DOKTORI (Ph.D.) ÉRTEKEZÉS NAGY DÓZISTELJESÍTMÉNYU BRACHYTERÁPIA ALKALMAZÁSA ÉS AZ EREDMÉNYEK ELEMZÉSE NYELVGYÖKTUMOR SUGÁRKEZELÉSÉBEN Dr. Takácsi-Nagy Zoltán Országos Onkológiai Intézet, Sugárterápiás Osztály Témavezeto: Prof. Dr. Németh György Semmelweis Egyetem Doktori Iskola Onkológia program Vezeto: Prof. Dr. Kopper László Budapest, 2004.
Nyelvgyöktumor interstitialis sugárkezelésének megjelenítése háromdimenzióban 2
TARTALOMJEGYZÉK ÖSSZEFOGLALÁS 4 ABSTRACT 6 1. BEVEZETÉS 8 2. CÉLKITUZÉSEK 9 3. TÖRTÉNETI ÁTTEKINTÉS 10 4. ANYAG ÉS MÓDSZER 13 4.1. Kizárólagos percutan irradiatio (A csoport) 14 4.2. Külso sugaras kezelés és boost brachyterápia (B csoport) 18 4.3. Mutét és posztoperatív irradiatio (C csoport) 19 4.4. Besugárzás-tervezés és dozimetria 23 4.4.1. Hagyományos és CT alapú tervezés 30 4.4.2. Percutan boost irradiatio modellezése 30 4.5. Betegkövetés 34 4.6. Statisztika 34 5. EREDMÉNYEK 36 5.1. Kizárólagos percutan irradiatio 36 5.2. Külso sugaras kezelés és boost brachyterápia 39 5.3. Mutét és posztoperatív irradiatio 40 5.4. Besugárzás-tervezés és dozimetria 42 5.4.1. A hagyományos és a CT alapú tervezés összehasonlítása 43 5.4.2. Percutan boost irradiatio és az interstitialis brachyterápia összehasonlítása 44 5.5. A lokális, lokoregionális tumormentességet és a teljes túlélést befolyásoló prognosztikai faktorok 45 6. MEGBESZÉLÉS 49 7. KÖVETKEZTETÉSEK 59 RÖVIDÍTÉSEK JEGYZÉKE 61 KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS 63 IRODALOMJEGYZÉK 64 3
ÖSSZEFOGLALÁS Dr. Takácsi Nagy Zoltán NAGY DÓZISTELJESÍTMÉNYU BRACHYTERÁPIA ALKALMAZÁSA ÉS AZ EREDMÉNYEK ELEMZÉSE NYELVGYÖKTUMOR SUGÁRKEZELÉSÉBEN Semmelweis Egyetem Doktori Iskola, Onkológia program Országos Onkológiai Intézet, Sugárterápiás Osztály, 2004 Témavezeto: Prof. Dr. Németh György A szájgarat rosszindulatú daganatainak megközelítoleg 30 %-a nyelvgyökrák. Magyarországon 2002-ben 228 új beteget regisztráltak és 251-en haltak meg nyelvgyöktumor következtében. Ellátásában a mutét alternatívájaként egyre hangsúlyosabb szerepe van a szervmegorzo kezeléseknek, amelyek a beszéd- és nyelési funkció szinte intakt megtartása és jó kozmetikai eredmény mellett nagyarányú lokoregionális daganatmentességet biztosítanak. E kezelési mód legfontosabb eszköze a sugárterápia. Az irradiatióval elérheto helyi tumormentesség növelésének lényeges tényezoje a dóziseszkaláció. Megvalósításának egyik módja a brachyterápia (BT). A kis dózisteljesítményu (low dose rate, LDR) brachyterápiát már évtizedek óta alkalmazzák a nyelvgyökrák kezelésében, de a nagy dózisteljesítményu (high dose rate, HDR) interstitialis eljárásról az áttekintett szakirodalomban részletes elemzés nem található. Munkám célja a HDR brachyterápia bevezetése a nyelvgyöktumor kezelésében, alkalmazhatóságának megállapítása és az eredmények összehasonlító értékelése. Az Országos Onkológiai Intézet sugárterápiás osztályán 1992 és 2000 között 77 beteg szövettanilag igazolt nyelvgyökrákját (T1-4N0-3M0) kezeltük. Negyven betegnek kizárólag külso besugárzást (60-72 Gy) adtunk. Harminc alkalommal a percutan kezelést kigészíto (boost) BT (12-30 Gy) követte. Hét betegen kisméretu tumor excisiója után a daganatágyra 24-30 Gy brachyterápia és adott esetben nyaki dissectio vagy percutan irradiatio történt. Összehasonlítottam a kizárólagos teleterápia, a boost brachyterápia és a külso sugaras kezelés kombinációja, valamint a szakirodalomban közölt kis dózisteljesítményu BT eredményeit. Tanulmányoztam a posztoperatív BT szerepét. Az interstitialis kezelésekhez kezdetben merev tuket, késobb hajlékony muanyag 4
katétereket használtunk. Modellezés segítségével elemeztem a BT hagyományos és a computer tomográfia (CT) alapú tervezését, valamint a percutan boost irradiatio és a BT sugárfizikai sajátosságait. Vizsgáltam a lokális (LTK), valamint a lokoregionális tumormentességet (LRTK), a teljes túlélést (TT) és a prognosztikai faktorokat. Megállapítottam, hogy a HDR boost BT szignifikánsan javította a komplett remissziót (80 % vs. 55 %; p = 0,0257). Az 5 éves lokális, valamint lokoregionális tumormentesség és teljes túlélés összes stádiumra vonatkoztatott valószínusége boost BT-vel 60 %, 52 % és 46 %, illetve anélkül 36 %, 34 % és 26 %. A brachyterápia az LTK-t 24 %-kal (p = 0,0188), az LRTK-t 18 %-kal (p = 0,0753), a TT-t 20 %-kal (p = 0,0545) növelte. A lokális tumormentesség a saját betegcsoportban BT-vel T2-T4- ig 100 %, 83 % és 50 % (T1-es daganat nem fordult elo). A boost LDR alkalmazásakor ez az arány átlagosan T2-nél 80 %, T 3-nál 83 %, valamint T 4-nél 73 %. Eredményeim megközelítoleg megegyeznek az LDR boost irodalmi adataival. A tumorágy BT és külso sugárzás kombinációja jó eredményt adott válogatott, korai nyelvgyöktumorok posztoperatív ellátásában, de a kis betegszám következtetések levonására nem alkalmas. Súlyos nyálkahártyagyulladás boost irradiatióval 10 %- ban, anélkül 5 %-ban fordult elo. A késoi mellékhatások száma elhanyagolható. A szakirodalomban található LDR tanulmányokban a lágyrésznecrosis 2,5 és 27 %, az osteoradionecrosis elofordulása 0 és 6 % között változott. A flexibilis applikárok használata mind sugárfizikailag, mind biológiailag elonyösebb. A brachyterápia CT alapú tervezése a hagyományos módszerhez képest a céltérfogat referenciadózissal fedettsége szempontjából 9 %-kal jobb. A boost BT során a kritikus szervek sugárterhelése kedvezobb, mint a külso besugárzásnál. Az univariációs analízis azt mutatta, hogy a boost BT az LTK-t (p = 0,0449), a tumor méret az LTK-t (p = 0,0043), az LRTK-t (p = 0,0125) és a TT-t (p = 0,0025), a nyirokcsomó státus pedig a TT-t (p = 0,0098) jelentosen befolyásolta. Eredményeink alapján elmondható, hogy a HDR brachyterápia percutan irradiatióval kombinálva alkalmas módszernek tunik nyelvgyöktumorok kizárólagos sugárkezelésére, mert a mellékhatások jelentos emelkedése nélkül szignifikánsan javítja a lokális tumormentességet. 5
