SZTE TTIK Szervetlen és Analitikai Kémiai Tanszék

Méret: px

Mutatás kezdődik a ... oldaltól:

Download "SZTE TTIK Szervetlen és Analitikai Kémiai Tanszék"

Ábel Juhász
5 évvel ezelőtt
Látták:

SZTE TTIK Szervetlen és Analitikai Kémiai Tanszék MTA-SZTE Bioszervetlen Kémiai Kutatócsoport Intelligens fémkomplexek Csoportunk (eredetileg Biokoordinációs Kémiai Kutatócsoport néven) 1983- ban

Kutatásaink célja (i) rákellenes, antidiabetikus szerek kifejlesztése, azok biospeciációjának tanulmányozása, (ii) neurodegeneratív betegségekben felhasználható kelátterápiás szerek vizsgálata,

alkalmas eljárások kidolgozása környezetvédelmi célokra, valamint (vi) genetikai betegségek terápiájára is alkalmas biztonságosan működő mesterséges metallonukleáz enzimek kifejlesztése.

1 SZTE TTIK Szervetlen és Analitikai Kémiai Tanszék MTA-SZTE Bioszervetlen Kémiai Kutatócsoport Intelligens fémkomplexek Csoportunk (eredetileg Biokoordinációs Kémiai Kutatócsoport néven) ban alakult. Jelenlegi fő profilja a biomimetikus kis- és biológiai makromolekulák fémionokkal való kölcsönhatásának tanulmányozása. Kutatásaink célja (i) rákellenes, antidiabetikus szerek kifejlesztése, azok biospeciációjának tanulmányozása, (ii) neurodegeneratív betegségekben felhasználható kelátterápiás szerek vizsgálata, (iii) metalloenzimek funkcionális modelljeinek (katalizátorok) kifejlesztése gyakorlati felhasználás céljából, (iv) szelektív fémion-szenzorok kifejlesztése, (v) toxikus fémionok megkötésére alkalmas eljárások kidolgozása környezetvédelmi célokra, valamint (vi) genetikai betegségek terápiájára is alkalmas biztonságosan működő mesterséges metallonukleáz enzimek kifejlesztése. Csoportunkat 1999-től Kiss Tamás egyetemi tanár vezeti, annak jelenlegi minősített tagjai: Gajda Tamás egy. tanár, Gyurcsik Béla egy. docens, Enyedy Éva Anna, Jakusch Tamás, Jancsó Attila egy. adjunktusok, Szorcsik Attila tud. munkatárs, Czene Anikó és Dömötör rsolya tud. segédmunkatársak.

2 SZELEKTÍVE HATÓ RÁKELLEES VEGYÜLETEK A kutatási téma átfogó címében szereplő intelligens fémkomplexek alatt olyan koordinatív vegyületeket értünk, melyek valamilyen különleges képességgel bírnak, pl. képesek gyógyszerek szelektív célba juttatására, jelezni képesek létfontosságú/toxikus fémionok jelenlétét/koncentrációját, vagy pl. specifikusan képesek kötődni RS/DS makromolekulákhoz. A fenti képességek kialakítása gyakran a szupramolekuláris kémia határterületeire is elvezet bennünket. A kemoterápiás kezeléseket kísérő súlyos mellékhatások gyakran abból erednek, hogy a citotoxikus gyógyszer nem kellően szelektív, így az egészséges sejteket is károsítja. A szelektivitás növelésére célzott daganatterápiás mesterlövészekre van szükség. Ez lehetséges pl.: i) Dúsítással a tumorszövetekben a fokozott permeabilitás és visszatartás effektus révén (pl. human szérum albuminhoz, liposzómákhoz való kötődéssel). ii) A rákos sejtek felgyorsult osztódása révén fokozottan működő mechanizmusok gátlásával. iii) Prodrug stratégiával : az eredeti inaktív forma aktív hatóanyaggá metabolizálódik a rákos sejtben kémiai (pl. csökkentett ph, redukció), fizikai (pl. besugárzás) hatásra vagy enzimatikus úton. ph csökkenés redukció fény enzim A kutatás célja: Egyrészt olyan félszendvics [Ru(II)(h 6 -p-cimol)(l-l)z] típusú vegyületeket fejlesztünk, melyekben a Z egyfogú ligandum a hipoxiás szövetekre jellemző savasabb ph vagy fény hatására disszociál és ezáltal válik biológiailag aktívvá a fémkomplex. Másrészt vizsgáljuk együttműködő partnereink által fejlesztett szelektív (fémtartalmú) vegyületek oldatkémiáját, redoxi sajátságait, albuminhoz való kötődésük hatékonyságát. Együttműködő partnerek: University of Vienna (Austria)

