Berényi Vilmos info@wil-zone.hu 70/3279178 Új megközelítések a gyógyszeripari kockázatkezelésben, különös tekintettel a keresztszennyeződésekre 1
Étlap Mi a kockázatelemzés alapja, hogyan dokumentálunk QRM-projektet? Mi az a RAMP útmutató? Mi az ADE-értékből fakadó kockázatalapú megközelítés lényege? Mi a termékkockázat, sérülékenység és folyamatkockázat? Mik a keresztszennyeződés hibamódjai? Milyen következményei lehetnek az új 2 megközelítésnek?
Mi a hiba? Mi a veszély? a kockázatértékelés alapeleme valamely képesség elvesztése az ártalom lehetséges forrása biztonság(érzet) elvesztése hatása van, kárt okoz, becsülni lehet oka van: veszélyhelyzet, fenyegetettség, vagy hiba (hibaláncolat) 3
Mit tudunk a kockázatról? Az eltérés szintje a tervezetthez vagy elvárthoz képest (mérték) Bizonyos mértékig kontrollálni lehet Biztonság = Nulla kockázat? Az ártalom előfordulási valószínűségének és súlyosságának a kombinációja (szorzata) Bizonytalanság, valószínűség, tömegjelenség Szubjektív, látszólagos, viszonylagos, relatív, változik az időben 4
Dokumentáció Policy Risk Master Plan SOP SZME Alapelvek Alap team, felügyelet, felelősségek Felhasználási területek A változáskövetés rendszere Életciklus-szemlélet Protokollok Jelentés - Quality Risk Management Plan 5
Risk-MAPP ISO Guide 73: Terminológia ISO 31000: Kockázatmenedzsment ISO 31010: Kockázatértékelés módszerei 6
Risk-MAPP Új létesítmények, átalakítások FDA-nak való megfeleléséhez - segítség, de nem garancia Zero risk biztonság, állandó kockázati kitettség Gyártási kockázatok, gyógyszer-előállítás és forgalmazás kockázatai Mi a keresztszennyezés? (API-API) Kockázat alapú vs. Veszély alapú döntések Kockázat az expozíció mértékével arányos OHS vonatkozások (pl. levegő mintavétel) 7
Process performance index! Ppk 2.0 8
Határértékek ADE Acceptable Daily Exposure (elfogadható napi expozíció) az anyagok napi dózisa, mely esetében nem várhatók bármely módon bekövetkező mellékhatások, még akkor sem, ha az expozíció egész életen át tart OEL Foglalkozási expozíciós limit- (occupational exposure limit) egészség alapú számítás szerint, a levegőben jelenlevő koncentráció (8 órára, heti 40 órás munkaidőre számolva a nyugdíjig), melyet a foglalkozási biztonság érdekében az expozíciós szint alatt kell tartani. 9
10
ADE-ökölszabályok 1) compounds that are likely to be carcinogenic. (ADE = 1 µg/day) 2) compounds that are likely to be potent or highly toxic. (ADE = 10 µg/day) 3) compounds that are not likely to be potent, highly toxic, or genotoxic. (ADE = 100 µg/day) Dolan DG, Naumann BD, Sargent EV, Maier A, Dourson M Application of the threshold of toxicological concern concept to pharmaceutical manufacturing operations. Regul. Tox. Pharm. 43:1-9 (2005) 11
Biztonsági küszöbérték (Safety Threshold Value) 12
A régi és az új tisztítási határértékek
ADE 1/1000 LCD* LD 50 /50,000 Opioid Analgesic 0.1 mg/day 0.01 mg/day 14 mg/day Cytotoxic Antineoplastic Agent 1 µg/day 70-960 µg/day 4800 µg/day (4.8 mg/day) Hormonal Agent 10 µg/day 50-75 µg/day 40,000 µg/day (40 mg/day) 14
Veszély és Kockázat VESZÉLY egy vegyület elidegeníthetetlen képessége, hogy kedvezőtlen hatást (kárt, ártalmat) okozzon (HAZARD) KITETTSÉG, EXPOZÍCIÓ a veszélyes vegyülettel való érintkezés (kitettség, expozíció) KOCKÁZAT annak a lehetősége, hogy egy vegyület meghatározott feltételek esetén meghatározott kárt okoz Kockázat = f (Veszély, Expozíció)
Veszély és Kockázat NEM TUDJUK megváltoztatni a veszélyt, illetve hatását Viszont befolyásolni TUDJUK az expozíció mértékét És így kezelni TUDJUK a kockázati szinteket
Felkészülés Anyaglisták, ADE-értékek, terméklisták Berendezéslisták Helyiséglisták Rajzok (személyforgalom, anyagforgalom, légtechnikai zónák, recirkuláció) Deviációs jelentések, incidensek Folyamattérképek SOP-listák (tisztítás, termékcsere, stb) Ellenőrzési tervek Gyártási lapok, technológiai előiratok 17
Termékkockázat Figyelembe veszi a toxicitás mértékét (ADE) Figyelembe veszi a folyamatot (Kockázati tényezők) Figyelembe veszi a gyártás gyakoriságát Ne válasszon ki olyan terméket, amelyik a legalacsonyabb ADE-értékű ha nem az a legnagyobb kockázatú!
