!HU000008087T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 087 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 804133 (22) A bejelentés napja: 06. 09. 22. (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP 0804133 (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP 193133 A1 07. 04. 19. (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP 193133 B1. 02. 24. (1) Int. Cl.: A61K 31/416 (06.01) A61P 3/00 (06.01) A61P /00 (06.01) C07D 231/4 (06.01) C07D 1/12 (06.01) C07D 3/12 (06.01) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO 0704421 PCT/US 06/03730 () Elsõbbségi adatok: 719884 P 0. 09. 23. US (72) Feltalálók: LIOTTA, Fina, Westfield, NJ 07090 (US); MINGDE, Xia, Belle Mead, NJ 0802 (US); HUAJUN, Lu, Bridgewater, NJ 08807 (US); MENG, Pan, Neshanic Station, NJ 0883 (US); WACHTER, Michael P., Bloomsburg, NJ 08804 (US) (73) Jogosult: JANSSEN PHARMACEUTICA N. V., 23 Beerse (BE) (74) Képviselõ: Kmethy Boglárka, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest (4) Hexahidrociklooktil-pirazol kannabinoid modulátorok HU 008 087 T2 A leírás terjedelme 34 oldal Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 199. évi XXXIII. törvény 84/H. -a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.
Ez a bejelentés hivatkozik a 0. szeptember 23¹án benyújtott /719,884 számú amerikai egyesült államokbeli átmeneti szabadalmi bejelentésre. A találmány területe Ez a találmány hexahidrociklooktil-pirazol kannabinoid (CB) modulátor vegyületekre vonatkozik kannabinoid receptor által mediált tünetegyüttes, rendellenesség vagy betegség kezelésében, enyhítésében vagy megelõzésében történõ alkalmazásra. A találmány háttere A CB és CB2 kannabinoid receptorok felfedezése elõtt a kannabinoid kifejezést cannabis sativa biológiailag aktív összetevõinek leírására használták, amelyek közül a legnagyobb mennyiségben elõfordulók a delta- 9-tetrahidrokannabinol (THC) és a kannabidiol. THC 1 Kannabidiol A THC a CB1 és CB2 receptorok mérsékelten hatékony részleges agonistája és ezt tekintik a klasszikus kannabinoid -nak, mely kifejezést ma más olyan analógokra és származékokra használnak, amelyek szerkezetileg rokonságban állnak a triciklusos dibenzopirán THC-maggal. A nem klasszikus kannabinoid kifejezés a kannabidiollal szerkezetileg rokon kannabinoid agonistákra vonatkozik. A gyógyszerészeti kutatások a pirazol szerkezeti osztályba tartozó szelektív CB receptor modulátorokra összpontosítottak, melyek közé tartozik az SR 141716A (az SR 141716 monohidrokloridsója) és az SR1428. SR 141716 SR 1428 0 A pirazol kannabinoid modulátorok az egyik osztályt alkotják a számos különbözõ szerkezeti osztály között, amelyek segítették a CB farmakológia fejlõdését, segítették a kannabinoid receptorok által mediált biológiai hatások meghatározását, a jelenlegi vegyületek további tökéletesítéséhez vezetnek és a jövõben új kémiai osztályok forrásai lesznek. Bizonyos vegyületeket (többek között az SR 141716, SR 1428 és más hasonlók), amelyeket eredetileg szelektív antagonistaként osztályoztak, most tiszta antagonisták helyett inkább inverz agonisták -nak tartanak. Az inverz agonisták képesek csökkenteni a receptoraktiválás konstitutív szintjét egy agonista távollétében, ahelyett hogy csupán gátolnák a receptorhoz kötõdõ agonista által indukált aktiválást. A CB receptorok konstitutív aktiválásának fontos hatásai vannak, mivel van bizonyos szintû folyamatos jeladás mind CB1, mind CB2 által, még agonista távollétében is. Az SR 141716A például növeli a CB1 fehérje szinteket és érzékennyé teszi a sejteket erre a hatásra, így azt jelzi, hogy az inverz agonisták a ligandumok egy másik osztályát képezhetik, amelyek alkalmazhatók az endokannabinoid rendszer és a CB receptorok által aktivált késõbbi jelátviteli útvonalak modulálására. A WO06/0124 számú nemzetközi közzétételi iratban pirazolszármazékokat ismertetnek CB1 vagy CB2 receptor agonistákként. 2
A CB és kannabimimetikus ligandumok szintézisének fejlõdése elõremozdította a receptor farmakológia fejlõdését és bizonyítékot nyújtott arra, hogy léteznek további kannabinoid receptor altípusok. Azonban folyamatosan szükség van CB1 vagy CB2 receptor kannabinoid modulátorok azonosítására és fejlesztésére számos CB receptor által modulált tünetegyüttes, rendellenesség vagy betegség kezelésére. A találmány részletes ismertetése A találmány (I) képletû vegyületre vagy sójára, izomerjére vagy polimorfjára vonatkozik, ahol a szaggatott vonal az (I) képlet 2 3 helyzetei és 3a 9a helyzetei között két kettõs kötés helyét jelzi, amelyek akkor vannak jelen, ha X 1 R 1 jelen van; a szaggatott vonal az (I) képlet 3 3a helyzetei és 9a 1 helyzetei között két kettõs kötés helyét jelzi, amelyek akkor vannak jelen, ha X 2 R 2 jelen van; a szaggatott vonal az (I) képletben a 9¹helyzet és X 4 R 4 között egy kettõs kötés helyét jelenti; X 1 vagy nincs jelen vagy jelentése rövid szénláncú alkilén; X 2 vagy nincs jelen vagy jelentése rövid szénláncú alkilén; ahol X 1 R 1 és X 2 R 2 közül csak az egyik van jelen; X 3 nincs jelen vagy jelentése rövid szénláncú alkilén, rövid szénláncú alkilidén vagy NH ; ha a 9¹helyzet és X 4 R 4 között lévõ szaggatott vonal hiányzik, akkor X 4 nincs jelen vagy jelentése rövid szénláncú alkilén; ha a 9¹helyzet és X 4 R 4 között a szaggatott vonal jelen van, akkor X 4 nincs jelen; X nincs jelen vagy jelentése rövid szénláncú alkilén; R 1 jelentése hidrogén, alkil (amely adott esetben egy vagy több helyzetben halogénatommal, hidroxilvagy rövid szénláncú alkoxicsoporttal szubsztituált), rövid szénláncú alkil-szulfonil, aril, C 3 C 12 cikloalkil vagy heterociklil közül választott, ahol az aril, a C 3 C 12 cikloalkil vagy a heterociklil mindegyike adott esetben egy vagy több helyzetben halogénatommal, amino-szulfonil¹, rövid szénláncú alkil-amino-szulfonil¹, alkil- (amely adott esetben egy vagy több helyzetben halogénatommal, hidroxilvagy rövid szénláncú alkoxicsoporttal szubsztituált), hidroxil- vagy alkoxicsoporttal (amely adott esetben egy vagy több helyzetben halogénatommal vagy hidroxilcsoporttal szubsztituált) szubsztituált; R 2 jelentése hidrogén, alkil (amely adott esetben egy vagy több helyzetben halogénatommal, hidroxilvagy rövid szénláncú alkoxicsoporttal szubsztituált), rövid szénláncú alkil-szulfonil, aril, C 3 C 12 1 3 0 cikloalkil vagy heterociklil közül választott, ahol az aril, a C 3 C 12 cikloalkil vagy a heterociklil mindegyike adott esetben egy vagy több helyzetben halogénatommal, amino-szulfonil¹, rövid szénláncú alkil-amino-szulfonil¹, alkil- (amely adott esetben egy vagy több helyzetben halogénatommal, hidroxilvagy rövid szénláncú alkoxicsoporttal szubsztituált), hidroxil- vagy alkoxicsoporttal (amely adott esetben egy vagy több helyzetben halogénatommal vagy hidroxilcsoporttal szubsztituált) szubsztituált; R 3 jelentése C(O) Z 1 (R 6 ), SO 2 NR 7 Z 2 (R 8 ) vagy C(O) NR 9 Z 3 (R ); ha a 9¹helyzet és X 4 R 4 között a szaggatott vonal nincs jelen, akkor X 4 nincs jelen vagy jelentése rövid szénláncú alkilén és R 4 jelentése hidrogén, hidroxil, rövid szénláncú alkil, rövid szénláncú alkoxi, halogén, aril, C 3 C 12 cikloalkil vagy heterociklil, ahol az aril, a C 3 C 12 cikloalkil vagy a heterociklil mindegyike adott esetben egy vagy több helyzetben hidroxil¹, oxo¹, rövid szénláncú alkil- (amely adott esetben egy vagy több helyzetben halogénatommal, hidroxil vagy rövid szénláncú alkoxicsoporttal szubsztituált), rövid szénláncú alkoxicsoporttal (amely adott esetben egy vagy több helyzetben halogénatommal vagy hidroxilcsoporttal szubsztituált) vagy halogénnal szubsztituált; ha a 9¹helyzet és X 4 R 4 között a szaggatott vonal jelen van, akkor X 4 nincs jelen és R 4 jelentése CH¹aril vagy CH¹heterociklil, ahol az aril vagy a heterociklil mindegyike adott esetben egy vagy több helyzetben hidroxil¹, oxo¹, rövid szénláncú alkil¹, rövid szénláncú alkoxicsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált; R nincs jelen, vagy jelentése hidroxil, halogén, amino, amino-alkil, alkil (amely adott esetben egy vagy több helyzetben halogénatommal, hidroxil- vagy rövid szénláncú alkoxicsoporttal szubsztituált), alkoxi (amely adott esetben egy vagy több helyzetben halogénatommal vagy hidroxilcsoporttal szubsztituált), karboxil, karbonil-alkoxi, karbamoil, karbamoil-alkil, aril, aril-oxi, aril-alkoxi vagy heterociklil; R 6 jelentése aril, C 3 C 12 cikloalkil vagy heterociklil, ahol az aril, a C 3 C 12 cikloalkil vagy a heterociklil mindegyike adott esetben egy vagy több hidroxil¹, oxocsoporttal, halogénatommal, amino¹, amino-alkil¹, alkil- (amely adott esetben egy vagy több helyzetben halogénatommal, hidroxil- vagy rövid szénláncú alkoxicsoporttal szubsztituált), alkoxi- (amely adott esetben egy vagy több helyzetben halogénatommal vagy hidroxilcsoporttal szubsztituált), karboxil¹, karbonil-alkoxi¹, karbamoil¹, karbamoil-alkil¹, aril¹, aril-oxi¹, aril-alkoxi- vagy heterociklilcsoporttal szubsztituált; R 7 jelentése hidrogén vagy rövid szénláncú alkil; R 8 jelentése aril, C 3 C 12 cikloalkil vagy heterociklil, ahol az aril, a C 3 C 12 cikloalkil vagy a heterociklil mindegyike adott esetben egy vagy több hidroxil¹, oxocsoporttal, halogénatommal, amino¹, amino-alkil¹, alkil- (amely adott esetben egy vagy több helyzetben halogénatommal, hidroxil- vagy rövid szén- 3
láncú alkoxicsoporttal szubsztituált), alkoxi- (amely adott esetben egy vagy több helyzetben halogénatommal vagy hidroxilcsoporttal szubsztituált), karboxil¹, karbonil-alkoxi¹, karbamoil¹, karbamoil-alkil¹, aril¹, aril-oxi¹, aril-alkoxi- vagy heterociklilcsoporttal szubsztituált; R 9 jelentése hidrogén vagy rövid szénláncú alkil; R jelentése aril, C 3 C 12 cikloalkil vagy heterociklil, ahol az aril, a C 3 C 12 cikloalkil vagy a heterociklil mindegyike adott esetben egy vagy több hidroxil¹, oxocsoporttal, halogénatommal, amino¹, amino-alkil¹, alkil- (amely adott esetben egy vagy több helyzetben halogénatommal, hidroxil- vagy rövid szénláncú alkoxicsoporttal szubsztituált), alkoxi- (amely adott esetben egy vagy több helyzetben halogénatommal vagy hidroxilcsoporttal szubsztituált), karboxil¹, karbonil-alkoxi¹, karbamoil¹, karbamoil-alkil¹, amino-szulfonil¹, rövid szénláncú alkil-aminoszulfonil¹, aril¹, aril-oxi¹, aril-alkoxi- vagy heterociklilcsoporttal szubsztituált; Z 1 és Z 2 nincs jelen vagy jelentésük alkil; és Z 3 nincs jelen vagy jelentése NH, SO 2 vagy alkil (ahol alkil adott esetben egy vagy több helyzetben halogénatommal, hidroxil¹, rövid szénláncú alkil¹, rövid szénláncú alkoxi¹, karboxil- vagy karbonil-alkoxi-csoporttal szubsztituált). A találmányra egy példa egy olyan (I) képletû vegyület vagy sója, izomere vagy polimorfja, amelyben X 1 nincs jelen vagy jelentése rövid szénláncú alkilén; és R 1 jelentése hidrogén, alkil (amely adott esetben egy vagy több helyzetben halogénatommal, hidroxilvagy rövid szénláncú alkoxicsoporttal szubsztituált), aril, C 3 C 12 cikloalkil vagy heterociklil közül választott, ahol az aril, C 3 C 12 cikloalkil- vagy heterociklil mindegyike adott esetben egy vagy több helyzetben halogénatommal, alkil- (amely adott esetben egy vagy több helyzetben halogénatommal, hidroxil- vagy rövid szénláncú alkoxicsoporttal szubsztituált), hidroxil- vagy alkoxicsoporttal (amely adott esetben egy vagy több helyzetben halogénatommal vagy hidroxilcsoporttal szubsztituált) szubsztituált. A találmányra egy példa egy olyan (I) képletû vegyület vagy annak sója, izomere vagy polimorfja, amelyben X 1 nincs jelen; és R 1 jelentése aril- vagy C 3 C 