Egy QP speciális tevékenységei - gyakorlati megközelítések

Berényi Vilmos vegyész, analitikai kémiai szakmérnök akkreditált min ségügyi rendszermenedzser regisztrált vezet felülvizsgáló Fax: 70/900-78-78 E-mail: info@wil-zone.hu Mobil: 06-70-327-91-78 www.wil-zone.hu www.validalas.eu

Egy QP speciális tevékenységei - gyakorlati megközelítések

Berényi Vilmos Kockázatelemzési módszerek alkalmazása

4

Mi vár ma ránk? 9:00-10:30 Kockázatelemzési módszerek alkalmazása Deviációk, panaszok esetén Változáskezelés során Worst case kiválasztásokban Auditok tervezésére 5

Az élet veszélyes dolog? 6

Az élet veszélyes dolog? 7

8

KOCKÁZAT NÉLKÜL NINCS ÜZLET, TÚL NAGY KOCKÁZATOT VÁLLAL, NEM MER KOCKÁZTATNI, HAZARDÔR 9

Veszélykategóriák Veszélyek, balesetek Hatások Természeti Árvíz, földrengés, zvész, szennyezés Társadalmi, környezeti és egyéni kár, haláleset Üzleti Ajánlatadás, árfolyamváltozás Anyagi kár Társadalmi Háború, terror, szabotázs Társadalmi, és egyéni vagyoni kár, haláleset Életviteli Drog, alkohol, dohányzás Társadalmi kár, betegség, halálesetek GMP Inspekció Egyéni betegség, szívroham 10

Kockázat Veszteség vagy sérülés lehet sége; a veszteség valószín ségének szintje (Merriam Webster szótár). Egy olyan esemény bekövetkezésének lehet sége, amely hatással lesz a kit zött célokra (ISO) A termelési és értékesítési tevékenységgel szükségszer en együtt járó bizonytalansági tényez, amely magában foglalja a veszteség lehet ségét is (Közgazdasági Kislexikon). A veszély a károkozás képessége, míg a kockázat a kár valószín sége (EHS) 11

Mit tudunk a kockázatról? Oka van: veszélyhelyzet Baleset Hatása van, kárt okoz, amit becsülni lehet Szubjektív Látszólagos Viszonylagos, relatív Változik az id ben Bizonyos mértékig kontrollálni lehet 12

Mit tudunk a kockázatról? eltérés lehet sége a tervezetthez vagy elvárthoz képest az eltérés szintje (mérték) bizonytalanság, valószín ség valószín kár nem mindig feltétlen rosszat jelent 13

Kockázat A bizonytalanság hatása a célokra. Az ártalom el fordulási valószín ségének és súlyosságának a kombinációja (szorzata) A veszély el fordulási valószín ségének és következményeinek együttes hatása. A veszélyhatások és -okok bekövetkezése és rejtettségük lehet sége 14

Mi a hiba? Mi a veszély? fenyegetettség, vagy hiba a kockázatértékelés alapeleme valamely képesség elvesztése az ártalom lehetséges forrása biztonság(érzet) elvesztése csak egy vagy több másik hiba bekövetkezésekor fordulhat el? (hibaláncolat) ha van veszély, van kockázat is 15

Kockázatirányítás (QRM) összehangolt tevékenységek egy szervezet vezetésére és szabályozására a kockázat szempontjából. politika, eljárások és gyakorlatok rendszerezett alkalmazása kommunikáció és konzultáció, a környezet meghatározása, a kockázat értékelése azonosítása, kiértékelése, kezelése, figyelése és átvizsgálása 16

Mi a kockázatelemzés? Logikus és rendszerezett folyamat Menedzselve van A veszélyeket, azok okait és a velük járó hatásokat azonosítja A kockázatot elemzi A kockázatot figyeli A kockázatot kezeli Naprakész A min ségirányítási rendszer része! 17

ALAPELVEK 1. Értéket teremt 2. A szervezeti folyamatok önálló alkotórésze 3. A döntési folyamat része 4. Kifejezetten csak a bizonytalanságot kezeli 5. Módszeres, strukturált és naprakész 6. A rendelkezésre álló legjobb információkon alapszik 7. Testreszabott 8. Figyelembe veszi a kulturális és emberi tényez ket 9. Áttekinthet 10. Dinamikus, iteratív és a változásokra gyorsan reagáló 11.El segíti a folyamatos fejlesztést és a szervezet növekedését 18

GMP & ICH Q9 Általánosan ismert, hogy a kockázatot az ártalom el fordulási valószín ségének és súlyosságának kombinációjaként határozzák meg a betegek védelmét els rend fontosságúnak kell tekinteni a min ségügyi kockázatkezelés irányításával A gyógyszer min ségének kockázata a teljes kockázatnak csupán egyik összetev je 19

