Verkhratsky, Butt 2012

Átírás

1 Verkhratsky, Butt 2012 Quarles 2007

2 Wilder Graves Penfield , kanadai idegsebész 1932: a mielint oligodendrociták képzik, nem az axon 1 oligo : 50 axont is burkolhat

3 1878, Louis-Antoine Ranvier, dicovered the nodes of Ranvier Golgi mitkokondriumok axonok myelinhüvellyel myelinált axon, Schwann sejttel Több axonnal kapcsolatban álló oligodendrocita

4 Mielin-hüvely Mielin-hüvely Ranvier-féle befűződés Axon vezetés sebessége lehet akár 100 m/sec (360 km/óra) Gerinctelenekben: vezetési sebesség növelése az axon-átmérő növelésével. Max. Vezetési sebesség ~ 25 m/sec (90 km/óra)

5 Oligodendrociták Mielináció 2 modellje

6 Schwann sejt Connexin32 - főleg paranodális régióban és a Schmidt- Lanterman incisures területén - rés-kapcsolatok a myelinben (Smidht- Lanterman incisures) - Schwann sejtek között is - X-kromoszómás Cx32 mutációk: Charcot- Marie-Tooth disesaseben - Cx32 KO egér hasonló fenotípus Compact myelin: halvány lila, ami teljesen leszigeteli az axont, citoplazma-mentes Non-compacted myelin: sötét lila, csatornarendszer, melyen át a periaxonális térhez metabolitok juthatnak el: - SLIs: Schmidt Lanterman incisures és paranodális régiók Nave 2010

7 Perifériás mielin : Schwann-sejt; idegi léc eredet * * bazális membrán * Taveggia 2007 b proteo l Oligodendroglia körül CNS-ben: nincs bazális membrán!!

8 axon tápanyagellátása

9 Baumann Phys.Rev.

10 Oligodendrociták (ODC) és oligodendroglia-progenitorok (OPC) Markerek - NG2 - PDGFRa - OLIG2 - SOX10 - O4 - MBP - Nkx2.2 - CA II - CNP - Kir4.1 - MAG - MOG - NogoA - PLP - RIP - TPP/p25 - O1 - GalC - Cx32 Bradl, Lassmann 2010

11 Oligo-progenitor markerek: GD3 gangliozid NG2 kondroitin-szulfát proteoglikán, PDGF-alphaR Érett oligo- markerek: O4, MBP, PLP, MAG, MOgp, GalC, NogoA, FGF2, PDGF CNTF, Neuregulin (GGF) NT3 (TrkC); IGF-1 Neuregulin Baumann Phys.Rev. GABA A, D 3 R, AMPAR

12 Ventral origin of PDGFRα-positive oligodendrocyte precursors. Richardson WD et al. (2006) Oligodendrocyte wars Nat. Rev. Neuro. 7: doi: /nrn1826

13 előagyban gerincvelőben Oligodendrocita progenitorok (OPC) eredete - korai embrionális korban: velőcső ventrális neuroepitéliumának azon doménjében, ahol először a motoneuronok keletkeznek - késői embrionális/korai posztnatális korban: dorzális gerincvelő OPC sejtek innen migrálnak a gerincvelő teljes területére és végül myelináló ODC-vá differenciálódnak ezek adják a teljes gerincvelői OPC pool %-át - 1. hullám: az előagyban az első OPCk a mediális gangliondombokban és az anterior entopedunculáris area területéről - 2. hullám: OPCk a laterális és/vagy caudális gangliondombokban - 3. hullám: OPCk a posztnatális cortexben a teljes embrionális/posztnatális telencephalon területét ellátják, beleértve a cortexet D. Richardson et al., Nat. Rev. Neurosci. 2006; 7: 11 Nicoletta Kessaris et al. 2006

14 Oligodendrociták (ODC) és progenitorok (OPC) fejlődése * Nishiyama 2009

15 Glia-hálózat kialakulása Fimbriaformation Sorba-rendeződés; Egyedi differenciáció Baumann Phys.Rev.

16 Poly-dendrociták

17 Oligodendrocita progenitor II. típusú asztrocita 5 napos patkány, látóideg 1983, Martin C. Raff Type 1. astrocyte Type 2. astrocyte: A2B5+, GFAP+ A2B5 4 hetes, passzált tenyészet GFAP A2B5: sejtfelszíni gangliozid epitop - gangliozid: glikoszfingolipid+sziálsav - eredetileg csirke embrionális retina elleni immunizáltatásból származó antitest - megjelöl: thymus epitélt, pancreas szigetsejteket, agyban: retina neuronokat és bipotens glia progenitorokat a látóidegben