12 cikloalkil közül választott, ahol az aril adott esetben egy vagy több helyzetben halogénatommal szubsztituált. A találmányra egy példa egy olyan (I) képletû vegyület vagy annak sója, izomere vagy polimorfja, amelyben R 3 jelentése C(O) Z 1 (R 6 ), SO 2 NH Z 2 (R 8 ) vagy C(O) NH Z 3 (R ). A találmányra egy példa egy olyan (I) képletû vegyület vagy annak sója, izomere vagy polimorfja, amelyben R 3 jelentése C(O) Z 1 (R 6 ); X 3 nincs jelen vagy jelentése rövid szénláncú alkilén, rövid szénláncú alkilidén vagy NH ; Z 1 nincs jelen vagy jelentése alkil; és R 6 jelentése aril, C 3 C 12 cikloalkil vagy heterociklil, ahol az aril, a C 3 C 12 cikloalkil vagy heterociklil mindegyike adott esetben egy vagy több hidroxil¹, oxocsoporttal, halogénatommal, amino¹, amino-alkil¹, alkil- 1 3 0 (amely adott esetben egy vagy több helyzetben halogénatommal, hidroxil- vagy rövid szénláncú alkoxicsoporttal szubsztituált), alkoxi- (amely adott esetben egy vagy több helyzetben halogénatommal vagy hidroxilcsoporttal szubsztituált), karboxil¹, karbonil-alkoxi¹, karbamoil¹, karbamoil-alkil¹, aril¹, aril-oxi¹, aril-alkoxi- vagy heterociklilcsoporttal szubsztituált. A találmányra egy példa egy olyan (I) képletû vegyület vagy annak sója, izomere vagy polimorfja, amelyben R 3 jelentése C(O) Z 1 (R 6 ); X 3 nincs jelen; Z 1 nincs jelen; és R 6 jelentése heterociklil. A találmányra egy példa egy olyan (I) képletû vegyület vagy annak sója, izomere vagy polimorfja, amelyben R 3 jelentése C(O) NR 9 Z 3 (R ); X 3 nincs jelen, vagy jelentése rövid szénláncú alkilén, rövid szénláncú alkilidén vagy NH ; R 9 jelentése hidrogén vagy rövid szénláncú alkil; Z 3 nincs jelen vagy jelentése NH, SO 2 vagy alkil (ahol alkil adott esetben egy vagy több helyzetben halogénatommal, hidroxil¹, rövid szénláncú alkil¹, rövid szénláncú alkoxi¹, karboxil- vagy karbonil-alkoxi-csoporttal szubsztituált); és R jelentése aril, C 3 C 12 cikloalkil vagy heterociklil, melyek mindegyike adott esetben egy vagy több hidroxil¹, oxocsoporttal, halogénatommal, amino¹, amino-alkil¹, alkil- (amely adott esetben egy vagy több helyzetben halogénatommal, hidroxil- vagy rövid szénláncú alkoxicsoporttal szubsztituált), alkoxi- (amely adott esetben egy vagy több helyzetben halogénatommal vagy hidroxilcsoporttal szubsztituált), karboxil¹, karbonil-alkoxi¹, karbamoil¹, karbamoil-alkil¹, amino-szulfonil¹, rövid szénláncú alkil-amino-szulfonil¹, aril¹, aril-oxi¹, aril-alkoxivagy heterociklilcsoporttal szubsztituált. A találmányra egy példa egy olyan (I) képletû vegyület vagy annak sója, izomere vagy polimorfja, amelyben R 3 jelentése C(O) NH Z 3 (R ); X 3 nincs jelen; Z 3 nincs jelen vagy jelentése NH vagy alkil (ahol az alkil adott esetben egy vagy több helyzetben halogénatommal, hidroxil¹, rövid szénláncú alkil¹, rövid szénláncú alkoxi¹, karboxil- vagy karbonil-alkoxi-csoporttal szubsztituált); és R jelentése aril, C 3 C 12 cikloalkil vagy heterociklil, melyek mindegyike adott esetben egy vagy több hidroxil¹, oxocsoporttal, halogénatommal, amino¹, amino-alkil¹, alkil- (amely adott esetben egy vagy több helyzetben halogénatommal, hidroxil- vagy rövid szénláncú alkoxicsoporttal szubsztituált), alkoxi¹, karboxil¹, karbonil-alkoxi¹, aril- vagy heterociklilcsoporttal szubsztituált. A találmányra egy példa egy olyan (I) képletû vegyület vagy annak sója, izomere vagy polimorfja, amelyben R 3 jelentése C(O) NH Z 3 (R ); X 3 nincs jelen; Z 3 nincs jelen vagy jelentése alkil; és R jelentése C 3 C 12 cikloalkil, mely adott esetben egy vagy több hidroxil¹, oxocsoporttal, halogénatommal, amino¹, amino-alkil¹, alkil- (amely adott esetben egy vagy több helyzetben halogénatommal, hidroxil- vagy rövid szénláncú alkoxicsoporttal szubsztituált), alkoxi¹, karboxil¹, karbonil-alkoxi¹, aril- vagy heterociklilcsoporttal szubsztituált. A találmányra egy példa egy olyan (I) képletû vegyület vagy annak sója, izomere vagy polimorfja, 4
amelyben R 3 jelentése C(O) NH Z 3 (R ); X 3 nincs jelen; Z 3 nincs jelen vagy jelentése alkil; és R jelentése C 3 C 12 cikloalkil, amely adott esetben egy vagy több alkil- vagy karbonil-alkoxi-csoporttal szubsztituált. A találmányra egy példa egy olyan (I) képletû vegyület vagy annak sója, izomere vagy polimorfja, amelyben R 3 jelentése C(O) NH Z 3 (R ); X 3 nincs jelen; Z 3 nincs jelen vagy jelentése NH vagy alkil (ahol az alkil adott esetben egy vagy több helyzetben halogénatommal, hidroxil¹, rövid szénláncú alkil¹, rövid szénláncú alkoxi¹, karboxil- vagy karbonil-alkoxi-csoporttal szubsztituált); és R jelentése aril, amely adott esetben egy vagy több hidroxil¹, oxocsoporttal, halogénatommal, amino¹, amino-alkil¹, alkil- (amely adott esetben egy vagy több helyzetben halogénatommal, hidroxil- vagy rövid szénláncú alkoxicsoporttal szubsztituált), alkoxi¹, karboxil¹, karbonil-alkoxi¹, aril- vagy heterociklilcsoporttal szubsztituált. A találmányra egy példa egy olyan (I) képletû vegyület vagy annak sója, izomere vagy polimorfja, amelyben R 3 jelentése C(O) NH Z 3 (R ); X 3 nincs jelen; Z 3 nincs jelen vagy jelentése NH vagy alkil; és R jelentése adott esetben egy vagy több halogénatommal szubsztituált aril. A találmányra egy példa egy olyan (I) képletû vegyület vagy annak sója, izomere vagy polimorfja, amelyben R 3 jelentése C(O) NH Z 3 (R ); X 3 nincs jelen; Z 3 nincs jelen vagy jelentése alkil (ahol az alkil adott esetben egy vagy több helyzetben halogénatommal, hidroxil¹, rövid szénláncú alkil¹, rövid szénláncú alkoxi¹, karboxil- vagy karbonil-alkoxi-csoporttal szubsztituált); és R jelentése adott esetben egy vagy több alkilcsoporttal szubsztituált heterociklil. A találmányra egy példa egy olyan (I) képletû vegyület vagy annak sója, izomere vagy polimorfja, amelyben a szaggatott vonal a 9¹helyzet és X 4 R 4 között nincs jelen; X 4 nincs jelen; és R 4 jelentése hidrogén. 1 3 A találmányra egy példa egy olyan (I) képletû vegyület vagy annak sója, izomere vagy polimorfja, amelyben a szaggatott vonal a 9¹helyzet és X 4 R 4 között jelen van, X 4 nincs jelen és R 4 jelentése adott esetben egy vagy több helyzetben halogénatommal szubsztituált CH¹aril. A találmányra egy példa egy olyan (I) képletû vegyület vagy annak sója, izomere vagy polimorfja, amelyben X nincs jelen és R nincs jelen. A találmányra egy példa egy (Ia) képletû vegyület: vagy annak sója, izomere vagy polimorfja, ahol X 1 nincs jelen; X 3 nincs jelen; ha a szaggatott vonal a 9¹helyzet és X 4 R 4 között nincs jelen, akkor X 4 nincs jelen és R 4 jelentése hidrogén; ha a szaggatott vonal a 9¹helyzet és X 4 R 4 között jelen van, akkor X 4 nincs jelen és R 4 jelentése CH¹aril, ahol az aril adott esetben egy vagy több helyzetben halogénatommal szubsztituált; R 1 jelentése aril vagy C 3 C 12 cikloalkil, ahol az aril adott esetben egy vagy több helyzetben halogénatommal szubsztituált; R 3 jelentése C(O) Z 1 (R 6 ) vagy C(O) NH Z 3 (R ); R 6 jelentése heterociklil; R jelentése aril, C 3 C 12 cikloalkil vagy heterociklil, ahol az aril vagy C 3 C 12 cikloalkil mindegyike adott esetben egy vagy több halogénatommal, alkil- vagy karbonil-alkoxicsoporttal szubsztituált; Z 1 nincs jelen; és Z 3 nincs jelen vagy jelentése NH vagy alkil. A találmányra egy példa egy olyan (Ia) képletû vegyület vagy annak sója, izomere vagy polimorfja, ahol X 1 R 1,X 3 R 3 és X 4 R 4 egymástól függetlenül az alábbiak közül választott: Vegy. X 1 R 1 X 3 R 3 X 4 R 4 1. ciklohexil C(O)NH-1,3,3-(CH 3 )3-biciklo[2.2.1]hept-2-il H 2. ciklohexil C(O)NH CH 2 -adamantán-1-il H 3. ciklopentil C(O)NH CH 2 -adamantán-1-il H 4. ciklohexil C(O)NH-2-CO 2 CH 2 CH 3 -biciklo[2.2.1]hept-2-il H. ciklopentil C(O)NH CH(CH 3 )-adamantán-1-il H 6. ciklohexil C(O)NH CH(CH 3 )-adamantán-1-il H 7. ciklopentil C(O)NH-1,3,3-(CH 3 )3-biciklo[2.2.1]hept-2-il H 8. ciklobutil C(O)NH-1,3,3-(CH 3 )3-biciklo[2.2.1]hept-2-il H 9. ciklobutil C(O)NH CH 2 -adamantán-1-il H. ciklobutil C(O)NH CH(CH 3 )-adamantán-1-il H 11. 2,4-Cl 2 -fenil C(O)NHNH¹(2,4-Cl 2 )-fenil (E)-4-F-benzilidén 12. 2,4-Cl 2 -fenil C(O)NH (R CH)(fenil)-CH 3 (E)-4-F-benzilidén 13. 2,4-Cl 2 -fenil C(O)NH (R CH)(piridin-2¹il)-CH 3 (E)-4-F-benzilidén 14. 2,4-Cl 2 -fenil C(O)-piperidin-1-il (E)-4-F-benzilidén 1. 2,4-Cl 2 -fenil C(O)NH (S CH)(fenil)-CH 3 (E)-4-F-benzilidén
Táblázat (folytatás) Vegy. X 1 R 1 X 3 R 3 X 4 R 4 16. 2,4-Cl 2 -fenil C(O)NH (S CR)(ciklohexil)-CH 3 (E)-4-F-benzilidén 17. 2,4-Cl 2 -fenil C(O)NH (R) CH)(ciklohexil)-CH 3 (E)-4-F-benzilidén 18. 2,4-Cl 2 -fenil C(O)NH-hexahidrociklopenta[c]pirrol-2-il (E)-4-F-benzilidén 19. 2,4-Cl 2 -fenil C(O)NH-piperidin-1-il (E)-4-F-benzilidén Az (I) képletû vegyületek és gyógyászatilag elfogadható formáik közé tartoznak az alábbiak: Cpd1 Cpd2 Cpd3 Cpd4 Cpd Cpd6 Cpd7 Cpd8 Cpd9 Cpd Cpd11 Cpd12 6
Cpd13 Cpd14 Cpd1 Cpd16 Cpd17 Cpd18 Cpd19 0 Definíciók A leírásban az alábbi kifejezések az alábbi jelentéssel bírnak: Az alkil kifejezés telített, elágazó vagy egyenes láncú egyértékû szénhidrogéncsoportot jelent, amely legfeljebb szénatomot tartalmaz. Az alkilcsoportok közé tartozik jellemzõen, de nem kizárólag a metil¹, etil¹, propil¹, izopropil¹, n¹butil¹, t¹butil¹, pentil¹, hexil¹, heptil- és más hasonlók. A rövid szénláncú alkil kifejezés legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoportot jelent. A kapcsolódási pont lehet az alkil vagy rövid szénláncú alkil bármelyik szénatomján, és ha tovább szubsztituált, akkor a szubsztituens változók elhelyezkedhetnek bármelyik szénatomon. Az alkilén kifejezés telített, elágazó vagy egyenes láncú egyértékû szénhidrogén kapcsolócsoportot jelent, amely legfeljebb szénatomot tartalmaz, ahol a kapcsolócsoport két szénatomról egy-egy hidrogénatom eltávolításával származtatható le. Az alkiléncsoportok közé tartozik jellemzõen, de nem kizárólag a metilén, etilén, propilén, izopropilén, n¹butilén, t¹butilén, pentilén, hexilén, heptilén és más hasonlók. A rövid szénláncú alkilén kifejezés legfeljebb 4 szénatomos alkilén kapcsolócsoportot jelent. A kapcsolódási pont lehet az alkilén vagy rövid szénláncú alkilén bármelyik szénatomján, és ha tovább szubsztituált, akkor a szubsztituens változók elhelyezkedhetnek bármelyik szénatomon. Az alkilidén kifejezés olyan 1 szénatomos alkilén kapcsolócsoportot jelent, amely legalább egy kettõs kötést tartalmaz két szomszédos szénatom között kialakítva, ahol a kettõs kötés a két szénatomról egyegy hidrogénatom eltávolításával származtatható le. A kettõs kötés körül az atomok elrendezkedhetnek cisz- (E) vagy transz- (Z) konformációban. Az alkilidéncsoportok közé tartozik jellemzõen, de nem kizárólag a metilidén, vinilidén, propilidén, izopropilidén, metallilén, allilidén (2¹propenilidén), krotilén (2¹butenilén), prenilén (3¹metil-2-butenilén) és más hasonlók. A rövid szénláncú alkilidén kifejezés 1 4 szénatomot 7