3 LÉTFTSSÁGÚ (pl. Cu(II), Zn(II)) ÉS TXIKUS (pl. Cd(II), Hg(II)) FÉMIK DETEKTÁLÁSA FLURESZCES KEMSZEZRK SEGÍTSÉGÉVEL A létfontosságú nyomelemek (pl. Zn, Cu) alapvető szerepet játszanak az élettani folyamatokban. Homeosztázisuk felborulása ugyanakkor kapcsolatba hozható számos betegséggel, pl. a rákkal és több neurodegeneratív elváltozással is. Másrészt a toxikus fémionok (Cd, Hg) megjelenése jelentős egészségügyi és környezeti kockázatot jelent. E fémionok alacsony koncentrációban történő, szelektív kimutatása számos előnnyel járhat. Így pl. segítheti a toxikus fémion-szennyezések és mérgezések kimutatását, a fémionokkal kapcsolatos sejtfunkciók tanulmányozását, de alkalmas lehet bizonyos betegségek diagnosztizálására is. Az elegendően nagy érzékenységű, de ugyanakkor in vivo alkalmazást lehetővé tevő jelzésre talán a fluoreszcens kemoszenzorok a legalkalmasabbak. Ezért kutatásaink célja olyan fluoreszcens kemoszenzorok (fémion-kötő és fluorofór molekularészt is tartalmazó anyagok) tervezése, előállítása és tanulmányozása, melyek a fémionok vagy fémkomplexek megjelenését szelektíven képesek fizikailag mérhető jellé alakítani. A fémion megkötéséért felelős molekularészként nagy fémionaffinitású ligandumokat (makrociklikus vagy tripodális vegyületek, ill. peptidek) alkalmazunk. A hasonló kémiai sajátságú fémionok (pl. Zn(II) vs. Cd(II), Hg(II)) megkülönböztetésére azok eltérő koordinációs geometriai és donorcsoport preferenciáit használjuk fel. E fluoreszcens kemoszenzorok racionális tervezése nem csak a fémionok kimutatásának szelektivitását növelheti, de elősegítheti a sejtbe (sejtalkotókba) való célzott bejuttatásukat is. Együttműködő partnerek: University of Sofia (Bulgaria), Lézer- és plazma spektroszkópiai Kutatócsoport (SZTE)

4 I Resin / Silica IF IF MTA-SZTE Bioszervetlen Kémiai Kutatócsoport: Intelligens fémkomplexek LÉTFTSSÁGÚ (pl. Cu(II), Zn(II)) ÉS TXIKUS (pl. Cd(II), Hg(II)) FÉMIK DETEKTÁLÁSA FLURESZCES KEMSZEZRK SEGÍTSÉGÉVEL Példák a már vizsgált rendszerekre: 2 2 M [Cu(II)]/[ivo3] Egy fluorofór alegységekkel szubsztituált ciklénszármazék fluoreszcencia intenzitása jelentősen megnő réz(ii) jelenlétében. Hullámhossz (nm) EX = 278 nm EM = 308 nm H H H H S - Cd 2+ Cd 2+ Cd 2+ Cd 2+ H H H H S - H H H Linker 1200 Ligand Cd EM (nm) Egy tirozin oldalláncokat tartalmazó immobilizált peptid fluoreszcencia intenzitása lecsökken kadmium(ii) koordinációjakor).

5 LÉTFTSSÁGÚ (pl. Cu(II), Zn(II)) ÉS TXIKUS (pl. Cd(II), Hg(II)) FÉMIK DETEKTÁLÁSA FLURESZCES KEMSZEZRK SEGÍTSÉGÉVEL Példák néhány vizsgálni tervezett rendszerre: Fluorophore Fluorophore H HR D H H HR D H D = Fluorophore = H HS H éhány tripodális platformra felépített fluoreszcens kemoszenzor. A fluorofór egység a detektálást, a variábilis fémkötő alegység a szelektivitást teszik lehetővé. D R = H, Fluorophore, 2 Lys Cys Me Cys Trp EX = 285 nm Dansyl EM = 530 nm Toxikus fémionok érzékelésére alkalmas elágazó láncú peptid (a láncok végére beépített fluorofor csoportok közötti rezonancia energia transzfer (FRET) biztosítja az optikai választ). Cys Trp EX = 285 nm

SZELEKTÍV MEGKÖTŐDÉS BILÓGIAI MAKRMLEKULÁK Tioflavin T kötödése egy b-amiloid-szerű b2 mikro-globulin oligomerhez Kutatásaink egyik részében az RS és DS molekulákkal (szekvencia)szelektív

