód-N-(4-metilfenil)izokinolin-3-amin (192a) 3. közlemény, oldal, 6 vegyület. 4-Jód-N-(3-jód-4-metilfenil)izokinolin-3-amin (192b) 3. közlemény, oldal, 8 vegyület. 95

96 Általános előirat 4-jód-N-(4-metilfenil)izokinolin-3-amin- és alkin-származékok Sonogashira kapcsolásához: Lombikba bemértünk 4-jód-N-(4-metilfenil)izokinolin-3-amint (300 mg, 0,83 mmol, 192b), PdCl 2 (PPh 3 ) 2 -t (23 mg, 0,033 mmol, 4 mol%), CuI-ot (23 mg, 0,07 mmol, 8 mol%) és trietil-amint (0,23 ml, 1,66 mmol), majd absz. acetonitrilben (2 ml) beoldottuk a reagenseket. A reakcióelegyet argonnal átbuborékoltattuk, majd a megfelelő acetilénszármazék (1,25 mmol, 188a-e) hozzáadása után a szükséges időn (2-12 óra) keresztül refluxáltattuk. Miután a reakcióelegy lehűlt, az oldószert desztillációval eltávolítottuk. A párlási maradékot etil-acetátban (30 ml) oldottuk, majd vízzel (30 ml) mostuk. A vizes fázist még etil-acetáttal (2x30 ml) extraháltuk. Az egyesített szerves fázist Na 2 SO 4 -on szárítottuk, szűrtük és bepároltuk. A párlási maradékot oszlopkromatográfiás eljárással, szilika gél adszorbensen, hexán/etil-acetát különböző összetételű eluenseit alkalmazva tisztítottuk. N-(4-Metilfenil)-4-(2-feniletinil)izokinolin-3-amin (193a) 3. közlemény, oldal, 10a vegyület. N-(4-Metilfenil)-4-[2-(2-nitrofenil)etinil]izokinolin-3-amin (193b) 3. közlemény, oldal, 10b vegyület. N-(4-Metilfenil)-4-[2-(4-nitrofenil)etinil]izokinolin-3-amin (193c) 3. közlemény, oldal, 10c vegyület. 3-{3-[(4-Metilfenil)amino]izokinolin-4-il}prop-2-in-1-ol (193d) 3. közlemény, oldal, 10d vegyület. 4-{3-[(4-Metilfenil)amino]izokinolin-4-il}but-3-in-1-ol (193e) 3. közlemény, oldal, 10e vegyület. 96

97 Általános előirat N-(4-metilfenil)-4-alkinilizokinolin-3-amin-származékok gyűrűzárási reakciójához: Egy lombikba bemértük a megfelelő N-(4-metilfenil)-4-alkinilizokinolin-3-aminszármazékot (0,3 mmol, 193a-e), a TBAF*H 2 O-ot (1,2 mmol) és 1,4-dioxánban (10 ml) oldottuk. Az oldatot argonnal átbuborékoltattuk, majd 110 C-on forraltuk a reakcióelegyet a szükséges reakcióidőt alkalmazva (3-24 óra). A reakció lejátszódása után eltávolítottuk az oldószert, majd a párlási maradékhoz vizet (25 ml) adtunk. Etilacetáttal (3x25 ml) extraháltuk a vizes fázist. Az egyesített szerves fázist Na 2 SO 4 -on szárítottuk, szűrtük és bepároltuk. A párlási maradékot oszlopkromatográfiás eljárással, szilika gél adszorbensen, hexán/etil-acetát különböző összetételű eluenseit alkalmazva tisztítottuk. 3-(4-Metilfenil)-2-fenil-3H-pirrolo[2,3-c]izokinolin (199a) 3. közlemény, oldal, 11a vegyület. 3-(4-Metilfenil)-2-(2-nitrofenil)-3H-pirrolo[2,3-c]izokinolin (199b) 3. közlemény, oldal, 11b vegyület. 3-(4-Metilfenil)-2-(4-nitrofenil)-3H-pirrolo[2,3-c]izokinolin (199c) 3. közlemény, oldal, 11c vegyület. [3-(4-Metilfenil)-3H-pirrolo[2,3-c]izokinolin-2-il]metanol (199d) 3. közlemény, oldal, 11d vegyület. 2-[3-(4-Metilfenil)-3H-pirrolo[2,3-c]izokinolin-2-il]etan-1-ol (199e) 3. közlemény, oldal, 11e vegyület. 97

98 5. Összefoglalás Munkánk során az izokinolin váz piridin-gyűrűjének módosítását tűztük ki célul. Kutatásunk kiindulópontját a csoportunkban korábban előállított 3-amino-1- brómizokinolin-, 3-aminoizokinolin-származékok (4a-e, 5a-c), illetve izokinolin-3- triflát (6) adta. 3-Amino-1-brómizokinolin-származékokból (4a-c) kiindulva termikus úton és Buchwald-Hartwig keresztkapcsolási körülményeket alkalmazva primer és szekunder aminokra cseréltük az 1-es pozícióban található brómatomot. Azt tapasztaltuk, hogy a vizsgált két módszer közül keresztkapcsolás segítségével jobb hozamhoz jutunk. Az 1-es pozícióban új szén-szén kötés kialakítását valósítottuk meg. Különböző boronsav-származékokkal ( ) reagáltattuk a 4a-e vegyületeket Suzuki keresztkapcsolási módszert alkalmazva. A termékeket (160a-h) magas hozammal izoláltuk. A 2-nitrofenilboronsavval képzett vegyületekből kiindulva (160d-h) új indazolo[3,2- a]izokinolin-6-amin-származékokat (163a-e) állítottunk elő. Az 5-metilindazolo[3,2- a]izokinolin-6-amin (163b) aminocsoportját brómatomra cseréltük (169), illetve amidin-származékká (168) alakítottuk. 98

99 A 3-as pozícióban található aminocsoport átalakításával formimidát- és amidinszármazékokat állítottunk elő a 4b,c, 5c és 154b vegyületekből. Buchwald-Hartwig keresztkapcsolás segítségével különböző brómbenzolszármazékokat alkalmazva reagensként, 5a-c vegyületekből kiindulva előállítottuk a 3- as pozícióban szubsztituált izokinolin-származékokat (174a-v, 181a-b). Izokinolin-3-triflátból (6) kiindulva termikus úton és Buchwald-Hartwig keresztkapcsolási körülményeket alkalmazva primer és szekunder aminokat építettünk be a 3-as pozícióba. Azt tapasztaltuk, hogy a termikus úton jobb hozamokat érhetünk el a várt termékek esetében (182a-e). 99

100 3-Amino-4-brómizokinolinból (184) kiindulva 2 lépésben bruttó 68%-os termeléssel sikerült előállítani egy tetraciklusos terméket (127), egyszerű reakciókörülményeket alkalmazva. A 3-aminoizokinolint (5a) p-brómtoluollal (191) reagáltatva a keresztkapcsolt terméket (174v) szintetizáltuk. A jódozási reakcióban előállítottuk a 192a és 192b vegyületeket. Sonogashira keresztkapcsolási körülmények között 192a-ból kiindulva különböző acetilén-származékkal (188a-e) jó termeléssel előállítottuk a 193a-e vegyületeket, melyeket TBAF*H 2 O reagens jelenlétében jó hozammal sikerült gyűrűzárt termékké (199a-e) alakítanunk. Számos előállított vegyület esetében vizsgáltuk a fluoreszcens tulajdonságokat. A mért kvantumhasznosítási tényezők értéke általában minden származéknál magas volt ( =0,16-0,45), míg a fluoreszcens élettartam (4,6-14,4 ns) megfelelt a várt értékeknek. A fluoreszcens mérések adatai érdekes kiindulási pontként szolgálhatnak további fotokémiai vizsgálatokhoz. 100

101 6. Irodalomjegyzék [1] Kametani T.: The chemistry of the isoquinoline alkaloids, 1968, Tokyo. [2] Kitamura, M.; Hsiao, Y.; Ohta, M.; Tsukamoto, M.; Ohta, T.; Takaya, H.; Noyori, R. J. Org. Chem., 1994, 59, 297. [3] Chrzanowska, M.; Rozwadowska, M.D. Chem. Rev., 2004, 104, [4] Nagatsu, T. Neurosci. Res., 1997, 29, 99. [5] Shamma M.: The isoquinoline alkaloids: chemistry and pharmacology, 1972, New York. [6] Hoogewerf, S.; van Dorp, W.A. Recl. Trav. Chem. Pays-Bas, 1885, 4, 125. [7] Brown, H.C.; Baude, E.A.; Nachod, F.C.: Determination of Organic Structures by Physical Methods, 1955, New York. [8] Gensler; W.J. Org. React., 1951, 6, 191. [9] Schlitter, E.; Mueller, J. Helv. Chim. Acta, 1948, 31, 914. [10] Whaley, W.M.; Govindachari, T.R. Org. React., 1951, 6, 74. [11] Pictet, A.; Spengler, T. J. Chem. Ber. Dtsch. Chem. Ges., 1911, 44, [12] Pictet, A.; Gams, A. J. Chem.Ber., 1910, 43, [13] Miller, R.B.; Frincke, J.M. J. Org. Chem., 1980, 45, [14] Katritzky, A.R.; Jiang, J.; Greenhill J.V. J. Org. Chem., 1993, 58, [15] Gabriel, S.; Colman, J. J. Chem. Ber., 1900, 33, [16] Hill, J.H.M. J. Org. Chem., 1965, 30, 620. [17] Koelsch, C.F.; Lindquist, R.M. J. Org. Chem., 1956, 21, 657. [18] Teague, C.E., Jr.; Roe, A. J. A. Chem. Soc., 1951, 73, 688. [19] Zdrojewski, T.; Jonczyk, A. Tetrahedron, 1995, 51, [20] Johnson, F.; Nasutavicus, W.A. J. Org. Chem., 1962, 27, [21] Boyer, J.H.; Wolford, L.T. J. Org. Chem., 1956, 21, [22] UCB, Societe Anonyme; US ; [23] Timári, G.; Soós, T.; Hajós, G.; Messmer, A.; Nacsa, J.; Molnár, J. Bioorg. Med. Chem. Lett., 1996, 6, [24] Blagg, J.; Coote, S.J.; Davies, S.G.; Mobbs, B.E. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1: Organic and Bio-Organic Chemistry ( ), 1986, [25] Allen and Hanburys US , [26] Venkonov, A.P.; Statkova, S. M. Tetrahedron, 1996, 52, [27] Kiselyov, A.S. Tetrahedon Lett., 2005, 46, [28] Beres, M.; Timári, G.; Hajós, G. Tetrahedron Lett., 2002, 43, [29] Messmer, A.; Hajós, G. J. Org. Chem., 1981, 46, 843. [30] Reissert, A. Chem. Ber., 1905, 38, [31] Weinstock, J.; Boekelheide, V. Org. Synth., 1963, 4,

102 [32] Popp, F.D. Heterocycles, 1973, 1, 165. [33] The Chemimstry of Heterocyclic compounds, Isoquinolins; [34] Ambit Biosciences Corporation, WO2012/30944 A2, [35] Abbot Laboratories, WO2010/45401 A1, [36] Albini, A.; Fasani, E.; Dacrema, L.M. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1: Organic and Bio-Organic Chemistry ( ), 1980, [37] Al-Awadi, N.; Taylor, R. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2: Physical Organic Chemistry ( ), 1986, [38] Bergstrom, F.W. J. Org. Chem., 1937, 5, 411. [39] Wozniak, M.; Baranski, A.; Nowak, K.; Poradowska, H. Liebigs Ann. Chem., 1990, 7, 653. [40] Sanders, G.M.; van Dijk, M.; den Hertog, H.J. Recl. Trav. Chim. Pays-Bas., 1974, 93, 198. [41] Traber, W.; Hubmann, M.; Karrer, P. Helv. Chim. Acta, 1960, 43, 265. [42] Atsuko, N.; Tadahiro, K. Chem. Pharm. Bull., 1984, 32, [43] Gribble, G.W.; Barden, T.C.; Johnson, D.A. Tetrahedron, 1988, 44, [44] Okazaki, H.; Onishi, K.; Soeda, M.; Ikefuji, Y.; Tamura, R.; Mochida, I. Bull. Chem. Soc. Jpn., 1990, 63, [45] Hoogewerff, D. Recl. Trav. Chim. Pays-Bas, 1885, 4, 285. [46] Minisci, F.; Citterio, A.; Vismara, E.; Giordano, C. Tetrahedron, 1985, 41, [47] Crich, D.; Patel, M. Tetrahedron, 2006, 62, [48] Krasovskiy, A.; Krasovskaya, V.; Knochel, P. Angew. Chem. Int. Ed., 2006, 45, [49] Avramoff, M.; Sprinzak, Y. J. Am. Chem. Soc., 1956, 78, [50] Kolbe, H. Annalen der Chemie und Pharmacie, 1860, 113, 125. [51] Wade, L.G.: Organic Chemistry, 2005, New Jersey, [52] Trost, B.M.; Fleming, I. Comprehensive Organic Synthesis, Volume 1: Additions to C X π-bonds, Part 1. [53] Diels, O.; Alder, K. "Synthesen in der hydroaromatischen Reihe." Justus Liebig's Annalen der Chemie, [54] Wittig reaction in Organic Syntheses, Coll. 2004, 10, 703.; 1998, 75, 153. [55] Jana, R.; Pathak, T.J.; Sigma, M.S. Chem. Rev., 2011, 111, [56] Faigl, F.; Kovács, E.; Mátravölgyi, B.; Thurner, A. Gyógyszerkémiai alapfolyamatok, [57] Carin, C.C.; Seechurn, J.; Kitching, M.O.; Colacot, T.J.; Snieckus, V. Angew. Chem. Int. Ed., 2012, 51, [58] Kosugi, M.; Kameyama, M.; Migita, T. Chem. Lett., 1983, 12, 927. [59] Boger, D.L.; Panek, S.J. Tetrahedron Lett., 1984, 36, [60] Guram, A.S.; Buchwald, S.L. J. Am. Chem. Soc., 1994, 116, [61] Paul, F.; Patt, J.; Hartwig, J.F. Tetrahedron Lett., 1994, 25,

103 [62] Buchwald, S.L.; Yang, B.H. J. Organomet. Chem., 1999, 576, 125. [63] Louie, J.; Hartwig, J.F. Tetrahedron Lett., 1995, 36, [64] Guram, A.S.; Rennels, R.A.; Buchwald, S.L. Angew. Chem. Int. Ed., 1995, 34, [65] Driver, M.S.; Hartwig, J.F. J. Am. Chem. Soc., 1996, 118, [66] Wolfe, J.P.; Wagaw, S.; Buchwald, S.L. J. Am. Chem. Soc., 1996, 118, [67] Louie, J.; Driver, M.S.; Hamann, B.C.; Hartwig, J.F. J. Org. Chem., 1997, 62, [68] Wagaw, S.; Rennels, R.A.; Buchwald, S.L. J. Am. Chem. Soc., 1997, 119, [69] Guari, Y.; van Strijdonck, G.P.F; Boele, M.D.K; Reek, J.N.H.; Kramer, P.C.J.; van Leeuwen, P.W.N.M. Chem. Eur. J., 2001, 7, 475. [70] Yin, J.; Buchwald, S.L. J. Am. Chem. Soc., 2002, 124, [71] Old, D.W.; Wolfe, J.P.; Buchwald, S.L. J. Am. Chem. Soc., 1998, 120, [72] Wolfe, J.P.; Buchwald, S.L. Angew. Chem. Int. Ed., 1999, 38, [73] (a) Kocovsky, P.J. Organomet. Chem., 2003, 687, 256.; (b) Kocovsky, P. Tetrahedron Lett., 1998, 39, [74] Stauffer, S.R.; Lee, S.; Stambuli, J.P.; Hauck, S.I.; Hartwig, J.F. Org. Lett., 2000, 2, [75] Herrmann, W.A.; Xfele, K.; v. Preysing, D.; Schneider, S.K. J. Organomet. Chem., 2003, 687, 229. [76] Singer, R.A.; Caron, S.; McDermott, R.E.; Arpin, P.; Do, N.M. Synthesis, 2003, [77] Ehrentraut, A.; Zapf, A.; Beller, M. J. Mol. Catal. A: Chem., 2002, , [78] Parrish, C.A.; Buchwald, S.L. J. Org. Chem., 2001, 66, [79] Zhang, X.X.; Harris, M.C.; Sadighi, J.P.; Buchwald, S.L. Can. J. Chem., 2001, 79, [80] Riermeier, T.H.; Zapf, A., Beller, M. Top. Catal., 1997, 4, 301. [81] Li, G.Y.; Zheng, G.; Noonan, A.F. J. Org. Chem., 2001, 66, [82] Bedford, R.B.; Cazin, C.S.J. GB Patent A, [83] Thommen, M.; Blaser, H.U. Specialty Chemicals, 2002, 22, 38. [84] Schnyder, A.; Indolese, A.F.; Studer, M.; Blaser, H.-U. Angew. Chem. Int. Ed., 2002, 41, [85] Stambuli, J.P.; Kuwano, R.; Hartwig, J.F. Angew. Chem. Int. Ed., 2002, 41, [86] Viciu, M.; Kissling, R.M.; Stevens, E.D., Nolan, S.P. Org. Lett., 2002, 4, [87] Zim, D.; Buchwald, S.L. Org. Lett., 2003, 5, [88] Yin, J.; Buchwald, S.L. J. Am. Chem. Soc., 2002, 124, [89] Yin, J.; Buchwald, S.L. Org. Lett., 2000, 2, [90] Yang, B.H.; Buchwald, S.L. Org. Lett., 1999, 1,