tartalmazó csoportot vagy kapcsolócsoportot jelent. A kapcsolódási pont lehet az alkilidén vagy rövid szénláncú alkilidén bármelyik szénatomján és ha tovább szubsztituált, akkor a szubsztituens változók elhelyezkedhetnek bármelyik szénatomon. Az alkoxi kifejezés olyan legfeljebb szénatomos alkil, alkilén vagy alkilidéncsoportot jelent, amely egy oxigénatomon keresztül kapcsolódik, ahol a kapcsolódási pont egy, az anyacsoporton levõ hidroxidszubsztituens hidrogénatomjának eltávolításával alakul ki. A rövid szénláncú alkoxi kifejezés legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó alkil¹, alkilén- vagy alkilidéncsoportot jelent. A rövid szénláncú alkoxicsoportok közé tartozik jellemzõen, de nem kizárólag a metoxi, etoxi, propoxi, butoxi és más hasonlók. Ha tovább szubsztituált, akkor a szubsztituens változók elhelyezkedhetnek bármelyik alkoxi szénatomon. A cikloalkil kifejezés telített vagy részlegesen telítetlen monociklusos, policiklusos vagy áthidalt szénhidrogén-gyûrûrendszer csoportot vagy kapcsolócsoportot jelent. Egy 3 szénatomos gyûrût jelölhetünk a C 3 cikloalkil kifejezéssel; egy 3 12 szénatomos gyûrût jelölhetünk C 3 12 cikloalkil kifejezéssel, egy 3 8 szénatomos gyûrût jelölhetünk C 3 8 cikloalkil kifejezéssel stb. A cikloalkilcsoportok közé tartozik jellemzõen, de nem kizárólag a ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, ciklohexil, ciklohexenil, cikloheptil, ciklooktil, indanil, indenil, 1,2,3,4-tetrahidronaftalenil,,6,7,8-tetrahidronaftalenil, 6,7,8,9-tetrahidro-H-benzo-cikloheptenil,,6,7,8,9,- hexahidrobenzo-ciklooktenil, fluorenil, biciklo[2.2.1]heptil, biciklo[2.2.1]heptenil, biciklo[2.2.2]oktil, biciklo[3.1.1]heptil, biciklo[3.2.1]oktil, biciklo[2.2.2]oktenil, biciklo[3.2.1]oktenil, adamantanil, oktahidro-4,7-metano- 1H-indenil, oktahidro-2,-metano-pentalenil (más néven hexahidro-2,-metano-pentalenil) és más hasonlók. Ha tovább szubsztituált, akkor a szubsztituens változók elhelyezkedhetnek bármelyik gyûrûs szénatomon. A heterociklil kifejezés telített, részlegesen telítetlen vagy telítetlen monociklusos, policiklusos vagy áthidalt szénhidrogén-gyûrûrendszerrel rendelkezõ csoportot vagy kapcsolócsoportot jelent, ahol legalább az egyik szénatom N, O vagy S közül egymástól függetlenül választott egy vagy több heteroatommal van helyettesítve. A heterociklil-gyûrûrendszerek közé tartozik továbbá egy olyan gyûrûrendszer, amely legfeljebb 4 nitrogénatomot tartalmaz a gyûrûben vagy egy olyan gyûrûrendszer, amely 0 3 nitrogénatomot tartalmaz a gyûrûben és egy oxigén- vagy kénatomot tartalmaz a gyûrûben. Ha azt a rendelkezésre álló vegyértékek lehetõvé teszik, legfeljebb két szomszédos gyûrûtag lehet heteroatom, ahol az egyik heteroatom nitrogén és a másik N, O és S közül választott. A heterociklilcsoport egy gyûrûbeli szén- vagy nitrogénatomról egy hidrogénatom eltávolításával származtatható le. A heterociklil kapcsolócsoport vagy gyûrûszénatomokról vagy nitrogénatomokról két hidrogénatom eltávolításával származtatható le. A heterociklilcsoportok közé tartozik jellemzõen, de nem kizárólag a furil, tienil, 2H¹pirrol, 2¹pirrolinil, 3¹pir- 1 3 0 rolinil, pirrolidinil, pirrolil, 1,3-dioxolanil, oxazolil, tiazolil, imidazolil, 2¹imidazolinil (4,-dihidro-1H-imidazolil néven is ismert), imidazolidinil, 2¹pirazolinil, pirazolidinil, pirazolil, izoxazolil, izotiazolil, oxadiazolil, triazolil, tiadiazolil, tetrazolil, 2H¹pirán, 4H¹pirán, piridinil, piperidinil, 1,4-dioxanil, morfolinil, 1,4-ditianil, tiomorfolinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, piperazinil, azepanil, indolizinil, indolil, izoindolil, 3H¹indolil, indolinil, benzo[b]furil, benzo[b]tienil, 1H¹indazolil, benzimidazolil, benztiazolil, purinil, 4H¹kinolizinil, kinolinil, izokinolinil, cinnolinil, ftalzinil, kinazolinil, kinoxalinil, 1,8-naftiridinil, pteridinil, kinuklidinil, hexahidro-1,4-diazepinil, 1 3-benzo-dioxolil (1,3-metilén-dioxi-fenil néven is ismert), 2,3-dihidro- 1,4-benzo-dioxinil (1,4-etilén-dioxi-fenil néven is ismert), benzodihidro-furil, benzo-tetrahidropiranil, benzo-dihidrotienil,,6,7,8-tetrahidro-4h-ciklohepta(b)tienil,,6,7-trihidro-4h-ciaohexa(b)tienil,,6-dihidro-4hciklopenta(b)tienil, 2¹aza-biciklo[2.2.1]heptil, 1¹aza-biciklo[2.2.2]oktil, 8¹aza-biciklo[3.2.1]oktil, 7¹oxa-biciklo[2.2.1]heptil és más hasonlók. Az aril kifejezés telítetlen, konjugált ¹elektronos monociklusos vagy policiklusos szénhidrogéngyûrûrendszer-alapú csoportot vagy kapcsolócsoportot jelent, amely 6, 9, vagy 14 szénatomos. Az arilcsoport egyetlen gyûrûs szénatomból egy hidrogén eltávolításával származtatható le. Egy arilén kapcsolócsoport két gyûrûbeli szénatomról egy-egy hidrogén eltávolításával származtatható le. Az arilcsoportok közé tartozik jellemzõen, de nem kizárólag a fenil, naftalenil, azulenil, antracenil és más hasonlók. Az amino kifejezés NH 2 képletû csoportot jelent. Az amino-alkil kifejezés NH-alkil vagy N(alkil) 2 képletû csoportot jelent. Az amino-szulfonil kifejezés egy SO 2 NH 2 képletû csoportot jelent. Az aril-alkoxi kifejezés O¹alkil-aril képletû csoportot jelent. Az aril-oxi kifejezés O¹aril képletû csoportot jelent. A karbamoil kifejezés C(O)NH 2 képletû csoportot jelent. A karbamoil-alkil kifejezés C(O)NH-alkil vagy C(O)N(alkil) 2 képletû csoportot jelent. A karbonil-alkoxi kifejezés C(O)O-alkil képletû csoportot jelent. A karboxil kifejezés COOH vagy CO 2 H képletû csoportot jelent. A halo vagy halogén kifejezés fluor¹, klór¹, brómvagy jódatomot jelent. A rövid szénláncú alkil-amino kifejezés NH-alkil vagy N(alkil) 2 képletû csoportot jelent. A rövid szénláncú alkil-amino-szulfonil kifejezés SO 2 NH-alkil vagy SO 2 N(alkil) 2 képletû csoportot jelent. A rövid szénláncú alkil-szulfonil kifejezés SO 2 -alkil vagy C(O)N(alkil) 2 képletû csoportot jelent. A szubsztituált kifejezés azt jelenti, hogy egy alapmolekulán egy vagy több hidrogénatom egy vagy több csoporttal vagy kapcsolócsoporttal van helyettesítve, ahol a kapcsolócsoport definíció szerint tovább szubsz- 8
tituált. Egy adott csoportnak vagy kapcsolócsoportnak attól a képességétõl, hogy egy hidrogénatomot helyettesíteni tud, a szakember optimálisan azt várja, hogy kémiailag stabil alapmolekulát eredményez. A függõen választott kifejezés azt jelenti, hogy egy vagy több szubsztituens változó egy adott kombinációban van jelen (például olyan szubsztituens csoportok, amelyek együtt szerepelnek egy táblázatos felsorolásban). A találmány leírásánál használt szubsztituens nevezéktan a szakember számára jól ismert nevezéktani szabályok (például IUPAC) alkalmazásával készült. 1 3 0 Gyógyászati formák A találmány szerinti vegyületek lehetnek gyógyászatilag elfogadható sók formájában. Gyógyszerekben történõ alkalmazáshoz a találmány szerinti vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói nem toxikus savas/anionos vagy bázikus/kationos sóformákat jelentenek. A találmány szerinti vegyületek alkalmas gyógyászatilag elfogadható sói közé tartoznak savaddíciós sók, amelyek elõállíthatók például egy találmány szerinti vegyület oldatának egy gyógyászatilag elfogadható sav, például sósav, kénsav, fumársav, maleinsav, borostyánkõsav, ecetsav, benzoesav, citromsav, borkõsav, karbonsav vagy foszforsav oldatával történõ összekeverésével. Ezenkívül, ha a találmány szerinti vegyületek egy savas részt hordoznak, ezek alkalmas gyógyászatilag elfogadható sói közé tartozhatnak alkálifémsók, például nátrium- vagy káliumsók; alkáliföldfémsók, például kalcium- vagy magnéziumsók; és alkalmas szerves ligandumokkal képzett sók, például kvaterner ammóniumsók. Így a gyógyászatilag elfogadható sókra tipikus példák közé tartoznak a következõk: acetát, benzolszulfonát benzoát, bikarbonát, biszulfát, bitartarát, borát, bromid, kalcium, kamszilát (vagy kámforszulfonát), karbonát, klorid, klavulanát, citrát, dihidroklorid, edetát, fumarát, glükonát, glutamát, hidrabamin, hidrobromid, hidroklorid, jodid, izotionát, laktát, malát, maleát, mandelát, mezilát; nitrát, oleát, pamoát, palmitát, foszfát/difoszfát, szalicilát, sztearát, szulfát, szukcinát, tartarát, tozilát. A leírásban ismertetjük az ismertetett vegyület prodrogjait és metabolitjait is. Általában az ilyen prodrogok és metabolitok a vegyületek olyan funkcionális származékai, amelyek in vivo könnyen átalakíthatók egy aktív vegyületté. Tehát a találmány által lehetõvé tett kezelésekben a beadás kifejezés magában foglalja egy itt ismertetett tünetegyüttes, rendellenesség vagy betegség kezelését, enyhítését vagy megelõzését egy konkrétan ismertetett vegyülettel vagy egy olyan vegyülettel, amely nyilvánvalóan a találmány körébe tartozik, bár nincs konkrétan ismertetve. A találmány körébe tartoznak a vegyületek különbözõ izomerei és ezek keverékei is. Az izomer kifejezés egy olyan vegyületet jelöl, amelynek ugyanaz az összetétele és molekulatömege, de fizikai és/vagy kémiai tulajdonságokban eltér. Az ilyen vegyületeknek ugyanannyi számú és ugyanolyan fajtájú atomjai vannak, de a szerkezetük különbözik. A szerkezeti különbözõség lehet a felépítésben (geometriai izomerek) vagy a polarizált fény síkjának elforgatási képességében (sztereoizomerek). A sztereoizomer kifejezés egyforma konstitúciójú izomerekre vonatkozik, amelyek az atomok térbeli elhelyezkedésében különböznek. Az enantiomerek és diasztereomerek olyan sztereoizomerek, amelyekben egy aszimmetrikusan szubsztituált szénatom kiralitáscentrumként mûködik. A királis kifejezés olyan molekulát jelöl, amely nem hozható fedésbe a tükörképével, vagyis nincs benne szimmetriatengely, ¹sík vagy ¹centrum. Az enantiomer olyan molekulapárra vonatkozik, amelyek egymás tükörképei és egymással nem hozhatók fedésbe. A diasztereoizomer kifejezés olyan sztereoizomerekre vonatkozik, amelyek nem állnak egymással tükörképi viszonyban. A R és S szimbólumok egy királis szénatom körüli szubsztituensek konfigurációját jelölik. A R* és S* szimbólumok egy királis szénatom körüli szubsztituensek relatív konfigurációját jelzik. A racemát vagy racém elegy kifejezések két enantiomer speciesz ekvimoláris mennyiségébõl álló vegyületre vonatkoznak, ahol a vegyület optikai aktivitástól mentes. Az optikai aktivitás kifejezés arra a mértékre vonatkozik, amellyel egy királis molekula vagy királis molekulák nem racém keveréke elforgatja a polarizált fény síkját. A geometriai izomer kifejezés olyan izomerekre vonatkozik, amelyek a szubsztituens atomok irányultságában különböznek egy szén-szén kettõs kötés, egy cikloalkilgyûrû vagy egy áthidalt gyûrûrendszer tekintetében. A szén-szén kettõs kötés két oldalán lévõ szubsztituens atomok (amelyek hidrogéntõl eltérõek) lehetnek E¹ vagy Z¹konfigurációban. Az E (ellenkezõ oldalú) vagy szék konfigurációban a szubsztituensek a szén-szén kettõs kötéshez képes egymással szemben lévõ oldalon vannak; a Z (ugyanazon az oldalon) vagy kád konfigurációban a szubsztituensek a szénszén kettõs kötéshez képest ugyanazon az oldalon helyezkednek el. Egy karbociklusos gyûrûhöz kapcsolódó szubsztituens atomok (hidrogéntõl eltérõek) lehetnek cisz- vagy transz-konfigurációban. A cisz -konfigurációban a szubsztituensek a gyûrû síkjához viszonyítva ugyanazon az oldalon vannak; a transz -konfigurációban a szubsztituensek a gyûrû síkjához viszonyítva ellenkezõ oldalon vannak. A cisz - és transz -specieszek keverékét tartalmazó vegyületeket cisz/transz jelöléssel jelöljük. Egy áthidalt gyûrûrendszerhez kapcsolódó szubsztituens atomok (hidrogéntõl eltérõek) lehetnek endo - vagy exo -konfigurációban. Az endo - konfigurációban a hídhoz (de nem a hídfõhöz) kapcsolódó szubsztituenssek a két híd között a nagyobb felé mutatnak; az exo -konfigurációban a hídhoz kapcsolódó szubsztituensek a megmaradó két híd közül a kisebb felé mutatnak. A különbözõ szubsztituens sztereoizomerek, geometriaizomerek és ezek keverékeik, amelyeket a talál- 9