QRM MKI A QRM biztosítja a gyógyszertermék kiváló min ségét a beteg számára azáltal, hogy pro-aktív eszközöket nyújt A QRM megkönnyíti a döntéshozatalt min ségügyi problémák esetében Formális (Dokumentált) vs. informális valamennyi elem figyelembevételét olyan részletesen, amely összemérhet az el írt kockázattal 20

A QRM elvei - Tudományos ismereteken kell alapulnia - Minél teljesebb kör vé kell tenni - A betegek védelméhez (és a cég hatósági megfelel ségéhez) kell kapcsolódnia - A min ségügyi kockázatkezelési folyamat törekvéseinek, formai kialakításának és dokumentáltságának a kockázat szintjével összemérhet nek kell lennie. 21

A kockázatkezelés Annak meghatározása, hogy egy adott folyamat milyen módon nem teljesítheti az elvárásokat A hibák hatása, súlyosságának osztályozása A hibák speciális okai el fordulási kockázatának becslése A hibák észlelésére és megel zésére szolgáló, meglev kontroll (ellen rzési) terv értékelése A folyamat potenciális hiányosságainak rangsorolása A folyamat hiányosságainak kiküszöbölése és a problémák el fordulásának megel zése Prioritási sorrend megállapítása a folyamat javítását célzó intézkedésekre 22

kérdések Mi romolhat el? Mi ennek az oka? Mi az elromlás valószín sége? Mik a következmények? Mennyire súlyos? Hogyan vesszük mindezt észre? 23

24

25

26

Fontos! MEGEL ZÉSRE, nem ÉSZLELÉSRE! Változáskövetésre kötelezett! Tömegjelenségekre és nem egyediekre, Katasztrófa-elhárításra Tartalékolásra, robosztusságra nevel Biztonság = Nulla kockázat? Kockázatcsökkentés új ellen rzés, visszatartási pont, oktatás Áthárítás, feladat-visszamondás Szubjektivitás, paranoia 27

Az alapvet kérdések Milyen veszélyek fenyegetik az eljárást, módszert, folyamatot, anyagot, terméket, vagy rendszert abban a képességében, hogy a t le elvárt eredményt szolgáltassa? Ezekhez a veszélyekhez tartozó kockázatok elfogadhatók e, és ha nem, mit lehet tenni csökkentésük érdekében? Mi biztosítja a teljes kör elemzést, a folyamatos figyelést és a visszacsatolásokat? 28

Az alapvet kérdések A kockázat meghalad-e egy elfogadható szintet? Mit lehet tenni a kockázat csökkentésére vagy megszüntetésére? Mi a megfelel egyensúly a haszon, a kockázatok és a források között? Keletkeznek-e újabb kockázatok felismert kockázatok kezelése következtében? a 29

A kockázatértékelés területei Dokumentálás Képzés és oktatás Deviációk, OOS-ek és változások Audit/inspekció Éves termék-felülvizsgálat Létesítmény/berendezés tervezése Tisztítás Karbantartás Légtechnika 30

A kockázatértékelés területei Kalibrálás Számítógépes rendszerek Beszállítók értékelése, kiválasztása Tárolás, logisztika Validálás, kvalifikálás Mintavétel, IPC Gyártástervezés Terméktervezés 31

Célok Termék, vagy folyamat potenciális hibalehet ségeinek meghatározása A hibák és a kockázatok hatásának, gyakoriságának és észlelhet ségének felismerése és értékelése A kockázati szint csökkenésére vonatkozó intézkedések megtervezése A folyamat dokumentálása 32

Fontos! A kockázatbecsléssel nem azt kell bebizonyítanunk, hogy semmi sem kritikus A kockázatbecsléssel döntések igazolhatók, illetve magyarázhatók A kockázatbecsléssel régi gyakorlatok verifikálhatók, vagy szüntethet k meg Nem csak a kockázat, de a túl magas súlyosság, vagy a gyenge ellen rzés is kezelésre szorul A kockázatkezelés során új kockázatok keletkezhetnek 33

A min ségi kockázatkezelési irányítás kezdeményezése A kockázat megállapítása A kockázat azonosítása A kockázat elemzése A kockázat értékelése A kockázat kezelése Az általános QRM folyamat A kockázat csökkentése A kockázat elfogadása A min ségi kockázatkezelési irányítás eredménye/outputja A kockázat áttekintése Az áttekintés eseményei

35

Policy Risk Master Plan A legmagasabb szinten d l el SOP SZME Alapelvek Alap team, felügyelet, felel sségek Felhasználási területek A változáskövetés rendszere Életciklus-szemlélet 36

Segédanyagok, háttéranyagok - Folyamattérkép, block-diagram - Ok-okozati mátrix, cause-effect, Ishikawa - A folyamat története - Folyamateljárások (SOP-k), jogszabályok - Kontroll tervek (ellen rzési tervek) - Anyag- és termék mátrixok - Bejárás, inspekció, audit - Kérd ív 37

