A gesztációs diabétesz, mint a 2-es típusú diabétesz és a metabolikus szindróma előfutára

A gesztációs diabétesz, mint a 2-es típusú diabétesz és a metabolikus szindróma előfutára Doktori tézisek Dr. Madarász Eszter Semmelweis Egyetem Klinikai Orvostudományok Doktori Iskola Témavezető: Dr. Kerényi Zsuzsa, főorvos, az orvostudományok kandidátusa Hivatalos bírálók: Dr. Somogyi Anikó, egyetemi tanár, Ph.D, az MTA doktora. Dr. Hidvégi Tibor, osztályvezető főorvos, Ph.D. Szigorlati bizottság elnöke: Szigorlati bizottság tagjai: Prof. Dr. Gerő László, az MTA doktora Prof. Dr. Farsang Csaba, az MTA doktora Dr. Hosszúfalusi Nóra Ph.D. Budapest 2009

BEVEZETÉS A gesztációs diabétesz (GDM) az adott terhesség során jelentkező, vagy először annak kapcsán diagnosztizált szénhidrátanyagcsere-zavar. A gesztációs diabétesz pontos incidenciája nem ismert. Előfordulását jelentősen befolyásolja a vizsgált populáció etnikuma, életkora, a szűrés (teljeskörű vagy rizikószűrés) és diagnózis módja (diagnosztikus vércukorértékek). A legfrissebb magyar, validáltan teljeskörű szűrés eredménye alapján előfordulása hazánkban 6,4 % - magas. Az asszonyok döntő többsége elsődlegesen a szülési kor kitolódása miatt nem tartozik az alacsony kockázatú csoportba. A GDM jelentőségét az adja, hogy növeli az adott terhesség során mind a magzati, mind az anyai szövődmények előfordulását. A szülést követően az élet későbbi szakaszában pedig, gyakrabban alakul ki 2- es típusú cukorbetegség és a szív- és érrendszeri betegségek kialakulásának kockázata is emelkedett. Korunk preventív szemléletének megfelelően a gesztációs diabétesszel kapcsolatos vizsgálatok egyre inkább az élet későbbi szakaszában bekövetkező (esetleg még visszafordítható) kórmegelőző állapotok feltárására irányulnak. A gesztációs diabétesz modellként szolgálhat a kardiovaszkuláris szempontból nagy kockázatú, de még definitív megbetegedéstől mentes populáció számára. A (volt) gesztációs diabéteszes asszonyok csoportjában, kóros szénhidrát anyagcserével, inzulin rezisztenciával, elhízással és megnövekedett kardiovaszkuláris mortalitási és morbiditási kockázattal járó, napjainkban is sokat vizsgált mutatók: a D-vitamin-hiány, az osteoprotegerin, a TNF-alfa ill. a zsírszövet által termelt hormonok (adipocitokinek: leptin, adiponectin, resistin, ghrelin) vérszintje, az érelmeszesedés korai biológiai és biokémiai markerei: az endothel diszfunkció, gyulladásos és véralvadási folyamatok résztvevői. Az utóbbi években több randomizált, kontrollált vizsgálat eredménye igazolta, hogy GDM-et követően a később kialakuló diabétesz előállapotának tartott emelkedett éhomi vércukor vagy csökkent glukóztolerancia cukorbetegséggé konvertálódásának aránya, életmód változtatással, a testsúly csökkentésével és a fizikai aktivitás növelésével és/vagy gyógyszeres beavatkozással (metformin, pioglitazon) megelőzhető, vagy kialakulásának folyamata lassítható. A fentiek mellett, a szülőképes korú, diabéteszes női populáció legalább 1/3-nál korábban, terhessége során gesztációs diabéteszt diagnosztizáltak, így a későbbi diabétesz kialakulásának megelőzése vagy progressziójának lassítása mindenképpen jelentős és költséghatékony népegészségügyi feladat lehet. 2

Célkitűzések Munkánk során célul tűztem ki: 1. a szénhidrátanyagcsere-zavar (2-es típusú diabétesz, IFG, IGT), előfordulási gyakoriságának vizsgálatát; 2. a kialakuló szénhidrátanyagcsere-zavar terhesség kapcsán észlelhető előjelzőinek felkutatását; 3. a metabolikus szindróma gyakoriságának vizsgálatát három, a világirodalomban használt, és egy, a Magyar Diabetes Társaság Metabolikus Munkacsoportja által meghatározott kritériumrendszer szerint; 4. az éhomi szérum leptin és 75 g ogtt során mérhető leptin értékek és meghatározóik vizsgálatát; 5. az éhomi szérum adiponectin és meghatározóinak vizsgálatát; 6. az éhomi szérum resistin és meghatározóinak vizsgálatát; 7. az éhomi szérum osteoprotegerin meghatározását és összefüggései elemzését szív-és érrendszeri betegségek kockázati tényezőivel. négy évvel gesztációs diabétesszel szövődött terhességet követően. 3

BETEGEK, MÓDSZEREK Módszerek Vizsgált személyek 200, előzetesen munkacsoportunk gondozásában, gesztációs diabétesz diagnózissal, 1996-1998 között szült asszony adatait dolgoztuk fel. A terhességi cukorbetegség az akkor érvényes WHO (1985) kritériumokon alapult. A gesztációs csökkent glukóztoleranciát a WHO ajánlása alapján gesztációs diabétesznek tekintettük és akként kezeltük. 2000-ben vizsgálatra hívtuk vissza az asszonyokat, 105 (52,5%) töltötte ki a levélhez csatolt postai kérdőívet, a postai kérdőívet visszaküldők közül 68 asszony (34% a teljes csoportból) jelent meg a vizsgálatokon. Kontrollként 39 asszonyt, egészségügyi dolgozókat, és ismerőseiket választottunk. Beválasztási kritérium volt: legalább egy szülés, mely kapcsán 75g ogtt történt a terhesség 24-28 hetében, és annak eredménye szénhidrátanyagcsere-zavart nem igazolt. A kontroll és előzőleg gesztációs diabéteszes asszonyokat megegyező protokoll szerint vizsgáltuk. A vizsgálat megkezdése előtt a vizsgált személyek minden esetben beleegyező nyilatkozatot írtak alá. A vizsgálati terv A megjelenés alkalmával, az asszonyokkal személyes beszélgetés során egy, a levélben elküldöttnél részletesebb kérdőívet töltöttünk ki. A vizsgálat tárgyát képező (GDM) terhesség alatti eredményeket részben a terhesség adatait tartalmazó gondozási kartonok, kórlapok, lázlapok, részben a betegek rendelkezésére álló egyéb egészségügyi dokumentációjának feldolgozásával rögzítettük. Fizikális vizsgálat történt, melynek kapcsán mértük a testmagasságot, a testsúlyt, a derék- és csípőkörfogatot, testzsír arányt, valamint a vérnyomást. Laboratóriumi vizsgálatok Vérvétel történt 12 órás éhezést követően glukóz, HbA1c, inzulin, C-peptid, vérlipidek (koleszterin, HDL-koleszterin, LDL-koleszterin és triglicerid), kreatinin, gamma-gt, húgysav, fibrinogén, PAI-1, adipocitokinek és gyulladásos markerek (leptin, adiponectin, resistin, osteoprotegerin, CRP) meghatározására. A HbA1c vizsgálatára kapilláris mintát használtunk (Diamat BioRad). Az inzulin meghatározása heparinozott vérvételi csőből nyert 4