104 [91] Anderson, K.W.; Mendez-Perez, M.; Priego, J.; Buchwald, S.L. J. Org. Chem., 2003, 68, [92] Lakshman, M.K.; Keeler, J.C.; Hilmer, J.H.; Martin, J.Q. J. Am. Chem. Soc., 1999, 121, [93] J.F. Hartwig, in: Handbook of Organopalladium Chemistry for Organopalladium Chemistry of Organic Synthesis, Vol. 1, Wiley-Interscience, New York, [94] (a) Huang, X.; Anderson, K.W.; Zim, D.; Jiang, L.; Klapars, A.; Buchwald, S.L. J. Am. Chem. Soc., 2003, 125, (b) Strieter, E.R.; Blackmond, D.G.; Buchwald, S.L. J. Am. Chem. Soc., 2003, 125, [95] Zim, D.; Buchwald, S.L.; Org. Lett., 2003, 5, [96] Kuwano, R.; Utsunomiya, M.; Hartwig, J.F. J. Org. Chem., 2002, 67, [97] Grasa, G.A.; Viciu M.S.; Huang, J.; Nolan, S.P. J. Org. Chem., 2001, 66, [98] Jikei, M.; Mori, R.; Kawauchi, S.; Kakimoto, M.; Taniguchi, Y. Polym. J., 2002, 34, 550. [99] Harris, M.C.; Huang, X.; Buchwald, S.L. Org. Lett., 2002, 4, [100] Viciu, R.M.; Kissling, E.D.; Stevens, Nolan, S.P. Org. Lett., 2002, 4, [101] Kuwano, R.; Utsunomiya, M.; Hartwig, J.F. J. Org. Chem., 2002, 67, [102] Yin, J.; Zhao, M.M.; Huffman, M.A.; McNamara, J.M. Org. Lett., 2002, 4, [103] Singer, R.A.; Caron, S.; McDermott, R.E.; Arpin, P.; Do, N.M. Synthesis, 2003, [104] Ali, M.H.; Buchwald, S.L. J. Org. Chem., 2001, 66, [105] Stauffer, S.R.; Hartwig, J.F. J. Am. Chem. Soc., 2003, 125, [106] (a) Wolfe, J.P.; Tomori, H.; Sadighi, J.P.; Yin, J.; Buchwald, S.L. J. Org. Chem., 2000, 65, (b) Wolfe, J.P.; Buchwald, S.L. Angew. Chem. Int. Ed., 1999, 38, [107] Strieter, E.R.; Blackmond, D.G.; Buchwald, S.L. J. Am. Chem. Soc., 2003, 125, [108] Miyaura, N.; Yamada, K.; Suzuki, A. Tetrahedron Lett., 1979, 20, [109] Amatore, C.; Jutand, A.; Le Duc, G. Chem. Eur. J., 2011, 17, [110] Kirchhoff, J.H.; Netherton, M.R.; Hills, I.D.; Fu, G.C. J. Am. Chem. Soc., 2002, 124, [111] Molander, G.A.; Biolatto, B.J. Org. Chem., 2003, 68, [112] Zhou, J.; Fu, G.C. J. Am. Chem. Soc., 2004, 126, [113] Goodson, F.E.; Wallow, T.I.; Novak, B.M. Org. Synth., 1997, 75, 61. [114] Littke, A.F.; Dai, C.; Fu, G.C. J. Am. Chem. Soc., 2000, 122, [115] Wolfe, J.P.; Singer, R.A.; Yang, B.H.; Buchwald, S.L. J. Am. Chem. Soc., 1999, 121, [116] Zhang, C.; Huang, J.; Trudell, M.L.; Nolan, S.P. J. Org. Chem., 1999, 64, [117] Sonogashira, K.; Tohda, Y.; Hagihara, N. Tetrahedron Lett., 1975, [118] Dieck, H.A. ; Heck, F.R. J. Organomet. Chem., 1975, 93, 259. [119] Cassar, L. J. Organomet. Chem., 1975, 93,

105 [120] Sonogashira, K. J. Org. Chem., 2002, 653, 46. [121] Schilz, M.; Plenio H. J. Org. Chem., 2012, 77, [122] Chinchilla, R.; Najera, C. Chem. Rev., 2007, 107, 874. [123] Bohm, V.P.W.; Herrmann, W.A. Eur. J. Org. Chem., 2000, 200, [124] Herrmann, W.A., Bohm, V.P.W.; Reisinger, C.P. J. Organomet. Chem., 1999, 23, 576. [125] (a) Glaser, C. Ber., 1870, 154. (b) 1870, 137. [126] Chinchilla, R.; Najera, C. Chem. Soc. Rev., 2011, 40, [127] Liang B.; Dai, M.; Chen J.; Yang, Z. J. Org. Chem., 2005, 70, 391. [128] Liang, Y.; Xie Y.; Li, J. J. Org. Chem., 2006, 71, 379. [129] Scott, M. Van Engen, S. J. Heterocycl. Chem., 1987, 24, [130] Rodway, A. J. Chem. Soc., 1959, 6, 7. [131] Blight, B.A.; Camara-Campos, A.; Djurdjevic, S.; Kaller, M.; Leigh, D.A.; McMillan, F.M.; McNab, H.; Slawin, A.M. J. Am. Chem. Soc., 2009, 131, [132] Rao, U.N.; Han, X.; Biehl, E.R. Arkivoc, 2002, X, 61. [133] Batra, S.; Bhowmik, S.; Pandey, G.; Batra, S. Org. Lett., 2013, 15, [134] Carpino, L.A.; Ferrer, F.J. Org. Lett., 2001, 3, [135] Pilli, R.A.; Rodrigues, J.A.; Kascheres, A. J. Org. Chem., 1983, 48, [136] Stanforth, S.P. J. Het. Chem., 1987, 24, 531. [137] Li-Na, G.; Jie, H.; Yuan-Yuan, H.; Yong-Min, L.; Yan-Ning, N.; Xing-Zhong, S.; Xiang-Chuan, W. Tetrahedron, 2010, 66, 80. [138] Chih-Wei, T.; Shyh-Chyun, Y.; Ya-Ming, L.; Ming-Jung, W. Tetrahedron, 2009, 65, [139] Tandel, S.; Biehl, E.R. Heterocycles, 2000, 53, [140] Hegedus, L., Mckearin, J.M. J. Am. Chem. Soc., 1982, 104, [141] (a) Gadicota, R.R.; Callam, C.S.; Lowry, T.L. J. Org. Chem., 2001, 66, (b) Boger, D.L.; Zarrinmayeh, H., J. Org. Chem., 1990, 55, [142] Van Rheenen, V.; Kelly, R.C.; Cha, D.Y. Tetrahedron Lett., 1976, [143] Djurdjevic, S.; Leigh, D.A.; McNab, H.; Parsons, S.; Teobaldi, G.; Zerbetto, F. J. Am. Chem. Soc., 2007, 129, 476. [144] Jie Jack Li: Name Reactions in Heterocyclic Chemistry II., [145] Rodionov, V.M.; Yavorskaya, E.V. J. Gen. Chem. (USSR), 1943, 13, 491.; Chem. Abstr., 1944, 38, [146] Stanley, A.L., Stanforth, S.P. J. Heterocycl. Chem., 1994, 31, [147] Lopardi, F.L.; Vieira, M.A.; Rocha, S.L.F.; Ribeiro, V.P.P.; Martin, P.A.; Siqueira, V.M. Chem. Bio. Drug Des., 2012, 79, 790. [148] Skripov, B.; Umanets, B.; Schmidt, S. Kinet. Catal., 2011, 52, 702. [149] (a) Gavai, A.V.; Norris, D.J.; Han, W.-C.; Vite, G.D.; Fink, B.E.; Tokarski, J.S. Patent: US2005/ A1, (b) Seaman, W.; Johnson, J.R. J. Am. Chem. Soc., 1931, 53,

106 [150] Qing-Zhong, Z.; Peng, F.; Yu-Feng, L.; Ning, J. Org. Lett., 2013, 15, [151] Zhao, J.; Wu, C.; Li, P.; Ai, W.; Chen, H.; Wang, C.; Larock, R.C.; Shi, F. J. Org. Chem., 2011, 76, [152] Appukkuttan, P.; Eycken, E.V.; Dehaen, W. Synlett, 2005, 1, 127. [153] Royston, M.R. J. Am. Chem. Soc., 1949, 71, [154] Filák, L.; Riedl, Z.; Egyed, O.; Czugler, M.; Hoang, C.N.; Schantl, J.G.; Hajós, G. Tetrahedron, 2008, 64, [155] Van Baelen, G.; Meyers, C.; Lemiere, G.L.F.; Hostyn, S.; Dommisse, R.; Maes, L.; Augustyns, K.; Haemers, A.; Pieters, L.; Maes, B.U.W. Tetrahedron, 2008, 64, [156] Voskressensky, L.G.; Listratova, A.V.; Bolshov, A.V.; Bizhko, O.V.; Borisova, T.N.; Varlamov, A.V. Tetrahedron Lett., 2010, 51, 840. [157] Ozawa, M.; Kawamata, S.; Etoh, T.; Hayashi, M.; Komiyama, K.; Kishida, A.; Kuroda, C.; Ohsaki, A. Chem. Pharm. Bull., 2010, 58, [158] Shen, L.; Yan, X.; Yang, B.; He, Q.; Hu, Y. Eur. J. Med. Chem., 2010, 45, 11. [159] Gonzalez-Temprano, I.; Osante, I.; Lete, E.; Sotomayor, N. J. Org. Chem., 2004, 69, [160] Keith, J.M.; Gomez, L.A.; Barbier, A.J.; Wilson, S.J.; Boggs, J.D.; Lord, B.; Mazur, C.; Aluisio, L.; Lovenberg, T.W.; Carruthers, N.I. Bioorg. Med. Chem. Lett., 2007, 17, [161] Hiroya, K.; Jouka, R.; Kameda, M.; Yasuhara, A.; Sakamoto, T. Tetrahedron, 2001, 57, [162] Deady, L.W.; Ganaska, A.-M.; Ong, B.H. Aust. J. Chem., 1989, 42, [163] Win, H.; Tickelmann, H. J. Org. Chem., 1967, 32, 359. [164] (a) Monguchi, Y.; Fujita, Y.; Hashimoto, S.; Ina, M.; Takahashi, T.; Ito, R.; Nozaki, K.; Maegawa, T.; Sajiki, H. Tetrahedron, 2011, 67, (b) Tianhao, Z.; Guangke, H.; Jin, C.; Dongdong, Z.; Xiaolin, Z.; Hongjun, Z. Dyes Pigments, 2012, 95, 679. [165] Sanders, G.M.; Dijk, M.; Hertog, H.J, Recl. Trav. Chim. Pay. B., 1974, 93, 273. [166] Veldhuizen, A.; Dijk, M.; Sanders, G.M. Org. Magn. Resonance, 1980, 13, 105. [167] Smits, R.A.; Lim, H.D.; Leurs, R.; De Esch, I.J.P. Patent: US2010/16293 A1, [168] Henry, R.A.; Nielsen, A.T.; Moor, D.W. J. Org. Chem., 1972, 37,

107 Nyilatkozat Alulírott Balog József András kijelentem, hogy ezt a doktori értekezést magam készítettem, és abban csak a megadott forrásokat használtam fel. Minden olyan részt, amelyet szó szerint, vagy azonos tartalomban, más forrásból vettem, a forrás megadásával megjelöltem. Budapest, Balog József András 107

108 Függelék 108

109 1. közlemény József Balog, Zsuzsanna Riedl, György Hajós, Zsombor Miskolczy, László Biczók: New fluorescent isoquinoline derivatives, Tetrahedron Letters, 2011, 52, [IF: 2,683 (2011)]

110 Tetrahedron Letters 52 (2011) Contents lists available at ScienceDirect Tetrahedron Letters journal homepage: New fluorescent isoquinoline derivatives József Balog, Zsuzsanna Riedl, György Hajós, Zsombor Miskolczy, László Biczók Chemical Research Center of the Hungarian Academy of Sciences, Pusztaszeri út 59-67, H-1025 Budapest, Hungary article info abstract Article history: Received 16 June 2011 Revised 15 July 2011 Accepted 29 July 2011 Available online 6 August 2011 Keywords: Isoquinoline-amine Formimidate Fluorescence spectrum Amidine Quantum yield Various structural modifications of 3-amino and 3-hydroxyisoquinolines have been carried out to provide new fluorescent derivatives. The transformations involved nucleophilic substitution of a bromine atom or a triflate moiety at positions 1 and 3, respectively, as well as the condensation reaction of a 3-amino group with triethyl orthoformate and subsequent transformation with amines to give amidines. The new compounds have been studied by fluorescence spectroscopy. Ó 2011 Elsevier Ltd. All rights reserved. During the course of our recent research in the area of substituted isoquinoline-3-amine derivatives 1,2 we observed visible fluorescence in some cases. These findings prompted us to explore fluorescence of this kind in isoquinoline derivatives in detail by carrying out structural changes and studying the fluorescence properties of the resulting compounds. As the preliminary visual observations occurred mostly with amino compounds, we decided to synthesize various isoquinoline derivatives containing free and substituted amino groups at different positions. For this purpose, transformations of isoquinoline-3-triflate as well as 1-bromoisoquinoline-3-amine and its 4-alkyl derivatives both compound types have been described previously in the literature 2,3 seemed of interest. For comparison of the behavior of primary and tertiary amines, 3-morpholinoisoquinoline (2) was synthesized first. Although 2 has already been described, 4 we found that this compound could be prepared more conveniently from 1 with morpholine. Thus, heating triflate 3 1 in morpholine under reflux conditions (at 130 C) afforded the desired compound in acceptable yield (75%) 5 (Scheme 1). A further set of differently substituted isoquinoline-amines and the applied reaction pathways are shown in Scheme 2. (a) The bromine atom at position 1 of isoquinolines 3a c was substituted by hydrogen (catalytic hydrogenation over Pd/C according to literature procedures 5 ) to give derivatives 3d f. Furthermore, the same bromine atom was also substituted by a morpholine moiety to yield 1-morpholino compounds 6a c. 6 Corresponding author. address: ghajos@chemres.hu (G. Hajós). (b) Primary amines (3a f and 6a c) were, then transformed into amidines 5 and 8. Thus, the primary amines were treated with triethyl orthoformate to give the water-sensitive formimidates 4 and 7. 7 These compounds when reacted with morpholine in boiling toluene gave rise to the new amidines 5a f and 8a c. 8 Of the possible 28 structures involved in Schemes 1 and 2, nine derivatives (2, 3d, 5b, 5c, 5f, 6a, 6b, 6c and 8b) were selected for detailed photophysical studies. The structures of these selected compounds are separately shown in Figure 1. Table 1 summarizes the photophysical properties of the selected compounds. The location of the maximum of the first absorption [k max (abs)] and the fluorescence [k max (fl)] bands shifts moderately to higher wavelength upon modification of the molecular structure. The largest displacement was observed for compounds 6c and 6b. The fluorescence quantum yield (U f ) and fluorescence lifetime (s f ) decreased substantially upon introduction of the bromine atom at position 1 mainly due to acceleration of the triplet formation by the presence of the heavy atom. 9 Comparison of the properties of 5c and 5f confirmed that the bromine atom brings about considerable fluorescence quenching. The rate constant of fluorescence emission (k f ) and radiationless deactivation (k nr ) from the singlet excited state were calculated using k f = U f /s f and k nr = (1 U f )/s f relationships, respectively. As shown in Table 1, k f is insensitive to variation of the molecular structure. Changing the 3-amino substituent to a N OTf morpholine 130 C 1 2 Scheme 1. Synthesis of 3-morpholinoisoquinoline (2). N N O /$ - see front matter Ó 2011 Elsevier Ltd. All rights reserved. doi: /j.tetlet

111 J. Balog et al. / Tetrahedron Letters 52 (2011) X R R NH 2 HC(OEt) 3 R N 130 C N morpholine N p-tsoh 100 C X X toluene X N OEt R N N O a Br H b Br Me c Br Bn d H H morpholine 130 C e H Me f H Bn R NH 2 HC(OEt) 3 R N OEt R N N O R N N 130 C N p-tsoh N morpholine 100 C toluene N N a b H Me O O O c Bn Scheme 2. Various transformations of 4-substituted 1-bromoisoquinoline-3-amines (3a c). NH 2 Me O NH 2 N NH NH 2 2 N N N N N N N 3d 2 O N 6a O 6b O 6c Me O Me N N O N N N N O N N N N N Br N N 5b Br 5c 5f 8b O O Figure 1. Structures of the isoquinoline-amines selected for photophysical studies. Table 1 Photophysical properties of the isoquinoline-amines in acetonitrile d 2 6a 6b 6c 5b 5c 5f 8b k max (abs) a (nm) k max (fl) (nm) U f s f (ns) k f (10 7 s 1 ) b b k nr /(10 7 s 1 ) >400 > Absorbance Intensity a The locations of all absorption maxima are given in Ref. 13. b Fluorescence lifetime is too small to determine precisely. 3-morpholino moiety barely affected k nr, but the introduction of the morpholine moiety at C-1 accelerated energy dissipation from the singlet excited state. Replacement of the H4 atom in 6a with methyl or benzyl groups (i.e. 6b and 6c) led to further increase in k nr. The faster nonradiative deactivation in the case of 8b compared to 6b probably implies that the amidine moiety also promotes the transition from the singlet excited to the ground state. Very little information is available on the fluorescence characteristics of isoquinoline-3-amines. Utilization of the 4-phenyl derivative as a colorimetric Hg 2+ sensor has been reported. 12 As representative examples, Figure 2 presents the absorption and Wavelength / nm Figure 2. Absorption and fluorescence spectra of isoquinoline-3-amine (3d) (thin line) and 1-morpholinoisoquinoline-3-amine (6a) (thick line). fluorescence spectra of compounds 3d and 6a. These spectra reveal that introduction of the morpholine moiety at position 1 of the isoquinoline causes a significant bathochromic shift (26 nm) in the fluorescence spectrum, whereas a somewhat smaller displacement occurs for the absorption bands.