Termékkockázat Éves tételszám Tételenkénti API mennyisége Folyamatkockázati tényező ADE Egy jól ellenőrzött folyamat (zárt, kis kiterjedésű, nedves) még alacsony ADE-nél is a kisebb kockázatot mutat, mint egy kevésbé jól ellenőrzött folyamat (nyitott folyamat-lépések, magas APItartalom, porosság) viszonylag magas ADE-val.
1.teljesen zárt folyamat jó megerősítő adatokkal, alacsony felületi felszínnel, könnyen tisztítható, dedikált 5. zárt folyamat, illékony kibocsátás alacsony kockázata vagy bevont anyag 10.félig nyitott folyamat (nyitott bevitel / kivitel) alacsony-közepes energia, közepes felület, viszonylag könnyen tisztítható, mechanikai átvitel közepes kockázata, sok termék 15.nyitott folyamat, közepes-magas energia, kicsiközepes felszín, könnyen tisztítható, mechanikai átvitel magas kockázata, sok termék 20.nyitott folyamat, magas energia, nagy felszín, nem könnyen tisztítható, mechanikai átvitel magas kockázata, sok termék 20
Termékmátrix, folyamattérkép
A termék sebezhetősége Melyik termék fogékonyabb a keresztszennyeződésre a többi termékhez képest? Sebezhetőség (Vulnerability) = Évenkénti tételszám Tételenkénti napi dózis (Tételmennyiség/napi dózis) A legrosszabb eset: kis mennyiségben gyártott nagy napi dózisú szennyezett termék
Valószínű forgalmi utak (Possible Pathways) Betelepítés, felszerelés Működés Zűrzavar, fejetlenség, havária Készülék-meghibásodás Szétszerelés Tisztítás, takarítás Hulladékkezelés, szennyezett anyag/hulladék, eldobható ruházat kezelése Karbantartás Átállások, termékváltások
A keresztszennyeződés hibamódjai Mix up alapvető emberi mulasztás vagy rendszerhiba következtében egy termék nem biztonságos szintjének egy másik termékkel való szennyeződése (hiányos anyagcímkézés, létesítményen belüli szállítás) Retenció - anyag átvitele termékkel érintkező felületre tisztítási műveletet követően a tisztítási folyamat vagy annak alkalmazása következtében 24
A keresztszennyeződés hibamódjai Mechanikai átvitel minden olyan útvonal, amelyen anyag egy szennyezett nem termék felszínről a termékbe kerülhet. Ez magában foglalja a ruházattal, berendezéssel történő és a tisztítási eljárás alatti átvitelt. Levegővel való terjedés, átjutás az egyik termék ködképződés, füstképződés, kiporzás után a másikba történő kiülepedése, kicsapódása. 25
Mix-up Az anyagok és termékek hiányos azonosítása és címkézése/ellenőrzése A berendezés és az üzemek hiányos címkézése, bevételi ellenőrzése Szennyeződött berendezés véletlen használata Nem megfelelő fizikai szétválasztás az anyag és a termék kezelésekor, tárolásakor Nem megfelelő line clearance Mintavételezés közben nem odavaló anyag/termék Rossz hatóanyag belekeverése Rossz címkék használata
Mix-up Anyagok téves felcímkézése Berendezés téves felcímkézése Szándéktól eltérő anyagtovábbítás Az anyagok és termékek dokumentálatlan átvétele és ellenőrzése Rutintalanság miatt emberi tévedés A dolgozó leterheltsége miatt emberi tévedés Rossz alapanyag vagy segédanyag felhasználása
Mix-up Hiányos dolgozói oktatás és megértés A kezelő képessége és a helyi körülmények miatti emberi tévedés fény/zaj/hő Egymást átfedő munkafolyamatok Egymást átfedő szállítási útvonalak Közös tárolótér az alkotórészek cseréjéhez Közös tároló és bemérő területek
Retention A tisztítási eljárásból vagy annak rossz alkalmazásából adódó hiányos takarítás Alapos (követelményt teljesítő) tisztítás hiánya Nagy felületű berendezés az anyaggal való lehetséges érintkezéshez A termékváltás és a tisztítás gyakorisága Nehezen tisztítható anyagok Ragacsos vagy besült darabok, melyeket nehéz tisztítani
Retention Nehezen tisztítható helyek (rések, peremek, stb) Durva, polírozás nélküli, csiszolatlan felületek Lefolyók, drain-ek Rosszul oldódó vagy nedvesedő anyagok használata Kemény felszínnel száradó anyagok használata Nagy viszkozitású vagy keményedő anyagok, melyek ellenállnak az intenzív mosási programnak Anyagok, melyek reakcióba lépnek közönséges tisztítószerekkel, vízzel