ABSTRACT Zoltán Takácsi-Nagy MD ANALYSIS OF APPLICATION AND RESULTS OF HIGH DOSE RATE BRACHYTHERAPY IN THE TREATMENT OF BASE OF TONGUE CANCER Semmelweis University, Ph.D. School, Oncology Program National Institute of Oncology, Department of Radiotherapy, 2004 Supervisor: György Németh MD, DSc Approximately 30 % of tumours of the oropharynx are base of tongue cancers. In 2002, 228 new cases were registered and 251 patients died of this disease in Hungary. In the non-surgical treatment of these tumours, the organ preserving modalities have become more and more important, because they provide beside the practically complete retaining of speech and swallow functions as well as good cosmetic results a high locoregional tumour control. At present radiotherapy is the most important means of this kind of treatment. Local dose escalation is an important factor in increasing local tumour control with irradiation and brachytherapy (BT) is a possible choice for this purpose. Low dose rate (LDR) BT has been applied for a long time in the treatment of base of tongue tumours, but no detailed analysis can be found in the literature about the application and efficacy of high dose rate (HDR) BT. The purpose of my work has been to investigate HDR brachytherapy and to draw conclusions from its application. Between 1992 and 2000, 77 patients with biopsy proven carcinoma of the base of tongue (T1-4N0-3) were treated at the Department of Radiotherapy of the National Institute of Oncology. Forty patients received exclusively external beam irradiation (60-72 Gy), thirty patients were treated with boost BT (12-30 Gy) following teletherapy. In seven patients tumour excison and postoperative BT (24-30 Gy) of the tumour bed and additional neck dissection or percutaneous irradiation were performed. The results of exclusively external radiotherapy, the combination of percutaneous irradiation and boost BT, and the LDR series known from the literature were compared. The role of postoperative BT was studied. First rigid needles, later flexible plastic tubes were used for the interstitial treatment. Traditional and CT based interstitial radiation planning, and the 6
radiophysical characteristics of percutaneous boost irradiation and BT were analysed by means of modelling. Local (LTC), locoregional tumour control (LRTC), overall survival (OS) and prognostic factors were studied. HDR boost BT significantly increased complete remission (80 % vs. 55 %; p = 0.0257). The 5-year probability of LTC, LRTC and OS for all stages were 60 %, 52 % and 46 % or 36 %, 34 % and 26 %, respectively, in favour of the boost group. Brachytherapy increased LTC by 24 % (p = 0.0188), LRTC by 18 % (p = 0.0753) and OS by 20 % (p = 0.0545). The rate of local tumour control in our T2-T4 patients was 100 %, 83 % and 50 % (there was no T1 tumor), while in the boost LDR studies it was on average 80 %, 83 % and 73 %, respectively. Our results were comparable to these latter results. Combination of postoperative tumour bed BT and external irradiation gave good results in the postoperative treatment of selected early base of tongue cancers, but no conclusions could be drawn because of the low number of cases. Incidence of serious mucositis with or without boost occurred in 10 % and 5 %, respectively. The occurrence of late side-effects was negligible. On the other hand, in the LDR studies the rate of softtissue necrosis and osteoradionecrosis varied between 2.5 and 27 %, and 0 to 6 %, respectively. The use of flexible applicators is more advantageous from the point of view of both radiation physics and biology. With CT-based BT planning compared to traditional planning the coverage of the target volume with the reference dose was 9 % better (87 % vs. 78 %). The radiation exposure of the critical organs was lower with boost BT than with teletherapy. In univariate analysis boost BT for LTC (p = 0.0449), tumour size for LTC (p = 0.0443), LRTC (p = 0.0125) and OS (p = 0.0025), nodal status for OS (p = 0,0098) were significant prognostic factors. Summarizing our results, HDR BT combined with external irradiation seems to be suitable for the exclusive radiotherapy of base of the tongue cancer, because it improves local tumour control significantly without considerably increasing the risk of side-effects. 7
1. BEVEZETÉS A szájgarat rosszindulatú daganatainak megközelítoleg 30%-a nyelvgyökcarcinoma?29,104?. Magyarországon 2002-ben 228 új beteget regisztráltak és 251-en haltak meg e tumor következtében. Megközelítoleg négyszer gyakoribb férfiakon, mint nokön?17,82?. A nyelvgyökdaganat gyorsan terjed a környezo régiókra (elore a nyelvre, lateralisan a sulcus glossopharyngeuson keresztül a garatívekre és a tonsillára, hátrafelé a supraglotticus larynxra). Nagyfokú metastatizáló képesség jellemzi?58?. A diagnózis fölállításakor körülbelül 80 % az azonos oldali és 30% az ellenoldali nyirokcsomó áttétek aránya a nyakon?23, 88?. A nyelvgyökdaganat optimális kezelése nem teljesen tisztázott. Mind a korai, mind a késoi stádium egyaránt gyógyítható nyelvgyökresectióval (a tumorterjedéstol függoen részleges vagy totális glossectomiával), posztoperatív sugárkezeléssel vagy anélkül, illetve kizárólag irradiatióval. A daganat nagysága, állandósuló aspiratio, stb. szükségessé tehet partialis vagy teljes gégeeltávolítást [2,3,10,19,31,34,35,40,55,56,83,86,100,119]. Ellátásában a mutét alternatívájaként egyre hangsúlyosabb szerepet kapnak az olyan szervmegorzo kezelések, amelyek biztosítják a beszéd és a nyelési funkciók gyakorlatilag intakt megtartása, illetve a jó kozmetikai eredmény mellett a nagyfokú lokoregionális daganatmentességet?16,18,35,77,96,97?. E cél megvalósításának jelenleg a sugárterápia a legfontosabb eszköze. Az irradiatióval elérheto helyi tumormentesség növelésének a dóziseszkaláció az egyik lényeges tényezoje. Számos szerzo kis dózisteljesítményu (low dose rate, LDR), intersititialis brachyterápiával (BT) vélte megoldani a feladatot. Megállapították, hogy a percutan sugárterápiával leadott dózis az LDR brachyterápia segítségével növelheto a nyelvgyökben. Az ép szövetek sugárterhelése csak minimálisan fokozódik és a nem kívánt mellékhatások kialakulásának valószínusége jelentosen csökken?16,35,96,97?. A nyelvgyöktumorok LDR brachyterápiájával több publikáció foglalkozik?15,16,28,30,33,42,43,60,89,96,97?. A nagy dózisteljesítményu (high dose rate, HDR) brachyterápia alkalmazhatóságáról és hatékonyságáról a nyelvgyökrák kezelésében az áttekintett szakirodalomban részletes elemzés nem található, annak ellenére, hogy az LDR-rel szemben számos elonnyel rendelkezik [103]. A módszer viszonylagos újdonsága magyarázhatja az alacsony közlési indexet. 8