6 SZELEKTÍV MEGKÖTŐDÉS BILÓGIAI MAKRMLEKULÁK Tioflavin T kötödése egy b-amiloid-szerű b2 mikro-globulin oligomerhez Kutatásaink egyik részében az RS és DS molekulákkal (szekvencia)szelektív kölcsönhatást kialakítani képes vegyületeket vizsgálunk, melyek igen hasznos alegységek lehetnek pl. gyógyszermolekulák szelektív célbajuttatása, vagy szelektív hatású mesterséges enzimek kialakítása céljából. Munkánk során a célmolekulák (RS, DS) kémiai sajátságait figyelembe vevő racionális tervezés révén kívánunk előállítani olyan vegyületeket és fémkomplexeket, melyek képesek erős, szelektív, ugyanakkor reverzibilis kölcsönhatást kialakítására, melyet oldatkémiai módszerekkel tanulmányozunk. Együttműködő partnerek: University of Turku (Finland), SZTE ÁK rvosi Vegytani Intézet

7 SZELEKTÍV MEGKÖTŐDÉS BILÓGIAI MAKRMLEKULÁK Egy az RS -UUszekvenciáján szelektíven megkötődni képes kétmagvú cink(ii) komplex Az Alzheimer-kór kialakulásában szerepet játszó b-amiloid aggregálódásának követése fontos a jelenség megértése céljából. Erre jelenleg a tioflavin T színezéket használják, amely az aggregálódott peptid b-redőzött szerkezetében kötődik oly módon, hogy a molekula konformációváltozásának hatására megnövekszik annak fluoreszcenciája. Feltételezésünk szerint azonban ez a konformációváltozás nem feltétlenül csak az aggregáció hatására következhet be, így a módszer nem tökéletes annak követésére. Direkt fluorimetria és kisszögű fényszórás módszerekkel igazolnánk hipotézisünket, illetve a protokoll vagy a színezék módosításával tökéletesítenénk a módszert.

VÁLGATTT KÖZLEMÉYEK V. Pichler, J. Mayr, P. Heffeter,. Dömötör, É.A. Enyedy, G. Hermann, D. Groza, G. Köllensperger, M. Galanksi, W. Berger, B.K. Keppler, C.R.

Hietamaki, H. Lönnberg: Zn(II)-complexes of di- and trinucleating azacrown ligands as base moiety selective cleaving agents of RA 3', 5'-phosphodiester bonds: binding to guanine base. ChemBioChem.

Fülöp, D. Simon, Z. Bozsó, T. Kiss: Two pyridine derivatives as potential Cu(II) and Zn(II) chelators in therapy for Alzheimer s disease. Dalton Trans. (2010) 1302. ELÉRHETŐSÉG Prof. Dr.

8 VÁLGATTT KÖZLEMÉYEK V. Pichler, J. Mayr, P. Heffeter,. Dömötör, É.A. Enyedy, G. Hermann, D. Groza, G. Köllensperger, M. Galanksi, W. Berger, B.K. Keppler, C.R. Kowol: Maleimide-functionalised platinum(iv) complexes as synthetic platform for targeted drug delivery. Chem. Com. 49 (2013) Q. Wang, E. Leino, A. Jancsó, I. Szilágyi, T. Gajda, E. Hietamaki, H. Lönnberg: Zn(II)-complexes of di- and trinucleating azacrown ligands as base moiety selective cleaving agents of RA 3', 5'-phosphodiester bonds: binding to guanine base. ChemBioChem. 9 (2008) T.A. Lönnberg, M. Helkearo, A. Jancsó, T. Gajda: Mimics of small ribozymes utilizing a supramolecular scaffold. Dalton Trans. (2012) A. Lakatos, E. Zsigó, D. Hollender,.V. agy, L. Fülöp, D. Simon, Z. Bozsó, T. Kiss: Two pyridine derivatives as potential Cu(II) and Zn(II) chelators in therapy for Alzheimer s disease. Dalton Trans. (2010) ELÉRHETŐSÉG Prof. Dr. Kiss Tamás egyetemi tanár, a kutatócsoport vezetője tkiss@chem.u-szeged.hu telefon: (+36) Dr. Gajda Tamás (gajda@chem.u-szeged.hu) Dr. Enyedy Éva (enyedy@chem.u-szeged.hu) Dr. Jakusch Tamás (jakusch@chem.u-szeged.hu) Dr. Jancsó Attila (jancso@chem.u-szeged.hu)

Hasonló dokumentumok

SZTE TTIK Szervetlen és Analitikai Kémiai Tanszék

SZTE TTIK Szervetlen és Analitikai Kémiai Tanszék MTA-SZTE Bioszervetlen Kémiai Kutatócsoport Gyógyhatású vegyületek Csoportunk (eredetileg Biokoordinációs Kémiai Kutatócsoport néven) 1983- ban alakult.