plazmából (RK-400M, Izotóp Intézet, Budapest), a C-peptid (BioChem ImmunoSystems, Italia, Bologna) és a leptin (LINCO, Research, USA) egyaránt RIA, az osteoprotegerin (Biomedica, Germany) és adiponectin, resistin (Quantikine ELISA, R&D System, Europe Ltd), meghatározása pedig mindhárom esetében szérumból ELISA módszerrel történt. Előzőleg nem ismert diabétesz esetében 75 g ogtt történt: 30 percenként a 240. percig - ismételt vérvétellel. A szénhidrát anyagcsere állapotát az 1999-es WHO kritériumok szerint klasszifikáltuk. Az inzulin rezisztenciát a Homeostasis Model Assessment (HOMA), vagy HOMA inzulin szenzitivitás (HOMA2-%S), a β-sejt funkciót a HOMA β-sejt funkció (HOMA2-%B) kalkulátorok segítségével határoztuk meg (HOMA2 calculator v2.2; Diabetes Trials Unit, University of Oxford, Oxford, UK). Az inzulin elválasztás becslésére az inzulinogén indexet alkalmaztuk (inzulin 30perc -inzulin éhomi )/(glukóz 30perc -glukóz éhomi ). 24 órás gyűjtött vizeletből végeztük az albuminürítés vizsgálatát (immunturbidimetria). A metabolikus szindróma Munkánk során három (WHO, ATP III., IDF), jelenleg világszerte illetve egy, hazánkban (MDT - Metabolikus Munkacsoport) elfogadott és használt kritérium szerint is megvizsgáltuk a metabolikus szindróma prevalenciáját az előzőleg gesztációs diabéteszes betegek és kontroll csoportunk esetében. Statisztika A statisztikai elemzéshez az SPSS 14.0 szoftvert használtuk. A folyamatos változók normál eloszlású értékeit számtani középként [± SD], nem normál eloszlás esetében mediánként [interquartilis tartomány], a kategorikus változókat esetszámként (N) vagy előfordulásuk százalékos arányában adtuk meg. Amennyiben a paraméterek eloszlása ezt megkívánta, logtranszformációt végeztünk. Két adatcsoport összehasonlítására folytonos változók esetén kétmintás t-próbát vagy Mann- Whitney U-tesztet, kategórikus változók esetén Fisher-exakt tesztet vagy chi 2 tesztet (ill. trendanalízist) használtunk. Amennyiben szignifikáns különbség mutatkozott az előzőleg GDM ill. kontroll (rész)csoportok között korban ill. testtömegindexben (BMI), akkor az összehasonlítást BMI-re ill. korra igazítva is elvégeztük, a folyamatos változók esetében többszörös lineáris regressziót, míg a kategorikus változók esetében többszörös logisztikus regressziót alkalmazva. A GDM-et követő 2-es típusú diabétesz előfordulása, ill. az éhomi leptin, az adiponectin, a resistin, és az osteoprotegerin (függő változó) és az egyéb változók közötti kapcsolat 5

vizsgálatához egyváltozós és többváltozós logisztikus regressziót alkalmaztunk (a független változók automatikus kiválasztásával). A független változók és a függő változó közötti összefüggéseket esélyhányadosként (OR) és 95% konfidencia intervallumként adtuk meg. Az éhomi és az ogtt 90. percében levett leptin értékek meghatározóinak vizsgálata többszintű longitudinális modell segítségével történt. Ez a módszer figyelembe veszi, hogy az éhomi és a 90 perces értékek egy személyre vonatkoznak, és ezen értékek kapcsoltságát figyelembe véve történik a konfidencia intervallumok számítása is. Az éhomi értékek független meghatározóit főhatásként léptettük be a modellekbe, majd a vizsgált paraméterek időinterakcióit egyesével vizsgálva választottuk ki a végső modellbe kerülő változókat. Végül a nem szignifikáns változókat egyesével eltávolítottuk úgy, hogy a modell jellemzésére használt információs kritériumot minimalizáljuk. Szignifikánsnak különbségnek tekintettük, ha a kétoldalú P <0,05 volt. EREDMÉNYEK 200, korábban gesztációs diabéteszes (terhessége során inzulinnal kezelt: 96 [48%]) asszonyt kértünk fel a levélben kiküldött kérdőív kitöltésére és vizsgálatra. 105 (53%) asszony válaszolt, 68 vizsgálata történt meg. Nem találtunk különbséget a kérdőívet visszaküldő és a nem válaszoló asszonyok terhesség alatti adataiban (életkor, a GDM terhesség alatti diagnózisának ideje, a terhesség alatti diagnosztikus ogtt éhomi és 120 perces vércukor értéke, a terhesség előtti BMI, a terhesség alatti testsúlygyarapodás és a terhesség alatti inzulinkezelés). A nem válaszoló asszonyok szénhidrát-anyagcsere állapotáról nem volt adatunk. Nem találtunk különbséget a vizsgálaton megjelent (68/105) és a csak kérdőívet kitöltő (37/105) asszonyok között a fenti terhesség alatti adatokat, valamint a jelenlegi BMI-t és dohányzási szokásokat elemezve. Aki részt vett a vizsgálaton, az többször szült (2,1 [0,9] vs. 1,8 [0,9]; P= 0,049) és gyakoribb volt családi anamnézisében a diabétesz előfordulása (71 % vs. 42 %; P=0,006). A szénhidrátanyagcsere-zavar terhesség alatti prediktorai A terhességük során inzulinnal kezelt GDM asszonyok csoportjában gyakoribb volt a GI előfordulása (63%) a terhessége alatt csak diétával egyensúlyban tartható csoporttal szemben (24%; P=0,002). A terhesség alatti inzulinkezelés ténye (GDM-I) csaknem tízszeresére növelte átlagosan 4 évvel a szülést követően a diabétesz (OR: 9,4 [95 % CI: 1,9 46,5]; P= 0,004), és ötszörösére a későbbi glukózintolerancia kialakulásának kockázatát (OR: 5,0 [1,8 14,1]; P=0,003). Többszörös logisztikus regressziós analízist alkalmazva a GDM 6