Retention = tisztításvalidálás A jelenlegi validáció alapja STV tisztasági limitekkel való összevetése Azonosítani azokat a vegyületeket, melyek ellen a jelenleg alkalmazott módszerek nem elégséges módon védenek Verifikálás gyakorisága Historikus adatok/ az adatok statisztikai elemzése 31
Mechanical transfer Anyagátvitel a védőöltözettel Anyagátvitel a berendezéssel Anyagátvitel a takarítás/tisztítás során Közös területeken a folyamatok és a berendezések szétválasztása gyenge Mosogatási terület, ahol a szennyezett és tiszta berendezések együtt lehetnek jelen A beöltözési módszer/rendszer nem megfelelő
Mechanical transfer Felület-felület érintkezése, pl. a berendezés kaparása, maszatolása vagy feltörlése Együttes eszközök használata, pl. kézi eszközök vagy alkatrészcsere Nagy mértékben kézi, nyitott folyamatok A dekontaminációs eljárások helye és módja a dolgozók és az eszközök számára Az eszközök és dolgozók üzemrészek közötti mozgása, különösen a közös termék-útvonalakon
Airborne transfer Aeroszol, porfelhő kiülepedése veszélyeztetett termékre (Design Target, µg/m 3 ) Stabil porfelhő/aeroszol képződése Veszélyeztetett termék kitettsége Lehetetlen összegyűjteni és eltávolítani a felkavarodó porfelhőt, aeroszolt Nyitott tevékenység bármelyik oldalon Rosszul lezárt berendezések Túlnyomás a forrásoldalon és/vagy negatív nyomás az felvételi oldalon Különböző anyagáramok viszonylagos helyzete Helyiségek és más épületrészek állapota a forrás és végpont között
Fő kérdések Mi romolhat el? (Hol következhet be keresztszennyeződés?) Mi ennek az oka? Mi a hiba (ok) valószínűsége? (Milyen gyakran következik be a hiba és jelentős átvitel?) Mik a következmények? Ártalom Mennyire súlyos? (anyagi jellemző, toxikológiai érték ADE) Hogyan vesszük mindezt észre? 35
36
FMEA Súlyosság számszerű (mégis szubjektív) becslése annak, hogy a vevő/fogyasztó/beteg mennyire súlyosan fogja érzékelni a hiba HATÁSÁT semmilyen valószínűségi elemet vagy mérsékelési tényezőt nem tartalmazhat 37
38
FMEA Súlyossági értékelés Érték Súlyosság Szubjektív leírás ADE-alapú leírás 10 Rendkívüli veszély Súlyos sérülés vagy halál 7 Veszélyes A beteg nagyfokú vagy folyamatos sérülése 5 Mérsékelten veszélyes sérülés vagy a beteg irritációja 3 Korlátozott veszély, enyhe kellemetlenség Nincs folyamatos sérülés 1 Nincs veszély, a beteg valószínűleg nem veszi észre és nincs eredménye a testi sérülésnek < 10 mcg/nap 10-100 mcg/nap 100-1 000 mcg/nap 1 000-10 000 mcg/nap > 10 000 mcg/nap
FMEA Előfordulás Előfordulás (O) - néha a VALÓSZÍNŰSÉGGEL azonosítják - Mennyire gyakori a JELENTÉKENY szintű szennyezés lehetősége - jelentékeny - az ADE-ra való tekintettel - elfogadható utak - történeti gyakoriság - hígítási hatások ismerete (HVAC)
Az előfordulás valószínűsége A kereszt szennyeződéshez vezető hiba valószínűsége megnövekszik - kézi vezérlésű folyamatoknál - kifogásolható folyamatok vagy berendezés működése esetén - a folyamatváltások gyakoriságának megnövelésekor - az üzemben kezelt nagyszámú termék esetén - a személyzet hiányos képzése esetén - ha nem követik az előírt eljárásokat
FMEA Előfordulási értékelés Érték Előfordulás Tétel alapú 10 Egyszer vagy többször tételenként 7 20 tételenként egyszer Idő alapú Egyszer vagy többször naponta Egyszer vagy többször hetente 5 100 tételenként egyszer Egyszer vagy többször évente 3 1000 tételenként egyszer 1-3 évente 1 < 1000 tételenként egyszer 3-5 évente vagy még ritkábban
FMEA Felderíthetőség Felderíthetőség (D) - felismerjük-e, ha a keresztszennyeződés már előfordult? - felderíthető-e automatizált ellenőrzéssel, teszteléssel, vizsgálati vagy eljárási eszközökkel?