mány szerinti vegyületek elõállításához használunk, vagy kereskedelmi forgalomban kaphatók, vagy elõállíthatók szintetikus úton kereskedelmi forgalomban kapható kiindulási anyagokból vagy elõállíthatók izomer keverékekként, majd rezolvált izomerekként elõállíthatók a szakember számára jól ismert eljárásokkal. A R, S, S*, R*, E, Z, cisz, transz, exo és endo jelöléseket a leírásban egy alapmolekulához viszonyított atomkonfiguráció jelzésére használjuk, és a szakirodalomban definiált módon kívánjuk alkalmazni [IUPAC Recommendations for Fundamental Stereochemistry (Section E), Pure Appl. Chem., :13 (1976)]. A találmány szerinti vegyületeket elõállíthatjuk egyedi izomerekként izomerspecifikus szintézissel vagy pedig izomerkeverékbõl rezolválhatjuk ezeket. A szokásos rezoluciós eljárások közé tartozik egy izomerpár egyes izomerei szabad bázisának képzése optikailag aktív só alkalmazásával (amelyet frakcionális kristályosítás és a szabad bázis felszabadítása követ), egy izomerpár izomereibõl észter vagy amid képzése (majd ezt követõen kromatográfiás elválasztás és a királis segédanyag eltávolítása) vagy akár egy kiindulási anyag, akár egy végtermék izomer keverékének rezolválása preparatív VRK (vékonyréteg-kromatográfia) vagy királis HPLC oszlop alkalmazásával. Ezenkívül a találmány szerinti vegyületeknek egy vagy több polimorf vagy amorf kristályos formája lehet és az ilyeneket is a találmány körébe tartozónak értjük. Ezenkívül bizonyos vegyületek szolvátokat képezhetnek vízzel (vagyis hidrátok) vagy szokásos szerves oldószerekkel, és az ilyeneket a találmány oltalmi körébe tartozónak értjük. A találmány szerinti vegyületek elõállítási eljárása során szükséges és/vagy kívánatos lehet az érzékeny vagy reaktív csoportok védése a szóban forgó molekulák bármelyikén. Ezt elérhetjük szokásos védõcsoportokkal, amelyeket például az alábbi szakirodalmi helyeken ismertetnek: Protective Groups in Organic Chemistry, szerk. J. F. W. McOmie, Plenum Press (1973); és T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons (1991). A védõcsoportokat eltávolíthatjuk egy alkalmas késõbbi lépésben a szakterületen ismert eljárások alkalmazásával. Terápiás alkalmazás A CB1 és CB2 kannabinoid receptorok a G¹fehérjekapcsolt receptor (GCPR) családhoz tartoznak, amely egy receptor szupercsalád, amely egy hét transzmembrán doménbõl álló jellegzetes mintázattal rendelkezik, és amely gátolja az N típusú kalciumcsatornákat és/vagy az adenilátciklázt a Q típusú kalciumcsatornák gátlására. A CB1 receptorok jelen vannak a központi idegrendszerben (CNS), túlnyomóan az agynak a memóriával és a mozgással kapcsolatos területein expresszálódik, így például a hippokampuszban (memorizálás), a kisagyban (a motoros funkciók, a testtartás és az egyensúly koordinálása), a törzsdúcokban (mozgásszabályozás), a hipotalamuszban (hõszabályozás, neuroendokrin felszabadítás, étvágy), a gerincvelõben 1 3 0 (fájdalomérzékelés), az agykéregben (hányás) és periferiális területeken, mint például nyirokszervekben (sejtmediált és veleszületett immunitás), az ér simaizomsejtjeiben (vérnyomás), a gyomor- és bélrendszerben (veleszületett gyulladásgátlás a traktusban és a nyelõcsõben a nyombélben, az éhbélben, a csípõbélben és a vastagbélben, szabályozva a nyelõcsõ és a gyomor- és bélrendszer motilitását), a tüdõ simaizomsejtjeiben (hörgõtágítás), a szem sugártestében (szemnyomás). Úgy tûnik, hogy a CB2 receptorok elsõdlegesen perifériásan expresszálódnak a nyirokszövetben (sejtmediált és veleszületett immunitás), a perifériás idegvégzõdésekben (perifériás idegrendszer), a lép immunsejtjeiben (immunrendszer modulálása) és a retinában (szemnyomás). A CB2 mrns¹e a CNS-ben a kisagyi szemcsés sejtekben található meg (a motoros funkció koordinálása). Farmakológiai és fiziológiai bizonyítékok arra is utalnak, hogy lehetnek más kannabinoid receptor altípusok is, amelyeket még nem klónoztak és nem jellemeztek. Ahol úgy tûnik, hogy egy CB receptor aktiválása vagy gátlása különféle tünetegyütteseket, rendellenességeket vagy betegségeket mediál, a lehetséges klinikai alkalmazások közé tartozik többek között, de nem kizárólag az étvágy szabályozása, a metabolizmus szabályozása, cukorbetegség, a zöld hályoggal járó szemnyomás csökkentése, szociális és kedélyzavarok kezelése, agyvérzéssel kapcsolatos rendellenességek kezelése, anyagokkal való visszaélés által okozott zavarok kezelése, tanulás, kogníció és memória javítása, szervösszehúzódás és izomgörcs csillapítása, bélrendellenességek kezelése, légzõrendszeri rendellenességek kezelése, helyváltoztatás aktivitási vagy mozgási rendellenességek kezelése, immun- és gyulladásos rendellenességek kezelése, sejtnövekedés szabályozása, fájdalomcsillapításban történõ alkalmazás, neuroprotektív szerként történõ alkalmazás és más hasonlók. Tehát kannabinoidreceptor-modulátorok, ideértve a találmány szerinti (I) vagy (Ia) képletû vegyületeket is, hasznosak egy kannabinoid receptor által mediált tünetegyüttes, rendellenesség vagy betegség kezelésére, enyhítésére vagy megelõzésére, többek között, de nem kizárólag az étvány szabályozására, a metabolizmus szabályozására, cukorbetegség, zöld hályoghoz társuló szemnyomás, fájdalom, szociális és kedélyzavarok, agyvérzéssel kapcsolatos rendellenességek, anyagokkal való visszaélés által okozott zavarok, tanulási, kogníciós és/vagy memóriazavarok, bélrendellenességek, légzõrendszeri zavarok, lokomotoros aktivitási zavarok, mozgászavarok, immunzavarok vagy gyulladásos zavarok, szervösszehúzódás visszaszorítására, tanulás, kogníció és/vagy memória javítására, sejtnövekedés szabályozására, neuroprotekció biztosítására és más hasonlókra. A találmány tárgyát képezik továbbá a vegyületek egy kannabinoid receptor által mediált tünetegyüttes, rendellenesség vagy betegség kezelésében, enyhítésében vagy megelõzésében történõ alkalmazásra egy arra
szoruló betegben, amely tartalmazza egy (I) képletû vegyület hatásos mennyiségének beadását a betegnek. A találmány továbbá a vegyületekre vonatkozik egy kannabinoid receptor által mediált tünetegyüttes, rendellenesség vagy betegség kezelésére, enyhítésére vagy megelõzésére irányuló eljárásban történõ alkalmazásra egy arra szoruló betegben, amely tartalmazza egy (Ia) képletû vegyület vagy egy abból készült készítmény beadását egy arra szoruló betegnek. A találmány továbbá a vegyületekre vonatkozik egy kannabinoid receptor által mediált tünetegyüttes, rendellenesség vagy betegség kezelésére, enyhítésére vagy megelõzésére irányuló eljárásban történõ alkalmazásra egy arra szoruló betegben, amely tartalmazza egy hatásos mennyiségû (I) képletû vegyületet és egy terápiás szert tartalmazó kombinációs termék és/vagy terápia beadását a betegnek. A találmány továbbá a vegyületekre vonatkozik egy kannabinoid receptor által mediált tünetegyüttes, rendellenesség vagy betegség kezelésére, enyhítésére vagy megelõzésére irányuló eljárásban történõ alkalmazásra egy arra szoruló betegben, amely tartalmazza egy hatásos mennyiségû (Ia) képletû vegyületet és egy terápiás szert tartalmazó kombinációs termék és/vagy terápia beadását a betegnek. A találmány szerint a kombinációs termékben és/vagy terápiákban történõ alkalmazáshoz számításba vett terápiás szerek közé tartozik egy görcsgátló szer vagy egy fogamzásgátló szer. A görcsgátló szerek közé tartozik a többek között, de nem kizárólag a topiramát, a topiramát analógjai, a karbamazepin, a valproinsav, lamotrigin, gabapentin, fenitoin és más hasonlók, valamint ezek keverékei vagy gyógyászatilag elfogadható sói. A fogamzásgátló szerek közé tartoznak többek között, de nem kizárólag a csak progesztintartalmú fogamzásgátlók és az olyan fogamzásgátlók, amelyek progesztin-összetevõt és ösztrogén-összetevõ egyaránt tartalmaznak. A találmány tárgyát képezi továbbá olyan gyógyászati készítmény, amelyben a fogamzásgátló egy orális fogamzásgátló és ahol a fogamzásgátló adott esetben egy folsav komponenst is tartalmaz. A találmány körébe tartoznak a vegyületek fogamzásgátlásban történõ alkalmazásra egy páciensben, melyben értelmében a páciensnek beadunk egy készítményt, ahol a készítmény tartalmaz egy fogamzásgátlót és egy (I) vagy (Ia) képletû CB1 receptor inverz agonista vagy antagonista vegyületet, ahol a készítmény csökkenti a dohányzás utáni vágyat a páciensben és/vagy elõsegíti a páciensnél a testtömegcsökkenést. A találmány körébe tartoznak kannabinoidreceptormodulátorok, amelyek hasznosak egy CB receptor által mediált tünetegyüttes, rendellenesség vagy betegség kezelésére, enyhítésére vagy megelõzésére. Egy találmány szerinti vegyület vagy abból készült készítmény CB receptor modulátorként történõ hasznossága meghatározható az itt ismertetett eljárásokkal. Az ilyen alkalmazások körébe tartozik számos CB receptor által mediált tünetegyüttes, rendellenesség vagy betegség kezelése, enyhítése vagy megelõzése. 1 3 0 A találmány vonatkozik továbbá a vegyületekre egy CB receptor által mediált tünetegyüttes, rendellenesség vagy betegség kezelésére, enyhítésére vagy megelõzésére irányuló eljárásban történõ alkalmazásra egy arra szoruló betegben, ahol a tünetegyüttes, rendellenesség vagy betegség kapcsolatos a következõkkel: étvágy, metabolizmus, cukorbetegség, zöld hályoggal járó szemnyomás, szociális és kedélyzavarok, agyvérzés, anyaggal való visszaélés, tanulás, kogníció vagy memória, szervösszehúzódás vagy izomgörcs, bélrendellenességek, légzõrendszeri zavarok, lokomotoros aktivitási vagy mozgási zavarok, immun- és gyulladásos zavarok, szabályozatlan sejtnövekedés, a fájdalom kezelése, neuroprotekció és más hasonlók. Egy (I) vagy (Ia) képletû vegyület CB receptor modulátorként történõ alkalmazásra többek között egy olyan vegyület, amelynek átlagos inhibiciós konstansa (IC 0 ) a CB receptorkötõ aktivitás tekintetében mintegy 0 M és mintegy 0,01 nm közötti; mintegy M és mintegy 0,01 nm közötti; mintegy 1 M és mintegy 0,01 nm közötti; mintegy M és mintegy 0,01 nm közötti; mintegy 1 M és mintegy 0,01 nm közötti; mintegy 800 nm és mintegy 0,01 nm közötti; mintegy 0 nm és mintegy 0,01 nm közötti; mintegy 0 nm és mintegy 0,01 nm közötti; mintegy 80 nm és mintegy 0,01 nm közötti; mintegy nm és mintegy 0,01 nm közötti; mintegy nm és mintegy 0,1 nm közötti vagy mintegy 0,1 nm. Egy (I) vagy (Ia) képletû vegyület CB receptor modulátorként történõ alkalmazásra többek között egy olyan vegyület, amelynek a CB1 agonistakötõ aktivitás tekintetében a CB1 agonista IC 0 -értéke mintegy 0 M és mintegy 0,01 nm közötti; mintegy M és mintegy 0,01 nm közötti; mintegy 1 M és mintegy 0,01 nm közötti; mintegy M és mintegy 0,01 nm közötti; mintegy 1 M és mintegy 0,01 nm közötti; mintegy 800 nm és mintegy 0,01 nm közötti; mintegy 0 nm és mintegy 0,01 nm közötti; mintegy 0 nm és mintegy 0,01 nm közötti; mintegy 80 nm és mintegy 0,01 nm közötti; mintegy nm és mintegy 0,01 nm közötti; mintegy nm és mintegy 0,1 nm közötti vagy mintegy 0,1 nm. Egy (I) vagy (Ia) képletû vegyület CB receptor modulátorként történõ alkalmazásra többek között egy olyan vegyület, amelynek a CB1 antagonistakötõ aktivitás tekintetében a CB1 antagonista IC 0 -értéke mintegy 0 M és mintegy 0,01 nm közötti; mintegy M és mintegy 0,01 nm közötti; mintegy 1 M és mintegy 0,01 nm közötti; mintegy M és mintegy 0,01 nm közötti; mintegy 1 M és mintegy 0,01 nm közötti; mintegy 800 nm és mintegy 0,01 nm közötti; mintegy 0 nm és mintegy 0,01 nm közötti; mintegy 0 nm és mintegy 0,01 nm közötti; mintegy 80 nm és mintegy 0,01 nm közötti; mintegy nm és mintegy 0,01 nm közötti; mintegy nm és mintegy 0,1 nm közötti vagy mintegy 0,1 nm. Egy (I) vagy (Ia) képletû vegyület CB receptor modulátorként történõ alkalmazásra többek között egy olyan vegyület, amelynek a CB1 inverz agonistakötõ aktivitás tekintetében a CB1 inverz agonista IC 0 -érté- 11