diagnózisakor mért éhomi vércukorszint mértéke volt a GDM-et követően kialakuló szénhidrátanyagcsere-zavar terhesség alatti független meghatározója (R 2 : 0,13; P=0,002). Szénhidrátanyagcsere-zavar gesztációs diabéteszt követően A vizsgálaton megjelent 68, előzőleg GDM asszony kissé idősebb volt, és rövidebb idő telt el a GDM terhességet követő szüléstől, mint a 39, terhessége alatt szénhidrát-anyagcsere szempontjából egészséges kontroll asszony esetében [3,6 ± 0,8 év vs. 8,1 ± 5,1 év (P<0,0001)]. Háromszor gyakoribb volt (43 % [29/68]) vs 15 % [6/39]; P=0,004), a glukózintolerancia (T2DM, IFG és IGT együttesen) előfordulása az előzőleg GDM asszonyok között, és 2-es típusú diabétesz (21%) csak körükben fordult elő, különbség BMI-re igazítást követően is szignifikáns maradt. Szignifikánsan magasabbak voltak mind az éhomi, mind az ogtt során mért éhomi és 120 perces vércukor és plazma inzulin értékek a kontroll csoporthoz viszonyítva. A HOMA - inzulin érzékenységi index, magasabb, az inzulinogén index alacsonyabb volt, inzulinrezisztenciára utalva (1. táblázat). 7

1. táblázat. Szénhidrát-anyagcsere jellemzői és kardiovaszkuláris kockázati tényezők Előzőleg GDM Kontroll P P* N 68 39 Kor (év) 36,1±6,0 33,6±5,9 0,043 Követési idő (év) 3,5±0,6 8,2±5,1 0,0001 Testtömegindex (kg/m 2 ) 26,1 [7,7] 22,9 [4,8] 0,001 Derékkörfogat (cm) 85 [20] 75 [14] 0,001 0,26 Derék/csípő-hányados 0,83±0,07 0,77±0,07 0,0001 0,003 Glukózintolerancia (%) 42,6% 15,4% 0,005 0,044 Szénhidrátanyagcsere-zavar (bármely) 0,003 0,005 Szénhidrát-anyagcsere eltérés nélkül (%) 57,4% 84,2% Emelkedett éhomi vércukor (%) 5,9% 0 Csökkent glukóztolerancia (%) 16,2% 15,8% Diabetes mellitus (%) 20,6% 0 HbA1c (%) 5,8±1,0 5,4±0,5 0,017 0,25 Éhomi inzulin (pmol/l) 229 [111] 111 [97] 0,0001 0,0001 ogtt 120 perces inzulin (pmol/l) 611 [313] 368 [425] 0,007 0,002 HOMA2-%S (%) 24 [12] 47 [38] 0,0001 0,0001 HOMA2-%B (%) 184±72 166±84 0,24 0,20 Inzulinogén index 109 [126] 143 [150] 0,051 0,033 Szisztolés vérnyomás (Hgmm) 114±13 108±11 0,019 0,40 Diasztolés vérnyomás (mmhg) 74±9 68±7 0,001 0,017 Hipertónia (%) 17,6% 0 0,004 Triglicerid (mmol/l) 1,0 [0,7] 0,7 [0,4] 0,001 0,042 LDL-koleszterin (mmol/l) 3,34±0,67 3,01±0,86 0,027 0,18 HDL-koleszterin (mmol/l) 1,31±0,28 1,42±0,37 0,087 0,68 Gamma GT (U/l) 18 [16] 19 [13] 0,48 0,56 Húgysav (mmol/l) 198±51 184±49 0,15 0,89 Albumin (vizeletben) (mg/24h) 7 [8] 8 [6] 0,34 0,34 Átlag±SD, medián [IQR]; esetszám (n); IFG: Emelkedett éhomi vércukor; csökkent glukóztolerancia WHO definíció alapján; HOMA2-%S - Homeostasis Model Assessment (HOMA) inzulinérzékenység (HOMA2-%S). HOMA2-%B - HOMA β sejt működés. Inzulinogén index (inzulin 30perc -inzulin éhomi ) / (glukóz 30perc -glukóz éhomi ); *a - P-értékek a volt GDM és kontroll csoprtok közötti különbségekre vonatkoznak, BMI-re és korra igazítást követően. 8