112 5266 J. Balog et al. / Tetrahedron Letters 52 (2011) These results indicate that the prepared compounds represent a new valuable group of fluorescent isoquinoline derivatives. Comparison of the fluorescence spectra of the variously substituted derivatives shows some significant changes as a consequence of structural variations. Acknowledgments The support of OTKA 77784, K75015, Nanotransport (CRC-HAS- 2009) and Hungarian GVOP /3.0 projects are gratefully acknowledged. Supplementary data Supplementary data (analytical data including 1 H and 13 C NMR spectral assignments, UV and fluorescence spectra for the most important compounds as well as absorption and fluorescence spectra of selected compounds) associated with this article can be found, in the online version, at doi: /j.tetlet References and notes 1. Riedl, Zs.; Filák, L.; Egyed, O.; Hajós, G. Arkivoc 2009, vi, Filák, L.; Riedl, Z.; Egyed, O.; Czugler, M.; Hoang, C. N.; Schantl, J. G.; Hajós, G. Tetrahedron 2008, 64, Tímári, G.; Soós, T.; Hajós, G.; Messmer, A.; Nacsa, J.; Molnár, J. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 23, Zdrojewski, T.; Jonczyk, A. Tetrahedron 1995, 51, (a) Isoquinoline 3-triflate (1) (150 mg, 0.54 mmol) was dissolved in morpholine (1 ml) and the solution was heated at 130 C for 6 h with stirring. After cooling, CH 2 Cl 2 (10 ml) was added and the mixture was washed with H 2 O (2 10 ml). The organic layer was dried over anhydrous Na 2 SO 4 and concentrated. The residue was purified by flash column chromatography on silica gel to give bright yellow crystals of 2, 86 mg (75%), mp C (Lit mp C 4 ); (b) A similar procedure was applied for the transformation of 3a c into 6a c. Thus, a solution of 1-bromoisoquinoline-3-amine 3a (0.22 g, 1 mmol) in morpholine (2 ml) was refluxed for 24 h. The reaction mixture was evaporated, H 2 O (10 ml) was added and the precipitated solid was filtered. Recrystallization from EtOH yielded 0.1 g (45%) of product 6a, mp C. 6. Analytical and spectral data of 6a c: 1-morpholinoisoquinoline-3-amine (6a): Yield: 45%; brownish yellow crystals; mp C; m max (KBr, cm 1 ): 3348, 2847, 1638, 1557, 1109, 858; d H (300 MHz, CDCl 3 ): 3.38 (4H, tt, J = 9.2 Hz, H-2 0, H-6 0 ), 3.94 (4H, tt, J = 9.2 Hz, H-3 0, H-5 0 ), 4.26 (2H, NH 2 ), 6.36 (1H, s, H-4), 7.15 (1H,dd, J = 7.5, 6.9 Hz, H-7), (2H, m, H-8, H-6), 7.89 (1H, d, J = 8.5 Hz, H-5); d C (75 MHz, CDCl 3 ): 52.0 (C-2 0,C-6 0 ), 67.3 (C-3 0, C-5 0 ), 94.5 (C-4), (C- 8a), (C-5), (C-7), (C-8), (C-6), (C-4a), (C-3), (C-1). m/z (EI): (M+H); Anal. calcd for C 13 H 15 N 3 O (229.27): C, 68.10; H, 6.59; N, Found: C, 68.01; H, 6.70; N, methyl-1- morpholinoisoquinoline-3-amine (6b): Yield: 55%; yellow crystals; mp: C; m max (KBr, cm 1 ) 3365, 2957, 1633, 1564, 1114, 755; d H (300 MHz, CDCl 3 ): 2.30 (3H, s, H-4-CH 3 ), 3.33 (4H, t, J = 9.1 Hz, H-2 0,H-6 0 ), 3.95 (4H, t, J = 9.2 Hz, H-3 0, H-5 0 ), 4.26 (2H, s, NH 2 ), 7.19 (1H, dd, J = 7.5, 7.8 Hz, H-7), 7.51 (1H, dd, J = 7.8, 7.5 Hz, H-6), 7.72 (1H, d, J = 8.5 Hz, H-8), 7.99 (1H, d, J = 8.4 Hz, H-5); d C (75 MHz, CDCl 3 ): 11.5 (Ca), 52.2 (C-2 0,C-6 0 ), 67.4 (C-3 0,C-5 0 ), 99.5 (C-4), (C-8a), (C-5), (C-7), (C-8), (C-6), (C-4a), (C-3), (C-1). m/z (EI): (M+H); Anal. calcd for C 14 H 17 N 3 O (243.30): C, 69.11; H, 7.04; N, Found: C, 69.01; H, 7.15; N, benzyl-1-morpholinoisoquinoline-3-amine (6c): Yield: 60%; pale brown crystals; mp C; m max (KBr, cm 1 ): 3353, 2844, 1614, 1561, 1112, 762; d H (300 MHz, CDCl 3 ): 3.39 (4H, s, H-2 0,H-6 0 ), 3.97 (4H, s, H-3 0,H-5 0 ), 4.18 (4H, s, H-4-CH 2, NH 2 ), (6H, m, H-2,H-3 00,H-4 00,H-5 00,H-6 00, H-7), 7.48 (1H, dd, J = 7.5, 7.2 Hz, H-6), 7.72 (1H, d, J = 8.5 Hz, H-8), 8.02 (1H, d, J = 8.3 Hz, H-5); d C (75 MHz, CDCl 3 +DMSO-d 6 ): 31.7 (Ca), 52.1 (C-2 0,C-6 0 ), 67.3 (C-3 0,C-5 0 ), (C-4), (C-8a), (C-5), (C-7), (C-4 00 ), (C-8), (C- 3 00,C-5 00 ), (C-2 00,C-6 00 ), (C-6), (C-1 00 ), (C-4a), (C-3), (C-1). m/z (EI): (M+H); Anal. calcd for C 20 H 21 N 3 O (319.40): C, 75.21; H, 6.63; N, Found: C, 75.15; H, 6.42; N, A mixture of the appropriate isoquinoline-amine derivative (3 or 6, 1 mmol), p- TsOH (0.1 mol) and triethyl orthoformate (5 ml) was heated under reflux for 16 h with stirring. Excess triethyl orthoformate was removed by vacuum distillation, 8% aqueous NaHCO 3 solution (20 ml) was added and the product was extracted with CH 2 Cl 2 (2 20 ml). The organic layer was dried over anhydrous Na 2 SO 4, filtered, and concentrated to yield the crude product as a yellow solid (75 90%) which was recrystallized from i-proh. 8. To a solution of formimidate derivative (4 or 7, 1 mmol) in dry toluene (5 ml) was added morpholine (2 mmol). The solution was heated at 100 C for 1 h with stirring. After evaporation of the solvent the residue was dissolved in CH 2 Cl 2 (20 ml) and the solution washed with H 2 O (20 ml). The aqueous phase was extracted with CH 2 Cl 2 (2 20 ml) and the collected organic phase dried over anhydrous Na 2 SO 4. The solution was filtered, evaporated, and the crude product (80 90%) recrystallized from i-proh. 9. The fluorescence quantum yield was determined relative to that of quinine sulfate in 1 N H 2 SO 4, for which a reference yield of U f = was taken. 10 Fluorescence lifetimes were measured using time-correlated single-photon counting as described previously Melhuish, W. H. J. Phys. Chem. 1961, 65, Megyesi, M.; Biczók, L.; Jablonkai, I. J. Phys. Chem. C. 2008, 112, Wan, Y.; Niu, W.; Behof, W. J.; Wang, Y.; Boyle, P.; Gorman, C. B. Tetrahedron 2009, 65, Locations of all absorption maxima in nm for the compounds listed in Table 1: 3d: 207, 234, 281, 291, 363; 2: 209, 243, 290, 366; 6a: 205, 239, 301, 371; 6c: 204, 240, 305, 377; 6b: 207, 239, 305, 377; 5b: 217, 264, 273, 318, 372; 5c: 214, 264, 273, 320, 370; 5f: 213, 262, 270, 314, 363; 8b: 212, 264, 272, 327, 370.

113 NEW FLUORESCENT ISOQUINOLINE DERIVATIVES József Balog, Zsuzsanna Riedl, György Hajós,* Zsombor Miskolczy, László Biczók Chemical Research Center of the Hungarian Academy of Sciences, Pusztaszeri út 59-67, H Budapest, Hungary General methods Supporting Information Melting Points were determined on a Büchi apparatus and are uncorrected. The IR spectra were recorded on a Thermo Nicolet Avatar 320 FT-IR spectrometer. NMR measurements were performed on Varian INOVA-300 spectrometer equipped with a 5 mm inverse detection z-gradient probe. 1 H and 13 C NMR spectra were measured at room temperature (25 C) in an appropriate solvent. 1 H and 13 C chemical shifts are expressed in ppm (δ) referenced to TMS or residual solvent signals. The elemental analysis has been carried out with an Elementar Vario EL III apparatus (at the Analytical Laboratory for Organic Chemistry, Chemical Research Center, Hungarian Academy of Sciences, H-1025 Budapest, Pusztaszeri út 59). Reactions were monitored with Merck Silica gel 60 F 254 tlc plates (0.25 mm thickness). All the chemicals and solvents were used as supplied. 3-morpholinoisoquinoline (2) Yield: 75%; yellow crystal; mp C; ν max (KBr, cm -1 ): 2979, 2870, 1628, 1589, 1113, 824; δ H (300 MHz, CDCl 3 ): 3.55 (4H, tt, J = 9.7 Hz, H-2, H-6 ), 3.90 (4H, tt, J = 9.7 Hz, H- 3, H-5 ), 6.76 (1H, s, H-4), 7.28 (1H, dd, J = 8.1, 7.2 Hz, H-7), 7.51 (1H, dd, J = 8.4, 6.6 Hz Hz, H-6), 7.60 (1H, d, J = 8.4 Hz, H-8), 7.79 (1H, d, J = 8.2 Hz, H-5), 8.95 (1H, s, H-1); δ C (75 MHz, CDCl 3 ): 46.9 (C-2,C-6 ), 67.1 (C-3,C-5 ), 99.2 (C-4), (C-5), (C-8a), (C-7), (C-8), (C-6), (C-4a), (C1), (C-3). m/z (EI): (M+H); Anal. Calcd for C 13 H 14 N 2 O (214.26): C, 72.87; H, 6.59; N, Found: C, 72.71; H, 6.45; N, (E)-ethyl N-1-bromo-4-methylisoquinolin-3-ylformimidate (4b) Yield: 86%; yellow crystal; mp C; ν max (KBr, cm -1 ): 2979, 1634, 1558, 1238, 928, 754; δ H (300 MHz, CDCl 3 ): 1.42 (3H, t, J = 14.1 Hz, H-5 ), 2.61 (3H, s, H-4-CH 3 ), 4.44 (2H, q, J = 20.9 Hz, H-4 ), 7.54 (1H, dd, J = 7.4, 7.7 Hz, H-7), 7.70 (1H, t, J = 7.8, 7.3 Hz, H-6), 7.95 (1H, d, J = 8.4 Hz, H-8), 8.24 (1H, d, J = 8.4 Hz, H-5), 8.55 (1H, s, H-2 ). m/z (EI): (M+H ); Anal. Calcd for C 13 H 13 BrN 2 O (293.16): C, 53.26; H, 4.47; N, Found: C, 53.41; H, 4.39; N, (E)-ethyl N-1-bromo-4-benzylisoquinolin-3-ylformimidate (4c) Yield: 80%; brownish yellow crystal; mp C; ν max (KBr, cm -1 ): 2979, 1636, 1557, 1240, 927, 755; δ H (300 MHz, CDCl 3 ): 1.36 (3H, t, J = 14.1 Hz, H-5 ), 4.40 (2H, q, J = 20.9 Hz, H-4 ), 4.57 (2H, s, H-4-CH 2 ), (5H, m, H-2,H-3,H-4,H-5,H-6 ), 7.50 (1H, dd, J = 7.2, 7.8 Hz, H-7), 7.61 (1H, dd, J = 7.8, 7.2 Hz, H-6), 7.92 (1H, d, J = 8.4 Hz, H-8), 8.25 (1H, d, J = 8.4 Hz, H-5), 8.67 (1H, s, H-2 ); δ C (75 MHz, CDCl 3 ): 14.5 (C-5 ), 32.3 (C ),

114 63.2 (C-4 ), (C-4), (C-5), (C-4 ), (C-7), (C-8a), (C- 3,C-5 ), (C-2,C-6 ), (C-8), (C-6), (C-1 ), (C-4a), (C- 1), (C-3), (2 ); m/z (EI): (M+H ); Anal. Calcd for C 19 H 17 BrN 2 O (369.26): C, 61.80; H, 4.64; N, Found: C: 62.11; H, 4.45; N, (E)-ethyl N-4-benzylisoquinolin-3-ylformimidate (4f) Yield: 91%; pale yellow crystal; mp C; ν max (KBr, cm -1 ): 2934, 1635, 1577, 1493, 1214, 758; δ H (300 MHz, CDCl 3 ): 1.37 (3H, t, J = 14.2 Hz, H-5 ), 4.41 (2H, q, J = 21.3 Hz, H-4 ), 4.60 (2H, s, H-4-CH 2 ), (5H, m, H-2,H-3,H-4,H-5,H-6 ), 7.43 (1H, dd, J = 7.5, 7.2 Hz, H-7), 7.58 (1H, dd, J = 7.2, 8.1 Hz, H-6), 7.92 (2H, m, H-5, H-8), 8.63 (1H, s, H-1), 8.99 (1H, s, H-2 ); δ C (75 MHz, CDCl 3 ): 14.5 (C-5 ), 32.4 (C ), 62.9 (C-4 ), (C- 4), (C-5), (C-4 ), (C-7), (C-8a), (C-8), (C-3, C-5 ), (C-2,C-6 ), (C-6), (C-4a), (C-1 ), (C-1),152.5 (C-3) (C-2 ). m/z (EI): (M+H ); Anal. Calcd for C 19 H 17 BrN 2 O (290.36): C, 78.59; H, 6.25; N: Found: C: 78.31; H, 6.29; N, (E)-1-bromo-4-methyl-N-(morpholinomethylene)isoquinolin-3-amine (5b) Yield: 91%; yellow crystal; mp C; ν max (KBr,cm -1 ): 2850, 1606, 1569, 1365, 1114, 923; δ H (300 MHz,DMSO-d 6 ): 2.49 (3H, s, H-4-CH 3 ), 3.66 (8H, m, H-4,H-5,H-7,H-8 ), 7.49 (1H, t, J = 6.9, 7.2 Hz, H-7), 7.70 (1H, t, J = 8.1, 7.5 Hz, H-6), 7.92 (1H, d, J = 8.6 Hz, H-8), 8.04 (1H, d, J = 8.5 Hz, H-5), 8.52 (1H, s, H-2 ); δ C (75 MHz, CDCl 3 +DMSO-d 6 ): 11.8 (C ), 42.9 (C-4, C-8 ), 65.5 (C-5, C-7 ), (C-4), (C-5), (C-8a), (C-7), (C-8), (C-6), (C-4a), (C-1), (C-3), (C-2 ). m/z (EI): (M+H ); Anal. Calcd for C 15 H 16 BrN 3 O (334.21): C, 53.91; H, 4.83; N, Found: C, 53.87; H, 4.73; N, (E)-1-bromo-4-benzyl-N-(morpholinomethylene)isoquinolin-3-amine (5c) Yield: 95%; yellow crystal; mp C; ν max (KBr, cm -1 ): 2855, 1604, 1563, 1375, 1114, 756; δ H (300 MHz, CDCl 3 +DMSO-d 6 ): 3.64 (8H, m, H-4, H-5, H-7,H-8 ), 4.48 (2H, s, H-4- CH 2 ), (5H, m, H-2,H-3,H-5,H-6 ), 7.44 (1H, dd, J = 6.9, 7.5 Hz, H-7), 7.62 (1H, dd, J = 7.5, 8.1 Hz, H-6), 7.92 (1H, d, J = 8.4 Hz, H-8), 8.05 (1H, d, J = 8.4 Hz, H-5), 8.62 (1H, s, H-2 ); δ C (75 MHz, CDCl 3 +DMSO-d 6 ): 30.9 (C ), 42.9 (C-4,C-8 ), 65.5 (C-5,C-7 ), (C-4), (C-5), (C-8a), (C-4 ), (C-7), (C-3,C-5 ), (C-2, C-6 ), (C-8), (C-6), (C-1 ), (C-1), (C-4a), (C-3), (C-2 ). m/z (EI): (M+H ); Anal. Calcd for C 21 H 20 BrN 3 O (410.30): C, 61.47; H, 4.91; N, Found: C, 61.31; H, 5.15; N, (E)-4-benzyl-N-(morpholinomethylene)isoquinolin-3-amine (5f) Yield: 93%; yellow crystal; mp C; ν max (KBr, cm -1 ): 2909, 2851, 1600, 1569, 1174, 755; δ H (300 MHz, CDCl 3 +DMSO-d 6 ): 3.63 (8H, m, H-4, H-5, H-7, H-8 ), 4.51 (2H, s, H- 4-CH 2 ), (5H, m, H-2, H-3, H-4, H-5, H-6 ), 7.33 (1H, dd, J = 7.2, 7.8 Hz, H-7), 7.55 (1H, dd, J = 7.2, 6.9 Hz, H-6), 7.91 (2H, m, H-5, H-8) 8.76 (1H, s, H-1), 8.95 (1H, s, H- 2 ); δ C (75 MHz, CDCl 3 +DMSO-d 6 ;): 31.1 (C ), 42.8(C-4 ), 48.8 (C-8 ), 65.4 (C-5 ), 66.6 (C- 7 ), (C-4), (C-5), (C-4 ), (C-7), (C-8a), (C-3,C-5 ), (C-8), (C-2,C-6 ), (C-6), (C-1 ), (C-4a), (C-1), (C-2 ), (C-3). m/z (EI): (M+H); Anal. Calcd for C 21 H 21 N 3 O (331.41): C, 76.11; H, 6.39; N, Found: C, 75.93; H, 6.37; N,

115 (E)-ethyl N-4-methyl-1-morpholinoisoquinolin-3-ylformimidate (7b) Yield: 87%; brownish yellow crystal; mp C, ν max (KBr, cm -1 ): 2973, 2844, 1634, 1564, 1237, 765; δ H (300 MHz, CDCl 3 ): 1.42 (3H, t, J = 14.1 Hz, H-5 ), 2.57 (3H, s, H-4- CH 3 ), 3.36 (4H, t, J = 9.2 Hz, H-2,H-6 ), 3.95 (4H, t, J = 9.2 Hz, H-3, H-5 ), 4.44 (2H, q, J = 21.2 Hz, H-4 ), 7.39 (1H, dd, J = 7.2, 8.1 Hz, H-7), 7.60 (1H, dd, J = 7.2, 8.1 Hz, H-6), 7.91 (1H, d, J = 8.4 Hz, H-8), 8.08 (1H, d, J = 8.3 Hz, H-5), 8.65 (1H, s, H-2 ); δ C (75 MHz, CDCl 3 ): 12.1 (C-5 ), 14.6 (C ), 52.2 (C-2,C-6 ), 62.7 (C-4 ), 67.3 (C-3,C-5 ), (C-4), (C-8a), (C-5), (C-7), (C-8), (C-6), (C-4a), (C-3), (C-2 ), (C-1). m/z (EI): (M+H ); Anal. Calcd for C 17 H 21 N 3 O 2 (299.36): C, 68,20; H, 7.07; N, Found: C, 68.03; H, 6.83, N, (E)-4-methyl-1-morpholino-N-(morpholinomethylene)isoquinolin-3-amine (8b) Yield: 83%; brownish yellow crystal; mp C; ν max (KBr)/cm , 2846, 1603, 1557, 1233, 760; δ H (300 MHz, CDCl 3 +DMSO-d 6 ): 2.45 (3H, s, H-4-CH 3 ), 3.24 (4H, s, H-4, H-5 ), 3.66 (8H, s, H-2, H-3, H-5,H-6 ), 3.84 (4H, s, H-7,H-8 ), 7.29 (1H, dd, J = 7.2, 7.8 Hz, H-7), 7.55 (1H, dd, J = 7.8, 7.5 Hz, H-6), 7.79 (1H, d, J = 8.5, H-8), 7.99 (1H, d, J = 8.5 Hz, H-5), 8.63 (1H, s, H-2 ); δ C (75 MHz, CDCl 3 +DMSO-d 6 ): 11.4 (C ), 51.5 (C-4, C-8, C-2, C-6 ), 66.2 (C-5, C-7, C-3, C-5 ), (C-4), (C-8a), (C-5), (C-7), (C-8), (C-6), (C-4a), (C-3), (C-2 ), (C-1). m/z (EI): (M+H ); Anal. Calcd for C 19 H 18 N 2 O (340.42): C, 78.59; H, 6.25; Found: C: 78.31; H, 6.29; N, Isoquinoline-amine (3d) Absorption and fluorescence spectra in acetonitrile 1.6 N NH 2 Absorbance / Intensity Wavelength / nm