Protokoll Az elemzés kérdése, határai A felhasználható adatok, információk Az értékelés módszere A pontozás részletei Véleménykülönbségek kezelése A team munka menete Az értékelés követelményei A lehetséges döntési kompetenciák Határid k! (legyen vége!) 38

Kell egy csapat 39

A Team (céges szint mediátor) Termelés Laboratórium Min ségbiztosítás (rend r vagy tanácsadó?) M szaki szolgáltatás, mérnökség, TMK Toxikológiai szakért Facilitátor, tanácsadó (küls, bels ) Törzskönyvezés, kereskedelem, beszerzés, pénzügy Operátorok!!! 40

Kockázatértékelések Szabad módszerek Kötött módszerek Szótár, választható kifejezéskészlet Online vs. helyszíni Egyszeri vs. több lépésben vs. folyamatos Elektronikus, dokumentált 41

Quality Risk Management Plan Hivatkozás protokollra, elemzésre A döntések felsorolása Felel sségek Határid k Nyilatkozat teljeskör ségr l Kérdés-felelet Miért 42

Eredmények Döntés bármely ponton Intézkedési terv Bezárás, megszüntetés Áthárítás Katasztrófakezelés és -elhárítás Tartalékolás, robosztusság 43

Szabványok 1. ISO Guide 73: Terminológia 2. ISO 31000: Kockázatmenedzsment 3. ISO 31010: Kockázatértékelés módszerei 4. ISO/IEC Guide 51 - Safety Aspects - Guideline for their inclusion in standards. 5. MSZ EN 1050 Gépek biztonsága. A kockázatértékelés elvei 6. MSZ EN 12460 Biotechnológia. Üzemi méret folyamat és termelés. Útmutató a berendezések biológiai kockázat szerinti kiválasztásához és üzembe helyezéséhez 7. MSZ EN ISO 14971 Orvostechnikai eszközök. Kockázatirányítás alkalmazása orvostechnikai eszközökre 8. MSZ EN ISO 14971; A1:2003 Orvostechnikai eszközök. Kockázatirányítás alkalmazása orvostechnikai eszközökre. 1. módosítás: A követelmények magyarázata 44

Risk Matrix Chart Majdnem mindig Nagyon valószín VALÓSZÍN SÉG Valószín Valószín tlen Nem hihet elhanya-golható kicsi mérsékelt magas nagyon magas SÚLYOSSÁG 45

Összehasonlító kockázatelemzés 1. módszer 2. módszer Megjegyzés Kockázati érték (FMEA-RPN) Szempont Kockázati érték (FMEA-RPN) Megjegyzés Teljes kockázati érték 46 Teljes kockázati érték

Hatáselemzés Veszély leírása Veszély lehetséges hatásai (kockázati szint) Veszély, vagy hatás felügyelete (kockázati kontroll) Megjegyzések (kockázati érték) 47

48

Veszély A nemmegfelel ség, hiba lehetséges egyedi forrása A termék/anyag/gyártó a veszélyek következtében nem képes a vele szembe támasztott követelményeket kielégíteni A fogyasztó egészsége, vagy a Cég hatósági megfelel sége veszélybe kerül

Veszélycsoport Az egyedi veszélyek adott jellemz szempont szerint történ kategorizálása, amely lehet kiemelt, vagy nem kiemelt

Súlyosság A veszély, vagy veszélycsoport lehetséges következményeinek a mértéke.

Kockázat A veszély el fordulási valószín ségének (gyakoriságának) és a súlyossági tényez i összegéb l adódó ered súlyosságának szorzata

Kockázati szint RPN-számban (Risk Priority Number) kifejezett kockázati érték

Kiemelt súlyossági tényez Azon veszélycsoportokhoz rendelt súlyossági értékek, amelyek magas szintje esetén az RPN-értékt l függetlenül intézkedést kezdeményezünk. segédpontok

Kockázati besorolás megadja, hogy az adott értékelési terület hány esetben érte el, vagy haladta meg a kiemelt súlyossági tényez k esetében definiált küszöbértékeket

56

szer-veszélyek szerrel kapcsolatos veszélyek Kvalifikálással és kvalifikálást végz vel kapcsolatos tapasztalatok Logisztikai és gazdasági nehézségek Hibák leállások száma, jelent sége 57

Mérés-veszélyek Hatósági szempontok A mérésekkel kapcsolatos tapasztalatok A mérés felhasználási jelent sége 58

szer súlyossági tényez k megadása A súlyossági tényez k értéke 1 és 5 pont között változhat, az alábbi lehet ségek alapján: A) M szerrel kapcsolatos veszélyek Készülék kora: 1- <1 év 2-1-2 év 3-2-5 év 4-5-10 év 5- > 10 év

szer súlyossági tényez k megadása Üzemid : A készülék üzemideje a rendelkezésre állási id 1- min. 20 %-a, 2- min. 40 %-a, 3- min. 60 %-a, 4- min. 80 %-a, 5-20 % alatti. Üzemeltet személyzet szakképzettsége: 1- A készüléket szakképzett laboratóriumi személyzet üzemelteti. 2- A készüléket nem szakképzett dolgozók üzemeltetik.