Kardiovaszkuláris rizikófaktorok szülést követően Kedvezőtlenebb volt az előzőleg GDM asszonyok kardiovaszkuláris kockázati helyzete: kifejezettebbek voltak a centrális elhízás jegyei (BMI: 26,1 [7,7] vs. kontroll 22,9 [4.8] kg/m 2 ; derékkörfogat: 85 [20] vs. 75 [14] cm). Szignifikánsan (P<0,05) magasabb volt, triglicerid (1,2 ± 0,7 vs. 0,8 ± 0,5 mmol/l) és LDL-koleszterin 3,34 ± 0,67 vs. 3,01 ± 0.86mmol/l) koncentrációjuk és a vérnyomásuk (114 ± 13 / 74 ± 9 vs. 108 ± 11 / 68 ± 7 Hgmm) (1. táblázat). A különbség a derék/csípő-hányadosban, a diasztolés vérnyomásban, és a triglicerid értékekben korra és testtömegindexre igazítást követően is szignifikáns maradt. Metabolikus szindróma A metabolikus szindróma (MS) előfordulása mind a négy vizsgált definíció szerint szignifikánsan (P<0,05) magasabb volt az előzőleg GDM asszonyok között: WHO (30 vs. 0%; ATP III (27 vs. 9%), IDF (37 vs. 14%), MDT MM (38 vs. 8%). A metabolikus szindróma gyakoriságát tovább vizsgáltuk testtömegindex szerint 3 csoportban: normál testtömegűek (BMI < 25 kg/m 2 ), enyhén túlsúlyosak (BMI: 25-30 kg/m 2 ) és elhízottak (BMI>30 kg/ m 2 ) esetében. Bármely metabolikus szindróma definíciót alkalmazva, az előzőleg GDM csoportban a BMI növekedésével szignifikánsan gyakoribbá vált a MS előfordulása, trendanalízist alkalmazva. A kontroll csoportban feltehetően az elhízott alanyok alacsony száma miatt a trend csak az MDT MM definíció esetében volt szignifikáns. A vizsgálat időpontjában metabolikus szindrómás, előzőleg GDM asszonyok a definíció szerinti MS paramétereken kívül már a terhességük kezdetekor túlsúlyosabbak voltak (80,7 ± 21,8 vs. 62,5 ± 9,5 kg), - az utánvizsgálatkor egészséges, előzőleg GDM társaikhoz képest - ellenben a terhesség során testsúlygyarapodásuk csekélyebb maradt (4,9 ± 7,0 vs. 10,6 ± 5,4 kg); a vizsgálatkor jelentősen kevesebb időt töltöttek sporttevékenységnek megfelelő fizikai aktivitással (0,06 ± 0.24 vs. 1,17 ± 2,14 óra/hét), emelkedettebb húgysav (233 ± 53 vs. 186 ± 45 mmol/l), gamma-gt (33 ± 14 vs. 20 ± 13 U/l), fibrinogén (3,4 ± 0,4 vs. 3,08 ± 0,54 g/l), leptin (24,1 ± 10,8 vs. 14,1 ± 12,6 µg/ml) és alacsonyabb adiponectin (6,3± 3,6 vs. 10,5 ± 5,5 µg/ml) értéket mértünk, előzőleg GDM, ám a vizsgálatkor nem metabolikus szindrómás társaikhoz képest. A fenti eltérések minden esetben szignifikánsak voltak (P<0,05). A vizsgálatkor a szénhidrátanyagcsere-zavar súlyosságával szignifikánsan nőtt a metabolikus szindróma előfordulási gyakorisága az előzőleg GDM csoportban: az utánvizsgálatkor diagnosztizált 2-es típusú diabéteszes asszonyok körében a WHO szerinti MS előfordulása 9

57% volt, IGT és IFG diagnózis esetén 47%, míg a szénhidrát-anyagcsere szempontjából egészségesek körében: 26% (P=0,0242). Leptin A vizsgált volt gesztációs diabéteszes páciensek közül 57, a terhessége során egészséges, kontroll személyek közül 36 rendelkezett a 180 perces ogtt során is hiánytalan leptin értékekkel, jelen részben csak az ő adataikat dolgoztuk fel. A volt GDM asszonyok közül nem kerültek be ezen elemzésbe azon személyek adatai, akiknél az utánvizsgálatkor ismert és kezelt 1-es, vagy 2-es típusú diabétesz állt fent, így az ogtt nem volt elvégezhető, ill. a kontrollok közül azok, akik 90 perces leptin értéke nem állt rendelkezésre. Az éhomi leptin meghatározói, testtömegindexre igazítást követően Az éhomi leptin legfontosabb meghatározója a vizsgált paraméterek közül a testtömegindex volt (55%-ban magyarázva az éhomi leptin varianciáját), ezért a lehetséges további prediktorokat az adatok BMI-re történő igazítása után határoztuk meg. A nem standardizált koefficiensek alapján a BMI értékének 1 kg/m 2 -es emelkedéséhez 11%-kal magasabb éhomi leptin szint társult. A regressziós modellben a (log-transzformált) éhomi leptin, mint kimeneteli mutató negatív összefüggést mutatott az HOMA-inzulinérzékenységgel 0,4%-os (95%CI 0,2-0,7%) éhomi leptin csökkenés / 1%-os HOMA-inzulinérzékenység emelkedés, a jelenlegi dohányzó státusszal: 32%-kal alacsonyabb éhomi leptin a vizsgálatkor dohányzó alanyokban (95%CI 17-44%). Pozitív összefüggésben állt az LDL-koleszterinnel: 13% (95%CI 0,3-27%) éhomi leptin emelkedés / 1 mmol/l LDL koleszterin emelkedés; és az előzőleg GDM állapottal: 24%-kal magasabb éhomi leptin érték társult a korábbi gesztációs diabéteszes állapothoz (95%CI 3-48%). A leptin érték ogtt alatti (éhomi 90 perc) változása Mivel az éhomi és a 90 perces (ogtt alatti) leptin értékek kivételesen szoros összefüggésben álltak egymással (r=0,936; P<0,0001), nem készítettünk külön modellt a 90 perces leptinérték független meghatározóira. A leptin ogtt alatti (0-90 perc) változását többszintű modellel írtuk le: az ogtt során csökkent a leptin a teljes csoportban (GDM és kontroll asszonyok együttesen), az éhomi és 90 perces értéket figyelembe véve. A csökkenés mértéke negatív összefüggést mutatott az utánvizsgálatkor fennálló szénhidrátanyagcsere-zavarral: 16%-kal kevesebb csökkenés az utánvizsgálatkor fennálló glukózintolerancia állapotában (95%CI 4-28%) és a korábbi GDM státusszal: 11%-kal kisebb csökkenés, ha korábban gesztációs diabéteszes volt az alany 10