FMEA Kritikusság RPN-besorolás - Bármelyik hibamód a SÚLYOSSÁGi értekben 10-est eredményez, legfelső prioritásúnak minősül - Két 10-es érték (a 3-ból) magas prioritásúnak minősül - A SÚLYOSSÁG és ELŐFORDULÁS (S O) értéke jelenti a KRITIKUSSÁGOT A létfontosságú néhány a triviális többséggel szemben Kockázat Prioritási Szám, kockázati szint: RPN = S(EV) O(CC) D(ET)
FMEA Felderíthetőségi értékelés A Felderítés valószínűsége 10 Nincs esély a felderítésre 7 Távoli esély a felderítésre 5 Közepes esély a felderítésre 3 Nagy esély a felderítésre 1 Majdnem biztos a felderítés Leírás Jelenlegi módszerekkel vagy eljárásokkal nem deríthető fel Átfogó tesztek és vizsgálatok nélkül nehezen deríthető fel Statisztikai mintavételezéssel felderíthető vagy van, de nem automatizált módja a dupla ellenőrzésnek 100%-os elemzéssel felderíthető, de nem automatizált Az ellenőrzés automatikusan felderíti a terméket, mielőtt azt felszabadítanák VALIDÁLT TISZTÍTÁSI LIMITEK FELÜLVIZSGÁLATA TISZTÍTÁS-VERIFIKÁLÁS/VIZUÁLIS LIMITEK (4 µg/m 2 ), OKTATÁS LEVEGŐ MINTAVÉTEL NEM TERMÉKKEL ÉRINTKEZŐ FELÜLETEK LIMITJE
Módszerek Cut-off nullázás Átvitt (átvihető) mennyiségek beemelése Termék- és gyártási kockázatok szétválasztása (dissociating approach) Csak bizonyos forgatókönyvekre A nagy tételben gyártott nem veszélyes készítmények kihagyása Tisztításvalidálási határértékek átgondolása (citosztatikumok, radiofarmakonok, stb), kimutatás értékelés 46
(RPN) > 490 Elfogadhatatlan. Termelés leáll. 350-490 100-250 30-90 < 30 Kockázat elfogadhatóság Meg kell határozni további kockázat csökkentési méréseket a termelés folytatása előtt (a lehetséges keresztszennyeződés szintje az ADE fölött van) További vagy részletesebb nyomozás megfontolása Elfogadható, de a folyamatos fejlesztés kilátásba helyezendő Általánosságban elfogadható (a keresztszennyeződés lehetőségének valószínűsége az ADE alatt van)
1 kockázat eltávolítása 2 helyettesítés 3 csökkentés 4 eljárás szabályozása Csökkentő stratégia Folyamatlépések, szállítás, mintázás stb. elkerülése, formulálás megváltoztatása Öltözet, helyiség, berendezés, módszer, stb. kicserélése. Más anyag, más fizikai forma használata Műszaki szabályozás, zárt rendszerű folyamatok, szállítás pontos meghatározása stb. Beleértve oktatást, technikát, elhelyezést, térben, időben való elkülönítést, speciális folyamatokhoz berendezések, helyiségek kijelölése stb. 48
49
50
Az ördög nem alszik? 51