szer súlyossági tényez k megadása A készülékkel érintkez vegyszerek tisztasága, korrozivitása 1- A készülék üzemeltetése során csak nagytisztaságú laboratóriumi vegyszereket használunk, korrozív anyagokat nem használunk. 2- A készülék üzemeltetése során csak nagytisztaságú vegyszereket használunk, ill. korrozív anyagokat, melyek azonban normál használat mellet közvetlenül nem érintkeznek a készülék alkatrészeivel. 3- A készülék alkatrészei a m ködés során közvetlenül érintkeznek korrozív anyagokkal.

szer súlyossági tényez k megadása A kvalifikálásra gyógyszerkönyvi/ hatósági standard 1- rendelkezésre áll 2- nem áll rendelkezésre A készülék m ködtetési módja 1- Nem automata készülék 2- Fél automata készülék 3- Teljesen automata készülék

szer súlyossági tényez k megadása Tapasztalatok a cégen belül az adott készüléktípusra 1- Pozitív 2- Semleges 3- Nincs 5- Negatív B) Kvalifikálással és kvalifikálást végz vel kapcsolatos tapasztalatok A kvalifikálást végzi: 1- Gyártó/forgalmazó 2- Független szervezet 4- Felhasználó

szer súlyossági tényez k megadása Kvalifikálás követelményeinek teljesítése 1- Az utolsó kvalifikáláskor a kapott értékek a követelményeket biztonsággal teljesítették. 3- Az utolsó kvalifikáláskor a kapott értékek a követelményeket határérték körül teljesítették.

szer súlyossági tényez k megadása - Karbantartási szerz dés az adott készülékre 1- van 2- nincs - Megel karbantartás gyakorisága 1- van, félévente vagy gyakrabban 3- van, évente 5- nincs

szer súlyossági tényez k megadása - Laborellen rzést végzünk-e, milyen gyakran? 1- igen, minden mérés el tt 2- igen, naponta 3- igen, hetente 4- igen, havonta vagy ritkábban 5- nem végzünk

szer súlyossági tényez k megadása C) Logisztikai és gazdasági nehézségek - Karbantartási szerz désben foglalt rendelkezésre állási id 1-24 órán belül 3-48 órán belül 5- a karbantartási szerz dés nem tartalmaz rendelkezésre állási id t - Meghibásodás esetén a javítás helyszíne 1- helyben történik a javítás 3- el kell szállítani a készüléket

szer súlyossági tényez k megadása - Alkatrész utánpótlás 1- biztosított, 3- nehézkes, a javítási id t jelent sen megnöveli az alkatrész beszerzés ideje - Kvalifikálás miatti id kiesés 1- néhány óra 2-1 nap 3-2-3 nap 4-4 vagy több nap

szer súlyossági tényez k megadása D) Hibák leállások száma, jelent sége - Az elmúlt évben bekövetkezett meghibásodások száma, melyek elhárítása szakszervizt igényelt 1- nem volt meghibásodás 2-1-2 meghibásodás 3-3-5 meghibásodás 4-6-10 meghibásodás 5-10-nél több meghibásodás

szer súlyossági tényez k megadása - Meghibásodásokból ered leállások átlagos hosszúsága 1-néhány óra 2-max. 1 nap 3-két vagy több nap 5-egy hétnél hosszabb leállás is el fordult

szer súlyossági tényez k megadása - OOS-ek száma a készülék meghibásodása miatt (/év) 1- nem volt OOS a készülék meghibásodása miatt 2-1 db OOS a készülék meghibásodása miatt 3-2 v. 3 db OOS a készülék meghibásodása miatt 4-4 v. 5 db OOS a készülék meghibásodása miatt 5-5-nél több OOS a készülék meghibásodása miatt

szer súlyossági tényez k megadása - Ismételt mérések száma a meghibásodások miatt (mérés/ év) 1- nem volt ismételt vizsgálat a készülék meghibásodása miatt 2-1-5 alkalommal kellett megismételni a mérést a készülék meghibásodása miatt 3-6-10 alkalommal kellett megismételni a mérést a készülék meghibásodása miatt 4-11-15 alkalommal kellett megismételni a mérést a készülék meghibásodása miatt 5-15-nél több alkalommal kellett megismételni a mérést a készülék meghibásodása miatt

szer súlyossági tényez k megadása - Folyamatos, a mérésekhez kapcsolódó napi karbantartás 1- történik 3- nem történik - Készülék helyettesíthet sége meghibásodás esetén 1- több azonos funkciójú készülék is rendelkezésre áll az osztályon meghibásodás esetén 2- legalább egy azonos funkciójú készülék rendelkezésre áll az osztályon 3- az osztályon nem, de társosztályon szükség esetén elvégezhet a mérés meghibásodás esetén 5- nem áll rendelkezésre azonos funkciójú készülék, a mérést kontakt laboratóriummal kell elvégeztetni