A dolgozat témájának azért választottam a HDR brachyterápia szerepének tanulmányozását a nyelvgyökrák sugárterápiájában, mert rossz prognózisa és magas mortalitása szükségessé teszi az eddiginél hatékonyabb kezelés kifejlesztését és alkalmazását?106,108,109?. 2. CÉLKITUZÉSEK Munkámban a nyelvgyökrák HDR, after-loading (AL) brachyterápia vizsgálatához és a következtetések levonásához az alábbi témacsoportok részletes tárgyalását tekintettem feladatomnak. 1. A külso besugárzás és kiegészíto HDR BT alkalmazhatóságának és hatékonyságának elemzése nyelvgyöktumoron. 2. Az eredmények és a mellékhatások összevetése a kizárólagos percutan irradiatióval, valamint a szakirodalom tükrében az LDR technikával. 3. A posztoperatív irradiatio vizsgálata T1-2N0 stádiumú nyelvgyökcarcinomán tumorexcisiót követoen. 4. A merev fémtu és a hajlékony muanyag applikátor bevezetése és használatának összehasonlítása a nyelvgyökcarcinoma HDR AL brachyterápiájában. 5. A hagyományos, kétirányú, izocentrikus röntgenfelvétellel végzett besugárzástervezés kvantitatív, számítógépes összehasonlítása a computer tomográfia (CT) alapú tervezéssel a nyelvgyöktumor brachyterápiájában. 6. A nyelvgyökcarcinoma percutan boost irradiatiojának számítógépes modellezése és összevetése a brachyterápiával a környezo ép szövetek sugárterhelése szempontjából. 7. A definitív irradiatióban részesített nyelvgyöktumoros betegek helyi és lokoregionális daganatmentességét és a teljes túlélést befolyásoló prognosztikai faktorok elemzése. 9
3. TÖRTÉNETI ÁTTEKINTÉS A nyelvgyökdaganat szövetközi irradiatiójának története a XX. század elejéig nyúlik vissza?90?. A brachyterápiában évtizedekig a rádiumtu jelentette az egyetlen lehetoséget?25?. A Ra-226 izotóp számos elonye mellett (széles energiaspektrum, hosszú felezési ido és az ebbol fakadó gazdaságosság) elsosorban sugárvédelmi szempontból jelentett komoly hátrányt (radiumemanatio). A modern, nagy energiájú percutan besugárzó készülékek megjelenésével csökkent a klasszikus brachyterápia szerepe, de korlátozott alkalmazását további tényezok is magyarázhatták: - metszetképalkotó eljárások hiányában a hagyományos diagnosztikai lehetoségekkel (indirekt tükrözés, palpatio) nehezen lehetett megítélni a BT szempontjából különösen fontos daganatterjedés mértékét; - a transoralis implantálás, amelyet gyakran lokális anaesthaesiában végeztek, a nyelvgyök anatómiai helyzetébol adódóan okozott technikai nehézséget és jó manuális felkészültséget igényelt; - a behelyezést követo perifocalis oedema megváltoztathatta az implantátumok geometriai helyzetét és aluldozírozott területek és/vagy túldozírozott forró pontok alakulhattak ki; - vízenyo nehezíthette a sugárforrás eltávolítását; - a kezeloszemélyzet sugárterhelése jelentos mértéku volt a távvezérelt brachyterápiát megelozo idokben?25,114?. Számos szerzo ezért elonyben részesítette a percutan besugárzást még boostként is, bár ismerték hátrányait (állcsont-, nyálmirigysérülés)?91?. Az 1950-es években Henschke [37,38], majd a 60-as évektol Pierquin és Chassagne?91,92,93? munkássága révén egyre szélesebb körben terjedt el a ma már szinte egyeduralkodó, számos szempontból elonyösebb tulajdonságokkal (jobb sugárvédelem, nagy specifikus aktivitás stb.) rendelkezo irídium (Ir)-192 izotóp. Az 1970-es évek elejére ez utóbbi gyakorlatilag teljesen kiszorította a rádiumot. Az Ir-192-t eloször hajtu alakú szál, majd huzal, késobb nylon fonalra felfuzött magok (seed) formájában alkalmazták?57,91,115?. Henschke?37,39? vezette be az after-loading eljárást, amely nagyobb sugárvédelmet biztosított, valamint a céltérfogatban jobb dóziseloszlást és optimálisabb tervezhetoséget tett lehetové. A rozsdamentes, merev tu, illetve a huroktechnika és egyenes (továbbiakban: szál) cso használata is az o 10
nevéhez fuzodik?37?. Trokár segítségével submentalis irányból készített szúrcsatornán keresztül juttatta a muanyag applikátort a nyelvgyökbe (1. ábra). A cso (továbbiakban: katéter, tubus, applikátor, implantátum) áthúzása után eltávolították a szúrcsapokat. A módszerekkel szemben számos kritika fogalmazódott meg. A hurok gyakran megtört a hosszú kezelési ido alatt és a forrás elakadt. Az egyenes cso nem feküdt rá a célterületre, a nyelvgyök dorsalis felszíne aluldozírozott maradt?114,115?. Vikram és Hilaris?39,115? tovább fejlesztette az eljárást. A submentalis irányból bejuttatott cso nyelvgyök felöli végéhez transoralisan bevezetett, a tumorra simuló újabb tubust csatlakoztatott (2. ábra). Karolis?49? hasonló technikát dolgozott ki arany izotóppal, azzal a különbséggel, hogy a betegnek kevesebb kellemetlenséget okozva az orron keresztül vezette ki a szájüregi applikátort. Horwitz?42? és Clarke?12? az Ir-192-höz hasonló, kedvezo dozimetriai és sugárvédelmi tulajdonságokkal rendelkezo I-125 seed-ekkel próbálkozott. Megállapítható, hogy ma az Ir-192 tekintheto gold standard -nak a nyelvgyökrák brachyterápiájában?5,35,52,89,92,93,115?. 1. ábra. Muanyag csövek implantálásához szükséges trokárok behelyezése nyelvgyöktumorba. 11
2. ábra. A trokárok segítségével submentalis irányból implantált csövekhez a szájüreg felol a nyelvgyökre simuló újabb cso csatlakozik. Hangsúlyozni kell, hogy a nyelvgyökcarcinoma interstitialis irradiatióját nagyobb betegcsoporton elemzo jelentos tanulmányok gyakorlatilag kizárólag LDR kezelésrol számolnak be?15,30,33,42,43,60,96,97?. Demanes [16] ismerteti a közepes dózisteljesítményu (medium dose rate, MDR) brachyterápiát. A nyelvgyöktumoron még nem vizsgálták elkülönülten a pulzáló dózisteljesítményu (pulsed dose rate, PDR) BT hatását [74]. A dózisteljesítmény szempontjából a brachyterápia három csoportba osztható: LDR (? 2 Gy/óra), MDR (> 2 Gy/óra, de? 12 Gy/óra) és HDR (> 12 Gy/óra) kezelés. Az elmúlt évtizedben kifejlesztett PDR egyesíteni próbálja a kisebb dózisteljesítmény kedvezobb biológiai hatását és a távvezérelt after-loading módszer elonyeit [116]. E technikával a HDR-nél körülbelül tízszer kisebb aktivitással, óránkénti frakcionálással (pulzusokkal) sugaraznak. A 1960-as évekig kis dózisteljesítményu radioaktív izotópok használata jellemezte a brachyterápiát. Az LDR széles köru alkalmazásának oka az elonyös sugárbiológiai hatás?85,103,113?. Az alacsony a/ß értéku (a/ß = 0,5-6 Gy), ún. késon reagáló ép szövetek subletalis sugárkárosodásokat kijavító képessége nagyobb, mint a magas a/ß étréku (a/ß = 7-20 Gy), korán válaszoló tumoroké. A viszonylag hosszú kezelési ido alatt a kezdetben radiorezisztens tumorsejtek nagyobb valószínuséggel jutnak redisztribúcióval a 12