ke mintegy 0 M és mintegy 0,01 nm közötti; mintegy M és mintegy 0,01 nm közötti; mintegy 1 M és mintegy 0,01 nm közötti; mintegy M és mintegy 0,01 nm közötti; mintegy 1 M és mintegy 0,01 nm közötti; mintegy 800 nm és mintegy 0,01 nm közötti; mintegy 0 nm és mintegy 0,01 nm közötti; mintegy 0 nm és mintegy 0,01 nm közötti; mintegy 80 nm és mintegy 0,01 nm közötti; mintegy nm és mintegy 0,01 nm közötti; mintegy nm és mintegy 0,1 nm közötti vagy mintegy 0,1 nm. Egy (I) vagy (Ia) képletû vegyület CB receptor modulátorként történõ alkalmazásra többek között egy olyan vegyület, amelynek a CB2 agonistakötõ aktivitás tekintetében a CB2 agonista IC 0 -értéke mintegy 0 M és mintegy 0,01 nm közötti; mintegy M és mintegy 0,01 nm közötti; mintegy 1 M és mintegy 0,01 nm közötti; mintegy M és mintegy 0,01 nm közötti; mintegy 1 M és mintegy 0,01 nm közötti; mintegy 800 nm és mintegy 0,01 nm közötti; mintegy 0 nm és mintegy 0,01 nm közötti; mintegy 0 nm és mintegy 0,01 nm közötti; mintegy 80 nm és mintegy 0,01 nm közötti; mintegy nm és mintegy 0,01 nm közötti; mintegy nm és mintegy 0,1 nm közötti vagy mintegy 0,1 nm. Egy (I) vagy (Ia) képletû vegyület CB receptor modulátorként történõ alkalmazásra többek között egy olyan vegyület, amelynek a CB2 antagonistakötõ aktivitás tekintetében a CB2 antagonista IC 0 -értéke mintegy 0 M és mintegy 0,01 nm közötti; mintegy M és mintegy 0,01 nm közötti; mintegy 1 M és mintegy 0,01 nm közötti; mintegy M és mintegy 0,01 nm közötti; mintegy 1 M és mintegy 0,01 nm közötti; mintegy 800 nm és mintegy 0,01 nm közötti; mintegy 0 nm és mintegy 0,01 nm közötti; mintegy 0 nm és mintegy 0,01 nm közötti; mintegy 80 nm és mintegy 0,01 nm közötti; mintegy nm és mintegy 0,01 nm közötti; mintegy nm és mintegy 0,1 nm közötti vagy mintegy 0,1 nm. Egy (I) vagy (Ia) képletû vegyület CB receptor modulátorként történõ alkalmazásra többek között egy olyan vegyület, amelynek a CB2 inverz agonistakötõ aktivitás tekintetében a CB2 inverz agonista IC 0 -értéke mintegy 0 M és mintegy 0,01 nm közötti; mintegy M és mintegy 0,01 nm közötti; mintegy 1 M és mintegy 0,01 nm közötti; mintegy M és mintegy 0,01 nm közötti; mintegy 1 M és mintegy 0,01 nm közötti; mintegy 800 nm és mintegy 0,01 nm közötti; mintegy 0 nm és mintegy 0,01 nm közötti; mintegy 0 nm és mintegy 0,01 nm közötti; mintegy 80 nm és mintegy 0,01 nm közötti; mintegy nm és mintegy 0,01 nm közötti; mintegy nm és mintegy 0,1 nm közötti vagy mintegy 0,1 nm. A kannabinoid receptor kifejezés jelenti a kannabinoid receptorok osztályának bármilyen ismert vagy eddig még nem ismert altípusát, amelyhez kötõdhet egy találmány szerinti kannabinoidmodulátor-vegyület; közelebbrõl egy CB1 receptor és a CB2 receptor közül választott kannabinoid receptort. A modulátor kifejezés egy találmány szerinti vegyület CB receptor agonistaként, antagonistaként vagy inverz agonistaként történõ alkalmazását jelenti. 1 3 0 A találmány körébe tartoznak a vegyületek egy CB receptor által mediált tünetegyüttes, rendellenesség vagy betegség kezelésében, enyhítésében vagy megelõzésében történõ alkalmazásra egy arra szoruló betegben, amely tartalmazza egy találmány szerinti vegyület vagy abból készült készítmény hatásos mennyiségének beadását a betegnek, ahol a kannabinoid receptor egy CB1 vagy CB2 receptor; és a vegyület a receptor agonistája, antagonistája vagy inverz agonistája. A találmány körébe tartoznak vegyületek egy CB receptor által mediált tünetegyüttes, rendellenesség vagy betegség kezelésére, enyhítésére vagy megelõzésére történõ alkalmazásra egy arra szoruló betegben, amely tartalmazza egy találmány szerinti vegyület hatásos mennyiségének egy terápiás szerrel, például görcsgátló szerrel vagy fogamzásgátlóval vagy ezekbõl készült készítményekkel kombinációs termékben és/vagy terápiában történõ beadását, ahol a kannabinoid receptor egy CB1 vagy CB2 receptor; és a vegyület a receptor agonistája, antagonistája vagy inverz agonistája. Úgy értjük, hogy egy kombinációs termékben és/vagy terápiában történõ alkalmazásra megfelelõ fogamzásgátló szerek nem korlátozódnak az orális fogamzásgátlókra, hanem idetartoznak más szokásosan rendelkezésre álló fogamzásgátlók is, amelyeket például transzdermálisan vagy injekció vagy implantátum útján adnak be. Hacsak nem részletezzük tovább, a kombinációs termék és/vagy terápia kifejezés olyan gyógyászati készítményt jelent, amely egy (I) vagy (Ia) képletû vegyületet egy vagy több terápiás szerrel kombinációban tartalmaz. Az (I) vagy (Ia) képletû vegyület és a másik terápiás szer dózisai kombináció esetén úgy vannak beállítva, hogy hatásos mennyiséget érjenek el. A beteg kifejezés a leírásban olyan állat, elõnyösen emlõs, legelõnyösebben ember pácienst jelent, aki kezelés, megfigyelés vagy kísérlet alanya és akinél fennáll egy CB receptor által mediált tünetegyüttes, rendellenesség vagy betegség kockázata (vagy ilyenre hajlamos). A beadás kifejezést a találmány szerinti alkalmazásra szánt vegyületekkel kapcsolatban kell érteni. A kezelés egy találmány szerinti készítmény vagy gyógyszer hatásos mennyiségének terápiás vagy megelõzõ céllal történõ beadását jelenti a terápia során különbözõ idõpontokban vagy pedig egy kombinációs formában levõ termékként egy idõben. A megelõzõ céllal történõ beadás megtörténhet a CB receptor által mediált tünetegyüttes, rendellenesség vagy betegség jellemzõ tüneteinek megjelenése elõtt, így megvalósul a tünetegyüttes, rendellenesség vagy betegség kezelése, enyhítése, megelõzése vagy progressziójának másfajta késleltetése. A találmány szerinti kezeléseket ezenkívül úgy kell érteni, hogy beletartozik a szakember által használt minden terápiás vagy megelõzõ kezelési rend. A hatásos mennyiség az aktív vegyület vagy gyógyászati hatóanyag olyan mennyiségét jelenti, amely egy szövetrendszerben, állatban vagy emberben kivált- 12
ja azt a biológiai vagy gyógyászati hatást, amelyet egy kutató, állatorvos, orvos vagy más klinikus el kíván érni, és idetartozik a kezelendõ tünetegyüttes, rendellenesség vagy betegség tüneteinek enyhítése. A találmány szerinti vegyület hatásos mennyisége mintegy 0,001 mg/kg/nap mintegy 0 mg/kg/nap. Ha a találmány egy (I) képletû vegyület és egy görcsgátló vagy fogamzásgátló szer kombinációjának beadására irányul, akkor a hatásos mennyiség kifejezés az együtt szereplõ hatóanyagok kombinációjának olyan mennyiségét jelenti, amellyel a kombinált hatás kiváltja a kívánt biológiai vagy gyógyászati választ. Ahogy az szakember számára nyilvánvaló, a kombinációs terméket alkotó összetevõk hatásos mennyiségét egymástól függetlenül optimalizálhatjuk és kombinálhatjuk szingergikus hatást elérve, ahol a kórkép jobban javul, mintha a kombinációs termék komponenseit külön-külön használnánk. Például egy (I) képletû vegyület és topimarát beadását tartalmazó kombinációs termék és/vagy terápia hatásos mennyisége az (I) képletû vegyületnek és a topimarátnak az a mennyisége, amely együtt vagy egymás után véve olyan kombinált hatást fejt ki, amely hatásos. Továbbá szakember számára nyilvánvaló, egy hatásos mennyiségû kombinációs termék és/vagy terápia esetén, ahogyan a fenti példában is, az (I) képletû vegyület mennyisége és/vagy a görcsgátló szer (például topimarát) mennyisége önmagában lehet hatásos vagy nem hatásos. Ha a találmány kombinációs termék és/vagy terápia beadására irányul, a jelen vegyületet és a görcsgátló szert vagy a fogamzásgátló szert beadhatjuk együtt bármilyen alkalmas úton egyidejûleg, egymás után vagy egyetlen gyógyászati készítményben. Ha a jelen vegyület(ek)et és a görcsgátló vagy fogamzásgátló összetevõket külön adjuk be, akkor az egyes vegyületek naponta beadott dózisainak száma nem feltétlenül egyezik, például abban az esetben, ha az egyik vegyületnek hosszabb az aktivitási ideje és ezért kevésbé gyakran adjuk be. Az (I) képletû vegyület(ek)et és a görcsgátló vagy fogamzásgátló szer(eke)t beadhatjuk egyforma vagy különbözõ beadási utakon. Az (I) képletû vegyület(ek)et és a görcsgátló vagy fogamzásgátló szer(eke)t beadhatjuk egyforma vagy különbözõ beadási utakon. A beadási módszerekre alkalmas példák az orális, intravénás (iv), intramuszkuláris (im) és szubkután (sc) beadás. A vegyületeket beadhatjuk közvetlenül a központi idegrendszerbe is, ideértve többek között, de nem kizárólag, az intracerebrális, az intraventrikuláris, az intracerebroventrikuláris, az intratekális, az intraciszternális, az intraspinális és/vagy perispinális beadási utakat is intrakraniális vagy intravertebrális tûk és/vagy katéterek útján történõ beadással, pumpálóeszközökkel vagy azok nélkül. Az (I) képletû vegyület(eke)t és a görcsgátló vagy fogamzásgátló szer(eke)t beadhatjuk szimultán vagy váltakozó rend szerint, a terápia során egyszerre vagy különbözõ idõpontokban, egyidejûleg, megosztott vagy egyetlen formában. 1 3 0 A beadandó optimális dózist szakember könnyen képes meghatározni és ez változik az alkalmazott konkrét vegyülettõl, a beadás módjától, a készítmény erõsségétõl és a kóros állapot elõrehaladottságától függõen. Ezenkívül a konkrét kezelendõ beteggel kapcsolatos tényezõk, ideértve a beteg nemét, életkorát, testtömegét, étrendjét, a beadás idejét és az egyidejûleg fennálló betegségeket, szükségessé teszik a dózisok kiigazítását. A CB receptor által mediált tünetegyüttes, rendellenesség vagy betegség kifejezés egy CB receptor által mediált biológiai válasszal kapcsolatos tünetegyüttesekre, rendellenességekre vagy betegségekre vonatkozik, amelyek a szervezetben kellemetlenséget vagy csökkentett várható élettartamot okoznak. CB receptor által mediált tünetegyüttesek, rendellenességek vagy betegségek felléphetnek mind állatokban, mind emberekben, és idetartoznak az étvággyal, metabolizmussal, cukorbetegséggel, elhízással, zöld hályoggal járó szemnyomással, szociális viselkedéssel, kedélyállapottal, agyvérzéssel, anyagokkal való visszaéléssel, tanulással, kognícióval, memóriával, szervösszehúzódással, izomgörccsel, béllel, légzõrendszerrel, lokomotoros aktivitással, mozgással, immunrendszerrel, gyulladással, sejtnövekedéssel, fájdalommal kapcsolatos vagy neurodegeneratív tünetegyüttesek, rendellenességek vagy betegségek. Az étvággyal kapcsolatos tünetegyüttesek, rendellenességek vagy betegségek közé tartozik az elhízás, a túlsúlyos állapot, az anorexia, a bulimia, a kahexia, a rosszul szabályozott étvágy és más hasonlók. Az elhízással kapcsolatos tünetegyüttesek, rendellenességek vagy betegségek közé tartozik az alábbiak eredményeképpen kialakuló elhízás: genetika, étrend, az elfogyasztott táplálék mennyisége, metabolikus szindróma, rendellenesség vagy betegség, a hipotalamusz rendellenessége vagy betegsége, életkor, csökkent aktivitás, rendellenes zsírtömegeloszlás és más hasonlók. A metabolizmussal kapcsolatos tünetegyüttesek, rendellenességek vagy betegségek közé tartozik a metabolikus szindróma, a diszlipidémia, a megnövekedett vérnyomás, a cukorbetegség, az inzulinérzékenység vagy inzulinrezisztencia, a hiperinzulinémia, a hiperkoleszterinémia, a hiperlipidémiák, a hipertrigliceridémiák, az ateroszklerózis, a májmegnagyobbodás, a szövetek elzsírosodása, a rendellenes alanin-aminotranszferáz-szintek, a gyulladás, az ateroszklerózis és más hasonlók. A cukorbetegséggel kapcsolatos tünetegyüttesek, rendellenességek vagy betegségek közé tartozik a glükózdiszreguláció, az inzulinrezisztencia, a glükózintolerancia, a hiperinzulinémia, a diszlipidémia, a magas vérnyomás, az elhízás és más hasonlók. A II típusú cukorbetegség (nem inzulinfüggõ cukorbetegség) egy metabolikus rendellenesség (vagyis egy metabolizmussal kapcsolatos tünetegyüttes, rendellenesség vagy betegség), amelyben a glükóz diszreguláció és az inzulinrezisztencia krónikus hosszú távú orvosi komplikációkat eredményez mind serdülõknél, mind 13
