Az oligodendroglia sejtek biológiája

Átírás

1 Az oligodendroglia sejtek biológiája

2 Az érett oligodendrocita 1 oligo : 50 axont is burkolhat Vég-differenciált, osztódásra, vándorlásra képtelen sejt

3 Mielin-hüvely Mielin-hüvely Ranvier-féle befűződés Axon vezetés sebessége lehet akár 100 m/sec (360 km/óra) Gerinctelenekben: vezetési sebesség növelése az axon-átmérő növelésével. Max. Vezetési sebesség ~ 25 m/sec (90 km/óra)

4 Mielinizáció folyamata 1. axon-választás: méret? PNS: 1 um 2 ; CNS: d= nm (!) Simons and Lyons, körbe-tekeredés glikokálix csökkentés 3. kompaktálás: A citoplazma kipréselése: MBP-háló kapcsolja össze a két citoplazmatikus felszínt Ioannidou et al., PLoS One. 2012

5 Baumann Phys.Rev.

6 Mielináció az emberi agy különböző régióiban Baumann Phys.Rev.

7 Rowitch and Kriegstein; 2010, Nature Rev.Neursci.

8 egér gerincvelő: oligodendrocita prekurzorok 85%-a a ventrális szubventrikuláris zónában keletkezik (E)12.5 től (1). E15-től egy másik oligodendroglia generációs hullám indul a dorzálisabb régiókból (2). egér előagy: elsőként a ventrális gangliondomb generál oligodendrocita prekurzorokat E12.5 (1), majd a laterális gangliondomb területén is megindul az OPCs képzés, néhány nap késéssel (2), a kérgi prekurzorok főként a születés után zajlik (3). Richardson, et al., Nature Reviews Neuroscience 7, ;2006)

9 Oligo-progenitor markerek: GD3 gangliozid NG2 kondroitin-szulfát proteoglikán, PDGF-aR, Olig2 (ventrális OPC) Érett oligo- markerek: O4, MBP, PLP, MAG, MOgp, GalC, NogoA, FGF2, PDGF CNTF, Neureg. (GGF) T 3 NT3 (TrkC); IGF-1 T 3 Baumann Phys.Rev. GABA A, D 3 R, AMPAR, NMDAR

10 Glia-hálózat kialakulása Fimbriaformation Sorba-rendeződés; Egyedi differenciáció Baumann Phys.Rev.

11 Az oligodendroglia differenciálódás és mielin-képzés szabályozása B Emery Science 2010;330: Korai sejtsors elköteleződés Progenitor-státusz fenntartása Notch Nkx2.2 (ventrál pozícionális homeobox protein ); Olig2 (basic helix-loop-helix TF) : ventrális szubventrikuláris progenitorok elköteleződése (neuroblast/oligoblast) kivándorlás a germinatív régióból Hes5, Id2/4 (HLH transkripciós inhibitor), Sox5/6 (SRY-related HMG-box protein 5,6), Tcf4 (bhlh transzkripc Külső jelek hatására gén-aktiváció változik Oligodendroglia differenciálódás YY1 (GLI-Kruppel class of zinc finger proteins), HDAC, Olig1 (basic helix-loop-helix TF), Sox10 (SRY-related HMG-box protein 10), MRF (myelin gene regulatory factor), MicroRNS-ek (mir219, mir338)

12 Myelin-képzés szigorúan szabályozott folyamat: szabályozás mechanizmusai nem tisztázottak axon felszíni receptorok/adhéziós molekulák: Jagged via Notch PSA-NCAM LINGO-1 (Leu-rich repeat and Ig containing Nogo-receptor interacting pr.1) Neuregulin periférán a (Schwann-sejt) mielinációt serkenti OPC differenciációt vagy mielinációt gátolnak szekretált molekulák: GPCR ligandumok molekulárisan nem azonosított ( orfán GPRC17 K.O. Egérben súlyos mielinációs deficit) LIF PDGF ATP, GABA, Glutamát (ionotróp és metabotróp receptorokon át is hathatnak) axon-aktivitás: OPC-ken feszültség-függő Na + és K + csatornák feszültség-stimulusra EPSP -szerű depolarizáció (érett, mielináló oligodendrocitában nincs!) Külső stimulusok másképp hatnak a progenitor, prekurzor és érett (mielináló) oligodendrocitákra a környezet aktivitása szabályozza a proliferáció / differenciáció / meilinizáció mértékét. Az oligodendroglia képzés és differenciálódás plasztikus folyamat Idegi aktivitás-függő mielinizáció Aktivitás-függő fehérállomány vastagság Állandóan jelen levő OPC-készlet Megnövekedett OPC-képződés/vándorlás sérülés hatására B Emery Science 2010;330:

13 Demielinizációs kórképek Sclerosis multiplex Gerincvelő és agyi sérülések Elsődleges ok (??) genetikai oligodendroglia probléma (ritka); de a hajlam vizsgálandó mielin-sérülés Gyulladás perifériás immunsejtek az agyban öngerjesztő védekező folyamatok, amelyekben a mielin-komponensek antigénként szolgálnak Fokozódó mielin-pusztulás csupasz axonok pusztulása kiterjedő neuropathia axon-növekedés gátlása

14 Remielinizációs stratégiák Tünetek csökkentése Plasmaferezis; szteroid gyulladás-gátlás; immunsuppressio Idegi aktivitás fokozása; fiziko-terápia Sejtterápiás próbálkozások Oligodendroglia irányban elkötelezett ős/progenitor sejtek implantációja in vitro szép mielin, de in vivo...? Beteg környezet nem támogatja a mielin-képzést Mesenchimális őssejtek gyulladás gátlás, regenerációs kapacitás fokozása Neuron-degeneráció mérséklése Mielin-törmelék neuropathia-s hatásainak csökkentése