116 3-morpholinoisoquinoline (2) 1.6 N O Absorbance / Intensity N Wavelength / nm (E)-1-bromo-4-methyl-N-(morpholinomethylene)isoquinolin-3-amine (5b) 0.5 N N N O Absorbance / Intensity Br Wavelength / nm (E)-1-bromo-4-benzyl-N-(morpholinomethylene)isoquinolin-3-amine (5c) 0.5 Absorbance / Intensity Br N N N O Wavelength / nm

117 (E)-4-benzyl-N-(morpholinomethylene)isoquinolin-3-amine (5f) Absorbance / Intensity N N N O Wavelength / nm 1-morpholinoisoquinoline-3-amine (6a) 0.6 NH 2 N Absorbance / Intensity N O Wavelength / nm 4-methyl-1-morpholinoisoquinoline-3-amine (6b) 0.5 N NH 2 Absorbance / Intensity N O Wavelength / nm

118 4-benzyl-1-morpholinoisoquinoline-3-amine (6c) 0.5 Absorbance / Intensity N O N NH Wavelength / nm (E)-4-methyl-1-morpholino-N-(morpholinomethylene)isoquinolin-3-amine (8b) 0.4 N N O N Absorbance / Intensity N O Wavelength / nm

119 2. közlemény József Balog, Zsuzsanna Riedl, György Hajós, Zsombor Miskolczy, László Biczók: Novel fluorescent isoquinoline derivatives obtained via Buchwald-Hartwig coupling of isoquinolin-3-amines, Arkivoc, 2012, (V), [IF: 1,057 (2012)]

120 Issue in Honor of Prof. Ferenc Fülöp ARKIVOC 2012 (v) Novel fluorescent isoquinoline derivatives obtained via Buchwald-Hartwig coupling of isoquinolin-3-amines József Balog, Zsuzsanna Riedl, György Hajós,* Zsombor Miskolczy, and László Biczók Chemical Research Center, Hungarian Academy of Sciences, Pusztaszeri ut H-1025 Budapest, Hungary Dedicated to Prof. Ferenc Fülöp on the occasion of his 60th birthday Abstract Isoquinolin-3-amines bearing an alkyl group or hydrogen atom in position 4 easily underwent Buchwald-Hartwig coupling reactions with various substituted aryl halides. Investigation of the selected new derivatives with fluorescent spectroscopy revealed that the reaction products have similar photophysical properties to those of isoquinolin-3-amine except the N-(nitrophenyl) derivatives, which emit negligible fluorescence. Keywords: Isoquinolinamine, pyridinamine, fluorescence, Buchwald-Hartwig amination Introduction Recently we have published 1 that some isoquinoline derivatives bearing a morpholine group in position 1 or 3 represent a new group of fluorescent compounds. In the course of continuation of our activity in the area of isoquinolinamines, synthesis of variously substituted N- arylisoquinolinamines has been decided. Such compounds could serve as valuable starting compounds for subsequent ring closure reactions. To this end, use of the available isoquinolin-3- amine as well its 4-methyl and 4-benzyl derivative in Buchwald-Hartwig amination 2-4 of aryl halides has been envisaged. Results and Discussion Inspection of the pertinent literature revealed that very few cases of direct amination with isoquinolinamine have been carried out. 5 Similarly, Buchwald-Hartwig amination with Page 109 ARKAT-USA, Inc.

121 Issue in Honor of Prof. Ferenc Fülöp ARKIVOC 2012 (v) quinolinamines and pyridinamines and other related N-heterocycles have also been published by the same research group. 6 In the frame of the present study, unsubstituted and 4-alkyl substituted isoquinolin-3-amines (1, R 4 = H, CH 3 and CH 2 C 6 H 5, respectively) were treated with various substituted bromobenzene derivatives and 2,3-dibromopyridine as shown in Scheme 1. The substituents of the bromobenzene reagent involved m- and p-cl, o-, m-, and p-br, o- and p-no 2, o-, m-, and p- COOEt, o-cho moieties. As a ligand to Pd 2 (dba) 3 JohnPhos and Xantphos provided the best results. As bases, cesium carbonate and sodium t-butoxide were used. The products have been obtained in 46 94% yields. The derivatives and experimental conditions are summarized in Table 1. R 4 NH 2 (X) Br R R 4 H N R N Pd 2 (dba) 3 N ligand, base Ar, reflux 1 2 (X) Scheme 1 In order to reveal the photophysical properties of the new compounds, some selected derivatives have been studied by absorption and fluorescence spectroscopy. As shown in Figure 1, the nitro-substitution leads to a significant bathochromic shift of the first absorption band, whereas the introduction of the p-cooc 2 H 5 moiety brings about marked blue- and red-shifts for the first and second absorption bands, respectively. The m-cooc 2 H 5 and p-cl substituents have smaller effect. Intramolecular hydrogen bonding between N-H and the oxygen of the o-no 2 may contribute to the considerable diminution of the energy of the lowest singlet-excited state in the case of 2l. Table 2 summarizes the photophysical parameters of the new compounds and, for the sake of comparison, those of isoquinolin-3-amine (1, R 4 = H). The fluorescence maximum (λ max (fl)) exhibits a marked displacement to longer wavelength upon attachment of N-phenyl group to 1a, but λ max (fl) diminishes in the series of 2a > 2g > 2s > 2t > 1a. The Stokes-shift of the fluorescence band is larger when a substituted phenyl group is attached to the isoquinolinamine skeleton indicating that more substantial structural alteration occurs upon excitation than in the case of 1a. The N-(nitrophenyl) derivatives (2o and 2l) emit negligible fluorescence due probably to the enhanced charge transfer character of the lowest singlet-excited state. The new compounds have slightly smaller fluorescence quantum yields (Φ f ) and somewhat longer fluorescence lifetimes (τ f ) than 1a, 1 but neither of these quantities is sensitive to the COOC 2 H 5 or Cl substitution. The rate constant of fluorescence emission (k f ) and radiationless deactivation (k nr ) from the singlet excited state were calculated using k f = Φ f /τ f and k nr = (1- Φ f )/τ f relationships, respectively. As seen in Table 2, practically constant k nr values were Page 110 ARKAT-USA, Inc.

122 Issue in Honor of Prof. Ferenc Fülöp ARKIVOC 2012 (v) obtained for all fluorescent derivatives, whereas k f is slightly larger for 1a compared to the corresponding values of the phenylamino derivatives. Table 1. Various derivatives of (2) obtained by Buchwald-Hartwig coupling of isoquinolin-3- amines (1) X R 4 R Ligand Base Solvent mp ( C) colour yield (%) time (h) a CH H H JohnPhos NaO t Bu Toluene yellow 87 5 b CH Me H JohnPhos NaO t Bu Toluene brownish yellow 77 5 c CH Benzyl H JohnPhos NaO t Bu Toluene dark yellow 70 5 d CH H m-cl JohnPhos NaO t Bu Toluene yellow 91 6 e CH Me m-cl JohnPhos NaO t Bu Toluene pale yellow 75 6 f CH Benzyl m-cl JohnPhos NaO t Bu Toluene pale yellow 81 6 g CH H p-cl XantPhos Cs 2 CO 2 1,4-Dioxane yellow 70 6 h CH H o-br XantPhos Cs 2 CO 3 1,4-Dioxane green 47 8 i CH H m-br JohnPhos NaO t Bu Toluene greenish yellow 46 1 j CH Benzyl m-br JohnPhos NaO t Bu Toluene yellow 49 1 k CH H p-br XantPhos Cs 2 CO 2 1,4-Dioxane yellow 80 8 l CH H o-no 2 XantPhos Cs 2 CO 3 1,4-Dioxane dark orange 94 5 m CH Me o-no 2 XantPhos Cs 2 CO 4 1,4-Dioxane dark orange 94 5 n CH Benzyl o-no 2 XantPhos Cs 2 CO 3 1,4-Dioxane orange 95 5 o CH H p-no 2 XantPhos Cs 2 CO 3 1,4-Dioxane brownish yellow 55 4 p CH Me p-no 2 JohnPhos NaO t Bu Toluene brownish orange 60 2 q CH Benzyl p-no 2 JohnPhos NaO t Bu Toluene brownish yellow 64 2 r CH H o-cooet XantPhos Cs 2 CO 2 1,4-Dioxane green 43 6 s CH H m-cooet XantPhos Cs 2 CO 3 1,4-Dioxane yellow 84 6 t CH H p-cooet XantPhos Cs 2 CO 3 1,4-Dioxane yellow 83 6 u CH H o-cho XantPhos Cs 2 CO 3 1,4-Dioxane brownish yellow 84 2 v N H - XantPhos Cs 2 CO 3 1,4-Dioxane brownish yellow w N Benzyl - XantPhos Cs 2 CO 3 1,4-Dioxane brownish yellow Page 111 ARKAT-USA, Inc.

123 Issue in Honor of Prof. Ferenc Fülöp ARKIVOC 2012 (v) Absorbance a 2t Wavelength / nm Absorbance 2o 2a 2t 2o 2l Wavelength / nm 2l Figure 1. Absorption spectra of 2a (thin line), 2t (thick line), 2o (thick dash line) and 2l (thin dash line) in acetonitrile. Inset shows the zoomed view of the long wavelength range. Table 2. Photophysical properties of the selected isoquinolin-3-amines in acetonitrile 1a a 2a 2t 2s 2g 2o 2l λ max (abs)/nm b c 363 c λ max (fl)/nm d d Φ f < 10-4 < 10-4 τ f / ns d d k f / 10 7 s d d k nr / 10 7 s d d a Reference 1. b The location of the maximum of the lowest-energy absorption band, c shoulder, d fluorescence is too weak to determine precisely. Conclusions The present results reveal that a great number of actively fluorescent phenylamino and pyridylaminoisoquinolines can be easily obtained by one single manipulation starting from isoquinolinamines in medium to excellent yields. The quantum yield and lifetime of the fluorescence are insensitive to the substituent of the N-phenyl moiety but introduction of nitro group makes the compound practically nonfluorescent. Page 112 ARKAT-USA, Inc.

124 Issue in Honor of Prof. Ferenc Fülöp ARKIVOC 2012 (v) Experimental Section General. Melting points were determined on a Büchi apparatus. The IR spectra were recorded on a Thermo Nicolet Avatar 320 FT-IR spectrometer. NMR measurements were performed on Varian INOVA-300 spectrometer equipped with a 5 mm inverse detection z-gradient probe. 1 H and 13 C NMR spectra were measured at room temperature (25 C) in an appropriate solvent. 1 H and 13 C chemical shifts are expressed in ppm (δ) referenced to TMS or residual solvent signals. The elemental analysis has been carried out with an Elementar Vario EL III apparatus (at the Analytical Laboratory for Organic Chemistry, Chemical Research Center, Hungarian Academy of Sciences, H-1025 Budapest, Pusztaszeri út 59-67). Reactions were monitored with Merck silica gel 60 F 254 tlc plates (0.25 mm thickness). All the chemicals and solvents were used as supplied. The UV-visible absorption spectra were recorded on a Unicam UV 500 spectrophotometer. Corrected fluorescence spectra were obtained on a Jobin-Yvon Fluoromax-P photoncounting spectrofluorometer. Fluorescence lifetimes were measured with time-correlated single-photon counting technique as described previously. 7 Fluorescence quantum yield was determined relative to that of quinine sulfate in 1 N H 2 SO 4, for which a reference yield of Φ f = was taken. 8 General procedure for the synthesis of N-arylisoquinolin-3-amines A round-bottomed flask was charged with Pd 2 (dba) 3 (5 mol % ), ligand (10 mol%), aryl halide (1 mmol), appropriate isoquinolinamine (1 mmol), base (1.5 mmol) and dry solvent (5 ml). The flask was flushed with argon for 5 min. The mixture was heated at reflux under magnetic stirring. After cooling down to room temperature, the reaction mixture was concentrated and the residue was purified by flash column chromatography on silica gel. N-Phenylisoquinolin-3-amine (2a). Reaction time 5 h. Eluent: Hexane /EtOAc (4:1), yield: 87%; yellow crystals; mp C; ν max (KBr, cm -1 ): 3239, 3054, 1631, 1453, 741; δ H (300 MHz, CDCl 3 ): 6.91 (1H, s, NH), 7.08 (1H, dd, J = 6.6 Hz, 6.4 Hz, H-4 ), 7.20 (1H, s, H-4), (5H, m, H-7, H-2, H-3, H-5, H-6 ), (2H, m, H-5, H-6 ), 7.81 (1H, d, J = 8.2 Hz, H-8), 8.96 (1H, s, H-1); δ C (75 MHz, CDCl 3 ): 99.3 (C-4), (C-2, C-6 ), (C-4 ), (C-7), (C-8a), (C-5), (C-8), 129.7(C-3,C-5 ), (C-6), (C-4a), (C-1 ), (C-3, C-1). Anal. Calcd for C 15 H 12 N 2 (220.26): C, 81.79; H, 5.49; N, 12.72%. Found: C, 81.41; H, 5.56; N, 13.03%. 4-Methyl-N-phenylisoquinolin-3-amine (2b). Reaction time 5 h. Eluent: Hexane /EtOAc (4:1); yield: 77%; brownish yellow crystals; mp C; ν max (KBr, cm -1 ): 3253, 1581, 1498, 1247, 746; δ H (300 MHz, CDCl 3 ): 2.47 (3H, s, CH 3 ), 6.24 (1H, s, NH), 6.95 (1H. dd, J = 7.0, 7.1 Hz, H-4 ), (4H, m, H-2, H-3, H-5, H-6 ), 7.38 (1H, dd, J = 7.4, 7.7 Hz, H-7), 7.62 (1H, dd, J = 7.3, 8.13 Hz, H-6 ), (2H, m, H-5, H-8), 8.93 (1H, s, H-1); δ C (75 MHz, CDCl 3 ): 12.6 (CH 3 ), (C-4), (C-2, C-6 ), (C-5), (C-4 ), (C-7), (C-8a), (C-8), (C-3, C-5 ), (C-6), (C-4a), (C-1 ), (C-3), (C- Page 113 ARKAT-USA, Inc.

125 Issue in Honor of Prof. Ferenc Fülöp ARKIVOC 2012 (v) ). Anal. Calcd for C 16 H 14 N 2 (234.29): C, 82.02; H, 6.02; N, 11.96%. Found: C, 81.86; H, 6.14; N, 12.00%. 4-Benzyl-N-phenylisoquinolin-3-amine (2c). Reaction time 5 h. Eluent: Hexane /EtOAc (4:1); yield: 70%; dark yellow crystals; mp C; ν max (KBr, cm -1 ): 3414, 1597, 1494, 1315, 747; δ H (300 MHz, CDCl 3 ): 4.39 (2H, s, CH 2 ), 6.17 (1H, s, NH), 6.95 (1H, dd, J = 6.3, 6.2 Hz, H-4 ), (10H, m, H-5, H2, H-3, H-5, H-6, H-2, H-3, H-4, H-5, H-6 ), 7.61 (1H, dd, J = 7.6, 7.4 Hz, H-6), (2H, m, H-8, H-5 ), 9.03 (1H, s, H-1); δ C (75 MHz, CDCl 3 ): 32.1 (CH 2 ), (C-4), (C-2, C-6 ), (C-5), (C-4 ), (C-7), (C-8a), (C-4 ), (C-2, C-6 ), (C-8), (C-3, C-5 ), (C-3, C-5 ), (C- 6), (C-4a), (C-1 ), (C-1 ), (C-3), (C-1). Anal. Calcd for C 22 H 18 N 2 (310.39): C, 85.13; H, 5.85; N, 9.03%. Found: C, 85.45; H, 5.90; N, 8.65%. N-(3-Chlorophenyl)isoquinolin-3-amine (2d). Reaction time 6 h. Eluent: Hexane /EtOAc (3:1); yield: 91%; yellow crystals; mp C; ν max (KBr, cm -1 ): 3259, 3057, 1630, 1589, 750; δ H (300 MHz, CDCl 3 ): 6.84 (1H, s, NH), 7.00 (1H, d, J = 7.7 Hz, H-4 ), (5H, m, H-4, H- 7, H-2, H-5, H-6 ), (2H, m, H-6, H-8), 7.83 (1H, d, J = 8.2 Hz, H-5), 8.97 (1H, s, H- 1); δ C (75 MHz, CDCl 3 ): (C-4), (C-6 ), (C-2 ), (C-4 ), (C-7), (C-5), (C-8a), (C-8), (C-5 ), (C-6), (C-3 ), (C-4a), (C- 1 ), (C-3), (C-1). Anal. Calcd for C 15 H 11 ClN 2 (245.71): C, 70.73; H, 4.35; N, 11.00%. Found: C, 70.45; H, 4.51; N, 11.15%. N-(3-Chlorophenyl)-4-methylisoquinolin-3-amine (2e). Reaction time 6 h. Eluent: Hexane /EtOAc (3:1); yield: 75%; pale yellow crystals; mp C; ν max (KBr, cm -1 ): 3215, 2992, 1572, 1475, 683; δ H (300 MHz, CDCl 3 ): 2.48 (3H, s, CH 3 ): 6.26 (1H, s, NH), 6.89 (1H, d, J = 7.9 Hz, H-4 ), 7.06 (1H, d, J = 8.1 Hz, H-6 ), 7.18 (1H, dd, J = 8.0, 8.0 Hz, H-5 ), 7.27 (1H, s, H-2 ), 7.42 (1H, dd, J = 7.6, 7.7 Hz, H-7), 7.65 (1H, dd, J = 7.1, 8.2 Hz, H-6), 7.89 (2H, m, H-5, H-8), 8.95 (1H, s, H-1); δ C (75 MHz, CDCl 3 ): 12.6 (CH 3 ), (C-4), (C-6 ), (C-2 ), (C-4 ), (C-5), (C-7), (C-8a), (C-8), (C-5 ), (C-6), (C-3 ), (C-4a), (C-1 ), (C-3), (C-1). Anal. Calcd for C 16 H 13 ClN 2 (268.74): C, 71.51; H, 4.88; N, 10.42%. Found: C,71.26; H, 4.67; N, 10.65%. 4-Benzyl-N-(3-chlorophenyl)isoquinolin-3-amine (2f). Reaction time 6 h. Eluent: Hexane /EtOAc (5:1); yield:81%; pale yellow crystals; mp C; ν max (KBr, cm -1 ): 3224, 1591, 1488, 1308, 752; δ H (300 MHz, CDCl 3 ): 4.39 (2H, s, CH 2 ), 6.19 (1H, s, NH), 6.89 (1H, d, J = 7.8 Hz, H-4 ), 7.04 (1H, d, J = 8.2 Hz, H-6 ), ( 7H, m, H-2, H-5, H-2, H-3, H-4, H-5, H- 6 ), 7.42 (1H, dd, J = 7.6, 7.6 Hz, H-7), 7.63 (1H, dd, J = 8.4, 7.1 Hz, H-6), (2H, m, H- 5, H-8), 9.04 (1H, s, H-1); δ C (75 MHz, CDCl 3 ): 32.1 (CH 2 ), (C-4), (C-6 ), (C- 2 ), (C-4 ), (C-5), (C-7), (C-8a), (C-4 ), (C-2, C-6 ), (C-8), (C-3, C-5 ), (C-5 ), (C-6), (C-3 ), (C-4a), (C-1 ), (C-1 ), (C-3), (C-1). Anal. Calcd for C 22 H 17 ClN 2 (344.83): C, 76.63; H, 4.97; N, 8.12%. Found: C, ; H, 5.21; N: 8.01%. N-(4-Chlorophenyl)isoquinolin-3-amine (2g). Reaction time 6 h. Eluent: Hexane /EtOAc (4:1); yield: 70%, yellow crystals, mp C; ν max (KBr, cm -1 ): 3269, 3052, 1589, 1362, 823; δ H Page 114 ARKAT-USA, Inc.