Mérés-típusra (felhasználásra) vonatkozó súlyossági tényez k megadása A) Hatósági szempontok Referencia anyag: 1- általában gyógyszerkönyvi 2- általában munkastandard 4- nincs standard, abszolút módszer 5- nincs

Mérés-típusra (felhasználásra) vonatkozó súlyossági tényez k megadása - A mérés során számszer eredményt kapunk 1- igen 3- nem - A készüléken nagy pontosságú méréseket végzünk? 1- A szórás nem jelent s tényez az értékeléskor 3- A szórás jelent s tényez a mérés során

Mérés-típusra (felhasználásra) vonatkozó súlyossági tényez k megadása B) A mérésekkel kapcsolatos tapasztalatok - A rendszeralkalmassági tesztek 1- els re megfelel k 2- másodszorra megfelel k 3- többszöri ismétlés után megfelel k 4- nincs 5- nem megfelel - A készülék kezelésének bonyolultsága 1- kezelés egyszer, könnyen elsajátítható 2- a kezelés elsajátításához szükséges betanulási id max. egy hét 3- az önálló m ködtetés elsajátításához hosszabb id (1-3 hónap) szükséges

Mérés-típusra (felhasználásra) vonatkozó súlyossági tényez k megadása - A mérések során fokozott érzékenység szükséges 1- nem 2- igen - A készülék által szolgáltatott eredmény jellege 1- a készülék végeredményként nyersadatot szolgáltat 2- a készülék a nyersadatokból számított (pl. szoftverrel) értékeket ad meg végeredményként

Mérés-típusra (felhasználásra) vonatkozó súlyossági tényez k megadása C) A mérés felhasználási jelent sége - Felszabadítási mérés? 1- nem 2- igen - Visszahívást okozhat? 1- nem 2- igen - A készüléken vizsgált minták jellege szerint 1- csak csomagoló anyag 3- alapanyag vagy késztermék

Jöv re nézett valószín ség, gyakoriság (használat nagyságrendje) Naponta többször, folyamatosan 10 Minden nap 9 Hetente többször, rendszertelenül 8 Hetente egyszer 7 Havonta többször 6 Havonta néhány alkalommal, rendszertelenül 5 Negyedévente néhány alkalommal 4 Évente több alkalommal, rendszertelenül 3 Évente néhány alkalommal 2 Várhatóan nem használjuk 1

Jöv re nézett valószín ség, gyakoriság (használat nagyságrendje) B) RPN > 900 esetén elviselhetetlen kockázat A készülék teljes kvalifikálási és karbantartási rendszerét át kell vizsgálni, és a szükségtelenül magas súlyossági összeget 1 hónapon belül csökkenteni kell.

Jöv re nézett valószín ség, gyakoriság (használat nagyságrendje) C) RPN > 800 esetén kritikus kockázat - hathónapos s rítés (12 6 hó) - modulonkénti ellen rzés 6-9 havonta - független, vagy ismételt vizsgálatok beillesztése (black box) - üzemid ben történ kvalifikálási intervallum megadása - karbantartások gyakoriság-növelése, jellegének módosítása

Jöv re nézett valószín ség, gyakoriság (használat nagyságrendje) D) RPN < 400 esetén alacsony kockázat - három hónapos ritkítás (12 15 hó) - hathónapos ritkítás (12 18 hó) - 12 hónapos ritkítás (12 24 hó)

Az ördög nem alszik? 83

"A darabom nagyszer volt, csak a nyavalyás közönség nem értette." (Ashley Brilliant) 84

FMEA termék és folyamat 85

Az FMEA lépéseinek sorrendje 1. Funkciók, jellemz k, folyamat inputok, folyamatlépések 2. A funkció hibalehet ségeinek meghatározása 3a 3b 4a 4b 5a 5b hibamódok - veszélyek Minden hibamódra meg kell határozni a lehetséges hatásokat Minden hibamódra meg kell határozni a lehetséges okokat Az egyes hatások osztályozása súlyosság szerint Az egyes okok/hibák el fordulási gyakorisága Az egyes okok jelenlegi kontrolljának megadása Az egyes okok/hibák osztályozása észlelhet ség szerint 6 Az RPN (kockázati prioritási szám) kiszámítása 7 Ajánlott akciók kidolgozása a magas RPN csökkentésére 8 Megfelel intézkedések foganatosítása és azok dokumentálása