sejtciklus sugárérzékeny G2/M fázisába, és lehetoség van a tumorsejtek reoxigenizációjára, amely fokozza a radioszenzitivitást [103]. A HDR brachyterápiának számos elonye van az LDR-rel szemben, függetlenül a kedvezotlenebb sugárbiológiai hatásától. A léptetett, távvezérelt forrással a kezelo személyzet maximális sugárvédelme biztosított. Számítógép vezérléssel a dóziseloszlás optimalizálható, azaz bizonyos határok között alakítható, mert az egyes kezelési pozíciókban a töltet megállási ideje tetszolegesen megválasztható. A módszer gazdaságos, mert a rövid kezelési ido lehetové teszi naponta több beteg ellátását ugyanabban a sugárvédett helységben. Az implantátumok elmozdulásától kevésbé kell tartani. Nem szükséges a hosszú ideju fektetés, így elkerülhetok az esetleges thromboemboliás szövodmények?72,73,103?. A HDR BT elonyeit megtartva a dózis frakcionálással csökkenthetok a radiobiológiailag negatív hatások. Napi két kezeléssel és 6 Gy-t nem meghaladó összdózissal a hátrányok szinte elhanyagolhatók?116?. Az LDR kezeléssel azonos biológiai hatású HDR frakcionálási séma meghatározásához a tumor és az ép szövetek a/ß-értékeinek ismeretében a linearis-quadratikus modell használható?6,85,116?. 4. ANYAG ÉS MÓDSZER Az Országos Onkológiai Intézet sugárterápiás osztályán 1992-ben indítottunk vizsgálatot a HDR brachyterápia tanulmányozására a nyelvgyök rosszindulatú daganatainak sugaras kezelésében. Az értekezés analizálja az 1992 január és 2000 június között kezelt 77 nyelvgyök tumoros beteg terápiás adatait. A vizsgálatba a beválogatás az alábbi kritériumok alapján történt: - A UICC TNM rendszer (1. táblázat) szerinti T1-4N0-3 nagyságú daganat, távoli metastasis és egyéb malignus folyamat hiánya (kivétel a borcarcinoma), - szövettanilag igazolt nyelvgyökrák (grade I-IV), - a régióban korábban nem végeztek terápiás irradiatiót, - megfelelo eronlét (minimálisan Karnofsky 6, kielégíto haematológiai státus: haemoglobin? 10 g/dl, haematokrit? 30 %, thrombocyta? 100 000 mm³ stb.), 13
- klinikai és laborvizsgálatok (vérkép, süllyedés, májfunkció, vesefunkció), mellkas röntgen, hasi ultrahang (UH), a szájgarat-nyak diagnosztikus célú CT és/vagy mágneses rezonancia vizsgálata (MRI), csontfájdalmak okának tisztázására scintigráfia. A tapasztalat az irodalmi adatakkal megegyezoen azt bizonyította, hogy az MRI vizsgálat elsosorban a mozgó nyelvtest irányába történo esetleges terjedésrol és annak mértékérol adott megbízható információkat [77]. Aspiratiós cytologiával szükség esetén UH vezérléssel verifikáltuk a megnagyobbodott nyaki nyirokcsomókat. A kezelés szempontjából három csoportba soroltuk a betegeket: A. Kizárólagos percutan irradiatio (n = 40) B. Külso sugaras kezelés és boost brachyterápia (n = 30) C. Mutét és posztoperatív irradiatio (n = 7) A betegek a megfelelo csoportba a kezeloorvosi team, illetve részletes felvilágosítás után saját döntésük alapján kerültek. 4.1. Kizárólagos percutan irradiatio (A csoport) A boost brachyterápia nélkül, kizárólag percutan besugárzásban részesített 40 beteg esetében a belgyógyászati státus, amely kontraindikálta az általános anaesthesiát, a rossz kooperáció, vagy a brachyterápia elutasítása volt a kiegészíto interstitialis irradiatio elhagyásának oka. 14
1. táblázat UICC-TNM klasszifikáció (1992) [102] Primer tumor (T) TX Primer tumor nem ítélheto meg T0 Primer tumor nem mutatható ki Tis Carcinoma in situ T1 2 cm-nél nem nagyobb daganat T2 2-4 cm közötti daganat T3 4 cm-nél nagyobb daganat T4 A daganat infiltrálja a környezo struktúrákat (csont, porc, nyelv mély vagy külso izomzata, kemény szájpad stb.) Regionális nyirokcsomóáttét (N) NX Regionális nyirokcsomó nem ítélheto meg N0 Nincs nyirokcsomó metastasis N1 Egy azonos oldali 3 cm-nél nem nagyobb lymphoglandula N2a Egy azonos oldali nyirokcsomó, mely 3 cm-nél nagyobb, de 6 cm-nél kisebb N2b Több azonos oldali nyirokcsomó, melyek 6 cm-nél kisebbek N2c Kétoldali vagy ellenoldali nyaki nyirokcsomók, melyek 6 cm-nél kisebbek N3 6 cm-nél nagyobb lymphoglandula Távoli metastasis (M) MX Távoli áttét nem igazolható M0 Nincs távoli áttét M1 Távoli áttét Stádium I T1, N0, M0 Stádium II T2, N0, M0 Stádium III T3, N0 vagy T1-3, N1, M0 Stádium IV T4, N0, N1, M0 bármely T, N2, N3, M0 bármely T, bármely N, M1 Az átlagos életkor a hatodik évtized második felére esett. Döntoen a férfiak megbetegedése, akiknek nagy része elorehaladott tumorral jelentkezett kezelésre. A 15
kiterjedt primer elváltozás mellett a betegek 75 %-ban a nyak egyik vagy mindkét oldalán találtunk N1-3 metastasist. A daganatok szövettanilag kizárólag különbözo differenciáltsági fokú laphámcarcinomának bizonyultak. A tumorok minimálisan 90%-ában a nyelvgyök mély infiltrációja, közel felében daganatos fekély jellemezte a klinikai képet (2. táblázat). A percutan besugárzás telekobalt készülékkel, vagy 6 MV-s elektrongyorsítóval történt. A céltérfogat magában foglalta megfelelo biztonsági zónával a primer tumort és mindkét oldalon a nyaki nyirokrégiókat. Oldalsó opponáló mezokbol végeztük a nyelvgyökdaganat és a nyak felso nyirokterületeinek besugárzását. A sinus sphenoidalis alsó széle képezte a mezo felso határát (retopharyngealis nyirokcsomók), a CT alapján definiált maximális ventralis tumorterjedés elott kb. 2 cm-rel húzódó vonal az elülso szélét, a cervicalis csigolyák processus spinosusának csúcsa a hátsó határát és amennyiben kiterjedt metastasis következtében nem kellett caudalis irányba kiterjeszteni a mezot, a pajzsporc teteje az alsó szélét. A nyak alsó nyirokrégióit két oldalon a lateralis mezo alsó határához illesztett elülso mezokbol kezeltük. A nyak hátsó részén elhelyezkedo lymphoglandulák ellátása az oldalsó mezok anterior irányú szukítése után (a medulla tolerancia dózisának elérésekor: 36-44 Gy) a hátsó szélhez illesztett mezokbol történt. A gerincvelon az oldalsó és elülso mezok átfedési veszélyének biztonságos elkerülése érdekében, az ismert mezoillesztési technikák mellett, a nyakon elöl a középvonalban elhelyezett nehézfémblokk szolgált. A primer daganatra adott dózis 60-72 Gy között mozgott (6 beteg kapott 60 Gy-nél kevesebbet, mert orvosi tanács ellenére megszakították a kezelést). Az oldalsó mezoknél a középvonalra határoztuk meg a dózist. A nyak hátsó nyirokrégióira boost elektronsugárzást (6-12 MeV) alkalmaztunk 10-14 Gy-ig. A nyak alsó nyirokrégióira adott dózis megfelelt 50 Gy-nek 3 cm mélységben metastasis hiányában. Neoadjuváns kemoterápiaként 2-3 sorozat Vincristin (1,4 mg/m²/iv.)-methotrexat (40 mg/m²/iv.)-bleomycin (15 mg/iv., hetente kétszer) vagy Cisplatin (100 mg/ m²/iv.) 5 Fluouracil (1000 mg/ m²/iv., 4-5 napon keresztül) hét betegen elozte meg a percutan besugárzást. A gyógyszeres kezelést nem terveztük, a sugárterápia konzultálása elott végezték a beküldo intézetben. 16