126 Issue in Honor of Prof. Ferenc Fülöp ARKIVOC 2012 (v) (300 MHz, CDCl 3 ): 6.79 (1H, s, NH), 7.12 (1H, m, H-7), (5H, m, H-2,H-3, H-5, H- 6, H-4), (2H, m, H-6, H-5), 7.82 (1H, d, J = 7.0 Hz, H-8), 8.95 (1H, s, H-1); δ C (75 MHz, CDCl 3 ): 99.8 (C-4), (C-2, C-6 ), (C-7), (C-8a), 125.4(C-5), (C- 4 ), (C-8), (C-3,C-5 ), (C-6), (C-1 ), (C-4a), (C-3), (C-1). Anal. Calcd for C 15 H 11 ClN 2 (245.71): C, 70.73; H, 4.35; N, 11.00%. Found: C, 70.63; H, 4.54; N, 10.71%. N-(2-Bromophenyl)isoquinolin-3-amine (2h). Reaction time 8 h. Eluent: CH 2 Cl 2 ; yield: 47%; green crystals; mp C; ν max (KBr, cm -1 ): 3390, 1588, 1484, 1304, 754; δ H (300 MHz, CDCl 3 ): (2H, m, NH, H-5 ), (3H, m, H-4, H-4, H-7), (3H, m, H-6, H-3, H-6 ), (2H, m, H-5, H-8), 9.00 (1H, s, H-1); δ C (75 MHz, CDCl 3 ): (C-4), (C-2 ), (C-4 ), (C-5), (C-7), (C-8a), (C-6 ), (C-8), (C-5 ), (C-6), (C-3 ), (C-4a), (C-1 ), (C-3), (C-1). Anal. Calcd for C 15 H 11 BrN 2 (299.16): C, 60.22; H, 3.71; N, 9.36%. Found: C, 60.49; H, 3.79; N, 9.07%. N-(3-Bromophenyl)isoquinolin-3-amine (2i). Reaction time 1 h. Eluent: Hexane /EtOAc (4:1); yield: 46%; greenish yellow crystals; mp C; ν max (KBr, cm -1 ): 2925, 2853, 1589, 1361, 747; δ H (300 MHz, CDCl 3 ): 6.78 (1H, s, NH), (4H, m, NH, H-2, H-4, H-5 ), 7.34 (1H, dd, J = 7.4 Hz, 7.4 Hz, H-7), (3H, m, H-6, H-6, H-8), 7.84 (1H, d, J = 8.1 Hz, H-5), 8.97 (1H, s, H-1); δ C (75 MHz, CDCl 3 ): (C-4), (C-2 ), (C-6 ), (C-3 ), (C-4 ), (C-8a), (C-7), (C-5), (C-8), (C-6), (C-5 ), (C-4a), (C-1 ), (C-3), (C-1). Anal. Calcd for C 15 H 11 BrN 2 (299.16): C, 60.22; H, 3.71; N, 9.36%. Found: C, 60.31; H, 3.82; N, 9.45%. 4-Benzyl-N-(3-bromophenyl)isoquinolin-3-amine (2j). Reaction time 1 h. Eluent: Hexane /EtOAc (3:1); yield: 49%; yellow crystals; mp C; ν max (KBr, cm -1 ): 1591, 1572, 1489, 994, 751; δ H (300 MHz, CDCl 3 ): 4.39 (2H, s, CH 2 ), 6.17 (1H, s, NH), (8H, m, H-2, H- 4, H-5, H-2, H-3, H-4, H-5, H-6 ), (2H, m, H-7, H-6 ), 7.64 (1H, dd, J = 7.9, 7.6 Hz, H-6), (2H, m, H-5, H-8), 9.05 (1H, s, H-1); δ C (75 MHz, CDCl 3 ): 32.1 (CH 2 ), (C-4), (C-2 ), (C-6 ), (C-4 ), (C-3 ), (C-5), (C-7), (C-8a), (C-4 ), (C-2, C-6 ), (C-8), (C-3, C-5 ), (C-6), (C-5 ), (C-4a), (C-1 ), (C-1 ), (C-3), (C-1). Anal. Calcd for C 22 H 17 BrN 2 (389.28): C, 67.88; H, 4.40; N, 7.20%. Found: C, 67.65; H, 4.53; N, 7.31%. N-(4-Bromophenyl)isoquinolin-3-amine (2k). Reaction time 8 h. Eluent: CH 2 Cl 2 ; yield: 80%, yellow crystals; mp C; ν max (KBr, cm -1 ): 3269, 3050, 1631, 1580, 749; δ H (300 MHz, CDCl 3 ): 6.90 (1H, s, H-4), (5H, m, H-2, H-3, H-5, H-6, H-7), (2H, m, H- 6, H-5), 7.58 (1H, d, J = 8.1 Hz, H-8), 7.69 (1H, s, NH), 8.72 (1H, s, H-1); δ C (75 MHz, CDCl 3 ): (C-4), (C-4 ), (C-2, C-6 ), (C-5), (C-8a), (C-7), (C- 8), (C-6), (C-3, C-5 ), (C-4a), (C-1 ), (C-1), (C-3). Anal. Calcd for C 15 H 11 BrN 2 (299.16): C, 60.22; H, 3.71; N, 9.36%. Found: C, 60.53; H, 3.76; N, 9.11%. Page 115 ARKAT-USA, Inc.

127 Issue in Honor of Prof. Ferenc Fülöp ARKIVOC 2012 (v) N-(2-Nitrophenyl)isoquinolin-3-amine (2l). Reaction time 5 h. Eluent: CH 2 Cl 2 ; yield: 94%; dark orange crystals; mp, C; ν max (KBr, cm -1 ): 3340, 1617, 1509, 1263, 732; δ H (300 MHz, CDCl 3 ): 6.93 (1H, dd, J = 7.7 Hz, 8.4 Hz, H-4 ), 7.39 (1H, s, H-4), (2H, m, H-5, H-7), (2H, m, H-6, H-8), 7.93 (1H, dd, J = 8.2 Hz, H-5), (2H, m, H-3, H-6 ), 9.10 (1H, s, H-1), (1H, s, NH); δ C (75 MHz, CDCl 3 ): (C-4), (C-6 ), (C- 4 ), (C-7), (C-5), (C-8a), (C-3 ), (C-8), (C-6), (C-2 ), (C-5 ), (C-4a), (C-1 ), (C-3), (C-1). Anal. Calcd for C 15 H 11 N 3 O 2 (265.26): C, 67.92; H, 4.18; N, 15.84%. Found: C, 67.99; H, 4.09; N, 15.78%. 4-Methyl-N-(2-nitrophenyl)isoquinolin-3-amine (2m). Reaction time 5 h. Eluent: CH 2 Cl 2 ; yield: 94%; dark orange crystals; mp C; ν max (KBr, cm -1 ): 3341, 1616, 1509, 1249, 734; δ H (300 MHz, CDCl 3 ): 2.64 (3H, s, CH 3 ), 6.87 (1H, dd, J = 7.4 Hz, 8.1 Hz, H-4 ), (2H, m, H-5, H-7), 7.72 (1H, dd, J = 7.4Hz, 8.0 Hz, H-6), (3H, m, H-5, H-8, H-5 ), 8.24 (1H, d, J = 8.6 Hz, H-3 ), 9.02 (1H, s, H-1), 10.2 (1H, s, NH); δ C (75 MHz, CDCl 3 ): 12.6 (CH 3 ), (C-4), (C-6 ), (C-4 ), (C-5), (C-7), (C-3 ), (C-4a), (C-8), (C-6), (C-2 ), (C-5 ), (C-4a), (C-1 ), (C-3), (C-1). Anal. Calcd for C 16 H 13 N 3 O 2 (279.29): C, 68.81; H, 4.69; N, 15.05%. Found: C, 68.62; H, 4.80; N, 14.83%. 4-Benzyl-N-(2-nitrophenyl)isoquinolin-3-amine (2n). Reaction time 5 h. Eluent: CH 2 Cl 2 ; yield: 95%; orange crystals; mp C; ν max (KBr, cm -1 ): 3365, 1613, 1495, 1247, 738; δ H (300 MHz, CDCl 3 ): 4.53 (2H, s, CH 2 ), 6.88 (1H, dd, J = 7.2, 7.1 Hz, C-4 ), (5H, m, H- 2, H-3, H-4, H-5, H-6 ), (2H, m, H-5, H-7), 7.71 (1H, dd, J = 8.4, 8.2 Hz, H-6), (3H, m, H-8, H-5, H-6 ), 8.20 (1H, d, J = 8.6 Hz, H-3 ), 9.11 (1H, s, H-1), (1H, s, NH); δ C (75 MHz, CDCl 3 ): 32.2 (CH 2 ), (C-4), (C-4 ), (C-6 ), (C-5), (C-7), (C-3 ),126.6 (C-8a), (C-4 ), (C-2, C-6 ), (C-8), (C- 3, C-5 ), (C-6), (C-2 ), (C-5 ), (C-4a), (C-1 ), (C-1 ), (C-3), (C-1). Anal. Calcd for C 22 H 17 N 3 O 2 (355.38): C, 74.35; H, 4.82; N, 11.82%. Found: C, 74.52; H, 4.80; N, 11.95%. N-(4-Nitrophenyl)isoquinolin-3-amine (2o). Reaction time 4 h. Eluent: Hexane /EtOAc (3:1); yield: 55%; brownish yellow crystals; mp C; ν max (KBr, cm -1 ): 3229, 1582, 1495, 1318, 747; δ H (300 MHz, CDCl 3 ): 7.31 (1H, s, H-4), 7.40 (1H, dd, J = 7.5, 7.6 Hz, H-7), 7.61 (1H, dd, J = 7.6, 7.5 Hz, H-6), (3H, m, H-5, H-2, H-6 ), 7.91 (1H, d, J = 7.4 Hz, H-8), (2H, m, H-3, H-5 ), 9.06 (1H, s, H-1), 9.57 (1H, s, NH); δ C (75 MHz, CDCl 3 ): (C-4), (C-2, C-6 ), (C-7), (C-8a), (C-3, C-5 ), (C-5), (C-8), (C-6), (C-4a), (C-4 ), (C-1 ), (C-3), (C-1). Anal. Calcd for C 15 H 11 N 3 O 2 (265.26): C, 67.92; H, 4.18; N, 15.84%. Found: C, 67.99; H, 4.03; N, 15.69%. 4-Methyl-N-(4-nitrophenyl)isoquinolin-3-amine (2p). Reaction time 2 h. Eluent: CH 3 Cl; yield: 60%; brownish orange crystals; mp C; ν max (KBr, cm -1 ): 3354, 1603, 1329, 1114, 743; δ H (300 MHz, CDCl 3 ): 2.55 (3H, s, CH 3 ), 6.76 (1H, s, NH), (2H, m, H-2, H-6 ), 7.52 (1H, dd, J = 7.6 Hz, 7.4 Hz, H-7), 7.73 (1H, dd, J = 7.4 Hz, 7.7 Hz, H-6), (2H, m, H-8, H-5), (2H, m, H-3, H-5 ), 9.00 (1H, s, H-1); δ C (75 MHz, CDCl 3 ): 12.8 (CH 3 ), Page 116 ARKAT-USA, Inc.

128 Issue in Honor of Prof. Ferenc Fülöp ARKIVOC 2012 (v) (C-4), (C-2, C-6 ), (C-5), (C-7), (C-3, C-5 ), (C-8a), (C-8), (C-6), (C-4a), (C-4 ), (C-1 ), (C-3), (C-1). Anal. Calcd for C 16 H 13 N 3 O 2 (279.29): C, 68.81; H, 4.69; N, 15.05%. Found: C, 68.59; H: 4.78; N, 15.25%. 4-Benzyl-N-(4-nitrophenyl)isoquinolin-3-amine (2q). Reaction time 2 h. Eluent: CH 2 Cl 2 ; yield: 64%; brownish yellow crystals; mp C; ν max (KBr, cm -1 ): 3426, 1588, 1310, 1113, 747; δ H (300 MHz, CDCl 3 ): 4.44 (2H, s, CH 2 ), 6.65 (1H, s, NH), (7H, m, H-2, H-6, H-2, H-3, H-4, H-5, H-6 ), 7.51 (1H, dd, J = 7.2 Hz, 7.8 Hz, H-7), 7.70 (1H, dd, J = 7.8, 8.0 Hz, H-6), (2H, m, H-5, H-8), (2H, m, H-3, H-5 ), 9.08 (1H, s, H-1); δ C (75 MHz, CDCl 3 ): 32.2 (CH 2 ), (C-4), (C-2, C-6 ), (C-5), (C-7), (C-3, C-5 ), (C-8a), (C-4 ), (C-2, C-6 ), (C-8), (C-3, C-5 ), (C- 6), (C-4a), (C-1 ), (C-4 ), (C-1 ), (C-3), (C-1). Anal. Calcd for C 22 H 17 N 3 O 2 (355.38): C, 74.35; H, 4.82; N, 11.82%. Found: C, 74.51; H, 4.75; N, 11.61%. Ethyl 2-(isoquinolin-3-ylamino)benzoate (2r). Reaction time 6 h. Eluent: Hexane /EtOAc (3:1); yield: 43%, green crystals; mp C; ν max (KBr, cm -1 ): 3298, 3049, 1614, 1451, 745; δ H (300 MHz, CDCl 3 ): 1.42 (3H, t, J = 7.1, 7.1 Hz, CH 3 ), 4.39 (2H, q, J = 7.1, Hz, CH 2 ), 6.88 (1H, dd, J = 7.2, 7.9 Hz, H-5 ), 7.38 (1H, dd, J = 7.0, 7.8 Hz, H-4 ), 7.47 (1H, dd, J = 7.7, 7.8 Hz, H-7), 7.55 (1H, dd, J = 7.8, 7.2 Hz, H-6), (2H, m, H-5, H-4), 7.85 (1H, d, J = 8.1 Hz, H-8), 8.05 (1H, d, J = 8.0 Hz, H-3 ), 8.26 (1H, d, J = 8.3 Hz, H-6 ), 9.04 (1H, s, H-1), (1H, s, NH); δ C (75 MHz, CDCl 3 ): 14.5 (CH 3 ), 61.1 (CH 2 ), (C-4), (C-1 ), (C-3 ), (C-5 ), (C-7), (C-8a), (C-5), (C-8), (C-6 ), (C-6), (C-4 ), (C-4a), (C-2 ), (C-3), (C-1), (C=O). Anal. Calcd for C 18 H 16 N 2 O 2 (292.33): C, 73.95; H, 5.52; N, 9.58%. Found: C, 74.06; H, 5.72; N, 9.35%. Ethyl 3-(isoquinolin-3-ylamino)benzoate (2s). Reaction time 6 h. Eluent: Hexane /EtOAc (3:1); yield: 84%; yellow crystals; mp C; ν max (KBr, cm -1 ): 3257, 3060, 1721, 1365, 745; δ H (300 MHz, CDCl 3 ): 1.40 (3H, t, J = 6.9, 7.2 Hz, CH 3 ), 4.39 (2H, q, J = 7.2, 14.1 Hz, CH 2 ), 6.79 (1H, s, NH), 7.19 (1H, s, H-4), 7.33 (1H, dd, J = 7.2, 7.2 H-7), 7.42 (1H, dd, J = 7.8, 7.5 Hz, H-5 ), (3H, m, H-5, H-6, H-4 ), 7.72 (1H, d, J = 7.2 Hz, H-6 ), 7.83 (1H, d, J = 7.8 Hz, H-8), 7.99 (1H, s, H-2 ), 8.98 (1H, s, H-1); δ C (75 MHz, CDCl 3 ): 14.6 (CH 3 ), 61.3 (CH 2 ), (C-4), (C-2 ), (C-6 ), (C-5), (C-7), (C-8a), (C-4 ), (C-8), (C-5 ), (C-6), (C-1 ), (C-4a), (C-3 ), (C-3), (C-1), 166.7(C=O). Anal. Calcd for C 18 H 16 N 2 O 2 (292.33): C, 73.95; H, 5.52; N, 9.58%. Found: C, 74.01; H, 5.30; N, 9.63%. Ethyl 4-(isoquinolin-3-ylamino)benzoate (2t). Reaction time 6 h. Eluent: Hexane /EtOAc (4:1); yield: 83%; yellow crystals; mp C; ν max (Br, cm -1 ): 3357, 2977, 1679, 1285, 770; δ H (300 MHz, CDCl 3 ): 1.39 (3H, m, CH 3 ), 4.38 (2H, m, CH 2 ), 7.09 (1H. s, NH), (4H, m, H-2, H-6, H-4, H-7), (2H, m, H-6, H-5), 7.86 (1H, d, J = 7.1 Hz, H-8), (2H, m, H-3, H-5 ), 9.00 (1H, s, H-1); δ C (75 MHz, CDCl 3 ): 14.7 (CH 3 ), 60.8 (CH 2 ), (C- 4), (C-3, C-5 ), (C-1 ), (C-7), (C-8a), (C-5), (C-8), (C-6), (C-2, C-6 ), (C-4a), (C-4 ), (C-3), (C-1), (C=O). Page 117 ARKAT-USA, Inc.