Téma: Funkció/terület/f csoport: Veszély leírása: Potenciális hiba. Mi romolhat el? Hiba lehetséges hatásai Mit okoz? Súlyosság (SEV) A hiba lehetséges oka/mechanizmusa. Miért lép fel? El fordulás (OCC) Jelenlegi folyamat kontroll; Felügyelet; Szabályozás Rejtettség (DET) RPN érték: Ajánlott validálási és egyéb intézkedések (RPN > 125) és SEV > 7 esetén 87

FMEA-módszerek blokkdiagram flowchart 88

FMEA-módszerek Hibafa diagram Ártalom egészségkárosodás, beleértve azt a károsodást, amelyet a termék min ségének vagy elérhet ségének elvesztése idéz el Veszély az ártalom lehetséges forrása 89

Halszálka diagram FMEA-módszerek 90

MIND MAP 91

SÚLYOSSÁG, HATÁS (SEVERITY) A veszély lehetséges következményeinek mértéke

Veszélyezteti a termék a használóját, megsz nik a biztonság; az állapot nem felel meg a törvényes el írásoknak. A beteg egészsége veszélybe kerülhet. 10 Csökken a biztonság, a potenciális hiba bármikor jelent s meghibásodást eredményezhet. 9 Jelent s vev i/gyártói nem megelégedettség. A m köd képesség csökken, de a biztonság nem. Komoly fennakadás következhet be a termék további feldolgozása, vagy a munkamenet során vagy a termék, illetve munkamenet nem felel meg a követelményeknek Jelent s vev i/gyártói nem megelégedettség, de a m köd képesség megmarad. Az ügyfél részér l reklamációra lehet számítani 7 Vev i/gyártói kifogás, panasz, reklamáció. Az ügyfélnek kiegészít információra lehet szüksége az anyag, vagy ügymenet kezeléséhez. 6 Vev i/gyártói kényelmetlenség, vagy a termelékenység és a hatékonyság csökken. 5 Vev i/gyártói/érdekelt fél nem-megelégedettség lép fel a csökken termelékenység miatt 4 A vev t/gyártót/érdekelt felet kis kellemetlenség éri. 3 A vev /gyártó/érdekelt fél valószín leg észlel egy kis kellemetlenséget, vagy veszteséget észlel a termékkel, illetve annak felhasználásával kapcsolatban. 2 Az ilyen hiba semmilyen hatást sem gyakorol a termékre, illetve annak az ügyfél általi felhasználására. A vev /gyártó/érdekelt fél nem veszi észre a kedvez tlen hatást vagy a hatás jelentéktelen 93 8 1

Súlyosság Csökkenti-e valami a hatást a folyamat kés bbi részében (kontrollált?) - nem vehet figyelembe! Ellen rizzük e a hatást az ellen rzések során? nem vehet figyelembe! Toxikológiai limitek, vagy egységes értékek 94

Fontos! Negatív tényez k, vagy negatív kockázat Tört tényez k, tört kockázat Eltér, szubjektív megítélések kiegyenlítése Felülvizsgálat Reklamációk, OOS-ek, deviációk esetén Új beruházások esetén 95

EL FORDULÁS, GYAKORISÁG (OCCURRENCE)

Szempontok Következetlenség Tudatlanság Rendezetlenség Hanyagság Szennyezettség, Személyi higiénia hiánya El írásnak nem megfelel munkavégzés Feliratozás hiánya Dokumentumvezetési hiányok, pontatlanságok Szabályozatlan változtatások Pontatlan m szerek Hatékonyságvesztés 97

A hiba szinte elkerülhetetlen. Nagyon magas: állandó, ismétl hibák <1/ 5 Külön m veleti lépéseket kell kidolgozni a hibák kezelésére. 10 A hiba el fordulása szinte bizonyos, gyakori hibák. A folyamat instabil, azaz nem áll statisztikai kontroll alatt. 9 Nagy hibaszázalék, eseti hibák. 8 Viszonylag nagy hibaszázalék dokumentáció nélkül, 7 Közepes hibaszázalék dokumentáció nélkül, a folyamat statisztikai kontroll alatt áll. 6 Viszonylag közepes hibaszázalék, statisztikával alátámasztható, a folyamat statisztikai kontroll alatt áll. 5 Esetenkénti hiba, a folyamat statisztikai kontroll alatt áll. 4 Kis hibaszázalék dokumentáció nélkül, kevés, elszigetelt hiba 3 Kis hibaszázalék, statisztikával alátámasztható, csak szórványos hibák, a majdnem azonos folyamatokhoz kapcsolódóan. A folyamat statisztikai kontroll alatt áll. 2 El fordulás valószín sége igen kicsi, a hiba valószín tlen <10ppm (6 ) A csaknem azonos folyamatokkal kapcsolatban még soha nem fordult el hiba 98 1