2. táblázat Sugaras kezelésben részesült 70 nyelvgyöktumoros beteg klinikopatológiai jellemzoi az irradiatio módszere szerint csoportosítva A csoport B csoport p-érték n = 40 (%) n = 30 (%) Átlagos életkor (év) 57 (38-76) ¹ 56 (36-74) ¹ 0,5042 Nem Férfi 34 (85) 21 (70) 0,1301 No 6 (15) 9 (30) UICC² státus 0,0745 I-II. 4 (10) 0 (0) III-IV. 36 (90) 30 (100) Tumor méret 0,2865 T1 2 (5) 0 (0) T2 6 (15) 2 (7) T3 10 (25) 12 (40) T4 22 (55) 16 (53) Nyirokcsomó státus 0,5129 N0 10 (25) 7 (23,5) N1 14 (35) 15 (50) N2 12 (30) 7 (23,5) N3 4 (10) 1 (3) Szövettani típus 0,2448 Planocellularis carcinoma 40 (100) 29 (97) Adenocysticus carcinoma 0 (0) 1 (3) Histologiai grade 0,5200 1 13 (33) 7 (23) 2 17 (42) 12 (40) 3-4 10 (25) 11 (37) Klinikai megjelenés 0,6571 Exophyticus 2 (5) 3 (10) Infiltráló 19 (47,5) 12 (40) Ulceráló 19 (47,5) 15 (50) A csoport = kizárólagos percutan irradiatio; B csoport = külso sugaras kezelés és boost brachyterápia; n = betegek száma; ¹életkor (tartomány); ²UICC = Union Internationale Contre le Cancer?102? 17
4.2. Külso sugaras kezelés és boost brachyterápia (B csoport) Harminc beteg alkotta a vizsgálat második csoportját, akiknél az interstitialis radioterápia kontraindikációja nem állt fenn és elfogadták e kezelési módszert. Az átlagosan 56 éves betegek nemek szerinti megoszlása 3:1 a férfiak javára. A csoportba kizárólag elorehaladott (III.-IV. stádium), szövettanilag döntoen egy adenocysticus carcinoma kivételével közepesen vagy alacsonyan differenciált laphámrákok tartoznak, 75 %-ban nyirokcsomó metastasissal a nyakon. T1 nagyságú tumor nem szerepelt a vizsgált anyagban. A diagnózis felállításakor a daganatok 90%-a mutatta infiltráló vagy fekélyes elváltozás képét (2. táblázat). A betegeken mindig BT követte a percutan irradiatiót. A külso sugárkezelés paraméterei és technikája megegyeztek a korábban ismertetettel. Perkután irradiatióval átlagosan 60 Gy-t adtunk. A nyelvgyök HDR brachyterápiáról beszámoló közlemények raritását figyelembe véve, olyan publikációk adataira is támaszkodtunk, amelyek az LDR módszert ismertetik [16,28,33,43,97,53,74,75,84]. A külso irradiatio befejezése és a HDR terápia megkezdése között az egyéb fej-nyaktumor lokalizációkban használt HDRnél alkalmazott intervallumnak megfelelo idotartamot választottunk [53,74,75,84]. Az interstitialis kezelés általában 2-3 héttel amely megfelel a szakirodalomban általánosan ismert, az LDR technikánál is használtnak követte a külso sugárforrással végzett radioterápiát [16,28,30,33,35,42,60]. Az interstitialis BT microselectron típusú (Nucletron B.V., Hollandia) távirányítású, HDR AL készülékkel, 370 GBq (10 Ci) kezdeti aktivitással, Ir-192-vel történt (3. ábra). Húsz betegen flexibilis muanyag csövek, illetve tíz alkalommal merev tuk segítségével végeztük a kezelést. A tumorvolumen határozta meg az implantátumok számát. Behelyezésük a tumorba, illetve tumorágyba általános anaesthaesiában, mutoben, fej-nyak sebész közremuködésével történt. Trokár segítségével submentalis behatolásból szúrcsatornát képeztünk, majd a garat felol bevezettük a hajlékony muanyag csöveket a céltérfogatba. Megfelelo pozíciójukról tapintással gyozodtünk meg. Submentalisan (huroktechnika) (4-5. ábra) vagy az áll alatt és a nyelvgyök felszínén (egyenes tubus, szál) (6-7. ábra) muanyag gombokkal rögzítettük a csovégeket. Idonként a tumor anatómiai helyzetétol függoen együtt alkalmaztuk a hurok és a szál applikátort (8. ábra). A hurok elonye, hogy a tubus a nyelvgyök 18
felszínére simulva kevesebb kellemetlenséget okoz a betegnek, mint az egyenes cso, amelyet a muanyag gomb rögzít a nyelvgyökön. Hátránya, hogy íve megtörhet, és a forrás nem tud áthaladni. Az jelenti a megoldást ebben a helyzetben, hogy megnyítjuk a hurok zárt végét és mindkét oldalról külön-külön bejuttatjuk a töltetet. Az eljárás azonban együtt jár a hurok-hatás részleges elvesztésével. Az így keletkezo új helyzet szükségessé teszi az eredeti terv módosítását [106,107]. Az interstitialis kezelés során mindig el lehetett kerülni a kiegészíto tracheotomiát. A párizsi dozimetriai rendszer szabályainak alkalmazására törekedtünk az implantátumok geometriájának kialakításában [92]. Általában egymástól 10-15 mm távolságra rögzítettük a tuket vagy tubusokat. A HDR boost BT átlagos dózisa 18 Gy (12-30 Gy) volt. Merevtu-technikánál az átlagos dózis 14 Gy (12-22 Gy) volt. A vizsgálati intervallum kezdetén egy frakcióban adtunk 12 Gy-t, késobb két-három alkalommal, heti egyszeri implantációval 6-11 Gy-t. Flexibilis muanyag katéterrel napi kétszer 3-5 Gy-el kezeltünk három-négy egymást követo napon 15-30 Gy-ig (átlag: 21 Gy). Négy betegen frakcionálás nélkül egy ülésben adtunk 12 Gy-t. Sugárbiológiai megfontolásból 6 órában határoztuk meg a frakciók közötti intervallumot. A dózis definiálásához a linearis quadratikus modellt használtuk, 8 Gy? /? aránnyal számolva a korai (tumor) hatást [47]. Úgy állapítottuk meg a HDR kezelés dózisát, hogy megközelítoleg 20-25 Gy LDR dózissal legyen egyenlo (3 4. táblázat). Három beteg részesült neoadjuváns kemoterápiában az elozoekben már ismertetett kezelési sémák szerint. 4.3. Mutét és posztoperatív irradiatio (C csoport) Hét betegen excindáltak olyan daganatot, amely nem közelítette meg a nyelvgyök középvonalát (tumornagyság: T1-kisméretuT2N0). A betegek átlag életkora 55 év volt. Mindössze egy betegen nem lehetett ablasticusnak tekinteni a kimetszést. A tumorok egy kivételtol eltekintve kizárólag felületesen, exophytan növekedtek és többségük kedvezo szövettani gradinggel rendelkezett (5. táblázat). 19
3. ábra. Nyelvgyöktumor interstitialis sugárkezelése. (A submentalis irányból behelyezett katéterek összeköttetése a HDR AL készülékkel. Rögzítésük az áll alatt muanyag gombokkal.) 4. ábra. Nyelvgyöktumorba beültetett három muanyag katéter huroktechnikánál (szimulációs felvétel). 20