1 3 0 felnõtteknél, amelyek érintik a szemet, a veséket, az idegeket és a véredényeket és vaksághoz, végsõ stádiumú vesebetegséghez, szívinfarktushoz, végtag-amputációhoz és más hasonlókhoz vezethet. A glükózdiszreguláció magában foglalja az elegendõ inzulintermelésre való képtelenséget (rendellenes inzulinszekréció) és az inzulin hatékony felhasználásának képtelenségét (az inzulin hatásával szembeni ellenállás a célszervekben és szövetekben). A II típusú cukorbetegségekben szenvedõ egyéneknek relatív inzulinhiányuk van. Vagyis az ilyen egyénekben a plazma inzulinszintje abszolút értékben normális vagy magas, de alacsonyabb annál, amit a jelen lévõ plazmabeli glükózszinthez elvárnánk. A II típusú cukorbetegségre a következõ klinikai jelek vagy tünetek jellemzõek: állandóan magas plazmabeli glükózkoncentráció vagy hiperglikémia; poliuria; polidipszia és/vagy polifágia; krónikus mikrovaszkuláris komplikációk, például retinopátia, nefropátia és neuropátia; és makrovaszkuláris komplikációk, például hiperlipidémia és magas vérnyomás. Ezek a mikro- és makrovaszkuláris komplikációk vaksághoz, végsõ stádiumú vesebetegséghez, végtag-amputációhoz és szívinfarktushoz vezethetnek. Az inzulinrezisztencia-szindróma (IRS) (más elnevezések szerint X szindróma, metabolikus tünetegyüttes vagy metabolikus X szindróma) egy olyan rendellenesség, amely kockázatai tényezõt jelent a II típusú cukorbetegség és szív- és érrendszeri betegség kifejlõdése szempontjából és magában foglal glükózintoleranciát, hiperinzulinémiát, inzulinrezisztenciát, diszlipidémiát (például magas trigliceridszint, alacsony HDLkoleszterinszint és más hasonlók), magas vérnyomást és elhízást. A szociális vagy kedélyállapottal kapcsolatos szindrómák, rendellenességek vagy betegségek közé tartozik a depresszió, a szorongás, a pszichózis, a szociális affektív zavarok vagy kognitív zavarok és más hasonlók. Az anyagokkal való visszaélésekkel kapcsolatos tünetegyüttesek, rendellenességek vagy betegségek közé tartozik a drogokkal való visszaélés, a drogelvonás, az alkohollal való visszaélés, az alkohol elvonás, a nikotinelvonás, a kokainnal való visszaélés, a kokainelvonás, a heroinnal való visszaélés, a heroinelvonás és más hasonlók. A tanulással, kognícióval vagy memóriával kapcsolatos tünetegyüttesek, rendellenességek vagy betegségek közé tartozik az életkor, betegség, gyógyszerek mellékhatásai (káros hatások) és más hasonlók miatt kialakuló memóriacsökkenés vagy károsodás. Az izomgörcs tünetegyüttesek, rendellenességek vagy betegségek közé tartozik a sclerosis multiplex, az agyi bénulás és hasonlók. A lokomotoros aktivitási és mozgási tünetegyüttesek, rendellenességek vagy betegségek közé tartozik a sztrók, a Parkinson-kór, a sclerosis multiplex, az epilepszia és más hasonlók. A béllel kapcsolatos tünetegyüttesek, rendellenességek vagy betegségek közé tartoznak a bél diszmotilitásával kapcsolatos rendellenességek (amelyeket vagy kísér fájdalom, hasmenés vagy szorulás vagy nem), az irritábilis bél szindróma (és a béldiszmotilitás más formái és más hasonlók), a gyulladásos bélbetegségek (például a fekélyes vastagbélgyulladás, a Crohn-betegség és más hasonlók) és a cöliákia. A légzõrendszerrel kapcsolatos tünetegyüttesek, rendellenességek vagy betegségek közé tartozik a krónikus elzáródásos tüdõbetegség, a tüdõtágulás, az asztma, a hörghurut és más hasonlók. Az immun- vagy gyulladással kapcsolatos tünetegyüttesek, rendellenességek vagy betegségek közé tartozik az allergia, a reumatoid artritisz, a dermatitisz, az autoimmun betegség, az immunhiány, a krónikus neuropátiás fájdalom és más hasonlók. A sejtnövekedéssel kapcsolatos tünetegyüttesek, rendellenességek vagy betegségek közé tartozik a diszregulált emlõssejt-proliferáció, a mellráksejt-proliferáció, a prosztatarák sejtproliferáció és más hasonlók. A fájdalommal kapcsolatos tünetegyüttesek, rendellenességek vagy betegségek közé tartozik a centrális vagy periferiális úton mediált fájdalom, a csont- és ízületi fájdalom, a migrénes fejfájás, a rákkal kapcsolatos fájdalom, a menstruációs görcsök, a szülési fájdalom és így tovább. A neurodegeneratív tünetegyüttesek, rendellenességek vagy betegségek közé tartozik a Parkinson-kór, a sclerosis multiplex, az epilepszia, az ischaemia vagy a traumás fej- vagy agysérüléssel együtt járó másodlagos biokémiai sérülés, az agy gyulladása, szemsérülés vagy sztrók és így tovább. A találmány körébe tartoznak vegyületek egy kannabinoidreceptor-agonista által mediált tünetegyüttes, vagy megelõzésére irányuló eljárásban történõ alkalmazásra, mely eljárás tartalmazza egy találmány szerinti kannabinoid agonista vegyület vagy egy abból készült készítmény hatásos mennyiségének beadását a betegnek. A találmány körébe tartoznak vegyületek egy kannabinoidreceptor-agonista által mediált tünetegyüttes, vagy megelõzésére irányuló eljárásban történõ alkalmazásra, mely eljárás tartalmazza egy találmány szerinti kannabinoidagonista-vegyület hatásos mennyiségének beadását a betegnek egy görcsgátló szerrel együtt kombinációs készítményben és/vagy terápiában. A találmány körébe tartoznak vegyületek egy kannabinoid receptor inverz agonista által mediált tünetegyüttes, rendellenesség vagy betegség kezelésére, enyhítésére vagy megelõzésére irányuló eljárásban történõ alkalmazásra, mely eljárás tartalmazza egy találmány szerinti kannabinoid inverz agonista vegyület vagy egy abból készült készítmény hatásos mennyiségének beadását a betegnek. A találmány körébe tartoznak vegyületek egy kannabinoid receptor inverz agonista által mediált tünetegyüttes, rendellenesség vagy betegség kezelésére, enyhítésére vagy megelõzésére irányuló eljárásban 14
történõ alkalmazásra, mely eljárás tartalmazza egy találmány szerinti kannabinoid inverz agonista vegyület hatásos mennyiségének beadását a betegnek egy görcsgátló szerrel együtt kombinációs készítményben és/vagy terápiában. A találmány körébe tartoznak vegyületek egy kannabinoid receptor inverz agonista által mediált tünetegyüttes, rendellenesség vagy betegség kezelésére, enyhítésére vagy megelõzésére irányuló eljárásban történõ alkalmazásra, mely eljárás tartalmazza egy találmány szerinti kannabinoid inverz agonista vegyület hatásos mennyiségének beadását a betegnek egy vagy több fogamzásgátló szerrel együtt kombinációs készítményben és/vagy terápiában. A találmány körébe tartoznak vegyületek egy kannabinoidreceptor-antagonista által mediált tünetegyüttes, vagy megelõzésére irányuló eljárásban történõ alkalmazásra, mely eljárás tartalmazza egy találmány szerinti kannabinoidantagonista-vegyület vagy egy abból készült készítmény hatásos mennyiségének beadását a betegnek. A találmány körébe tartoznak vegyületek egy kannabinoidreceptor-antagonista által mediált tünetegyüttes, vagy megelõzésére irányuló eljárásban történõ alkalmazásra, mely eljárás tartalmazza egy találmány szerinti kannabinoid antagonista vegyület hatásos mennyiségének beadását a betegnek egy görcsgátló szerrel együtt kombinációs készítményben és/vagy terápiában. A találmány körébe tartoznak vegyületek egy kannabinoidreceptor-antagonista által mediált tünetegyüttes, vagy megelõzésére irányuló eljárásban történõ alkalmazásra, mely eljárás tartalmazza egy találmány szerinti kannabinoidantagonista-vegyület hatásos mennyiségének beadását a betegnek egy vagy több fogamzásgátló szerrel együtt kombinációs készítményben és/vagy terápiában. A találmány körébe tartoznak vegyületek egy CB1 receptor agonista által mediált tünetegyüttes, vagy megelõzésére irányuló eljárásban történõ alkalmazásra, mely eljárás tartalmazza egy találmány szerinti CB1 agonista vegyület vagy egy abból készült készítmény hatásos mennyiségének beadását a betegnek. A találmány körébe tartoznak vegyületek egy CB1 receptor agonista által mediált tünetegyüttes, vagy megelõzésére irányuló eljárásban történõ alkalmazásra, mely eljárás tartalmazza egy találmány szerinti CB1 agonista vegyület hatásos mennyiségének beadását a betegnek egy görcsgátló szerrel együtt kombinációs készítményben és/vagy terápiában. A találmány körébe tartoznak vegyületek egy CB1 receptor inverz agonista által mediált tünetegyüttes, vagy megelõzésére irányuló eljárásban történõ 1 3 0 alkalmazásra, mely eljárás tartalmazza egy találmány szerinti CB1 inverz agonista vegyület vagy egy abból készült készítmény hatásos mennyiségének beadását a betegnek. A találmány körébe tartoznak vegyületek egy CB1 receptor inverz agonista által mediált tünetegyüttes, vagy megelõzésére irányuló eljárásban történõ alkalmazásra, mely eljárás tartalmazza egy találmány szerinti CB1 inverz agonista vegyület hatásos mennyiségének beadását a betegnek egy görcsgátló szerrel együtt kombinációs készítményben és/vagy terápiában. A találmány körébe tartoznak vegyületek egy CB1 receptor inverz agonista által mediált tünetegyüttes, vagy megelõzésére irányuló eljárásban történõ alkalmazásra, mely eljárás tartalmazza egy találmány szerinti CB1 inverz agonista vegyület hatásos mennyiségének beadását a betegnek egy vagy több fogamzásgátló szerrel együtt kombinációs készítményben és/vagy terápiában. A találmány körébe tartoznak vegyületek egy CB1 receptor inverz agonista által mediált tünetegyüttes, vagy megelõzésére irányuló eljárásban történõ alkalmazásra, mely eljárás tartalmazza egy találmány szerinti CB1 inverz agonista vegyület vagy egy abból készült készítmény hatásos mennyiségének beadását a betegnek. A találmány körébe tartoznak vegyületek egy CB1 receptor inverz agonista által mediált tünetegyüttes, vagy megelõzésére irányuló eljárásban történõ alkalmazásra, mely eljárás tartalmazza egy találmány szerinti CB1 inverz agonista vegyület hatásos mennyiségének beadását a betegnek egy görcsgátló szerrel együtt kombinációs készítményben és/vagy terápiában. A találmány körébe tartoznak vegyületek egy CB1 receptor inverz agonista által mediált tünetegyüttes, vagy megelõzésére irányuló eljárásban történõ alkalmazásra, mely eljárás tartalmazza egy találmány szerinti CB1 inverz agonista vegyület hatásos mennyiségének beadását a betegnek egy vagy több fogamzásgátló szerrel együtt kombinációs készítményben és/vagy terápiában. Az étvággyal kapcsolatos tünetegyüttesek, rendellenességek vagy betegségek közé tartozik az elhízás, a túlsúlyos állapot, az anorexia, a bulimia, a kahexia, a rosszul szabályozott étvágy és más hasonlók. Az elhízással kapcsolatos tünetegyüttesek, rendellenességek vagy betegségek közé tartozik az alábbiak eredményeképpen kialakuló elhízás: genetika, étrend, az elfogyasztott táplálék mennyisége, metabolikus szindróma, rendellenesség vagy betegség, a hipotalamusz rendellenessége vagy betegsége, életkor, csökkent aktivitás, rendellenes zsírtömegeloszlás és más hasonlók. 1
