Gonádmőködések hormonális szabályozása áttekintés Hormonok szerepe a reproduktív mőködésben érett ivarsejtek létrehozása és fenntartása a megtermékenyítés körülményeinek optimalizálása a terhesség fenntartása, a magzat növekedésének biztosítása, szülés, tejelválasztás Férfi és nıi gonádmőködés összehasonlítása alapvetı különbségek elvi hasonlóságok és mőködésbeli analógiák nemek differenciálódása (pozitív és negatív meghatározottság), meghatározó hormonok aránya 1
A nemi mőködés hormonális szabályozása a nemi meghatározottság genetikai nem a kromoszómák által meghatározott gonadális nem a petefészek vagy here jelenléte fenotípiás nem külsı és belsı nemi szervek jelenléte 2
A nemi mőködés hormonális szabályozása a nemi meghatározottság FÉRFI Nİ Y+22 X 22 X+22 X 22 44 XY 44 XX Bipotenciális gonad MRF Bipotenciális ısszervek Nıi belsı nemi szerv nem alakul ki Bipotenciális gonad Bipotenciális ısszervek Embrionális here MRF T T Férfi belsı nemi szervek Férfi külsı nemi szervek Embrionális ovarium Nıi belsı nemi szervek Nıi külsı nemi szervek Felnıtt here T Férfi másodlagos nemi jellem Felnıtt ovarium Nıi másodlagos nemi jellem 3
A nemi mőködés hormonális szabályozása a nemi meghatározottság Kromószómarendellenességek (nondisjunctio) Gonadális dysgenesis szupernı tubuli seminiferi dysgenesise valódi hermafroditizmus* Abnormális meiozis 44 XX 44 XX 44 XX petesejt zigóta spermium 22 0 44 X0 22 X nemi szervek disgenezise 22 44 XX XXX szupernı 22 X 22 44 0 Y0 22 Y halálos 44 22 44 XX XX XXY 22 Y tubuli seminiferi disgenesise *valódi hermafrodita= az egyén mind petefészekkel, mind herékkel rendelkezik (XX/XY) 4
A nemi mőködés hormonális szabályozása a nemi meghatározottság Fejlıdési rendellenességek nıi pseudohermafroditizmus* androgének túlsúlya férfi pseudohermafroditizmus* androgén rezisztencia herefejlıdési zavar Veleszületett problémák 17α-hidroxiláz hiány Nem-hormonális rendellenességek *Pseudohermafrodita= génállománya és külsı nemi szervei szerint eltérı nemhez tartozik 5
A nemi mőködés hormonális szabályozása a hipofízis hormonok felszabadulása A szabályozó hormon a GnRH pulzáló jellegő szekréció fény/sötét ciklus stressz szagok (feromon) receptor aggregáció serkenti mind az FSH, mind az LH termelıdését hatása Ca 2+ - kalmodulin PLC camp, cgmp? IP 3 & PKC 6
Férfi nemi mőködés hormonális szabályozása a visszacsatolásban szerepet játszó fıbb hormonok GnRH LH Leydig sejtek (camp) tesztoszteron ösztrogének (kisebb mennyiségben) FSH Sertoli sejtek (camp) spermiogenezis inhibin Inhibin [αβ A vagyαβ B ] (aktivin [2β A vagy β A β B ]) FSH szekréció gátlása tesztosztreron, ösztrogének elsısorban GnRH szekréció gátlása FSH és LH szekréció gátlása 7
Nıi nemi mőködés hormonális szabályozása a visszacsatolásban szerepet játszó fıbb hormonok GnRH LH theca interna sejtek androgén szekréció luteinizáció LH granulosa sejt ösztrogén! és progeszteron luteinizáció FSH granulosa sejtek ösztrogén szekréció inhibin Inhibin FSH szekréció gátlása? ösztrogének FSH és LH szekréció gátlása FSH és LH szekréció fokozása 8
Gonádmőködések hormonális szabályozása a szerepet játszó fıbb hormonok eredet férfi nı megjegyzés hipotalamusz GnRH GnRH hipofízis FSH LH (ICSH) prolaktin FSH LH prolaktin ovarium - ösztrogének progeszteron inhibin testis mellékvesekéreg tesztoszteron inhibin androgének ösztrogének prolaktin szerepe a férfiban? aktivin? - aktivin? androgének ösztrogének placenta - hcg ösztrogének progeszteron hpl (hcs) GnRH pubertás 9