(95%CI 0,4-22%), pozitív összefüggésben állt az HOMA2-S-inzulin érzékenységgel 0,2%-kal (95%CI 0-0,3%) nagyobb csökkenés / 1%-os HOMA2-S-inzulin érzékenység (%) emelkedés. Többszintű lineáris modell segítségével vizsgáltuk az éhomi leptin és a leptin ogtt alatti változásának együttes független prediktorait. Minden olyan változó bekerült a modellbe, amely az éhomi leptin független prediktora volt, vagy amelynek időbeli jelentősége volt. A leptin éhomi és az ogtt alatti változását is figyelembe vevő optimális modell (amely esetén az információs kritérium minimális volt) alapján az éhomi leptin független meghatározói a BMI (10,1%-kal alacsonyabb éhomi leptin / 1 kg/m 2 BMI emelkedés esetén, 95%CI 8,1-12,1 kg/m 2 ); a HOMA-inzulinérzékenység (0,4% éhomi leptin csökkenés / 1% HOMAinzulinérzékenység javulás, 95%CI 0,2-0,7%); a glukóz-intolerancia (24%-kal alacsonyabb éhomi leptin GI utánvizsgálatkori jelenlétekor, 95%CI 8-37%); és az utánvizsgálatkor fennálló dohányzó státusz (31%-kal alacsonyabb éhomi leptin társult hozzá, 95%CI 16-44%) voltak. Ugyanezen modell alapján az ogtt 90. percére 13%-kal csökkent (95%CI 8-18%) az utánvizsgálatkor szénhidrát-anyagcsere szempontjából egészséges asszonyok leptin értéke, míg az utánvizsgálatkor jelenlévő szénhidrátanyagcsere-zavar esetében nem volt szignifikáns változás (16%-kal kevesebb csökkenés; átlagosan 16% - 13% = 3%-os emelkedés; 95%CI -4-29%). A fent említett 2 csoport (az utánvizsgálatkor szénhidrát-anyagcsere szempontjából egészséges és kóros szénhidrát-anyagcseréjű (IFG, IGT és DM együttesen) ogtt alatti leptin értékének változása szignifikánsan különbözött egymástól. A modell robosztusságának igazolására az elemzéseket a kontroll csoport kizárását követően is elvégeztük. A leptin ogtt alatti változását befolyásoló tényezők nem változtak, de az utánvizsgálatkori dohányzás leptint befolyásoló hatása ebben a modellben nem maradt szignifikáns. Adiponectin és resistin Az adiponectinnel és resistinnel kapcsolatos vizsgálatokat azon volt gesztációs diabéteszes (N=60) és kontroll (N=33) alanyok esetében végeztük el, akiknél mindkét vizsgált paraméter rendelkezésre állt. Magasabb éhomi resistin értéket (25,4±9,8 vs. 17,6±6,7 ng/ml; P=0,0001) és alacsonyabb éhomi adiponectin vérszintet (9,1±5,1 vs. 14,33±5,5 ng/ml; P=0,0001) találtunk a volt GDM csoportban. 11

Az előzőleg GDM csoportban vizsgálva (univariációs korreláció) magasabb éhomi resistin társult magasabb HDL-koleszterinhez (r=0,265; P=0,032), magasabb CRP értékhez (r=0,494; P=0,005) és magasabb fibrinogénhez (r=0,38; P=0,002). Az előzőleg GDM csoportban vizsgálva alacsonyabb éhomi adiponectin társult magasabb testtömegindexhez (r=-0,433; P=0,0001), magasabb testzsír értékhez (r=-0,368; P=0,002) nagyobb derékkörfogathoz (r=-0,448; P=0,0001) és derék/csípő-hányadoshoz (r=-0,453; P= 0,0001) magasabb szisztolés (r=-0,284; P= 0,021) és diasztolés (r=-0,355; P= 0,003) vérnyomáshoz, magasabb húgysavhoz (r=-0,334; P=0,006), magasabb fibrinogénhez (r=- 0,257; P=0,037), és alacsonyabb HDL-koleszterinhez (r=0,564; P=0,0001). Alacsonyabb adiponectin társult a metabolikus szindrómához, függetlenül annak definíciójától: WHO (6,3±3,6 vs. 10,1±5,3 ng/ml; P=0,002); ATP (5,9±2,4 vs. 10,3±5,3 ng/ml; P=0,0001) IDF (6,2±3,5 vs. 10,9±5,1 ng/ml; P=0,0001), az utánvizsgálatkor fennálló diabéteszhez (6,9±3,2 vs. 9,5±5,0 ng/ml; P=0,03) és hipertóniához (6,0±2,0 vs. 9,8±5,3 ng/ml; P=0,0001). Osteoprotegerin 30, korábban gesztációs diabéteszes és 14 terhessége során szénhidrát anyagcsere szempontjából egészséges asszony esetében végeztük el az osteoprotegerinnel kapcsolatos előzetes vizsgálatokat. Nem találtunk különbséget az éhomi OPG értékében az előzőleg GDM vs. kontroll asszonyok között (3,35±1,42 vs. 3,82±1,38 pmol/l), ezért a továbbiakban a kontroll és a volt GDM asszonyok adatait együttesen elemeztük. Magasabb osteoprotegerin szintet mértünk azon asszonyokban, akiknek a vizsgálatkor szénhidrátanyagcsere-zavara volt, (4,04±1,34 vs. 3,05±1,32 pmol/l P=0.018). Magasabb szérum OPG társult a magasabb életkorhoz (r=0.33; P=0.031), a magasabb trigliceridhez (r=0.38; P=0.012), a magasabb éhomi C-peptid értékhez (r=0.50; P=0.0001), GGT-hez (r=0.52; P=0.0001), jelenleg fennálló szénhidrátanyagcserezavarhoz (r=0.36; P=0.018); alacsonyabb HDL koleszterin értékhez (r=-0.31; P=0.004) és alacsonyabb szérum kálciumhoz (r=-0.503; P=0.028). Nem találtunk összefüggést az OPG értéke és a testtömegindex, derék/csípő-hányados, koleszterin, fibrinogén, a vizsgálatkor fennálló hipertónia, és a pozitív családi anamnézis (diabétesz és CVD betegség) között. Az éhomi OPG független meghatározói a γgt (β=0,3; P<0,0001), az éhomi C-peptid (β =0.014; P=0.014) és a vizsgálatkor fennálló szénhidrát anyagcserezavar (β =0,231, P=0,037) voltak; (r=0,76 az egész modellre; P<0,0001). A modellbe bekerültek még: kor, triglicerid, HDL-koleszterin és szérum kálcium. 12