5. ábra. Nyelvgyökdaganatba implantált katéterek huroktechnikánál. 6. ábra. Nyelvgyöktumorba beültetett öt egyenes szál (szimulációs felvétel). 21
7. ábra. Nyelvgyökdaganatba behelyezett katéterek. (Rögzítésük a nyelvgyök felszínén fehér muanyag gombokkal.) 8. ábra. Nyelvgyöktumorban három hurok és egy egyenes szál (szimulációs felvétel). 22
Négy betegen unilateralis, elektív nyaki dissectióval kiegészítették a lokális mutétet. A tumorágy interstitialis sugárkezelésére a muanyag csövek behelyezését intraoperativen, vagy más intézetben mutött betegen három héttel a sebgyógyulást követoen végeztük. A brachyterápia az implantáció után egy nappal, illetve a részletes szövettani lelet ismeretében indult. A dissectióban nem részesített betegeken mindkét oldalon elektíven irradiáltuk 50 Gy-ig a nyakat. A posztoperatív BT átlagos dózisa 28 Gy (24-30 Gy), naponta kétszer 4-5 Gy, 6 órás intervallummal, három napon át, flexibilis katéterrel (3-4. táblázat). Pozitív sebészi szél, illetve közeli kimetszés (< 5 mm) alkalmával frakciónként a magasabb dózist, 5 Gy-t adtuk. 4.4. Besugárzás-tervezés és dozimetria A Plato BPS (Brachytherapy Planning System) rendszer (Nucletron BV, Hollandia) v13.3, illetve v14.2 verziójával végeztük a tervezést. A hagyományos módszer alkalmazásakor az implantációt követo napon szimulátorral két különbözo gantry szögbol készítettünk röntgenfelvételt a nyelvgyökben lévo applikátorokról a számítógépes rekonstrukcióhoz. A katéterekben fémszálas jelöléseket ( marker ) helyeztünk el, amelyek segítségével a muanyag csövek és egymáshoz viszonyított helyzetük megfelelo minoségben ábrázolódtak a röntgenképeken. A két röntgenfelvételen jól látható applikátorokban meghatároztuk az ún. aktív besugárzási hosszakat (azaz a sugárforrás megállási helyeit) a tumorterjedésre vonatkozó diagnosztikai eljárások információi alapján (9. ábra). A filmekrol digitális úton juttattuk az applikátorok pozícióit a tervezorendszerbe, és kijelöltük a katéterekben a már megállapított forrásmegállási pozíciókat. Az implantátumok három dimenziós (3D-s) rekonstrukciója után megválasztottuk a dózis referenciapontokat a tumornagyságtól függoen az applikátoroktól laterálisan, általában 10-15 mm távolságra. A referenciapontokra elvégeztük a dózisoptimalizálást (a szoftver optimalizáló algoritmusa meghatározza azokat a forrásmegállási idoket, amelyek alkalmazásakor a referenciapontokban a dózis megegyezik az eloírt dózissal), normalizáltuk a dóziseloszlást (100%), és a 100%-os izodózisgörbére eloírtuk a dózist (10-11. ábra). 23
3. táblázat A HDR frakcionálási sémák LDR ekvivalens értékei korai (tumor) hatásra számítva* HDR (Gy) LDR ekvivalens (Gy) 15 (5x3) 18,2 21 (7x3) 25,4 24 (8x3) 29,0 20 (5x4) 26,3 24 (6x4) 31,6 25 (5x5) 35,5 30 (6x5) 42,5 12 (2x6) 18,3 18 (3x6) 27,4 22 (2x11) 36,6 12 (1x12) 25,4 HDR = high dose rate, LDR = low dose rate *folyamatos LDR kezelés 0,5 Gy/h dózisteljesítménnyel; a/ß = 8 Gy [47] 24
4. táblázat Külso sugaras kezelésben és boost brachyterápiában, valamint mutétben és posztoperatív irradiatióban részesített 37 beteg terápiás paraméterei Stádium RND KB dózisa BT összdózisa BT dozírozása Technika C csoport B csopor t T1N0 50 Gy 24 Gy 6x4 Gy 2 tubus* T1N0 Unilaterális - 30 Gy 6x5 Gy 4 tubus T1N0 50 Gy 30 Gy 6x5 Gy 4 tubus T1N0 Unilaterális - 30 Gy 6x5 Gy 4 tubus T2N0 Unilaterális - 24 Gy 6x4 Gy 4 tubus T2N0 50 Gy 30 Gy 6x5 Gy 4 tubus T2N0 Unilaterális - 30 Gy 6x5 Gy 4 tubus T3N1 66 Gy 12 Gy 1x12 Gy 4 tu T3N1 66 Gy 12 Gy 1x12 Gy 4 tu T3N1 60 Gy 12 Gy 1x12 Gy 5 tubus T3N2 Bilateralis 60 Gy 12 Gy 1x12 Gy 4 tu T3N2 60 Gy 12 Gy 1x12 Gy 6 tubus T4N0 60 Gy 12 Gy 1x12 Gy 6 tubus T4N1 66 Gy 12 Gy 1x12 Gy 6 tubus T4N1 66.5 Gy 12 Gy 1x12 Gy 4 tu T4N2 60 Gy 12 Gy 1x12 Gy 4 tu T4N2 60 Gy 12 Gy 1x12 Gy 4 tu T2N1 Unilaterális 52 Gy 18 Gy 3x6 Gy 2 tu T2N2 Unilaterális 50 Gy 20 Gy 5x4 Gy 5 tubus T3N0 50 Gy 22 Gy 2x11 Gy 3 tu T3N0 60 Gy 18 Gy 3x6 Gy 4 tu T3N0 60 Gy 15 Gy 5x3 Gy 5 tubus T3N0 60 Gy 15 Gy 5x3 Gy 5 tubus T3N1 60 Gy 15 Gy 5x3 Gy 5 tubus T3N1 66 Gy 15 Gy 5x3 Gy 5 tubus T3N2 66 Gy 15 Gy 5x3 Gy 5 tubus T4N0 66 Gy 20 Gy 5x4 Gy 7 tubus T4N0 54 Gy 30 Gy 6x5 Gy 6 tubus T4N1 60 Gy 21 Gy 7x3 Gy 6 tubus T4N1 53.5 Gy 20 Gy 5x4 Gy 6 tubus T4N1 Unilaterális 64 Gy 20 Gy 5x4 Gy 8 tubus T4N1 Unilaterális 66 Gy 20 Gy 5x4 Gy 8 tubus T4N1 Unilaterális 66 Gy 12 Gy 2x6 Gy 4 tu T4N1 60 Gy 25 Gy 5x5 Gy 6 tubus T4N1 Unilaterális 56 Gy 30 Gy 6x5 Gy 6 tubus T4N2 Bilaterális 60 Gy 24 Gy 8x3 Gy 8 tubus T4N3 54 Gy 30 Gy 6x5 Gy 6 tubus RND = radikális nyaki dissectio; KB = külso besugárzás; BT = brachyterápia; C csoport = mutét és posztoperatív irradiatio; B csoport = külso sugaras kezelés és boost brachyterápia; *A tubusok számának megadásánál amennyiben hurok-technikát alkalmaztunk különálló tubusnak számoltuk a hurok mindkét szárát. 25
5. táblázat Mutétben és posztoperatív irradiatióban részesített betegek klinikopatológiai jellemzoi C csoport n = 7 (%) Átlagos éltekor (év) 55 (48-64)¹ Nem Férfi 5 (71) No 2 (29) UICC² stádium I-II 7 (100) Tumor méret T1 4 (57) T2 3 (43) Nyirokcsomó státus N0 7 (100) Sebészi szél? 5 mm 3 (43) < 5 mm 3 (43) Pozitív 1 (14) Szövettani típus Planocellularis carcinoma 6 (86) Adenocysticus carcinoma 1 (14) Histologiai grade 1 4 (57) 2 1 (14) 3-4 2 (29) Klinikai megjelenés Exophytikus 6 (86) Infiltráló 1 (14) C csoport = mutét és posztoperatív irradiatio; n = betegek száma; ¹életkor (tartomány); ²UICC = Union Internationale Contre le Cancer?102? 26
9. ábra. Nyelvgyöktumor interstitialis sugárkezelésének hagyományos tervezése. (A szimulációs röntgenképen hat katéteren fekete körök jelölik az aktív besugárzási hosszakat.) 10. ábra. Nyelvgyökdaganat brachyterápia hagyományos terve négy egyenes tubussal I. Piros pontok: a sugárforrás aktív megállási pozíciói; fehér pontok: inaktív megállási pozíciók; kék pontok: referencia dózispontok; piros görbe: 100 %-os izodózis görbe (áthalad a referencia pontokon); számozott fehér pontok: rögzíto gombok (submentalisan, illetve a nyelvgyök felszínén). 27