18 Oligodendrocita progenitor II. típusú asztrocita O2A progenitorok izolálása perinatális patkány látóidegből (később kisagyból, cortexből, gerincvelőből is) 1983, Martin C. Raff Izolálás után 1 nappal. 70% O2A progenitor, 30% type-2 asztrocita Izolálás után 3 héttel, 90% GFAP+ type- 2 asztrocita A2B5- A2B5+ Liu, Rao

19 Mielináció az emberi agy különböző régióiban Baumann Phys.Rev.

20 Myelin-képzés szigorúan szabályozott folyamat: Az oligodendroglia képzés és differenciálódás plasztikus folyamat Idegi aktivitás-függő mielinizáció Aktivitás-függő fehérállomány vastagság Állandóan jelen levő OPC-készlet Megnövekedett OPC-képződés/vándorlás sérülés hatására axon felszíni receptorok/adhéziós molekulák: Jagged via Notch PSA-NCAM LINGO-1 (Leu-rich repeat and Ig containing Nogo-receptor interacting pr.1) OPC differenciációt vagy mielinációt gátolnak szekretált molekulák: GPCR ligandumok molekulárisan nem azonosított ( orfán GPRC17 K.O. Egérben súlyos mielinációs deficit) LIF PDGF ATP, GABA, Glutamát (ionotróp és metabotróp receptorokon át is hathatnak) Neuregulin axon-aktivitás: OPC-ken feszültség-függő Na + és K + csatornák feszültség-stimulusra EPSP -szerű depolarizáció (érett, mielináló oligodendrocitában nincs!) Külső stimulusok másképp hatnak a progenitor, prekurzor és érett (mielináló) oligodendrocitákra a környezet aktivitása szabályozza a proliferáció / differenciáció / meilinizáció mértékét. B Emery Science 2010;330:

21 Az oligodendroglia differenciálódás és mielin-képzés szabályozása B Emery Science 2010;330: Korai sejtsors elköteleződés Progenitor-státusz fenntartása Notch Nkx2.2 (ventrál pozícionális homeobox protein ); Olig2 (basic helix-loop-helix TF) : ventrális szubventrikuláris progenitorok elköteleződése (neuroblast/oligoblast) kivándorlás a germinatív régióból Hes5, Id2/4 (HLH transkripciós inhibitor), Sox5/6 (SRY-related HMG-box protein 5,6), Tcf4 (bhlh TF) Külső jelek hatására gén-aktiváció változik Oligodendroglia differenciálódás YY1 (GLI-Kruppel class of zinc finger proteins), HDAC, Olig1 (basic helix-loop-helix TF), Sox10 (SRY-related HMG-box protein 10), MRF (myelin gene regulatory factor), MicroRNS-ek (mir219, mir338)

22 Demielinizációs kórképek Elsődleges ok (??) genetikai oligodendroglia probléma (ritka); a hajlam vizsgálandó sérülés idegsejt/rost-pusztulás mielin lebomlás Sclerosis multiplex Gerincvelő és agyi sérülések

23 mielin-komponensek idegsejtekre gyakorolt hatásai mielin-komponensek immunológiailag idegen anyagként viselkednek Gyulladás perifériás immunsejtek az agyban autoimmun kórképek öngerjesztő védekező folyamatok: a mielin-komponensek antigénként szolgálnak : Fokozódó mielin-pusztulás csupasz axonok pusztulása kiterjedő neuropathia axon-növekedés gátlása

24 Remielinizációs stratégiák Tünetek csökkentése Plasmaferezis; szteroid gyulladás-gátlás; immunszuppresszió Idegi aktivitás fokozása; fiziko-terápia Sejtterápiás próbálkozások Oligodendroglia irányban elkötelezett ős/progenitor sejtek implantációja in vitro szép mielin, de in vivo...? Beteg környezet nem támogatja a mielin-képzést Mesenchimális őssejtek gyulladás gátlás, regenerációs kapacitás fokozása Neuron-degeneráció mérséklése Mielin-törmelék neuropathia-s hatásainak csökkentése

25 Humanized mice *glial progenitors from aborted human fetuses *PSA-NMCAM- and A2B5+ magnetic separation *shi/shi x rag2/-/- myelin and immunodeficient mice *transplantation of newborn mice ( cells into cortex) *at 130 days mice started to dye MBP, myelin basic protein Cerebellum of a one year old myelin-mutant mouse transplanted with human precursor cells. Since the mutant mouse s own cells cannot make MBP, (shiverer) all the myelin has been produced by the human cells. Nuclei/Human cells/mbp Steven Goldman, Martha Windrem et al Nikon; MBP/GFAP/Hoechst