129 Issue in Honor of Prof. Ferenc Fülöp ARKIVOC 2012 (v) Anal. Calcd for C 18 H 16 N 2 O 2 (292.33): C, 73.95; H, 5.52; N, 9.58%. Found: C, 73.61; H, 5.52; N, 9.67%. 2-(Isoquinolin-3-ylamino)benzaldehyde (2u). Reaction time 2 h. Eluent: Hexane /EtOAc (2:1); yield: 84%; brownish yellow; mp C; ν max (KBr, cm -1 ): 2819, 2741, 1602, 1447, 754; δ H (300 MHz, CDCl 3 ): 6.98 (1H, dd, J = 7.3, 7.3 Hz, H-5 ), 7.31 (1H, s, H-4), 7.41 (1H, dd, J = 7.3, 7.4, H-7), (4H, m, H-5, H-6, H-4, H-6 ), 7.89 (1H, d, J = 8.1 Hz, H-8), 8.45 (1H, d, J = 8.4 Hz, H-3 ), 9.08 (1H, s, H-1), 9.95 (1H, s, CHO), (1H, s, NH); δ C (75 MHz, CDCl 3 ): (C-4), (C-3 ), (C-5 ), (C-1 ), (C-7), (C-8a), (C-5), (C-8), (C-6), (C-4 ), (C-6 ), (C-4a), (C-2 ), (C-3), (C-1), (CHO). Anal. Calcd for C 16 H 12 N 2 O (248.27): C, 77.40; H, 4.87; N, 11.28%. Found: C, 77.25; H, 4.82; N, 11.41%. N-(3-Bromopyridin-2-yl)isoquinolin-3-amine (2v). Reaction time 10 h. Eluent: Hexane /EtOAc (2:1); yield: 80%; brownish yellow; mp C; ν max (KBr, cm -1 ): 3386, 1584, 1512, 1014, 742; δ H (300 MHz, CDCl 3 ): 6.72 (1H, m, H-5 ), 7.39 (1H, dd, J = 7.8, 7.3 Hz, H-7), 7.59 (1H, dd, J = 8.1, 7.1 Hz, H-6), (3H, m, H-4, H-5, H-8), 7.99 (1H, s, NH), 8.31 (1H, d, J = 4.7 Hz, H-6 ), 8.78 (1H, s, H-4), 8.98 (1H, s, H-1); δ C (75 MHz, CDCl 3 ): (C-4), (C-3 ), (C-5 ), (C-7), (C-8a), (C-5), (C-8), (C-6), (C- 4a), (C-4 ), (C-6 ), (C-3), (C-2 ), (C-1). Anal. Calcd for C 14 H 10 BrN 3 (300.15): C, 56.02; H, 3.36; N, 14.00%. Found: C, 56.06; H, 3.48; N,13.88%. 4-Benzyl-N-(3-bromopyridin-2-yl)isoquinolin-3-amine (2w). Reaction time 10 h. Eluent: Hexane /EtOAc (2:1); yield: 70%;brownish yellow crystals; mp C; ν max (KBr, cm -1 ): 3396, 1590, 1488, 1012, 728; δ H (300 MHz, CDCl 3 ): 4.45 (2H, s, CH 2 ), 6.64 (1H, m, H-5 ), 7.03 (1H, s, NH), (5H, m, H-2, H-3, H-4, H-5, H-6 ), 7.52 (1H, dd, J = 7.6, 7.5 Hz, H- 7), 7.65 (1H, dd, J = 7.8, 8.0 Hz, H-6), 7.73 (1H, d, J = 7.8 Hz, H-4 ), (2H, m, H-5, H- 8), 8.1 (1H, d, J = 4.7 Hz, H-6 ), 9.16 (1H, s, H-1); δ C (75 MHz, CDCl 3 ): 33.1 (CH 2 ), (C- 3 ), (C-5 ), (C-4), (C-5), (C-7), (C-4 ), (C8a), (C-3, C-5 ), (C-8), (C-2, C-6 ), (C-6), (C-4a), (C-1 ), (C-4 ), (C-3), (C-6 ), (C-1), (C-2 ). Anal. Calcd for C 21 H 16 BrN 3 (390,27): C, 64.63; H, 4.13; N, 10.77%. Found: C, 64.91; H, 4.21; N: 10.39%. Acknowledgements The support of OTKA 77784, K75015, Nanotransport (CRC-HAS-2009) and Hungarian GVOP /3.0 projects are gratefully acknowledged. Page 118 ARKAT-USA, Inc.

130 Issue in Honor of Prof. Ferenc Fülöp ARKIVOC 2012 (v) References 1. Balog, J.; Riedl, Zs.; Hajós, Gy.; Miskolczy, Zs.; Biczók, L. Tetrahedron Lett. 2011, 53, Guram, A. S.; Rennels, R. A.; Buchwald, S. L. Angew. Chem., Int. Ed. 1995, 34, Louie, J.; Hartwig, J. F. Tetrahedron Lett. 1995, 36, (a) Muci, A. R.; Buchwald, S. L. Top. Curr. Chem. 2002, 219, 131. (b) Schlummer, B.; Scholz, U. Adv. Synth. Catal. 2004, 346, Van Baelen, G.; Meyers, C.; Lemiere, Guy L. F.; Hostyn, S.; Dommisse, R.; Maes, Bert U. W.; Maes, L.; Augustyns, K.; Haemers, A.; Pieters, L. Tetrahedron 2008, 64, (a) Loones, K. T. J.; Maes, B. U. W.; Meyers, C.; Deruytter, J. J. Org. Chem. 2006, 71, 260. (b) Hostyn, S.; Maes, B. U. W.; Pieters, L.; Lemiére, G. L. F.; Mátyus, P.; Hajós, G.; Dommisse, R. A. Tetrahedron 2005, 61, (c) Hostyn, S.; Maes, B. U. W.; Van Baelen, G.; Gulevskaya, A.; Meyers, C.; Smits, K. Tetrahedron 2006, 62, (d) Jonckers, T. H. M.; Maes, B. U. W.; Lemiére, G. L. F.; Rombouts, G.; Pieters, L.; Haemers, A.; Dommisse, R.A. Synlett 2003, Megyesi, M.; Biczók, L.; Jablonkai, I. J. Phys. Chem. C 2008, 112, Melhuish, W. H. J. Phys. Chem. 1961, 65, 229. Page 119 ARKAT-USA, Inc.

131 3. közlemény Bharat Dixit, József Balog, Zsuzsanna Riedl, László Drahos, György Hajós: New approach for the synthesis of 3H-pyrrolo[2,3-c]isoquinoline derivatives, Tetrahedron, 2012, 68, [IF: 2,803 (2012)]

132 Tetrahedron 68 (2012) 3560e3565 Contents lists available at SciVerse ScienceDirect Tetrahedron journal homepage: New approach for the synthesis of 3H-pyrrolo[2,3-c]isoquinoline derivatives Bharat Dixit a,jozsef Balog b, Zsuzsanna Riedl b,laszlo Drahos b,gy orgy Hajos b, * a Chemistry Department, VP. & R. P. T. P Science College, Affiliated to Sardar Patel University, Vallabh Vidyanagar , Gujarat, India b Chemical Research Center, Hungarian Academy of Sciences, Pusztaszeri ut 59, H-1025 Budapest, Hungary article info abstract Article history: Received 2 December 2011 Received in revised form 13 February 2012 Accepted 5 March 2012 Available online 12 March 2012 Keywords: Fused pyrrole Iodination Cyclization BuchwaldeHartwig cross-coupling Sonogashira cross-coupling Synthesis of new 2,3-diaryl-3H-pyrrolo[2,3-c]isoquinoline derivatives has been elaborated starting from isoquinoline-3-amine. BuchwaldeHartwig arylation and subsequent iodination in position 4 afforded 3- arylamino-4-iodoisoquinolines. These compounds were subjected to Sonogashira cross-coupling reactions with some selected acetylenes, and the resulting coupled products underwent cyclization in the presence of tetrabutylammonium fluoride to give title derivatives. Ó 2012 Elsevier Ltd. All rights reserved. 1. Introduction Our previous extended studies 1,2 in the area of isoquinoline chemistry and availability of novel derivatives of this ring system, Furthermore, the related tetracyclic 7H-indolo[2,3-c]isoquinoline (3) 5 and other N-positional isomers 6,7 have been reported (Scheme 1). To the best of our knowledge, no cross-coupling methodology has been applied along the pathways to these heterocycles. Scheme 1. Earlier known pyrrolo[2,3-c]isoquinoline derivatives and related tetracyclic derivatives. efforts to synthesize novel isoquinoline-fused ring systems seemed reasonable. In this context, application of the recently established cross-coupling methodologies seemed of particular interest. In the present paper we report on a straightforward new synthetic pathway to the 3H-pyrrolo[2,3-c]isoquinoline ring system starting from isoquinoline-3-amine. Only one research group: Biehl et al. investigated formation of this particular ring system (2) from the 4- formymethylisoquinolineamine (1) under acidic conditions. 3,4 * Corresponding author. address: ghajos@chemres.hu (G. Hajos). Some of the pyrrole-fused isoquinolines are of biological importance, which provided a further motivation for our research; pyrrolo[2,1-a]isoquinoline moieties 8 are present in alkaloid families, such as erythrina 9 and lamellarin 10 and, exhibit diverse biological activities. 7,11 2. Results and discussion On the basis of our expertise in the area of aminoisoquinoline chemistry 1,2,12 and cross-coupling methodologies 13 the retrosynthetic analysis for preparation of the title ring system shown in /$ e see front matter Ó 2012 Elsevier Ltd. All rights reserved. doi: /j.tet

133 B. Dixit et al. / Tetrahedron 68 (2012) 3560e Fig. 1 was used. Inspection of this figure reveals that besides the ring-closing step (b)/(a), another predominant structural modification, (c)/(b) has been planned, in which the amino group is substituted by a phenyl ring, whereas the X atom (halogen) is exchanged for an acetylic moiety. Both of these transformations can be carried out by cross-coupling methodologies (BuchwaldeHartwig arylation of the amine and Sonogashira coupling at the X group in position 4, respectively). Fig. 1. Retrosynthetic analysis of preparation of the tricyclic pyrrolo[2,3-c]isoquinoline ring (a). Concerning the ring-closing step (b)/(a) a literature survey of related cyclizations seemed of interest. Molecules having adjacent carbonecarbon multiple bond and nucleophilic amine were often used for the intramolecular cyclization to various indoles, 14e16 benzofurans, 17 isocoumarines, 18 benzopyranes, 19 etc. derivatives using basic conditions, 20 transition metal-catalyzed reactions, 21 gold(iii), 22 copper(i), 23 copper(ii) salt-catalyzed reactions, 24 and ammonium fluoride-mediated reactions. 25 The most frequently used reagents or catalysts for these ring-closing reactions are the palladium complexes, 26,27 iodine-promoted and many applications together with polymer-supported reactions 28 have also been established. In accordance with some literature records 30 we have found that isoquinoline-3-amine (4) 12 readily undergoes BuchwaldeHartwig coupling reaction 29 with bromobenzene derivatives to give N-aryl-3- isoquinolineamines (5, Scheme 2). The best yields have been achieved by using Pd 2 (dba) 2 catalyst with the JohnPhos ligand, sodium t-butoxide as base in boiling toluene under an argon atmosphere. bromo analogs 31 prompted us to investigate the planned transformation with 4-iodoisoquinoline-3-amine. Very little precedent can be found for the direct iodination of azines. To the best of our knowledge, there is only one publication for the iodination of an isoquinoline in the position 4, which was carried out with N-iodosuccinimide (NIS). 32 When 5a was subjected to iodination according to this literature reference, i.e., with maintaining the reaction mixture at room temperature for prolonged time (24 h), a mixture of the expected 4-iodoisoquinoline- 3-amine (6) and an unexpected diiodo product (7) was obtained, where the two products were found in a comparable ratio (Scheme 3). When, however, this reaction was repeated at lower temperature ( 20 C), formation of 7 could be excluded, but the desired iodo compound 6 was obtained in very low yield, which was not increased even after long reaction time. Since separation of these products seemed to be very difficult because of their similar chromatographic behavior, the para position of the phenyl ring was blocked by a methyl group and, thus, 5b was subjected to iodination. Although even in this case the iodination of the phenyl ring (in ortho position to the methyl group) as a side reaction was experienced (the diiodo compound 9 was formed), proper work up (column chromatography on silica by hexane/ch 2 Cl 2 (2:1) as the eluent) allowed isolation of the desired 4-iodo-3-(4-toluidinyl)isoquinoline (8) in acceptable (50%) yield (Scheme 3). Scheme 2. BuchwaldeHartwig arylation of isoquinoline-3-amine. In order to gain an excess to the 4-halogen substituted isoquinolines that could enable the planned Sonogashira coupling to an acetylene, introduction of halogen atom was necessary. Bromination of isoquinoline-3-amine in position 4 is well documented in the literature and, thus, preparation of 4-bromoisoquinoline-3- amine has been described. 30 Unfortunately, however, all of our efforts for Sonogashira coupling of this compound proved to be unsuccessful. The general experience that iodohetaryl compounds more readily participate in cross-coupling reactions than the Sonogashira coupling 33 of 8 with five various acetylenic compounds was carried out successfully to give 4-ethynyl derivatives 10aee as stable crystalline substances (Scheme 4). Inclusion of the acetylenic chain was shown by the appearance of the typical IR absorption around 2200 cm 1. When these compounds were subjected to ring closure reactions upon analogy to some related literature data to form a fused pyrrole ring, our initial efforts even by the use of different reaction temperatures, various solvents and palladium catalysts proved to

134 3562 B. Dixit et al. / Tetrahedron 68 (2012) 3560e3565 Scheme 3. Iodination of isoquinoline-3-arylamines. Scheme 4. Sonogashira coupling at position 4 in isoquinoline-3-amine and TBAF initiated cyclization to fused pyrrole. be unsuccessful. Inspection of the past literature data on similar ring closure reactions revealed, however, that a quite unique reaction condition, i.e., use of tetrabutylammonium fluoride (TBAF) might be useful in the present case 34 by activation of the acetylenic triple bond and, thereby, promoting the cyclization. Thus, when 10 was treated with this reagent in a dioxane solution, the cyclization took place smoothly and derivatives of the 3H-pyrrolo[2,3-c]isoquinoline ring system (11) have been obtained in acceptable to excellent (44e85%) yield (Scheme 4). Evidence for the ring closure of the pyrrole moiety was clearly shown by the disappearance of the acetylene function in IR as well as the presence of the new aromatic CH moiety in the five-membered heterocycles was detected by NMR spectroscopy. As Hiroya et al. 34 suggested, TBAF can strongly polarize the triple bond by forming ion-pairs so that the nucleophilic nitrogen atom can successfully attack one of the carbon atoms to carry out a 5- endo-dig cyclization process which, in this case, results in formation of a fused pyrrole ring. 3. Conclusions These studies reveal that a new and convenient approach to pyrrolo[3,4-c]isoquinolines has been elaborated by application of Sonogashira coupling of 4-iodo-3-anilinoisoquinolines followed by TBAF assisted ring closure. Continuation of exploration of further ring closure reactions to fused isoquinolines is in progress. 4. Experimental part 4.1. General methods Melting points were determined on a B uchi apparatus. The IR spectra were recorded on a Thermo Nicolet Avatar 320 FT-IR spectrometer. NMR measurements were performed on Varian INOVA-300 and 400 spectrometer equipped with a 5 mm inverse detection z-gradient probe. 1 H and 13 C NMR spectra were measured at room temperature (25 C) in an appropriate solvent. 1 H and 13 C chemical shifts are expressed in parts per million (d) referenced to TMS or residual solvent signals. The elemental analysis has been carried out with an Elementar Vario EL III apparatus (at the Analytical Laboratory for Organic Chemistry, Chemical Research Center, Hungarian Academy of Sciences, H-1025 Budapest, Pusztaszeri ut 59). The exact mass measurements were performed using a Q-TOF Premier mass spectrometer (Waters Corporation, 34 Maple St, Milford, MA, USA) in positive electrospray mode. Reactions were monitored with Merck silica gel 60 F 254 TLC plates (0.25 mm thickness). All the chemicals and solvents were used as supplied N-Phenylisoquinoline-3-amine (5a) A round-bottomed flask was charged with Pd 2 (dba) 3 (0.233 g, 0.26 mmol, 5 mol %), JohnPhos (0.152 g, 0.51 mmol, 10 mol %),