11. ábra. Nyelvgyökdaganat brachyterápia hagyományos terve négy egyenes tubussal II. Piros pontok: a sugárforrás aktív megállási pozíciói; fehér pontok: inaktív megállási pozíciók; kék pontok: referencia dózispontok; kék felszín: 100 %-os izodózis felszín; számozott fehér pontok: rögzíto gombok (submentalisan, illetve a nyelvgyök felszínén). Konformális terv készítésekor az implantáció másnapján végeztünk 3 mm-es metszet vastagsággal CT vizsgálatot a nyelvgyökrol és számítógépes hálózaton keresztül továbbítottuk a felvételeket a tervezorendszer munkaállomására. A CT képek segítségével rekonstruáltuk a katéterek térbeli helyzetét, majd mindegyik metszeten bejelöltük a célterületet (tumor vagy tumorágy + 1 cm-es biztonsági zóna) és a védendo szerveket (mandibula, parotis, medulla). Az elobbi pontosabb definiálására alkalmanként kontrasztanyagos felvétel készült. A céltérfogat térbeli rekonstrukciója után a katéterekben meghatároztuk a forrás megállási pozícióit. Minden egyes tubusban úgy választottuk meg az aktív hosszakat, hogy az elso és utolsó megállási pozíció a céltérfogaton belül, annak felszínétol kb. 5 mm távolságra legyen. Ezt követoen a céltérfogat felszínére helyeztük a referenciapontokat, amelyekre a dózisoptimalizálást végeztük és a 100 %-os izodózis görbére eloírtuk a dózist (20) (12-13. ábra). 28
12. ábra. Nyelvgyökdaganat konformális terve axiális síkban négy egyenes tubussal I. Vastag piros vonal: célterület kerülete; kék pontok: referencia dózispontok (a célterület kerületére/céltérfogat felszínére helyezve); vékony piros vonal: 100%-os izodózis vonal. 13. ábra. Nyelvgyökdaganat konformális besugárzása négy egyenes tubussal és az anatomiai viszonyok CT rekonstrukciója II. Kék vonalak: beültetett katéterek; piros felszín: céltérfogat felszíne; kék felszín: 100 %-os izodózis felszín; narancssárga terület:mandibula; zöld terület: parotis; lila terület: gerincvelo. 29
A besugárzási tervek kvantitatív elemzéséhez az implantáció geometriájára jellemzo, CT alapú tervezésnél pedig a céltérfogatra vonatkoztatott kumulatív dózistérfogat hisztogramot használtunk. A dózis-egyenetlenségi hányadossal (dose nonuniformity ratio, DNR) jellemeztük az eloszlás homogenitását [65,99]. Definíció szerint, a DNR egyenlo a másfélszeres (V 150 ) és az eloírt (V 100 ) referencia dózisnak megfelelo dózisfelületekkel körbefogott térfogatok hányadosával. A homogenitás szempontjából optimális a dóziseloszlás, ha a DNR minimális. A CT alapú tervezés során a DNR-n kívül vizsgáltam a céltérfogat fedettségét a referencia dózissal. Ehhez az úgynevezett fedési indexet ( coverage index, CI) alkalmaztam, amely megadja, hogy a céltérfogat mekkora része kapja meg az eloírt vagy annál nagyobb dózist [62,63]. 4.4.1. Hagyományos és CT alapú tervezés A hagyományos és konformális tervek összehasonlításakor tíz alkalommal végeztünk modellkísérlettel kvantitatív elemzést a kétféle módszerrel készített tervek kiértékelésére. A BT tervezéshez szükséges CT felvételeken a céltérfogat berajzolása mellett létrehoztuk egyrészt a konformális tervet, másrészt a hagyományos tervezés háromdimenziós dóziseloszlását oly módon, hogy az applikátoroktól fix referenciapontokat adtunk meg. Az analízishez felhasználtuk a V 100, V 150, DNR és CI paramétereket. Hagyományos tervnél csak az elobb ismertetett módon van lehetoség a CI megadására, mivel kétirányú röntgenfelvétel alapján 3D-s céltérfogatot nem lehet meghatározni. 4.4.2. Percutan boost irradiatio modellezése Összehasonlítottuk 10 beteg boost külso irradiatióra és interstitialis brachyterápiára egyazon CT alapján készült konformális terveit a védendo szervek (mandibula, parotis, medulla spinalis) sugárterhelése szempontjából. A korábbiakban ismertetett módon történt a BT tervezése, és 6 MV-s fotonsugárzás alkalmazásával, Pinnacle 3D (ADAC, USA) programmal végeztük a külso besugárzás tervezését. A konformális tervhez két oldalsó és egy submentalis mezot használtunk [86]. Multileaf kollimátorral alakítottuk ki a mezok individuális alakját, a két oldalsó mezoben ékszurovel, a homogénebb dóziseloszlás elérésére. Minden egyes tervnél dózis- 30
térfogat hisztogramok segítségével meghatároztuk a védendo szervek sugárterhelését (14-19. ábra). Percutan besugárzásnál a maximális dózis (D max ) és az eloírt dózis hányadosával, a brachyterápia terveinél pedig a DNR-rel jellemeztük a dóziseloszlás homogenitását. A védendo szervekben kiszámítottuk a maximális dózis mértékét és azt a nagyságú térfogatot, amely megkapta a referencia dózis 10 %-át (V 0,1ref ). A mandibulában még meghatároztuk a referencia dózis (V ref ) és a referencia dózis fele által besugárzott térfogatot (V 0,5ref ). 14. ábra. Nyelvgyöktumor modellezett percutan boost besugárzása (3D rekonstrukció). Két oldalsó és egy submentalis mezo kombinációja, ék és multi-leaf kollimátor alkalmazása (a pirossal jelölt besugárzási mezoben a szemléltethetoség kedvéért az ék nincs ábrázolva). 31
15. ábra. Nyelvgyöktumorban a modellezett percutan boost besugárzás dóziseloszlása axiális síkban. (Vastag piros vonal: céltérfogat; sárga vonal: 95 %-os referencia izodózis görbe.) 16. ábra. Nyelvgyöktumor modellezett percutan boost besugárzásának dózis-térfogat hisztogramja. (Piros vonal: céltérfogat; kék vonal: mandibula; zöld vonal: parotis; szaggatott vonal: gerincvelo.) 32
17. ábra. Nyelvgyök brachyterápia konformális besugárzása (CT rekonstrukció). (Piros felszín: céltérfogat; kék pontok: referencia dózispontok; narancssárga terület: mandibula; zöld terület: parotis; lila terület: medulla; zöld és kék vonalak: a céltérfogatba beültetett katéterek.) 18. ábra. Nyelvgyök brachyterápia konformális terve axiális síkban. (Vastag piros vonal: céltérfogat; kék pontok: referencia dózispontok; vékony piros vonal: 100 %-os izodózis görbe.) 33
19. ábra. Nyelvgyöktumor konformális, interstitialis sugárkezelésének dózis-térfogat hisztogramja. 4.5. Betegkövetés A klinikai kontroll 2-3 havonta történt az elso 2 évben, majd az ötödik évig 6 hónaponként, utána évenként ellenoriztük a betegeket. Amennyiben panaszuk volt, de vizsgálatokkal egyértelmu recidívát vagy metastasist nem lehetett kimutatni, az ellenorzést akár 2 hetente is ismételtük. Mellkasröntgen évente egyszer, CT vagy MRI félévente, labor, illetve UH vizsgálat csak panaszok fenállásakor történt. A kezelés befejezésétol számítottuk a túlélési idot. Az RTOG/EORTC ajánlása alapján osztályoztuk az akut és késoi mellékhatásokat (6. táblázat) [14]. 4. 6. Statisztika A statisztikai vizsgálatokhoz a BMDP programcsomag (Biometrics Department, University of California, Los Angeles, USA) SOLO 3.1 verzióját használtuk. A túlélés valószínuségét Kaplan és Meier módszerével számítottuk [48]. Fisher-exact teszttel összehasonlítottuk az események gyakoriságának különbségét, és log-rank teszttel a túlélési különbségeket. Egy- és többváltozós Cox-regressziós modellben vizsgáltuk a lokális és lokoregionális tumormentesség (LTK, LRTK) és a teljes 34