A metabolizmussal kapcsolatos tünetegyüttesek, rendellenességek vagy betegségek közé tartozik a metabolikus szindróma, a diszlipidémia, a megnövekedett vérnyomás, a cukorbetegség, az inzulinérzékenység vagy inzulinrezisztencia, a hiperinzulinémia, a hiperkoleszterinémia, a hiperlipidémiák, a hipertrigliceridémiák, az ateroszklerózis, a májmegnagyobbodás, a szövetek elzsírosodása, a rendellenes alanin-aminotranszferáz-szintek, a gyulladás, az ateroszklerózis és más hasonlók. A találmány körébe tartoznak vegyületek egy CB1 receptor antagonista által mediált tünetegyüttes, vagy megelõzésére irányuló eljárásban történõ alkalmazásra, mely eljárás tartalmazza egy találmány szerinti CB1 antagonista vegyület vagy egy abból készült készítmény hatásos mennyiségének beadását a betegnek. A találmány körébe tartoznak vegyületek egy CB1 receptor antagonista által mediált tünetegyüttes, vagy megelõzésére irányuló eljárásban történõ alkalmazásra, mely eljárás tartalmazza egy találmány szerinti CB1 antagonista vegyület hatásos mennyiségének beadását a betegnek egy görcsgátló szerrel együtt kombinációs készítményben és/vagy terápiában. A találmány körébe tartoznak vegyületek egy CB1 receptor antagonista által mediált tünetegyüttes, vagy megelõzésére irányuló eljárásban történõ alkalmazásra, mely eljárás tartalmazza egy találmány szerinti CB1 antagonista vegyület hatásos mennyiségének beadását a betegnek egy vagy több fogamzásgátló szerrel együtt kombinációs készítményben és/vagy terápiában. A találmány körébe tartoznak vegyületek egy CB2 receptor agonista által mediált tünetegyüttes, vagy megelõzésére irányuló eljárásban történõ alkalmazásra, mely eljárás tartalmazza egy találmány szerinti CB2 agonista vegyület vagy egy abból készült készítmény hatásos mennyiségének beadását a betegnek. A találmány körébe tartoznak vegyületek egy CB2 receptor agonista által mediált tünetegyüttes, vagy megelõzésére irányuló eljárásban történõ alkalmazásra, mely eljárás tartalmazza egy találmány szerinti CB2 agonista vegyület hatásos mennyiségének beadását a betegnek egy görcsgátló szerrel együtt kombinációs készítményben és/vagy terápiában. A találmány körébe tartoznak vegyületek egy CB2 receptor inverz agonista által mediált tünetegyüttes, vagy megelõzésére irányuló eljárásban történõ alkalmazásra, mely eljárás tartalmazza egy találmány szerinti CB2 inverz agonista vegyület vagy egy abból készült készítmény hatásos mennyiségének beadását a betegnek. 1 3 0 A találmány körébe tartoznak vegyületek egy CB2 receptor inverz agonista által mediált tünetegyüttes, vagy megelõzésére irányuló eljárásban történõ alkalmazásra, mely eljárás tartalmazza egy találmány szerinti CB2 inverz agonista vegyület hatásos mennyiségének beadását a betegnek egy görcsgátló szerrel együtt kombinációs készítményben és/vagy terápiában. A találmány körébe tartoznak vegyületek egy CB2 receptor antagonista által mediált tünetegyüttes, vagy megelõzésére irányuló eljárásban történõ alkalmazásra, mely eljárás tartalmazza egy találmány szerinti CB2 antagonista vegyület vagy egy abból készült készítmény hatásos mennyiségének beadását a betegnek. A találmány körébe tartoznak vegyületek egy CB2 receptor antagonista által mediált tünetegyüttes, vagy megelõzésére irányuló eljárásban történõ alkalmazásra, mely eljárás tartalmazza egy találmány szerinti CB2 antagonista vegyület hatásos mennyiségének beadását a betegnek egy görcsgátló szerrel együtt kombinációs készítményben és/vagy terápiában. A találmány körébe tartoznak vegyületek vegyületek metabolizmussal kapcsolatos tünetegyüttes, rendellenesség vagy betegség, étvággyal kapcsolatos tünetegyüttes, rendellenesség vagy betegség, cukorbetegséggel kapcsolatos tünetegyüttes, rendellenesség vagy betegség, elhízással kapcsolatos tünetegyüttes, rendellenesség vagy betegség vagy tanulással, kognícióval vagy memóriával kapcsolatos tünetegyüttes, vagy megelõzésére irányuló eljárásban történõ alkalmazásra, mely eljárás tartalmazza egy találmány szerinti vegyület vagy egy abból készült készítmény hatásos mennyiségének beadását a betegnek. A találmány körébe tartoznak vegyületek vegyületek metabolizmussal kapcsolatos tünetegyüttes, rendellenesség vagy betegség, étvággyal kapcsolatos tünetegyüttes, rendellenesség vagy betegség, cukorbetegséggel kapcsolatos tünetegyüttes, rendellenesség vagy betegség, elhízással kapcsolatos tünetegyüttes, rendellenesség vagy betegség vagy tanulással, kognícióval vagy memóriával kapcsolatos tünetegyüttes, vagy megelõzésére irányuló eljárásban történõ alkalmazásra, mely eljárás tartalmazza egy találmány szerinti vegyület hatásos mennyiségének beadását a betegnek egy görcsgátló szerrel együtt kombinációs készítményben és/vagy terápiában. A találmány körébe tartozik egy találmány szerinti vegyület és adott esetben egy gyógyászatilag elfogadható hordozó keverékét tartalmazó gyógyászati készítmény vagy gyógyszer. A találmány körébe tartozik kettõ vagy több találmány szerinti vegyület és adott esetben egy gyógyászatilag elfogadható hordozó keverékét tartalmazó gyógyászati készítmény vagy gyógyszer. 16
A találmány körébe tartozik egy (I) képletû vegyület, görcsgátló szer és adott esetben egy gyógyászatilag elfogadható hordozó keverékét tartalmazó gyógyászati készítmény vagy gyógyszer. Az ilyen gyógyászati készítmények különösen hasznosak egy metabolizmussal kapcsolatos tünetegyüttesben, rendellenességben vagy betegségben, egy étvággyal kapcsolatos tünetegyüttesben, rendellenességben vagy betegségben, egy cukorbetegséggel kapcsolatos tünetegyüttesben, rendellenességben vagy betegségben, egy elhízással kapcsolatos tünetegyüttesben, rendellenességben vagy betegségben vagy tanulással, kognícióval vagy memóriával kapcsolatos tünetegyüttesben, rendellenességben vagy betegségben szenvedõ beteg kezelésére. A találmányban egy (I) vagy (Ia) képletû vegyülettel kombinációban a találmány szerinti kezelésekben és kompozíciókban hasznos görcsgátló szerek közé tartozik többek között, de nem kizárólag, a topimarát, a topimarátanalógok, a karbamazepin, a valproinsav, a lamotrigin, a gabapentin, a fenitoin és így tovább, valamint ezek keverékei vagy gyógyászatilag elfogadható sói. A topiramátot, vagyis a 2,3:4,-bisz-O-(1¹metiletilidén)- -D-fruktopiranóz-szulfamátot jelenleg egyszerû és összetett részleges epilepsziában szenvedõ betegekben rohamok kezelésére és elsõdleges vagy másodlagos generalizált rohamokban szenvedõ betegekben rohamok kezelésére forgalmazzák az Egyesült Államokban, Európában és világszerte a legtöbb piacon. A topimarát jelenleg orális beadásra elérhetõ mg, 0 mg vagy 0 mg hatóanyagot tartalmazó kerek tabletták formájában, valamint 1 mg¹os és mg¹os kapszulák formájában orális beadáshoz teljes kapszulaként vagy felnyitva lágy ételre szórva. A 4 13 006 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalom, melynek tartalmát hivatkozás útján a kitanítás részének tekintjük, topimarátot, topimarát analógokat, elõállítási eljárásukat és epilepszia kezelésében történõ alkalmazásukat ismerteti. Ezenkívül a topimarát elõállítható még az 242 942 és 384 327 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmak ismertetett eljárással, amelyeket hivatkozás útján a kitanítás részének tekintünk. A topimarátanalógok kifejezés a leírásban az (I) képletû szulfamátvegyületekre vonatkozik, amelyeket a 4 13 006 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalomban ismertetnek (lásd például az US 4 13 006 dokumentum 1. hasábjának 36 6. sorait). A találmány szerinti kezelésekben egy (I) vagy (Ia) képletû vegyülettel kombinációban történõ alkalmazásra a topimarátot (vagy egy topimarátanalógot) beadhatunk mintegy 00 mg tartományban naponta, elõnyösen mintegy mg tartományban naponta, még elõnyösebben mintegy 1 3 mg tartományban naponta egy vagy két alkalommal. A karbamazepin, vagyis az H¹dibenz[b,f]azepin-- karboxamid egy görcsgátló szer és a trigeminális neuralgia egy specifikus analgetikuma, amelyre rendelkezésre áll orális beadásra 0 mg¹os rágótabletták, 0 mg¹os 1 3 0 tabletták, 0, 0 és 0 mg¹os XR (nyújtott hatóanyag-leadású) tabletták, valamint 0 mg/ ml¹es (teáskanál) szuszpenziók formájában; a 2 948 718 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalom, amelyet teljes egészében hivatkozás útján a kitanítás részének tekintünk, a karbamazepint és alkalmazási eljárásait ismerteti. A találmány szerinti kezelésekben egy (I) vagy (Ia) képletû vegyülettel kombinációban történõ alkalmazásra a karbamazepint beadhatjuk mintegy 0 mg/nap tartományban, elõnyösen mintegy 0 mg/nap mennyiségben. A valproinsav, vagyis a 2¹propil-pentánsav vagy dipropil-ecetsav egy epilepsziaellenes szer, amely kereskedelmi forgalomban kapható 0 mg valproinsavat tartalmazó lágyzselatin-kapszulákban, valamint szirup formájában, amely 00 mg valproinsavnak megfelelõ mennyiséget tartalmaz ml¹enként nátriumsó formájában. A valproinsavat és különféle gyógyászatilag elfogadható sóit a 4 699 927 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalomban ismertetik, amelyet teljes egészében hivatkozás útján a kitanítás részének tekintünk. A találmány szerinti kezelésekben egy (I) vagy (Ia) képletû vegyülettel kombinációban történõ alkalmazásra a valproinsavat beadhatjuk mintegy 0 00 mg/nap tartományban, elõnyösen mintegy 00 mg/nap mennyiségben. A lamotrigin, vagyis 3,-diamino-6¹(2,3-diklór-fenil)- 1,2,4-triazin egy epilepsziaellenes szer, amely kereskedelmi forgalomban kapható orális beadásra mg, 0 mg, mg és 0 mg lamotrigint tartalmazó tabletták formájában, és 2 mg, mg vagy mg lamotrigint tartalmazó diszpergálódó/rágótabletta formájában. A lamotrigint és alkalmazásait a 4 486 34 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalomban ismertetik, amelyet teljes egészében hivatkozás útján a kitanítás részének tekintünk. A találmány szerinti kezelésekben egy (I) vagy (Ia) képletû vegyülettel kombinációban történõ alkalmazásra a lamotrigint beadhatjuk mintegy 0 0 mg/nap tartományban egy vagy két dózisban; elõnyösen mintegy 0 0 mg/nap; még elõnyösebben mintegy 0 mg/nap mennyiségben. A gabapentin, vagyis az 1¹(amino-metil)-ciklohexánecetsav kereskedelmi forgalomban kapható epilepszia kiegészítõ kezelésére és herpesz utáni neuralgia kezelésére felnõttekben 0 mg, 0 mg és 0 mg gabapentint tartalmazó kapszulák formájában, 0 mg és 800 mg gabapentint tartalmazó filmtabletták formájában és 0 mg/ ml gabapentintartalmú orális oldat formájában. A gabapentint és alkalmazási eljárásait a 4 024 17 és 4 087 44 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmakban ismertetik, amelyeket teljes egészében hivatkozás útján a kitanítás részének tekintünk. A találmány szerinti kezelésekben egy (I) vagy (Ia) képletû vegyülettel kombinációban történõ alkalmazása a gabapentint beadhatjuk mintegy 0 30 mg/nap tartományba esõ mennyiségben két-három megosztott dózisban, elõnyösen mintegy 0 1800 mg/nap; legelõnyösebben mintegy 900 mg/nap mennyiségben. 17