A nemi mőködés hormonális szabályozása a reproduktív mőködések életkor-függı változásai pubertás elıtt két GnRH szekréciós periódus alacsony hormonkoncentrációk (FSH dominancia) negatív feed-back túlérzékeny központi idegrendszer gátol pubertás kezdet genetikusan (?) meghatározott központi idegrendszeri tényezık, hipotalamusz-hipofízis-gonád lánc érése GnRH pulzáció megjelenése LH dominancia (fiúkban is) gonádsejtek válaszkészsége 10
Férfi nemi mőködés hormonális szabályozása a tesztoszteron hatásai Termelıdés, szállítás Leydig (theca) sejtek mellékvesekéreg itt a dehydroepiandrostendion a fı androgén csak a szabad hormon a hatásos (kb. 2%) tesztoszteron binding globulin albumin (mikrocirkulációs területen csökkent affinitás, szabad homon koncentrációja nı; 50%) Sejtszintő hatások a legtöbb szövetekben DHT-vé alakul nagyobb affinitás az androgén receptor iránt hatékonyabb a DHT/receptor komplex ösztrogénné is alakulhat (agyban, zsírszövetben) libidó? szexuális magatartás? feed-back szabályozás? 1
Férfi nemi mőködés hormonális szabályozása a tesztoszteron hatásai Anabolikus hatások fokozott fehérjeszintézis (GH) csökkent fehérjelebontás (GH) epifízis porcok záródása Na +, K +, Ca 2+, H 2 O, SO 4 2- és PO 4 3- retenció Spermiogenezis vér/testis gát és a hımérséklet jelentıssége Sertoli sejtek mőködésének befolyásolása parakrin kapcsolatok a Sertoli és a csírasejtek között Hipofízis funkció gátlása Másodlagos hím nemi jelleg belsı és külsı nemi szervek vesicula seminalis fruktóz szekréciója pszichés hatások (agresszivitás) mélyebb hang általában fokozott testszırzet, de kevesebb haj nemi szırzet formája testalkat (zsírdepók) izomzat fejlettsége, tömege faggyúmirigyek szekréciós aktivitása 2
A férfi nemi mőködés hormonális szabályozása a tesztoszteron hatásai magzati élet külsı nemi szervek fejlıdése születés után? pubertás spermatogenezis öregkor 3
Férfi nemi mőködés hormonális szabályozása a spermatogenezis hormonális kontrollja Sertoli sejtek (FSH, T) vér/testis gát, védi az ivarsejteket a szervezetet a hereproduktumok autoimmunizáló hatásától spermium érés szabályozása IGF-I, stem cell factor GnRH inhibin termelés Leydig sejtek (LH) tesztoszteron szekréció igen magas koncentráció (100x) kívülrıl adott T hatása paradox 4
az ösztrogének hatásai Nemi szervek a follikulus növekedése tuba uterina motilitása tuba mirigyek szekréciója endometrium proliferatív fázisa elasztikusabb cervix váladék méhizomzat tömege, aktivitása, ingerlékenysége oxytocin érzékenység (depolarizáció, Ca 2+ kötıdés, prosztglandin) hüvelyhám jellege Emlık kivezetıcsövek mérete pigmentáció zsírlerakódás Másodlagos nemi jelleg nemi szervek mérete testalkat, zsírdepók elhelyezkedése hangmagasság testszırzet eloszlása (androgének a mellékvesekéregbıl) Viselkedési hatások libidó (hipotalamikus neuronok) ösztrusz magatartás állatokban Egyéb hatások anabolikus, epifízis porcok záródása, vízés sóretenció (ADH?) plazma koleszterin szint, VLDL alvadási faktorok termelıdése a májban csontreabszorbció angiotenzinogen szekréció 5