135 B. Dixit et al. / Tetrahedron 68 (2012) 3560e bromobenzene (0.800 g, 5.10 mmol), isoquinoline-3-amine (0.734 g, 5.10 mmol), and sodium tert-butoxide (0.735 g, 7.65 mmol) followed by dry toluene (20 ml). The flask was flushed with argon for 5 min. The resulting mixture was heated under reflux with magnetic stirring for 5 h. After cooling down to room temperature the reaction mixture was evaporated and the residue was purified by flash column chromatography on silica gel using hexane/ EtOAc (4:1) as eluent yielding the product (0.940 g, 85%). Yellow crystal; mp 101e102 C (lit. mp 102e103 C 30 ); n max (KBr, cm 1 ): 3239, 3054, 1631, 1453, 741; d H (300 MHz, CDCl 3 ): 6.91 (1H, s, NH), 7.08 (1H, dd, J¼6.6 Hz, 6.4 Hz, H-4 0 ), 7.20 (1H, s, H-4), 7.27e7.41 (5H, m, H-7, H-2 0, H-3 0, H-5 0, H-6 0 ), 7.49e7.58 (2H, m, H-5, H-6), 7.81 (1H, d, J¼8.2 Hz, H-8), 8.96 (1H, s, H-1); d C (75 MHz, CDCl 3 ): 99.3 (C-4), (C-2 0, C-6 0 ), (C-4 0 ), (C-7), (C-8a), (C-5), (C-8), 129.7(C-3 0, C-5 0 ), (C-6), (C-4a), (C-1 0 ), (C-3, C-1). Anal. Calcd for C 15 H 12 N 2 (220.26): C, 81.79; H, 5.49; N, 12.72%. Found: C, 81.41; H, 5.56; N, 13.03% N-p-Tolylisoquinolin-3-amine (5b) Pd 2 (dba) 3 (0.254 g, mmol, 5 mol %), JohnPhos (0.166 g, 0.56 mmol, 10 mol %), 4-bromotoluene (0.951 g, 5.56 mmol), isoquinoline-3-amine (0.800 g, 5.56 mmol), sodium tert-butoxide (0.800 g, 8.33 mmol), and dry toluene (20 ml). Reaction time (5 h) using the same procedure described for the synthesis of 5a. Eluent: hexane/etoac (4:1); yield: g, 85%. Yellow crystals; mp 134e136 C; n max (KBr, cm 1 ): 3248, 3054, 1629, 1363, 820; d H (300 MHz, DMSO-d 6 ): 2.23 (3H, s, CH 3 ), 7.06e7.09 (3H, m, H-4, H-3 0, H-5 0 ), 7.24 (1H, dd, J¼7.5, 7.5 Hz, H-7), 7.38 (2H, m, H-2 0, H-6 0 ), 7.50 (1H, dd, J¼7.8, 7.5 Hz, H-6), 7.63 (1H, d, J¼7.8 Hz, H-5), 7.86 (1H, d, J¼7.5 Hz, H-8), 8.83 (1H, s, NH), 8.98 (1H, s, H-1); d C (75 MHz, DMSO-d 6 ): 20.3 (CH 3 ), 99.1 (C-4), (C-2 0, C-6 0 ), (C-7), (C-8a), (C-5), (C-8), (C-3 0, C-5 0 ), (C-4 0 ), (C-6), (C-4a), (C-1 0 ), (C-1), (C-3). Anal. Calcd for C 16 H 14 N 2 (234.29): C, 82.02; H, 6.02; N, 11.96%. Found: C, 82.31; H, 5.95; N, 11.74% Iodination of N-phenylisoquinolin-3-amine (5a) A solution of N-phenylisoquinoline-3-amine (5a, g, 0.91 mmol) in THF (10 ml) at 20 C was treated with N-iodosuccinimide (0.225 g, 1.0 mmol) and p-tsoh$h 2 O (0.064 g, 0.34 mmol). The mixture was stirred at 20 C for 1 h and, then maintained at 25 C for 24 h. The mixture was diluted with EtOAc (30 ml) and treated with aqueous saturated Na 2 SO 3 (30 ml). The aqueous layer was extracted with EtOAc (330 ml), dried (Na 2 SO 4 ), and concentrated in vacuo to give a mixture of 6 and 7. The residue was purified by column chromatography on silica gel using hexane/ CH 2 Cl 2 (2:1) as the eluent. Evaporation of the first fraction yielded 4-iodo-N-(4-iodophenyl)isoquinolin-3-amine (7) as yellow crystals (0.129 g, 30%; mp 188e189 C); n max (KBr, cm 1 ): 3392, 2361, 1588, 1235, 749; d H (300 MHz, CDCl 3 ): 7.10 (1H, s, NH), 7.33e7.40 (3H, m, H-7, H-2 00, H-6 00 ), 7.61e7.64 (3H, m, H-6, H-3 00, H-5 00 ), 7.77e7.86 (2H, m, H-8, H-5), 8.83 (1H, s, H-1); d C (75 MHz, CDCl 3 ): 79.8 (C-4), 85.1 (C-4 00 ), (C-2 0, C-6 0 ), (C-7), (C-8a), (C-8), (C-5), (C-6), (C-3 00, C-5 00 ), (C-4a), (C-1 0 ), (C-3), (C-1). Anal. Calcd for C 15 H 10 I 2 N 2 (472.06): C, 38.16; H, 2.14; N, 5.93%. Found: C, 38.01; H, 2.29; N, 5.81%. Work up of the second fraction (of smaller R f value) afforded 4-iodo-N-(phenyl) isoquinolin-3-amine (6) as yellow crystals (0.107 g, 34%, mp 113e115 C); n max (KBr, cm 1 ): 3376, 1572, 1414, 1231, 752; d H (300 MHz, CDCl 3 ): 7.04e7.13 (2H, m, NH, H-4 0 ), 7.33e7.40 (3H, H-7, H-3 0, H-5 0 ), 7.53e7.66 (3H, m, H-6, H-2 0, H-6 0 ), 7.76e7.85 (2H, m, H- 8, H-5), 8.83 (1H, s, H-1); d C (75 MHz, CDCl 3 ): 79.4 (C-4), (C-2 0, C-6 0 ), (C-4 0 ), (C-7), (C-8a), (C-8), (C-3 0, C-5 0 ), (C-5), (C-6), (C-4a), (C-1 0 ), (C-1), (C-3). Anal. Calcd for C 15 H 11 IN 2 (346.16): C, 52.04; H, 3.20; N, 8.09%. Found: C, 51.95; H, 3.34; N, 7.89% Iodo-N-p-tolylisoquinolin-3-amine (8) A solution of N-p-tolylisoquinolin-3-amine (0.400 g, 1.71 mmol) in THF (20 ml) at 20 C was treated with N-iodosuccinimide (0.423 g, 1.88 mmol) and p-tsoh$h 2 O (0.120 g, 0.64 mmol). The mixture was stirred at 20 C for 1 h and, then, maintained at 25 C for 24 h. The mixture was diluted with EtOAc (30 ml) and treated with aqueous saturated Na 2 SO 3 (30 ml). The aqueous layer was extracted with EtOAc (330 ml), dried (Na 2 SO 4 ), and concentrated in vacuo. The residue was purified by column chromatography on silica gel using hexane/ch 2 Cl 2 (2:1) as the eluent. Evaporation of the second fraction afforded 4-iodo-N-p-tolylisoquinolin-3-amine (8) as the main product, yellow crystals (0.332 g, 54%; mp 97e100 C). n max (KBr, cm 1 ): 3414, 3395, 2914,1617, 1235; d H (300 MHz, CDCl 3 ): 2.35 (3H, s, CH 3 ), 7.05 (1H, s, NH), 7.16 (2H, m, H-3 0, H-5 0 ), 7.33 (1H, dd, J¼7.7, 7.4 Hz, H-7), 7.40 (2H, m, H-2 0, H-6 0 ), 7.62 (1H, dd, J¼7.5, 7.5 Hz, H-6), 7.75 (1H, d, J¼8.1 Hz, H-5), 7.82 (1H, d, J¼8.7 Hz, H-8), 8.81 (1H, s, H-1); d C (75 MHz, CDCl 3 ): 21.1 (CH 3 ), 78.9 (C-4), (C- 2 0, C-6 0 ),124.1 (C-7),125.5 (C-8a),128.5 (C-8),129.5 (C-5),129.7 (C-3 0, C-5 0 ), (C-6), (C-1 0 ), (C-4 0 ), (C-4a), (C-1), (C-3). Anal. Calcd for C 16 H 13 IN 2 (360.19): C, 53.35; H, 3.64; N, 7.78%. Found: C, 53.61; H, 3.48; N, 7.72% Iodo-N-(3-iodo-4-methylphenyl)isoquinolin-3-amine (9) This compound was obtained by work up of the first (more apolar) chromatographic fraction. Yield: g, 28%; yellow crystals; mp 161e163 C; n max (KBr, cm 1 ): 3327, 2917, 1589, 1480, 747; d H (300 MHz, CDCl 3 ): 2.31 (CH 3 ), 7.17 (1H, d, J¼8.4 Hz, H-6 0 ), 7.34e7.39 (2H, m, NH, H-7), 7.62e7.69 (2H, m, H-6, H-2 0 ), 7.77 (1H, d, J¼8.1 Hz, H-8), 7.89 (2H, m, H-5, H-5 0 ), 8.81 (1H, s, H-1); d C (75 MHz, CDCl 3 ): 20.5 (CH 3 ) 80.1 (C-4), 92.1 (C-3 0 ), (C-5 0 ), (C-7), (C-8a), (C-8), (C-5), (C-6 0 ), (C-6), (C-1 0 ), (C-4 0 ), (C-2 0 ), (C-4a), (C-1), (C-3). Anal. Calcd for C 16 H 12 I 2 N 2 (486.08): C, 39.53; H, 2.49; N: 5.76%. Found: C, 39.31; H, 2.60; N, 5.59% (Phenylethynyl)-N-p-tolylisoquinolin-3-amine (10a) A round-bottomed flask was charged with 4-iodo-N-p-tolylisoquinolin-3-amine (0.300 g, 0.83 mmol), PdCl 2 (PPh 3 ) 2 [dichlorobis(triphenylphosphine)palladium(ii)] (0.023 g, mmol, 4 mol %), CuI (0.013 g, 0.07 mmol, 8 mol %), and Et 3 N (0.167 g, 1.66 mmol, ml) followed by dry acetonitrile (2 ml). The mixture was flushed with argon for 5 min. Then phenylacetylene (0.127 g, 1.25 mmol, ml) was added and the mixture was heated under reflux for 12 h with magnetic stirring. After cooling down to room temperature the solvent was removed under reduced pressure. The residue was dissolved in EtOAc (30 ml) and the mixture was washed with H 2 O (30 ml). The aqueous phase was extracted with EtOAc (230 ml) and the collected organic phase dried over anhydrous Na 2 SO 4. The residue was purified by column chromatography on silica gel using hexane/etoac (25:1) as the eluent yielding yellow crystals (0.181 g, 65%, mp 144e146 C). n max (KBr, cm 1 ): 3402, 2190, 1607, 1240, 753; d H (300 MHz, CDCl 3 ): 2.27 (3H, s, CH 3 ), 7.09 (2H, m, H-3 00, H-5 00 ), 7.25e7.45 (7H, m, H-7, NH, H- 5 0, H-6 0, H-7 0, H-2 00, H-6 00 ), 7.52e7.60 (3H, m, H-6, H-4 0, H-8 0 ), 7.75 (1H, d, J¼7.8 Hz, H-8), 8.01 (1H, d, J¼8.4 Hz, H-5), 8.84 (1H, s, H-1); d C (75 MHz, CDCl 3 ): 20.8 (CH 3 ), 83.1 (C-1 0 ), 94.2 (C-4), (C-2 0 ), (C-2 00, C-6 00 ), (C-8a), (C-3 0 ), (C-5), (C-7), (C-8), (C-5 0, C-7 0 ), (C-6 0 ), (C-3 00, C-5 00 ), (C-6), (C-4 0, C-8 0 ), (C-4 00 ), (C-1 00 ), (C-4a), 151.2

136 3564 B. Dixit et al. / Tetrahedron 68 (2012) 3560e3565 (C-1), (C-3); HRMS (ES) for C 24 H 19 N 2 [MþH] þ : calcd , found ((2-Nitrophenyl)ethynyl)-N-p-tolylisoquinolin-3-amine (10b) 4-Iodo-N-p-tolylisoquinolin-3-amine (0.240 g, mmol), PdCl 2 (PPh 3 ) 2 (0.024 g, 0.03 mmol, 5 mol %), CuI (0.006 g, 0.03 mmol, 5 mol %), Et 3 N (2.178 g, mmol, 3 ml), 1-ethynyl-2- nitrobenzene (0.124 g, 0.84 mmol), and dry acetonitrile (2 ml). Reaction time 3 h. Eluent: hexane/etoac (4:1); yield: g, 83%; deep purple solid; mp 170e173 C; n max (KBr, cm 1 ): 3384, 2182, 1569, 1240, 741; d H (300 MHz, CDCl 3 ): 2.35 (3H, s, CH 3 ), 7.20 (2H, m, H-3 00, H-5 00 ), 7.32 (1H, dd, J¼7.8, 7.8 Hz, H-7), 7.48 (1H, dd, J¼8.0, 8.0 Hz, H-6 0 ), 7.63e7.73 (4H, m, H-6, H-7 0, H-2 00, H-6 00 ), 7.81e7.87 (2H, m, H-8, H-8 0 ), 8.05e8.11 (2H, m, H-5, NH), 8.24 (1H, d, J¼8.4 Hz, H-5 0 ), 8.96 (1H, s, H-1); d C (75 MHz, CDCl 3 ): 21.1 (CH 3 ), 92.9 (C-1 0 ), 93.2 (C-4), 98.2 (C-2 0 ), (C-3 0 ), (C-2 00, C-6 00 ), (C-8a), (C-5), (C-5 0 ), (C-7), (C-6 0 ), (C-8), (C-3 00, C-5 00 ), (C-6), (C-4 00 ), (C-7 0 ), (C-8 0 ), (C-1 00 ), (C-4a), (C-4 0 ), (C-1), (C-3); HRMS (ES) for C 24 H 18 N 3 O 2 [MþH] þ : calcd , found ((4-Nitrophenyl)ethynyl)-N-p-tolylisoquinolin-3-amine (10c) 4-Iodo-N-p-tolylisoquinolin-3-amine (0.300 g, mmol), PdCl 2 (PPh 3 ) 2 (0.029 g, 0.04 mmol, 5 mol %), CuI (0.008 g, 0.04 mmol, 5 mol %), Et 3 N (2.178 g, mmol, 3 ml), 1-ethynyl-4- nitrobenzene (0.153 g, mmol), and dry acetonitrile (2 ml). Reaction time 2 h. Eluent: hexane/etoac (6:1); yield: g, 92%; deep maroon solid; mp 181e184 C; n max (KBr, cm 1 ): 3402, 2918, 2182, 1568, 1341; d H (300 MHz, CDCl 3 ): 2.35 (3H, s, CH 3 ), 7.17e7.25 (3H, m, NH, H-3 00, H-5 00 ), 7.35 (1H, dd, J¼7.2, 7.5 Hz, H-7), 7.49 (2H, m, H-2 00, H-6 00 ), 7.64e7.73 (3H, m, H-6, H-4 0, H-8 0 ), 7.84 (1H, d, J¼8.4 Hz, H-8), 8.03 (1H, d, J¼8.7 Hz, H-5), 8.26 (2H, m, H-5 0, H-7 0 ), 8.95 (1H, s, H-1); d C (75 MHz, CDCl 3 ): 21.1 (CH 3 ), 89.3 (C-1 0 ), 93.4 (C- 4), (C-2 0 ), (C-2 00, C-6 00 ), (C-8a), (C-7), (C- 5 0, C-7 0 ), (C-5), (C-8), (C-3 00, C-5 00 ), (C-3 0 ), (C-6), (C-4 0, C-8 0 ), (C-4 00 ), (C-1 00 ), (C-4a), (C-6 0 ), (C-1), (C-3); HRMS (ES) for C 24 H 18 N 3 O 2 [MþH] þ : calcd , found (3-(p-Tolylamino)isoquinolin-4-yl)prop-2-yn-1-ol (10d) 4-Iodo-N-p-tolylisoquinolin-3-amine (0.300 g, 0.83 mmol), PdCl 2 (PPh 3 ) 2 (0.023 g, 0.03 mmol, 4 mol %), CuI (0.013 g, 0.07 mmol, 8 mol %), Et 3 N (2.178 g, mmol, 3 ml), propargyl alcohol (0.083 g, 1.48 mmol, ml), and dry acetonitrile (2 ml). Reaction time 2 h. Eluent: hexane/etoac (3:1); yield: (0.176 g, 73%); yellow solid; mp 120e122 C; n max (KBr, cm 1 ): 3361, 2918, 2210, 1573, 1427, 1013; d H (300 MHz, CDCl 3 ): 2.20 (1H, s, OH), 2.34 (3H, s, CH 3 ), 4.68 (2H, s, H3 0 x, H3 0 y), 7.14e7.31 (4H, m, H-3 00, H-5 00, NH, H- 7), 7.46 (2H, m, H-2 00, H-6 00 ), 7.57 (1H, t, J¼8.1, 7.7 Hz, H-6), 7.77 (1H, d, J¼8.2 Hz, H-8), 7.95 (1H, d, J¼8.5 Hz, H-5), 8.89 (1H, s, H-1); d C (75 MHz, CDCl 3 ): 21.1 (CH 3 ), 52.1 (C-3 0 ), 79.8 (C-1 0 ), 93.9 (C-4), 99.7 (C-2 0 ), (C-2 00, C-6 00 ), (C-8a), (C-5), (C-7), (C-8), (C-3 00, C-5 00 ), (C-6), (C-4 00 ), (C-1 00 ), (C-4a), (C-1), (C-3); HRMS (ES) for C 19 H 17 N 2 O[MþH] þ : calcd , found (3-(p-Tolylamino)isoquinolin-4-yl)but-3-yn-1-ol (10e) 4-Iodo-N-p-tolylisoquinolin-3-amine (0.300 g, 0.83 mmol), PdCl 2 (PPh 3 ) 2 (0.029 g, 0.04 mmol, 5 mol %), CuI (0.008 g, 0.04 mmol, 5 mol %), Et 3 N (2.178 g, mmol, 3 ml), but-3-yn-1- ol (0.088 g, 1.25 mmol, ml), and dry acetonitrile (2 ml). Reaction time 2 h. Eluent: hexane/etoac (2:1); yield: g, 85%; brownish yellow crystals; mp 100e103 C; n max (KBr, cm 1 ): 3312, 2923, 2210, 1572, 1056, 754; d H (400 MHz, CDCl 3 ): 2.0 (1H, br s, OH), 2.31 (3H, s, CH 3 ), 2.90 (2H, t, J¼6.7 Hz, H3 0 x, H3 0 y), 3.91 (2H, t, J¼6.7 Hz, H4 0 x, H4 0 y), 7.13 (2H, m, H3 00,H5 00 ), 7.26 (1H, dd, J¼8.2, 7.8 Hz, H7), 7.36 (1H, br s, NH), 7.47 (2H, m, H2 00,H6 00 ), 7.57 (1H, dd, J¼8.5, 7.8 Hz, H6), 7.77 (1H, d, J¼8.2 Hz, H8), 7.95 (1H, d, J¼8.5 Hz, H5), 8.86 (1H, s, H1); d C (100 MHz, CDCl 3 ): 20.8 (CH 3 ), 24.3 (C3 0 ), 61.3 (C4 0 ), 76.2 (C1 0 ), 94.8 (C4), 99.1 (C2 0 ), (C2 00,C6 00 ), (C8a), (C5), (C7), (C8), (C3 00,C5 00 ), (C6), (C4 00 ), (C1 00 ), (C4a), (C1), (C3); HRMS (ES) for C 20 H 19 N 2 O[MþH] þ : calcd , found Phenyl-3-p-tolyl-3H-pyrrolo[2,3-c]isoquinoline (11a) A mixture of 4-(phenylethynyl)-N-p-tolylisoquinolin-3-amine (10a, g, 0.30 mmol) and tetrabutylammonium fluoride hydrate (TBAF) (0.167 g, 0.60 mmol) in dioxane (10 ml) was degassed with argon and refluxed for 24 h at 110 C. The solvent was then removed under reduced pressure. The residue was dissolved in EtOAc (25 ml) and the mixture was washed with H 2 O (25 ml). The aqueous phase was extracted with EtOAc (225 ml) and the collected organic phase dried over anhydrous Na 2 SO 4. The residue was purified by column chromatography on silica gel using hexane/ EtOAc (3:1) as the eluent yielding the product (0.067 g, 67%), white crystals; mp 198e200 C; n max (KBr, cm 1 ): 3037, 1626, 1516, 1395, 753; d H (300 MHz, CDCl 3 ): 2.32 (3H, s, CH 3 ), 7.14e7.29 (10H, m, H-1, H-2 00, H-3 00, H-5 00, H-6 00, H-2 0, H-3 0, H-4 0, H-5 0, H-6 0 ), 7.42 (1H, dd, J¼7.2, 7.8 Hz, H-7), 7.66 (1H, dd, J¼7.5, 7.5 Hz, H-8), 7.95 (1H, d, J¼8.1 Hz, H-6), 8.17 (1H, d, J¼8.4 Hz, H-9), 8.82 (1H, s, H-5); d C (75 MHz, CDCl 3 ): 21.4 (CH 3 ), (C-1), (C-1a), (C-9), (C-7), (C-5a), (C-4 0 ), (C-2 00, C-6 00 ), (C-2 0, C-6 0 ), (C-6), (C-3 0, C-5 0 ), (C-3 00, C-5 00 ), (C-8), (C-9a), (C-1 00 ), (C-2), (C-1 0 ), (C-4 00 ), (C-3a), (C-5); HRMS (ES) for C 24 H 19 N 2 [MþH] þ : calcd , found (2-Nitrophenyl)-3-p-tolyl-3H-pyrrolo[2,3-c] isoquinoline (11b) This compound was prepareddsimilar to 11adfrom 4-((2- nitrophenyl)ethynyl)-n-p-tolylisoquinolin-3-amine (10b, g, 0.34 mmol) and TBAF (0.334 g, 1.28 mmol) in dioxane (10 ml). Reaction time 6 h. Eluent: hexane/etoac (6:1); yield: (0.057 g, 44%); pale yellow crystals; mp 206e209 C; n max (KBr, cm 1 ): 3381, 2923, 1611, 1527, 755; d H (300 MHz, CDCl 3 ): 2.35 (3H, s, CH 3 ), 7.15e7.23 (5H, m, H-1, H-2 00, H-3 00, H-5 00, H-6 00 ), 7.43e7.61 (4H, m, H- 7, H-4 0, H-5 0, H-6 0 ), 7.75 (1H, dd, J¼7.7, 7.5 Hz, H-8), 7.84 (1H, d, J¼8.1 Hz, H-6), 8.04 (1H, d, J¼8.1 Hz, H-3 0 ), 8.22 (1H, d, J¼8.1 Hz, H- 9), 8.94 (1H, s, H-5); d C (75 MHz, CDCl 3 ): 21.4 (CH 3 ), (C-1), (1a), (C-9), (C-3 0 ), (C-7), (C-5a), (C-1 0 ), (C-2 00, C-6 00 ), (C-6), (C-4 0 ), (C-3 00, C-5 00 ), (C-8), (C-9a), (C-6 0 ), (C-1 00 ), (C-2), (C-5 0 ), (C-4 00 ), (C-3a), (C-5), (C-2 0 ); HRMS (ES) for C 24 H 18 N 3 O 2 [MþH] þ : calcd , found (4-Nitrophenyl)-3-p-tolyl-3H-pyrrolo[2,3-c] isoquinoline (11c) This compound was prepared, similar to 11a from 4-((4- nitrophenyl)ethynyl)-n-p-tolylisoquinolin-3-amine (10c, 0.160g, 0.42 mmol) and TBAF (0.228 g, 0.87 mmol) in dioxane (10 ml). Reaction time 3 h. Eluent: hexane/etoac (4:1); yield: (0.125 g, 78%); yellow crystals; mp 242e245 C; n max (KBr, cm 1 ): 3419, 2922, 1519,