KÖVETKEZTETÉSEK 1. Átlagosan 4 évvel gesztációs diabéteszt követően háromszor gyakoribb volt a szénhidrátanyagcsere-zavara az előzőleg GDM asszonyok között, terhessége alatt szénhidrát-anyagcsere egészséges kontrollokhoz hasonlítva (OR 4,10, 95%CI 1,51-11,05), 2-es típusú diabéteszt csak a korábbi GDM asszonyok között diagnosztizáltunk. Ezek alapján megerősítettük, hogy a gesztációs diabétesz az élet későbbi időszakában kialakuló 2-es típusú diabétesz előjelzője. 2. A gesztációs diabéteszt követően diagnosztizálható szénhidrátanyagcsere-zavar terhesség alatti független előjelzője a GDM diagnózisakor mért éhomi vércukorszint volt. 3. Kedvezőtlenebbek voltak az előzőleg GDM asszonyok kardiovaszkuláris kockázati tényezői: kifejezettebbek voltak a centrális elhízás jegyei (nagyobb testtömeg-index, kedvezőtlenebb derék/csípő-hányados), magasabb volt az éhomi inzulin, triglicerid, LDL-koleszterin koncentráció és a vérnyomás. A metabolikus szindróma előfordulása diagnosztikus kritériumtól függetlenül szignifikánsan magasabb volt az előzőleg GDM asszonyok között. Elsőként határoztuk meg a magyar népességre alakított MDT MM szerint definiált metabolikus szindróma előfordulását előzőleg GDM asszonyok csoportjában. Eredményeink alapján, ezen szénhidrátanyagcsere-zavar szempontjából magas kockázatú betegcsoportban a legtöbb, metabolikus szindróma szempontjából kóros eset a WHO és az MDT MM kritériumrendszere szerint szűrhető ki. 4. Magasabb éhomi leptin értéket mértünk előzőleg GDM asszonyokban. Az éhomi leptin legfőbb meghatározója a testtömeg-index volt. A korábbi vizsgálatok eredményét befolyásoló zavaró körülmények kizárása végett, az irodalomban elsőként alkalmazva, többszintű lineáris modell segítségével elemeztük a leptinszintek változását az ogtt során. Az éhomi leptin független meghatározója a nagyobb testtömeg-index, a kedvezőtlenebb inzulinérzékenység és a nemdohányzó állapot volt, míg a vizsgálatkor fennálló glukóz-intoleranciához alacsonyabb számított leptin társult. Alacsonyabb leptin értéket kalkuláltunk az ogtt 90. percében a vizsgálatkor szénhidrát-anyagcsere szempontjából egészséges asszonyok csoportjában (függetlenül az előző GDM státusztól), míg ez a csökkenés nem volt igazolható a vizsgálatkor fennálló szénhidrátanyagcsere-zavar esetében. A fentiek alapján előzőleg GDM asszonyok csoportjában, mind a leptinrezisztencia, mind a szénhidrátanyagcserezavarhoz társuló leptinregulációs-zavar is feltételezhető. 13

5. Alacsonyabb adiponectin értékek jellemezték volt gesztációs diabéteszes betegeinket. Az adiponectin értéke negatívan korrelált számos, ismert szív- és érrendszeri betegséggel összefüggő kockázati tényezővel, mint az elhízás, érelmeszesedést okozó vérzsíreltérések, a magasvérnyomás, és a diabétesz, valamint az ezeket csoportba foglaló metabolikus szindróma. Eredményeink tovább erősítik azt az irodalmi véleményt, hogy az adiponectin alacsonyabb értéke manifeszt kardiovaszkuláris betegségtől mentes, de arra nézve nagyobb kockázatú, előzőleg GDM asszonyok körében is kimutatható. 6. Elsőként igazoltuk, hogy magasabb az éhomi resistin értéke még átlagosan 4 évvel GDM-mel szövődött terhességet követően is. A resistin szintje pozitív kapcsolatban áll a véralvadási rendszerben résztvevő fibrinogénnel, és a szubklinikus gyulladást jelző CRP-vel. Adataink alapján a resistin és összefüggéseinek további elemzése az érelmeszesedés kockázati tényezőivel az ateroszklerózis megelőzése szempontjából is jelentős lehet. 7. Az irodalomban elsőként igazoltunk összefüggést a magasabb éhomi OPG, a magasabb éhomi C-peptid, a vizsgálatkor fennálló szénhidrátanyagcsere-zavar és a magasabb γgt között, volt gesztációs diabeteszes asszonyok csoportjában. Ez az összefüggés megerősítheti, hogy az osteoprotegerin nem csupán a szív- és érrendszeri megbetegedések manifesztációjában vehet részt, hanem összefügg az érelmeszesedés kialakulásában szerepet játszó kockázati tényezőkkel is. 8. Mindezek alapján, gesztációs diabétesszel szövődött terhességet követően, az asszonyok vizsgálata, és korán megkezdett kezelése a XXI. század preventív egészségügyi szemléletének megfelelő, társadalmi jelentőségű feladat lehet. Saját publikációk jegyzéke Az értekezés témájához kapcsolódó közlemények 1. Madarász E, Tabák GyÁ, Speer G, Lakatos P, Kerényi Zs, Tamás Gy. Abnormal glucose tolerance is associated with diminished postload change in leptin levels in women. Diabetes Metab. Res. Rev. DOI: 10.1002/dmrr.1001, 2009. IF:3,149 2. Madarász E, Tamás Gy, Tabák GyÁ, Kerényi Zs. Carbohydrate metabolism and cardiovascular risk factors 4 years after a pregnancy complicated by gestational diabetes. Diab. Res. Clin. Pract. 85:197-202, 2009. IF: 1,888 14

3. Madarász E, Tamás Gy, Tabák GyÁ, Speer G, Lakatos P, Kerényi Zs. Osteoprotegerin levels in women with prior gestational diabetes mellitus. Diabetes Care 32(1):e5, 2009. 4. Madarász E, Tamás Gy, Tabák GyÁ, Szalay J, Kerényi Zs. Metabolikus szindróma gesztációs diabéteszt követően: négyéves utánkövetés. Orv. Hetil. 149:831-838, 2008. 5. Madarász E, Tamás Gy, Kerényi Zs. A gesztációs diabétesz, mint a metabolikus szindróma egyik előfutára. Családorvosi Fórum 5:20-23, 2007. 6. Madarász E, Tamás Gy, Tabák GyÁ, Bosnyák Zs, Tóth K, Szalay J, Csákány MGy, Kerényi Zs. 2-es típusú diabetes, szénhidrátanyagcsere-zavar és cardiovascularis rizikófaktorok előfordulása korábbi gesztációs diabetest követően: négy éves utánkövetés. Diabetol. Hung. 14:153-162, 2006. 7. Kerényi Zs, Stella P, Tabák ÁGy, Nádasdi Á, Madarász E, Bosnyák Zs, Baranyi É, Csákány MGy, Karádi I, Tamás Gy. Gestational diabetes mellitus: early manifestation or predictor of the metabolic syndrome. Diabetol. Hung. 10 (S2):32-36, 2002. Az értekezés témájához közvetlenül nem kapcsolódó közlemények 1. Kerényi Zs, Tamás Gy, Kivimaki M, Péterfalvi A, Madarász E, Bosnyák Zs, Tabák GyÁ. Maternal glycemia and risk of large for gestational age babies in a population-based screening. Diabetes Care DOI: 10.2337/ DC09-1088, 2009. IF: 7.349 2. Tabák GyÁ, Tamás Gy, Péterfalvi A, Bosnyák Zs, Madarász E, Rákóczi I, Kerényi Zs. The effect of paternal and maternal history of diabetes mellitus on the development of gestational diabetes mellitus. J. Endocrinol. Invest. DOI: 10.3275/6293, 2009. IF: 1,888 3. Tabák GyÁ, Kerényi Zs, Nagy E, Bosnyák Zs, Madarász E, Tamás Gy. Height and gestational diabetes mellitus. Diabet. Med. 19:344-345, 2002. IF: 2,172 4. Bosnyák Zs, Kerényi Zs, Stella P, Madarász E, Tóth K, Tabák GyÁ, Tamás Gy. Hypertonia gestatiós diabetesben: előfordulása a terhesség során és utánkövetéskor. Hypertonia és Nephrologia 4:198-209, 2000. Idézhető előadáskivonatok 1. Madarász E, Kerényi Zs, Zsirai L, Wudi K, Tabák GyÁ, Tamás Gy. Inzulinpumpa alkalmazás és hagyományos inzulinkezelés összehasonlítása 1-es típusú diabéteszes terhességben. Diabetol. Hung. 16(S1):76-77, 2008. 15