REJTETTSÉG (DETECTABILITY, CONTROL) Kimutathatóság képesség egy veszély létezésének, jelenlétének vagy tényének felfedezésére vagy meghatározására

Teljesen biztos, hogy a jelenlegi ellen rzés még a potenciális hibát sem észleli a vev el tt. A kontroll nem is létezik, vagy nem gyakorolják A jelenlegi ellen rzés még a potenciális hibát sem észleli a vev el tt, a szállító kontrollja nem észlelheti a hibát, de az ügyfél észreveheti azt Nagyon valószín tlen, hogy az ellen rzés kiderítse, vagy azonosítsa a potenciális hibát, még miel tt a vev höz kerül. Nagyon valószín tlen, hogy az ellen rzés kiderítse, vagy megel zze, hogy a hiba a vev höz kerüljön. Valószín tlen, hogy az ellen rzés kiderítse vagy megel zze, hogy a hiba a vev höz kerüljön. Közepes a valószín sége annak, hogy a hiba a vev höz kerüljön, a kontroll valószín leg észleli a hibát, de csak a tétel elfogadását célzó ellen rzés elvégzése után 10 9 8 7 6 5 Az ellen rzés kiderítheti, vagy megel zheti hogy a hiba a vev höz kerüljön. 4 Kis valószín séggel a hiba felismerés nélkül kerül a vev höz, 3 Majdnem bizonyos a felismerés és a megel zés még a vev el tt, 2 Bizonyos a felismerés és a megel zés még a vev el tt, a kontroll majdnem bizonyosan észleli a hibát, miel tt még a termék tovább haladna a folyamat következ fázisába. 100 1

Kontroll, észlelhet ség szintjei 1. Megel zi a hiba okának kialakulását vagy mechanizmusát; csökkenti az el fordulás gyakoriságát. 2. Csökkenti a hiba hatását 3. Jelzi a hiba kialakulását 4. Beállt a hiba, de csak véletlenül vesszük észre 5. A hiba hatását sem vesszük észre 101

Rejtettség Ki végzi az ellen rzést? Min ségbiztosító vs. operátor Mikor? Folyamatközi vs. Végtermék Ellen rzés gyakorisága, kikényszerítettsége Validálás vs. Napi ellen rzés/véletlenszer Dokumentált vs önellen rzés/kultúra látható, de Beszállító által elvégzett ellen rzések Prerekvizitek teljesülése alapján 102

Rejtettség Csökkenti-e valami a hatást a folyamat kés bbi részében (kontrollált?) Ellen rizzük e a hatást az ellen rzések során? Dokumentált, vagy véletlenszer Visszatartási pont! 103

FMEA Bevált gyakorlat A helyszíni hiba-adatok beemelése Teljes kör megadás Megbizonyosodni, hogy az intézkedési tervek sikeresen befejez dnek-e Id szakos felülvizsgálat és aktualizálás Következetes szókincs-terminológia a funkcióhoz, hibamódokhoz, a hatásokhoz és a kiváltó okokhoz 104

FMEA Bevált gyakorlat (2) Példákkal támogatott rangsor létrehozása a súlyosságra, a gyakoriságra és az észlelhet ségre RPN határérték meghirdetése, helyes választ kapunk FMEA-szoftver használata Az FMEA-ból származó adatok felhasználása döntéshozatalhoz 105

106

107

Speciális kockázatok Gyermekbetegségek Népbetegségek Halálos betegségek, halál Munkahelyi balesetek Villámcsapás Háború, szabotázs Sztrájk Hurrikán Közlekedési jelz rendszer meghibásodása 108

Risk-MAPP 109

Risk-MAPP Új létesítmények, átalakítások FDA-nak való megfeleléséhez Segítség, de nem garancia Zero risk biztonság, a gyártás mindig kockázatokat jelent Eredeti cél: HHD (highly hazardous compounds) azonosítása, meghatározása Risk alapú vs. Veszély alapú döntések Risk level of exposure PPE (személyes véd eszközök) GXP kockázatai OHS alapadatok (pl. leveg mintavétel) 110

111

Veszély és Kockázat VESZÉLY = egy vegyület elidegeníthetetlen képessége, hogy kedvez tlen hatást (kárt, ártalmat) okozzon (HAZARD) KITETTSÉG = a veszélyes vegyülettel való érintkezés (kitettség, expozíció) KOCKÁZAT = annak a lehet sége, hogy egy vegyület meghatározott feltételek esetén kárt okoz Kockázat = f (Veszély és Kitettség)

Veszély és Kockázat NEM TUDJUK megváltoztatni a veszélyt Viszont befolyásolni TUDJUK a kitettség mértékét És kezelni TUDJUK a kockázati szinteket

Kockázatkezelés Jóllehet a gyógyszereknek biztonságosaknak kell lenniük, a biztonság nem jelent zéró kockázatot. A biztonságos terméknek is elfogadható kockázatai vannak, miközben az elvárt haszon nagyságát és más lehet ségeket is nyújt A Kockázatkezelési Munkacsoport jelentése az FDA megbízottjához, 1999. MÁJUS

Termékkockázat Figyelembe veszi a toxicitás mértékét (ADE) Figyelembe veszi a folyamatot (Kockázati tényez k) Figyelembe veszi a gyártás gyakoriságát Ne válasszon ki olyan terméket, amelyik a legalacsonyabb ADE-érték ha nem az a legnagyobb kockázatú!