a progeszteron hatásai Nemi szervek tuba uterina motilitása tuba mirigyek szekréciója endometrium szekréciós fázisa sőrőbb, nem elasztikus cervix váladék méhizomzat aktivitása és ingerlékenysége oxytocin érzékenység? receptorok száma? ösztrogen átalakulás? hiperpolarizáció? prosztaglandin szintézis Emlık alveolusok fejlıdése Egyéb hatások termogenezis ventilláció légzıközpont CO 2 érzékenysége kálium ürítés aldoszteron hatás gátlása étvágy 6
a sexuálsteroidok és a gonadotróp hormonok kölcsönhatásai hormon granulosa sejt theca interna sejt luteinizált sejt hipofízis GnRH - - - FSH & LH termelés FSH LH receptor szám E szekréció Inhibin szekréció - - - LH E szekréció E szekréció (LH++) P termelés luteinizáció A szekréció luteinizáció P szekréció - E proliferáció FSH hatás fokozása A szekréció proliferáció - LH & FSH LH & FSH (E++) LH receptor szám P - - P szekréció LH szekréció (E-) P receptorszám LH szekréció (E+) inhibin - - - FSH termelés (?) E ösztrogén, P progeszteron, A - androgén 1
a theca és a granulosa sejtek együttmőködése LH Theca sejt Granulosa sejt LH LHR camp koleszterol koleszterol camp LHR progeszteron progeszteron androstenedione tesztoszteron androstenedione tesztoszteron ösztrogén camp FSHR FSH bazális lamina antrum kapilláris 2
hormonális változások a menstruációs ciklus alatt Ciklus felosztása (hossz 21-35, átlag 28 nap, kezdet a menstruáció kezdete) follikuláris fázis menstruációs fázis proliferatív (preovulációs) fázis (hossza változó) ovulációs fázis (1-3 nap) szekréciós (luteális, posztovulációs) fázis (hossza állandó; 13-14 nap) Kérdések miért egy follikulusban van ovuláció? mi hozza létre az ovulációt? miért fejlıdik vissza a sárgatest? 3
oogenezis Primer follikulus kialakulása a petesejt és a granulosa sejtek közötti parakrin hatás Follikulus fejlıdése alacsony ösztrogén és progeszteron szint FSH szekréció FSH hatására granulosa sejt aktiváció ösztrogén szintézis inhibin termelés ösztrogén hatására proliferáció FSH hatás fokozása (pozitív feed-back) 4
oogenezis Domináns follikulus kiválasztódása? legnagyobb FSH érzékenységő, hisz az ösztrogének és az inhibin gátolják az FSH szekréciót nem-domináns follikulusok visszafejlıdnek LH hatás a theca sejtekben fokozódik az androgén szekréció a granulosa sejtekben fokozódik a progeszteron (androgén, így FSH független ösztrogén) szintézis 5
oogenezis Ovuláció a domináns follikulus ösztrogén szekréciója tartósan fokozott GnRH/LH/FSH surge (pozitív feed-back) LH hatására meiosis befejezıdése luteinizáció megindulása luteinizálódó granulosa sejtek progeszteron szekréciója FSH hatására LH receptor sőrőség proteolitikus aktivitás ovuláció prosztaglandin szintézis ovuláció ösztrogén koncentráció csökken? LH és FSH szekréció 6
oogenezis Sárgatest (kialakulás okai?) LH hatása a granulosa sejtre (a korábbi FSH hatás miatt sok receptor) luteinizáció progeszteron és ösztrogén szekréciója progeszteron hatása a luteinizáló sejtre progeszteron szekréció (autokrin pozitív feed-back) progeszteron, inhibin, ösztrogének hipofízis hormontermelés LH szint sárgatestben a hormonszekréció progeszteron és ösztrogén szint hipofízis kiszabadul a gátlás alól FSH szekréció új ciklus 7