túlélés (TT) lehetéges rizikófaktorait [13]. A regressziós koefficiensbol számítottuk a relatív kockázatot (RR) és a 95 %-os konfidencia intervallumot (95 % KI). Szignifikancia szintnek a p? 0,05 értéket tekintettük. 6. táblázat A korai és késoi mellékhatások RTOG/EORTC* szerinti osztályozása Korai mellékhatások grade 0 grade 1 grade2 grade 3 grade 4 Nyálka- nincs belöveltség, foltos mucositis, összefolyó fekély, hártya változás enyhe közepes fibrines vérzés, fájdalom fájdalom mucositis, nekrózis eros fájdalom Késoi mellékhatások grade 0 grade 1 grade 2 grade 3 grade 4 Csont nincs tünetmentes, enyhe eros fájdalom, nekrózis, változás csökkent fájdalom, nyomás- spontán csont- irreguláris érzékenység, törés suruség csont- nagyfokú sclerosis csontsclerosis * RTOG = Radiation Therapy Oncology Group; EORTC = European Organization for Research and Treatment of Cancer [14] 35
5. EREDMÉNYEK 5.1. Kizárólagos percutan irradiatio A kizárólag külso besugárzásban részesített 40 betegen a túlélokre vonatkoztatott medián követési ido 57 hónap (tartomány: 20-100). A betegek kapcsolatban maradtak az intézettel, így kórtörténetükrol kivétel nélkül rendelkezünk információval. Öt százalék a távoli áttét (tüdo), öt százalék a második primer carcinoma (tüdo, hypopharynx) és 13 % az interkurrens betegség következtében meghaltak aránya. Az elso kontroll vizsgálaton 55 %-ban és 38 %-ban találtunk komplett, illetve parciális remissziót, a tumorok 7 %-a nem reagált a kezelésre (7. táblázat). A daganat teljes visszafejlodését követoen átlagosan 16 hónapon (tartomány: 8-24) belül 32 %-ban recidíva alakult ki. 7. táblázat Kizárólagos percutan irradiatio, illetve külso sugaras kezelés + boost brachyterápia eredményei* Komplett remisszió¹ Parciális remisszió Nincs hatás n (%) n (%) n (%) A csoport 22/40 (55) 15/40 (38) 3/40 (7) B csoport 24/30 (80) 6/30 (20) 0/30 (0) * Terápia befejezése után 8 héttel rögzített státus; ¹a komplett remissziók viszonyában a különbség szignifikáns (p = 0,0257); n = betegszám; A csoport = kizárólagos percutan irradiatio; B csoport = külso sugaras kezelés és boost brachyterápia A daganatkiújulás és a maradéktumor további kezelése a betegek 68 %-ában történt. A 25 betegbol ötnél nyelvgyökresectio +/- radikális nyaki dissectio (RND), 12 betegen kemoterápia képezte a további ellátást. Nyolc betegen belgyógyászati ok 36
(cachexia, májcirrhosis, stb.) kontraindikálta mind a mutétet, mind a kemoterápiát. A daganatkiújulás, illetve residualis tumor miatt kezelteken a terápia egy kivétellel csak rövid ideig tartó tünetmentességet hozott, de nem tudott tartós gyógyulást (5 éves túlélést) biztosítani. A második vonalban a salvage mutét képezte az egyetlen eredményes kezelési módot. Az irradiatiót követoen a nyaki áttét 43 %-ban perzisztált. Öt betegen végeztek nyaki dissectiót. A többieken irresecabilis metastasis, belgyógyászati inoperabilitás vagy a mutéttol való elzárkózás következtében kemoterápia vagy tüneti kezelés történt. A nyelvgyökdaganat sikertelen ellátásának adatait a 8. táblázat mutatja. A Kaplan-Meier módszerrel 5 évre számított számított LTK, LRTK és a TT aránya 36 %, 34 % és 26 % (9. táblázat és 20-22. ábra), a tumornagyság szerinti LTK (T1- tol T4-ig) 100 %, 67 %, 45 % és 18 %. A sikeres lokális kezelés aránya T1-nél 100 %, T2-nél 67 %, T3-nál 50 % és T4-nél 18 %. A sugaras kezelés után minden betegnél elofordult különbözo súlyosságú nyálkahártya-reakció (10. táblázat). Grade 1-es mucositis elhanyagolható arányban jelentkezett. A grade 2-3 mucositis jellemezte a betegek nagy részét. Öt százalékban alakult ki súlyos nyálkahártya-gyulladás (grade 4), amely idovel konzervatív kezelésre (antihisztamin, steroid, antibiotikum) gyógyult. Minden betegen észleltünk különbözo mértéku xerostomiát és ízérzészavart. A beszéd és a nyelés nehezítettsége ritkán és átmenetileg, a nyak fibrózisa szintén szórványosan, de a mellékhatás jellegébol fakadóan tartósan fennállt. 37
38
5.2. Külso sugaras kezelés és boost brachyterápia A 30 betegnél a túlélokre vonatkoztatott medián követési ido 52 hónap (tartomány: 16-108). A betegek kapcsolatban maradtak az intézettel, így kórtörténetükrol kivétel nélkül rendelkezünk információval. Hét százalék távoli áttét (tüdo, máj), 10 % második primer tumor (tüdo, hypopharynx) és 10 % interkurrens betegség következtében meghalt. Az elso kontrollvizsgálaton 80 %-ban és 20 %-ban találtunk komplett, illetve parciális remissziót (7. táblázat). A daganat teljes visszafejlodését követoen átlagosan 22 hónapon (tartomány: 7-51) belül 17 %-ban lokális recidíva alakult ki. A tumorkiújulás és a maradékdaganat további kezelése a betegek 70 %-ában történt. A 10 betegbol négynél nyelvgyökresectio +/- RND, háromnál kemoterápia képezte a további ellátást. Másik három betegen belgyógyászati ok kontraindikálta mind a mutétet, mind a citosztatikum adását. A tumorkiújulás, illetve residualis carcinoma terápiája két betegnél vezetett teljes gyógyuláshoz. Az egyetlen eredményes kezelési módot a második vonalbeli salvage mutét képezte. Perzisztáló nyaki metastasis ellátására öt betegen az implantációval egy ülésben, három betegen anaesthaesiológiai meggondolásból a BT-t után 4 héttel RND történ. A nyelvgyökdaganat sikertelen kezelésének adatait a 8. táblázat mutatja. Az 5 éves LTK, LRTK és TT valószínusége 60 %, 52 % ill. 46 % (9. táblázat), (20-22. ábra), a daganatnagyság szerinti LTK (nincs T1), 100 %, 73 % és 48 %. Lokálian a sikeres kezelés aránya T2-nél 100 %, T3-nál 83 %, T4-nél 50 %-nak adódott. T1-es carcinoma nem szerepelt az anyagban. A sugárterápia hatására súlyos (grade 4), de konzervatívan kezelheto nyálkahártya reakció 10 %-ban alakult ki. Egy betegen fejlodött ki osteoradionecrosis, amelynek gyógyítása mandibula resectiot igényelt (10. táblázat). A grade 3-4 mucositis elofordulása egyszeri nagy frakció (12 Gy), illetve kétszer 11 Gy mellett gyakoribb, mint a többszöri kisebb dózisokkal (p = 0,0653) (23. ábra). Szájszárazság és ízérzészavar minden betegnél, beszéd és nyelési nehézség néhányszor átmeneti jelleggel, fibrózis a nyakon egy-két alkalommal elofordult. 39