2. Madarász E, Tamás Gy, Tabák GyÁ, Kerényi Zs. Kardiovaszkuláris rizikófaktorok (metabolikus szindróma?) együttes előfordulása gesztációs diabéteszt követően. Diabetol. Hung. 14(S2):104-105, 2006. 3. Madarász E, Kerényi Zs, Tabák GyÁ, Speer G, Lakatos P, Tamás Gy. Az adiponectin szerepe korábban gesztációs diabéteszes asszonyokban. Diabetol. Hung. 13(S1):22, 2005. 4. Madarász E, Tabák GyÁ, Bosnyák Zs, Kerényi Zs, Tamás Gy. Gestatios diabetest (GDM) követő hypertonia előfordulása és terhesség alatti prediktorai. Diabetol. Hung. 12(S1):20, 2004. 5. Kerényi Zs, Péterfalvi A, Bosnyák Zs, Madarász E, Tabák GyÁ, Szánthó J, Rákóczi I, Tamás Gy. A gestatios diabetes incidenciája validált teljes körű szűrés alapján. Diabetol. Hung. 12(S1):12, 2004. 6. Kerényi Zs, Péterfalvi A, Bosnyák Zs, Madarász E, Tabák ÁGy, Szánthó J, Rákóczi I, Tamás Gy. Incidence of gestational diabetes mellitus: results of a validated universal screening. Diabetologia 47(S1):A104, 2004. IF: 5,689 7. Madarász E, Kerényi Zs, Tabák GyÁ, Nádasdi Á, Bosnyák Zs, Baranyi É, Csákány MGy, Tamás Gy. Characteristic features of the metabolic syndrome 3 and 8 years after a GDM complicated pregnancy. Diabetes 52 (S2):A567-567, 2003. IF: 8,298 8. Tamás Gy, Madarász E, Tabák GyÁ, Speer G, Szalay J, Lakatos P, Kerényi Zs. Serum osteoprotegerin levels in prior gestational diabetic women. Diabetes 52 (S2):A168, 2003. IF:8,298 9. Bosnyák Zs, Tamás Gy, Földesi I, Madarász E, Kerényi Zs. Do mainly nonmodifiable risk factors predict gestational diabetes in a relatively lean population? - A communitybased perspective. Diabetes 52(S2):A407, 2003. IF:8,298 10. Madarász E, Kerényi Zs, Tabák GyÁ, Speer G, Lakatos P, Szalay J, Tamás Gy. Osteoprotegerin vérszintek korábban gesztációs diabéteszes és egészséges kontroll asszonyokban. Diabetol. Hung. 11(S1):33, 2003. 11. Breyer H, Tamás Gy, Wudi K, Stella P, Tabák GyÁ, Madarász E, Gyarmati I, Kerényi Zs. Első tapasztalataink folyamatos szöveti glukózméréssel. Diabetol. Hung. 11(S1):23, 2003. 12. Tamás Gy, Tabák GyÁ, Madarász E, Speer G, Bekő G, Lakatos P, Kerényi Zs. A metabolikus szindróma jellegzetességei korábban gestatiós diabeteszes asszonyokban: a vér leptinszintje ogtt során. Diabetol. Hung. 10(S1):76, 2002. 16

13. Nagy E, Wudi K, Stella P, Madarász E, Bosnyák Zs, Péterfalvi A, Tabák GyÁ, Tamás Gy, Kerényi Zs. A gestatiós diabetes gondozása: 3 év tapasztalatai. Diabetol. Hung. 10(S1):52, 2002. 14. Madarász E, Kerényi Zs, Nagy-Szabó J, Baranyi É, Tabák GyÁ, Csákány MGy, Szalay J, Lakatos P, Tamás Gy. Korábban gestatiós diabetes miatt kezelt asszonyok korai utánvizsgálata. Diabetol. Hung. 10(S1):49, 2002 15. Kerényi Zs, Tabák GyÁ, Bosnyák Zs, Madarász E, Nagy E, Szánthó J, Rákóczi I, Tamás Gy. A gestatiós diabetes szűrésének módszertani problémái. Diabetol. Hung. 10(S1):38, 2002. 16. Tabák GyÁ, Tamás Gy, Madarász E, Nádasdi Á, Bosnyák Zs, Baranyi É, Csákány MGy, Stella P, Kerényi Zs. Csökkent inzulinérzékenység és metabolikus szindróma gesztációs diabéteszt követően. Magyar Belorv. Arch. 55(S3):128-129, 2002. 17. Madarász E, Tamás Gy, Tabák GyÁ, Speer G, Lakatos P, Kerényi Zs. The determinants of fasting leptin levels and the characteristics of the leptin curves following a 75g ogtt in women with previous gestational diabetes mellitus (GDM). Diabetologia 45(S2):237, 2002. IF: 5,136 18. Tamás Gy, Madarász E, Tabák ÁGy, Szalay J, Speer G, Lakatos P, Kerényi Zs. Leptin és hypertonia: A metabolikus szindróma jellemzői korábban gesztációs diabéteszes asszonyokban. Hypertonia és Nephrológia 6:28, 2002. 19. Kerényi Zs, Tabák ÁGy, Madarász E, Speer G, Nagy-Szabó J, Lakatos P, Tamás Gy. A986s polymorphism of the calcium-sensing receptor, insulin secretion and metabolic syndrome in women with prior gestational diabetes. Diabetologia 44(S1):332, 2001. IF: 6,299 20. Tamás Gy, Tabák ÁGy, Madarász E, Speer G, Bekő Gy, Nagy-Szabó J, Lakatos P, Kerényi Zs. Characteristic features of the metabolic syndrome in women with prior GDM: circulating leptin concentrations during ogtt. Diabetologia 44(S1):946, 2001. IF: 5.700 21. Kerényi Zs, Tabák ÁGy, Bosnyák Zs, Madarász E, Nagy E, Szánthó J, Rákóczi I, Tamás Gy. Universal vs. Selective screening for gestational diabetes: are Caucasian women really at low risk? Diabetes 50(S2):A385, 2001. IF: 7.700 22. Madarász E, Kerényi Zs, Nagy-Szabó J, Speer G, Nádasdi Á, Bekő G, Tabák GyÁ, Csákány MGy, Baranyi É, Lakatos P, Tamás Gy. Korábban gesztációs diabétesz miatt kezelt asszonyok korai utánvizsgálata - első eredmények. Diabetol. Hung. 9(S1):31 2001. 17