a terhesség Méhlepény megjelenése magzati tápcsatorna és tápanyag raktár magzati tüdı a gázcsere szolgálatában magzati vese az anyagcsere végtermékek eltávolítására endokrin szerv, mely mind az anyai mind a magzati anyagcserét befolyásolja Placenta eredető hormonok (8. héttıl válik jelentıssé) humán chorion gonadotrop hormon (hcg) progeszteron ösztrogének humán chorion somatomammotrop hormon (hcs) (vagy placenta-laktogén hormon; hpl) egyéb hormonok 8
fıbb placenta-eredető hormonok hatásai hcg (? GnRH) diagnosztikai jelentısség LH-szerő aktivitás (szerkezeti rokonság; két alegység) fenntartja a sárgatest hormon-szekrécióját a terhesség kezdetén (késıbb maga a placenta termeli ezeket a hormonokat), hcg szint, a sárgatest visszafejlıdik DHEA-S termelés fokozása a magzati mellékvese kéregben fiú magzatokban korai tesztoszteron szekréció 9
fıbb placenta-eredető hormonok hatásai Progeszteron endometrium tápanyag szekréciója decidua prolaktin szekréciója (immunválasz gátlása) magzati mellékvesében (gluco- és mineralokortikoid) szubsztrát méhizomzat tevékenységének gátlása emlımirigy fejlıdését serkenti gátolja a tej szekrécióját fokozza az anyai légzést 10
fıbb placenta-eredető hormonok hatásai Ösztrogének méhizomzat növekedése medencei képletek (izületek, szalagok) relaxációja, felpuhulása emlımirigy fejlıdésének serkentése prolaktin, és így a tejszekréció gátlása föto-maternális egység androgén prekurzor anyai ösztriol szint diagnosztikai jelentıssége 11
fıbb placenta-eredető hormonok hatásai hcs GH analóg fokozott lipolízis, anti-inzulin FFA szint, glükóz szint Egyéb hormonok (hipofízis-hormon-szerő) peptidek hcg, hcs, β-lipoprotein, β-endorfin, α-msh,? hct (thyreotrop), hcc (corticotrop), GH (hipotalamusz-hormon-szerő) anyagok CRH, TRH, GnRH, somatostatin,? dopamin egyéb peptidek EGF, inhibin,? aktivin, relaxin,? gastrin,? VIP 12
a szülés hormonális szabályozása kezdet meghatározása? több hormon (cortisol, ösztrogének, progeszteron, relaxin, oxytocin, prosztaglandinok, katekolamonok) szerepe bizonyított, de magzatból származó jel magzati mellékvesében androgén glucokortikoid progeszteron szint csökkenés megfigyelhetı, de szerepe? prosztaglandin szint fokozódás oxytocin szint fokozódás következmény és nem ok 13
a tejelválasztás hormonális szabályozása Tejelválasztás szabályzása emlık megfelelı fejlıdése tej elválasztása tej ürítése A prolaktin egyéb hatásai a szoptatási idıszak alatt gátolja a reproduktív mőködéseket (GnRH FSH & LH ) nagy koncentrációban spermatogenezis és gonadális hormonszintézis csökken alacsony koncentrációban progeszteronszekréció fenntartása viselkedési hatások (libido gátlás, szülıi magatartás) emlık fejlıdése prolaktin ösztrogének, progeszteron IGF I és inzulin (? GH és hpl) tejelválasztás szabályozása prolaktin inzulin és glucokortikoidok terhesség alatt a magas ösztrogén és progeszteron szint gátol tejürítés szabályzása oxytocin hatása a ductusok simaizom-sejtjeire (neurohormonális tejürítési reflex) 14
a tejelválasztás hormonális szabályozása prolaktin szekréció szabályzása hipotalamikus gátlás (D 2 receptor camp)? PRH (TRH, VIP,?) prolaktin rövid kör gátlás ösztrogének serkentı hatása (prolaktin-gén átíródás) emlık mechano-receptorainak ingerülete oxytocin szekréció szabályzása emlık és genitáliák mechanoreceptorainak ingerülete (neurohormonális tejürítési reflex) emocionális hatások 15