137 B. Dixit et al. / Tetrahedron 68 (2012) 3560e , 755; d H (300 MHz, CDCl 3 ): 2.43 (3H, s, CH 3 ), 7.25e7.32 (4H, m, H- 2 00,H-3 00,H-5 00,H-6 00 ), 7.38 (1H, s, H-1), 7.47e7.57 (3H, m, H-2 0,H-6 0,H- 7), 7.79 (1H, dd, J¼7.7, 7.4 Hz, H-8), 8.05 (1H, d, J¼8.1 Hz, H-6), 8.13 (2H, m, H-3 0,H-5 0 ), 8.26 (1H, d, J¼8.1 Hz, H-9), 8.94 (1H, s, H-5); d C (75 MHz, CDCl 3 ): 21.4 (CH 3 ), (C-1), (C-1a), (C-9), (C-3 0,C- 5 0 ), (C-7), (C-5a), (C-2 00,C-6 00 ), (C-2 0,C-6 0 ), (C-6),130.4 (C-3 00,C-5 00 ),130.6 (C-8),131.2 (C-9a),134.3 (C-1 00 ),135.9 (C- 2), (C-4 00 ), (C-1 0 ), (C-3a), (C-4 0 ), (C-5); HRMS (ES) for C 24 H 18 N 3 O 2 [MþH] þ :calcd ,found (3-p-Tolyl-3H-pyrrolo[2,3-c]isoquinolin-2-yl)methanol (11d) This compound was prepared, similar to 11a, from 3-(3-(p-tolylamino)isoquinolin-4-yl)prop-2-yn-1-ol (10d, g, 0.48 mmol) and TBAF (0.156 g, 0.60 mmol) in dioxane (10 ml). Reaction time 5 h. Eluent: hexane/etoac (3:1); yield: (0.109 g, 78%); pale brown crystals; mp 133e136 C; n max (KBr, cm 1 ): 3383, 2919, 1625, 1517, 759; d H (300 MHz, CDCl 3 ): 1.78 (1H, s, OH), 2.45 (3H, s, CH 3 ), 4.73 (2H, s, H1 0 x, H1 0 y), 7.07 (1H, s, H-1), 7.34e7.42 (4H, m, H-2 00, H-3 00, H-5 00, H-6 00 ), 7.49 (1H, dd, J¼8.1, 8.1 Hz, H-7), 7.73 (1H, dd, J¼8.1, 8.1 Hz, H-8), 8.00 (1H, d, J¼8.4 Hz, H-6), 8.18 (1H, d, J¼8.1 Hz, H-9), 8.86 (1H, s, H-5); d C (75 MHz, CDCl 3 ): 21.5 (CH 3 ), 57.6 (C-1 0 ), (C-1), (C-1a), (C-9), (C-7), (C-5a), (C-2 00, C-6 00 ), (C-6), (C-8), (C-3 00, C-5 00 ), (C-9a), (C-1 00 ), (C-2), (C-4 00 ), (C-3a), (C-5); HRMS (ES) for C 19 H 17 N 2 O[MþH] þ : calcd , found (3-p-Tolyl-3H-pyrrolo[2,3-c]isoquinolin-2-yl)ethanol (11e) This compound was prepared, similar to 11a, from 4-(3-(p-tolylamino)isoquinolin-4-yl)but-3-yn-1-ol (10e, g, 0.40 mmol) and TBAF (0.152 g, 0.58 mmol) in dioxane (10 ml). Reaction time 3 h. Eluent: hexane/etoac (2:1); yield: (0.102 g, 85%); brownish white crystals; mp 122e125 C; n max (KBr, cm 1 ): 3318, 2961, 1531, 1403, 766; d H (400 MHz, CDCl 3 ): 2.43 (3H, s, CH 3 ), 3.00 (2H, t, J¼6.6 Hz, H1 0 x, H1 0 y), 3.80 (2H, t, J¼6.6 Hz, H2 0 x, H2 0 y), 6.92 (1H, s, H1), 7.29 (2H, m, H2 00,H6 00 ), 7.34 (2H, m, H3 00,H5 00 ), 7.45 (1H, dd, J¼8.2, 7.5 Hz, H7), 7.70 (1H, dd, J¼8.5, 7.5Hz, H8), 7.97 (1H, d, J¼8.2 Hz, H6), 8.17 (1H, d, J¼8.5 Hz, H9), 8.80 (1H, s, H5); d C (100 MHz, CDCl 3 ): 21.2 (CH 3 ), 30.7 (C1 0 ), 61.3 (C2 0 ), 98.4 (C1), (C1a), (C9), (C7), (C5a), (C2 00,C6 00 ), (C6), (C8), (C3 00,C5 00 ), (C9a), (C1 00 ), (C2), (C4 00 ), (C3a), (C5); HRMS (ES) for C 20 H 19 N 2 O [MþH] þ : calcd , found Acknowledgements The Hungarian Scientific Research Fund OTKA-NK is gratefully acknowledged. B.C.D. thanks for the INSA-HAS bilateral exchange programme References and notes 1. Riedl, Zs.; Filak, L.; Egyed, O.; Hajos, Gy. Arkivoc 2009, vi, 158e Filak, L.; Riedl, Zs.; Egyed, O.; Czugler, M.; Hoang, C. N.; Schantl, J. G.; Hajos, Gy. Tetrahedron 2008, 64, 1101e Narasimha, R. U.; Han, X.; Biehl, E. R. Arkivoc 2002, x, 61e Narasimha, R. U.; Biehl, R. E. Heterocycles 2002, 56, 443e Hiremath, S. P.; Badami, P. S.; Purohit, M. G. Ind. J. Chem. 1985, 24B, 1235e Adams, D. R.; Bentley, J. M.; Benwell, K. R.; Bickerdike, M. J.; Bodkin, C. D.; Cliffe, I. A.; Dourish, C. T.; George, A. R.; Kennett, G. A.; Knight, A. R.; Malcolm, C. S.; Mansell, H. L.; Quirk, A. M. L.; Roffey, J. R. A.; Vickers, S. P. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 677e Gonzalez-Temprano, I.; Osante, I.; Lete, E.; Sotomayor, N. J. Org. Chem. 2004, 69, 3875e Voskressensky, L. G.; Listratova, A. V.; Bolshov, A. V.; Bizhko, O. V.; Borisova, T. N.; Varlamov, A. V. Tetrahedron Lett. 2010, 51, 840e Ozawa, M.; Kawamata, S.; Etoh, T.; Hayashi, M.; Komiyama, K.; Kishida, A.; Kuroda, C.; Ohsaki, A. Chem. Pharm. Bull. 2010, 58, 1119e Shen, L.; Yan, X.; Yang, B.; He, Q.; Hu, Y. Eur. J. Med. Chem. 2010, 45, 11e Keith, J. M.; Gomez, L. A.; Barbier, A. J.; Wilson, S. J.; Boggs, J. D.; Lord, B.; Mazur, C.; Aluisio, L.; Lovenberg, T. W.; Carruthers, N. I. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007, 17, 4374e Commercially available. For the synthesis, see Balog, J.; Riedl, Zs.; Hajos, Gy.; Miskolczy, Zs.; Biczok, L. Tetrahedron Lett. 2011, 52, 5264e (a) Pudlo, M.; Csanyi, D.; Moreau, F.; Hajos, Gy.; Riedl, Zs.; Sapi, J. Tetrahedron 2007, 63, 10320e10329; (b) Riedl, Zs.; Monsieurs, K.; Krajsovszky, G.; Dunkel, P.; Maes, B. U. W.; Tapolcsanyi, P.; Egyed, O.; Boros, S.; Matyus, P.; Pieters, L.; Lemiere, G. L. F.; Hajos, Gy Tetrahedron 2006, 62, 121e Chen, Y.; Markina, N. A.; Larock, R. C. Tetrahedron 2009, 65, 8908e Castro, C. E.; Gaughan, E. J.; Owsley, D. C. J. Org. Chem. 1966, 31, 4071e Gribble, G. W. J. Chem. Soc., Perkin Trans , 1045e Areadi, A.; Cacchi, S.; Fabrizi, G.; Marinelli, F.; Moro, L. Synlett 1999, 1432e Rossi, R.; Bellina, F.; Biagetti, M.; Catanese, A.; Mannina, L. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 5281e Weingarten, M. D.; Padwa, A. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 4717e McDonald, F. E.; Chatterjee, A. K. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 7687e Iritani, K.; Matsubara, S.; Utimoto, K. Tetrahedron Lett. 1988, 29, 1799e Wie, C.; Li, C. J. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 9584e Ackermann, L. Org. Lett. 2005, 7, 439e Hiroya, K.; Itoh, S.; Ozawa, M.; Kanamori, Y.; Sakamoto, T. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 1277e Yasuhara, A.; Suzuki, N.; Yoshino, T.; Takeda, Y.; Sakamoto, T. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 6579e Arcadi, A.; Cacchi, S.; Fabrizi, G.; Marinelli, F.; Parisi, L. M. J. Org. Chem. 2005, 70, 6213e Cacchi, S.; Fabrizi, G.; Parisi, L. M. Synthesis 2004, 1889e Br ase, S.; Kirchhoff, J. H.; Kobberling, J. Tetrahedron 2003, 59, 885e Guram, A. S.; Rennels, R. A.; Buchwald, S. L. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1995, 34, 1348e Van Baelen, G.; Meyers, C.; Lemiere, G. L. F.; Hostyn, S.; Dommisse, R.; Maes, B. U. W.; Maes, L.; Augustyns, K.; Haemers, A.; Pieters, L. Tetrahedron 2008, 64, 11802e e.g., Valois-Escamilla, I.; Alvarez-Hernandeza, A.; Rangel-Ramosa, L.; Suarez- Castilloa, O. R.; Ayala-Matab, F.; Zepeda-Vallejob, G. Tetrahedron Lett. 2011, 52, 3726e Parrish, J. P.; Kastrinsky, D. B.; Hwang, I.; Boger, D. L. J. Org. Chem. 2003, 68, 8984e (a) Sonogashira, K. In Metal-catalyzed Cross-coupling Reactions; Diederich, F., Stang, P. J., Eds.; Wiley-VCH: Weinheim, Germany, 1998; Chapter 5, pp 203e209; (b) Sonogashira, K.; Tohda, Y.; Hagihara, N. Tetrahedron Lett. 1975, 50, 4467e4470; (c) Elangovan, A.; Wang, Y. H.; Ho, T. I. Org. Lett. 2003, 5, 1841e Hiroya, K.; Jouka, R.; Kameda, M.; Yasuhara, A.; Sakamoto, T. Tetrahedron 2001, 57, 9697e9710.

138 4. közlemény József Balog, Zsuzsanna Riedl, György Hajós: A straightforward synthesis of indazolo[3,2- a]isoquinolin-6-amines, Tetrahedron Letters, 2013, 54, [IF: 2,391 (2013)]

139 Tetrahedron Letters 54 (2013) Contents lists available at SciVerse ScienceDirect Tetrahedron Letters journal homepage: A straightforward synthesis of indazolo[3,2-a]isoquinolin-6-amines József Balog, Zsuzsanna Riedl, György Hajós Research Center for Natural Sciences, Institute of Organic Chemistry, Hungarian Academy of Sciences, Pusztaszeri út 59, H-1025 Budapest, Hungary article info abstract Article history: Received 28 May 2013 Revised 5 July 2013 Accepted 19 July 2013 Available online 27 July Substituted 1-bromoisoquinolin-3-amines were subjected to Suzuki coupling with o-nitrophenylboronic acid to yield 1-(2-nitrophenyl) isoquinolinamines, which participated in Cadogan cyclization with triethyl phosphite under microwave irradiation in a sealed vial to yield fluorescent indazolo[3,2-a]isoquinolin-6-amines. The new compounds were also functionalized by transformation of the amino group. Ó 2013 Elsevier Ltd. All rights reserved. Keywords: Suzuki coupling Nitrene Indazole Cyclization Fluorescence Although significant literature data are available on the reactivity of pyridinamines and its two bicyclic analogues: quinolin-2- amines and isoquinolin-1-amines, 1 far fewer results have been described on the transformations of isoquinolin-3-amines. 2 An obvious reason is the difficulty in obtaining such amines and the nonstraightforward methods for the syntheses of these compounds. Consideration of novel ring-closure possibilities starting from functionalized isoquinolin-3-amines revealed that 1-bromoisoquinolin-3-amine could serve as an excellent starting compound for ring-closure to indazolo[3,2-a]isoquinolines bearing an amino group at position 6. Inspection of the literature revealed that relatively few derivatives of this heteroaromatic ring system have been published. 3 6 These examples did not include functional groups on the ring other than a halogen atom. A possible pathway to the indazolo[3,2-a]isoquinoline ring system is shown in Scheme 1 as a retrosynthetic analysis. Thus, the desired tetracyclic ring (1) could be available by a reductive Cadogan cyclization 7 of o-nitrophenylisoquinoline (3) involving the attack of an intermediate nitrene (2) on the nitrogen atom of the isoquinoline ring. This ring-closure has already been described for one single (unsubstituted) derivative of an indazolo[3,2-a]isoquinoline ring, 8 where the starting compound for the ring-closure was prepared from a 3,4-dihydroisoquinoline derivative in poor yield. 9 In our synthetic plan, however, the starting compound (3) was to be synthesized by a simple Suzuki coupling of commercially available 1-bromoisoquinolin-3-amine (4) or its easily accessible derivatives 10 with 2-nitrophenylboronic acid. Corresponding author. Tel./fax: address: hajos.gyorgy@ttk.mta.hu (G. Hajós). Herein we report a concise, two-step reaction to indazolo[3,2- a]isoquinolin-6-amines starting from 4-substituted 1-bromoisoquinolin-3-amines as depicted in Scheme 2. Five different substituted 1-bromoisoquinolin-3-amines (4a e) were subjected to Suzuki-coupling with 2-nitrophenylboronic acid. The best results 11 were achieved at 95 C with palladium [tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0)] as the catalyst and sodium carbonate as base. The new 1-arylisoquinolines (3a e) were obtained as yellow crystals in high yields (73 92%). Treatment of compounds (3) with triethyl phosphite under microwave irradiation in analogy to successful cyclizations to related carbazoles 7 resulted in formation of the expected tetracyclic compounds 1a e in a short reaction time (20 min) in excellent 79 91% yields. 12 The physical characteristics (appearance, mp) and yields of the Suzukicoupling products 3a e and the ring-closed indazolo[3,2-a]isoquinolin-6-amines 1a e are summarized in Table 1. The reaction proceeds via formation of a reactive electrophilic nitrene which readily attacks the adjacent nucleophilic ring nitrogen atom to give a new five-membered ring. Formation of the new indazolo[3,2-a]isoquinoline ring system was supported by spectroscopic data (i.e., a downfield shift of the aryl protons in the 1 H NMR spectra in accordance with the extended aromatic delocalization and disappearance of the NO 2 absorption in the IR; fundamental change of the UV spectra of 1 related to those of 3). The new indazoloisoquinoline 1a, interestingly, exhibited fluorescence behavior with very strong emission intensity (Fig. 1). In acetonitrile, the absorption and fluorescence spectra show approximately mirror symmetry, with a stronger vibronic structure in the absorption spectrum a phenomenon which often occurs. The singlet energy is 289 kj mol 1 and does not change considerably with the nature of the solvent. Similarly, the fluorescence yield (/ f ), /$ - see front matter Ó 2013 Elsevier Ltd. All rights reserved.