23. Tűű L, Madarász E, Vitályos T, Budai G, Kerényi Zs. Guillain-Barré-szindróma 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegben. Diabetol. Hung. 9(S1):46 2001. 24. Kerényi Zs, Tabák GyÁ, Stella P, Bosnyák Zs, Madarász E, Nádasdi Á, Tóth K, Baranyi É, Csákány MGy, Tamás Gy. Gestatiós diabetes mellitus: Reklasszifikáció, utánkövetés, gondozás - a multimetabolikus X-syndroma lehetséges primer prevenciója? Diabetol. Hung. 8(S1), 2000. 25. Kerényi Zs, Tabák GyÁ, Stella P, Bosnyák Zs, Nádasdi Á, Madarász E, Baranyi É, Csákány MGy, Tamás Gy. Gestational diabetes mellitus: reclassification, follow-up, and care - primary prevention of the metabolic syndrome? Diab. Res. Clin. Pract. 50:S426, 2000. IF: 0.982 26. Madarász E, Tóth K, Kerényi Zs, Tamás Gy. A gesztációs diabétesz diagnózisa, kezelése, szövődményei és a terhesség kimenetelének tükrében. Diabetol. Hung. 7(S1):20, 1999. 27. Bosnyák Zs, Kerényi Zs, Stella P, Madarász E, Tóth K, Tamás Gy. Hypertonia gesztációs diabéteszben: előfordulása a terhesség során és utánkövetéskor. Diabetol. Hung. 7(S1):19, 1999. 28. Madarász E, Kerényi Zs, Tabák GyÁ, Tóth K, Bosnyák Zs, Baranyi É, Csákány MGy, Mészáros J, Tamás Gy. A hypertonia előfordulási gyakorisága gesztációs diabéteszben. Hypertonia és Nephrologia. 3(S1):57,1999. 29. Bosnyák Zs, Kerényi Zs, Stella P, Tabák GyÁ, Madarász E, Tóth K, Tamás Gy. Hypertonia gesztációs diabéteszben: a későbbi magasvérnyomás betegség előjelzője? Hypertonia és Nephrologia 3(S1):58 1999. 30. Kerényi Zs, Tabák GyÁ, Bosnyák Zs, Madarász E, Tóth K, Baranyi É, Csákány MGy, Tamás Gy. Gestationsdiabetes und Hypertonie: Frühmanifestation oder Prädiktor des kardiovaskulären Insulinrezistenzsyndroms? Diabetes und Stoffwechsel 8(S4):16, 1999. 31. Kerényi Zs, Tabák GyÁ, Bosnyák Zs, Madarász E, Tóth K, Baranyi É, Csákány MGy, Tamás Gy. Prior Gestational Diabetes: Hypertension During Pregnancy and at follow up - early manifestation of a complex metabolic cardiovascular syndrome Diabetologia 41(S1):A8, 1998. IF:4,986 32. Kerényi Zs, Stella P, Tabák GyÁ, Bosnyák Zs, Madarász E, Tóth K, Tamás Gy. Előzetes gesztációs diabetesz és hypertonia: a multimetabolikus szindróma korai manifesztációja vagy prediktora? Hypertonia és Nephrologia 5(S2):248, 1998. Impakt faktor absztraktok nélkül: 16,446 Impakt faktor absztraktokkal: 77,832 18

Köszönetnyilvánítás Nagyon köszönöm Dr. de Châtel Rudolf, Dr. Farsang Csaba és Dr. Szathmári Miklós Professzor Uraknak, hogy a klinika igazgatójaként a tudományos munkám támogatták. Mély hálával és köszönettel tartozom témavezetőimnek, Kerényi Zsuzsa főorvos asszonynak és Tamás Gyula professzor úrnak hogy munkacsoportjukban már orvostanhallgató korom óta lehetőséget biztosítottak számomra a tudományos kutatás és publikálás alapjainak elsajátítására. Munkám során eredeti ötleteikkel mindvégig formálták szemléletem, gyakorlati útmutatásuk pedig a végeredmények publikálásáig biztos hátteret jelentett és nélkülözhetetlen segítség volt. Orvosi pályám kezdetétől, szülői gondoskodással segítették belgyógyásszá válásomat. Köszönetem fejezem ki munkatársaimnak dr. Tabák Ádámnak, dr. Bíbok Györgynek, dr. Speer Gábornak, dr. Mészáros Szilviának és dr. Lakatos Péternek szakmai segítségükért és baráti támogatásukért. Köszönettel tartozom terhesgondozó csapatunk nőgyógyász egykori és jelenlegi tagjainak: dr. Csákány M. Györgynek, dr. Turi Zsuzsannának, és dr. Zsirai Lászlónak. A vizsgálatok elvégzésében Benkovicsné Irén, Vitályosné Márti, az I. Belklinika Izotóp Laborjának munkatársai és a Szent Imre Kórház Diabetológiai Ambulanciáján dolgozó asszisztensnők voltak segítségemre, munkájukat nagyon köszönöm. Az elért eredményeket minden szempontból családom folyamatos, önzetlen támogatásának köszönhetem, pótolhatatlan segítségükért, aggódó gondoskodásukért és véget nem érő bíztatásukért a legnagyobb hálával és köszönettel tartozom. 19