Termékkockázat Éves tételszám Tételenkénti API mennyisége Folyamatkockázati tényez ADE Egy jól ellen rzött folyamat (zárt, kis kiterjedés, nedves) még alacsony ADE-nél is a kisebb kockázatot mutat, mint egy kevésbé jól ellen rzött folyamat (nyitott folyamat-lépések, magas API-tartalom, porosság) viszonylag magas ADE-val.

A termék sebezhet sége Melyik termék fogékonyabb a keresztszennyez désre a többi termékhez képest? Sebezhet ség (Vulnerability) = Évenkénti tételszám Tételenkénti napi dózis A legrosszabb eset: kis mennyiségben gyártott nagy napi dózisú szennyezett termék

118

General Betelepítés, felszerelés M ködés Z rzavar, fejetlenség, havária Készülék-meghibásodás Szétszerelés Tisztítás, takarítás Hulladékkezelés szennyezett anyag/hulladék, eldobható ruházat Karbantartás Átállások, termékváltások

120

FMEA Súlyosság számszer (mégis szubjektív) becslése annak, hogy a vev /fogyasztó/beteg mennyire súlyosan fogja érzékelni a hiba HATÁSÁT semmilyen valószín ségi elemet vagy mérsékelési tényez t nem tartalmazhat a keresztszennyez dés esetén érdemes eltérni pozitív irányban hogy a figyelmet más tényez kre (felderíthet ség, el fordulás) 121 összpontosítsuk

122

FMEA Súlyossági értékelés Érték Súlyosság Szubjektív leírás ADE-alapú leírás 10 Rendkívüli veszély 7 Veszélyes Súlyos sérülés vagy halál A beteg nagyfokú vagy folyamatos sérülése 5 Mérsékelten veszélyes sérülés vagy a beteg irritációja 3 Korlátozott veszély, enyhe kellemetlenség Nincs folyamatos sérülés 1 Nincs veszély, a beteg valószín leg nem veszi észre és nincs eredménye a testi sérülésnek < 10 mcg/nap 10-100 mcg/nap 100-1 000 mcg/nap 1 000-10 000 mcg/nap > 10 000 mcg/nap

FMEA El fordulási értékelés Érték El fordulás Tétel alapú 10 Egyszer vagy többször tételenként 7 20 tételenként egyszer Id alapú Egyszer vagy többször naponta Egyszer vagy többször hetente 5 100 tételenként egyszer Egyszer vagy többször évente 3 1000 tételenként egyszer 1-3 évente 1 < 1000 tételenként egyszer 3-5 évente vagy még ritkábban

FMEA Felderíthet ségi értékelés Érték Felderítés A Felderítés valószín sége 10 Nincs esély a felderítésre 7 Távoli esély a felderítésre 5 Közepes esély a felderítésre 3 Nagy esély a felderítésre 1 Majdnem biztos a felderítés Leírás Jelenlegi módszerekkel vagy eljárásokkal nem deríthet fel Átfogó tesztek és vizsgálatok nélkül nehezen deríthet fel Statisztikai mintavételezéssel felderíthet vagy van, de nem automatizált módja a dupla ellen rzésnek 100%-os elemzéssel felderíthet, de nem automatizált Az ellen rzés automatikusan felderíti a terméket, miel tt azt felszabadítanák

Kockázat Prioritási Szám RPN = S(EV) O(CC) D(ET) Kockázati szint (RPN) Kockázat elfogadhatóság > 490 Elfogadhatatlan. Termelés leáll. 350-490 Meg kell határozni további kockázat csökkentési méréseket a termelés folytatása el tt 100-250 További vagy részletesebb nyomozás megfontolása 30-90 Elfogadható, de a folyamatos fejlesztés kilátásba helyezend < 30 Általánosságban elfogadható Minimum Kockázatprioritási Szám (RPN) érték az 1 (1 1 1) lenne Maximum Kockázatprioritási Szám (RPN) érték az 1000 (10 10 10) lenne

127

Mottók Ki tudom számítani az égitestek mozgását, de az emberek rültségével nem tudok kalkulálni (Isaac Newton) Azért mert paranoiás vagyok még nem biztos, hogy nem üldöznek 128