A fenitoin-nátrium, vagyis az,-difenil-hidantoinnátriumsó egy görcsgátló, amely kereskedelmi forgalomban kapható orális beadásra 0 mg, 0 mg vagy 0 mg fenitoin-nátriumot tartalmazó kapszulák formájában. A találmány szerinti kezelésekben egy (I) vagy (Ia) képletû vegyülettel kombinációban történõ alkalmazása a fenitoin-nátriumot beadhatjuk mintegy 0 00 mg/nap; elõnyösen mintegy 0 0 mg/nap; legelõnyösebben mintegy 0 mg/nap mennyiségben. A találmány körébe tartozik egy (I) vagy (Ia) képletû vegyület, egy vagy több fogamzásgátló és adott esetben gyógyászatilag elfogadható hordozó keverékét tartalmazó gyógyászati készítmény vagy gyógyszer is. A kombinációs termékben és/vagy terápiában történõ alkalmazásra megfelelõ fogamzásgátló közé tartozik többek között az ORTHO CYCLEN, ORTHO TRI- CYCLEN, ORTHO TRI-CYCLEN LO és ORTHO EV- RA, melyek mindegyike beszerezhetõ az Ortho- McNeil Pharmaceutical, Inc., Raritan, NJ cégtõl. Úgy kell érteni, hogy a találmányban történõ alkalmazáshoz megfelelõ fogamzásgátlók körébe tartoznak az olyan fogamzásgátlók is, amelyek folsavkomponenst tartalmaznak. A dohányzást és/vagy elhízást kockázati tényezõként azonosították orális fogamzásgátlókat szedõk nõkben. A CB1 receptor antagonistákról és inverz agonistákról azt találták, hogy hasznos terápiás szerek a dohányzás utáni vágy csökkentésére és táplálkozási rendellenességgel rendelkezõ betegekben a testtömegcsökkentés elõsegítésére. Ennek megfelelõen a találmány körébe tartozik vegyület fogamzásgátlót szedõ nõkben dohányzással és/vagy elhízással kapcsolatos kockázati tényezõk csökkentésére irányuló eljárásban történõ alkalmazásra, egy fogamzásgátlóval legalább egy (I) vagy (Ia) képletû CB1 receptor antagonista és/vagy CB1 receptor inverz agonista vegyület együttes beadásával. Az ilyen vegyületek vagy gyógyászati készítmények vagy gyógyszerek alkalmazása arra irányul, hogy csökkentsük a fogamzásgátlót szedõ páciensekben a dohányzás utáni vágyat és/vagy elõsegítsük a testtömegcsökkenést. 1 3 0 Gyógyászati készítmények A készítmény kifejezés olyan terméket jelent, amely tartalmazza a megadott összetevõket a megadott mennyiségekben, valamint bármilyen olyan terméket, amely a megadott összetevõk megadott mennyiségének kombinációiból ered közvetlenül vagy közvetve. A találmány körébe tartozik továbbá egy vagy több találmány szerinti vegyület és egy gyógyászatilag elfogadható hordozó elegyítése; és idetartoznak az ilyen eljárásból eredõ készítmények is. A figyelembe vett eljárások közé tartoznak mind hagyományos, mind modern gyógyszerészeti technikák. A találmány szerinti gyógyászati készítmények az (I) vagy (Ia) képletû vegyület helyett vagy mellett tartalmazhatják egy (I) vagy (Ia) képletû vegyület gyógyászatilag elfogadható sóját gyógyászatilag elfogadható hordozóval elegyítve. A gyógyszer egy kannabinoid receptor által mediált tünetegyüttes, rendellenesség vagy betegség kezelésében, enyhítésében vagy megelõzésében történõ alkalmazásra szánt terméket jelent. A gyógyászatilag elfogadható hordozó olyan molekuláris egységeket és kompozíciókat jelent, amelyek kellõ tisztaságúak és minõségûek egy találmány szerinti készítmény formulázásában történõ alkalmazásra, és amely állatnak vagy embernek megfelelõen beadva nem váltanak ki káros, allergiás vagy más kellemetlen reakciót. Mivel a találmány oltalmi körébe tartoznak klinikai és állatgyógyászati alkalmazások egyaránt, egy gyógyászatilag elfogadható készítmény magában foglal akár klinikai, akár állatgyógyászati alkalmazásra szánt készítményt vagy gyógyszerformulát. A találmány körébe tartozik egy eljárás a készítmény vagy gyógyszer elõállítására, amely tartalmazza bármely találmány szerinti vegyület és egy gyógyászatilag elfogadható hordozó elegyítését, és a találmány körébe tartoznak az ilyen eljárásokkal kapott készítmények vagy gyógyszerek is. A számításba vett eljárások közé tartoznak mind hagyományos, mind nem hagyományos gyógyszerészeti technikák. Más példák közé tartozik olyan készítmény vagy gyógyszer, amely legalább két találmány szerinti vegyület gyógyászatilag elfogadható hordozóval alkotott keverékét tartalmazza. A készítményt vagy gyógyszert beadhatjuk számos különbözõ dózisegység formában a beadási eljárástól függõen; ahol az ilyen eljárások közé tartozik (korlátozás nélkül) az orális, szublingvális, nazális (belégzéssel vagy befúvással), transzdermális, rektális, vaginális, topikális (elzáródással vagy anélkül), intravénás (bólusz vagy infúzió) vagy injekciós (intraperitoneálisan, szubkután, intramuszkulárisan, intratumorálisan vagy parenterálisan) beadás a gyógyszerek beadásának területén jártas szakember számára jól ismert megfelelõ dózisformák alkalmazásával. Ennek megfelelõen dózisegység vagy dózisforma kifejezést egyaránt használjuk (korlátozás nélkül) a következõkre utalva: tabletta, pirula, kapszula, oldat, szirup, elixír, emulzió, szuszpenzió, kúp, por, granulátum vagy steril oldat, emulzió vagy szuszpenzió (egy ampullából történõ injekcióhoz, vagy egy eszköz, például autoinjektor alkalmazásával vagy aerosolként, sprayként vagy cseppként történõ alkalmazáshoz). Ezenkívül a készítmény rendelkezésre bocsátható olyan formában, amely hetenkénti vagy havonkénti beadásra alkalmas (például a hatóanyag egy oldhatatlan sója (például dekanoátsó), amely megfelelõ egy depókészítményhez intramuszkuláris injekcióhoz). Egy dózisforma elõállításakor a hatóanyagot (például egy találmány szerinti vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját, racemátját, enantiomerét vagy diasztereomerét) adott esetben egy vagy több gyógyászati hordozóval (például keményítõvel, cukorral, hígítószerrel, granulálószerrel, csúsztatószerrel, síkosítószerrel, kötõanyaggal, szétesést elõsegítõszerrel és 18
1 3 0 így tovább), egy vagy több inert gyógyászati segédanyaggal (például vízzel, glikolokkal, olajokkal, alkoholokkal, aromaanyagokkal, konzerválószerekkel, színezékekkel, sziruppal és így tovább), egy vagy több szokásos tablettázószerrel (például kukoricakeményítõvel, laktózzal, szacharózal, szorbittal, talkummal, sztearinsavval, magnézium-sztearáttal, dikalcium-foszfáttal, különféle mézgák bármelyikével és így tovább) és hígítószerrel (például vízzel és így tovább) elegyíthetjük homogén készítmény képzése céljából (ahol a hatóanyag egyenletesen diszpergálva vagy szuszpendálva van a keverékben), amely könnyen elosztható dózisegységekre, amelyek a találmány szerinti vegyület egyenlõ mennyiségét tartalmazzák. A kötõanyagok közé tartozik korlátozás nélkül a keményítõ, a zselatin, a természetes cukrok (például glükóz, béta-laktóz és így tovább), kukoricából készült édesítõk és természetes és szintetikus mézgák (például akácia, tragakant, nátrium-oleát, nátrium-sztearát, magnézium-sztearát, nátrium-benzoát, nátrium-acetát, nátrium-klorid és így tovább). A szétesést elõsegítõ szerek közé tartozik korlátozás nélkül a keményítõ, a metil-cellulóz, az agar, a bentonit, a xantángumi és így tovább. A beadás egyszerûsége miatt a tabletták és a kapszulák elõnyös orális dózisegységformákat jelentenek, amelyekben szilárd gyógyászati hordozókat alkalmazunk. A tablettákat kívánt esetben szokásos eljárásokkal elláthatjuk cukor- vagy filmbevonattal vagy enterikus bevonattal. A tablettákat úgy is bevonhatjuk vagy másképpen feldolgozhatjuk, hogy nyújtott terápiás hatást biztosítsanak. A dózisforma például tartalmazhat egy belsõ dózis és egy külsõ dózis összetevõt, ahol a külsõ összetevõ egy borítás formájában van a belsõ összetevõn. A két összetevõt továbbá elválaszthatjuk egy réteggel, amely a szétesésnek ellenáll a gyomorban (például egy enterikus réteg) és lehetõvé teszi, hogy a belsõ összetevõ érintetlenül jusson a nyombélbe vagy pedig elláthatjuk egy olyan réteggel, amely késlelteti vagy fenntartja a hatóanyag-felszabadulást. Különféle enterikus és nem enterikus réteg vagy bevonatanyagokat használhatunk (polimer savak, sellakok, acetil-alkohol, cellulóz-acetát és így tovább) vagy ezek kombinációit. A folyékony formák, amelyekbe orális beadáshoz a találmány szerinti vegyületet belefoglalhatjuk, többek között (korlátozás nélkül) vizes oldatok, megfelelõen ízesített szirupok, vizes vagy olajos szuszpenzió (megfelelõ szintetikus vagy természetes mézga diszpergáló- vagy szuszpenzálószer, például tragakant, akácia, alginát, dextrán, nátrium-karboxi-metil-cellulóz, metilcellulóz, poli(vinil-pirrolidon), zselatin és így tovább alkalmazásával), ízesített emulziók (megfelelõ táplálkozásra alkalmas olaj, például gyapotmagolaj, szezámolaj, kókuszdióolaj, mogyoróolaj alkalmazásával), elixírek és más hasonló folyadékformák különféle gyógyászatilag elfogadható hordozókkal. A szakterületen az is ismert, hogy a vegyületeket beadhatjuk parenterálisan és injekció útján. Parenterális beadáshoz steril oldatok vagy injektálható szuszpenziók lehetnek olyan parenterális hordozók, amelyekben megfelelõ folyékony vivõanyagokat, szuszpendálószereket és így tovább alkalmazunk. A steril oldatok elõnyös parenterális vivõvanyagok. Ha intravénás beadás kívánatos, akkor olyan izotóniás készítményeket használunk, amelyek általában alkalmas konzerválószereket tartalmaznak. Egy parenterális készítmény állhat a hatóanyagból, amely megfelelõ inert folyékony hordozóban oldva vagy elegyítve van. Az alkalmas folyékony hordozók tartalmaznak vizes oldószereket és hasonló katalizátor, és más opcionális összetevõket az oldhatóság elõsegítése vagy konzerválás céljából. Az ilyen vizes oldószerek közé tartozik a steril víz, a Ringer-oldat vagy egy izotóniás vizes sóoldat. Egy másik lehetõség szerint steril nem illékony olaj is alkalmazható oldószerként. Más opcionális összetevõk közé tartoznak a növényi olajok (például mogyoróolaj, gyapotmagolaj, szezámolaj és így tovább), szerves oldószerek (például szolketal, glicerin, formil és más hasonlók), konzerválószerek, izotonizáló anyagok, oldást elõsegítõ anyagok, stabilizálószerek, fájdalomcsillapító szerek és így tovább. Egy parenterális készítményt úgy állítunk elõ, hogy a hatóanyagot a folyékony hordozóban oldjuk vagy szuszpendáljuk, ami által a végsõ dózisegység 0,00 % hatóanyagot tartalmaz. A találmány szerinti vegyületeket beadhatjuk intranazálisan, alkalmas intranazális vivõanyag alkalmazásával. A találmány szerinti vegyületeket beadhatjuk topikálisan, alkalmas topikális transzdermális vivõanyag vagy transzdermális tapasz alkalmazásával. Egy transzdermális bejuttatórendszer útján történõ beadáshoz folyamatos adagolási rendre van szükség szakaszos helyett. A találmány szerinti vegyületeket beadhatjuk egy gyorsan oldódó vagy lassú felszabadulású készítményben is, ahol a készítmény egy biológiailag lebomló, gyorsan oldódó vagy lassú leadású hordozót (például egy polimer hordozót és így tovább) és egy találmány szerinti vegyületet tartalmaz. A gyorsan oldódó vagy lassú felszabadulású hordozók a szakterületen jól ismertek és ezeket olyan komplexek kialakítására használják, amelyek magukba zárják a hatóanyago(ka)t és vagy gyorsan vagy lassan bomlanak le/oldódnak egy alkalmas közegben (például vizes, savas, bázikus stb.). Az ilyen részecskék hasznosak, mert testfolyadékokban bomlanak le/oldódnak és a hatóanyago(ka)t ott szabadítják fel. Egy ilyen készítményben alkalmazott találmány szerinti vegyület, hordozó vagy bármilyen segédanyag részecskeméretét optimálisan beállíthatjuk a szakember számára jól ismert eljárásokkal. A találmány körébe tartozik egy olyan készítmény, amelyben a találmány szerinti vegyület egy arra szoruló betegben a tünetek csökkentéséhez szükséges terápiás hatásos mennyiségben vagy profilaktikus mennyiségben van jelen. Egy találmány szerinti vegyület profilaktikusan vagy terápiásan hatásos mennyisége a mintegy 0,01 ng mintegy 1 g tartományban lehet és bármilyen olyan formává lehet alakítva, amely alkalmas a beteg számára kiválasztott beadási úthoz és kezelési rendhez. 19
A betegtõl és a kezelendõ betegségtõl függõen a profilaktikusan vagy terápiásan hatásos mennyiség egy átlagos, mintegy 70 kg testtömegû személy számára naponta 0,01 ng/kg 0 mg/kg; mintegy 0,1 ng/kg 0 mg/kg; mintegy 0, ng/kg 0 mg/kg; vagy mintegy 0,1 ng/kg 0 mg/kg. Egy optimális profilaktikusan vagy terápiásan hatásos mennyiség és beadási mód és beadási rend szakember számára jól meghatározható, és függ a kezelendõ beteggel kapcsolatos tényezõktõl (életkor, testtömeg, étrend és a beadás ideje), a kezelendõ állapot súlyosságától, az alkalmazott vegyülettõl és dózisegységtõl, a beadás módjától és a készítmény erõsségétõl. A dózisegysége(ke)t beadhatjuk úgy, hogy terápiásan vagy profilaktikusan hatásos mennyiséget érjünk el egy naponta mindegy 1 beadást tartalmazó kezelési rendben. Az elõnyös dózisegység orális beadáshoz egy tabletta, amely 0,01, 0,0, 0,1, 0,, 1,0, 2,,,0,,0, 1,0,,0, 0,0, 0,, 0, 0 vagy 00 mg hatóanyagot tartalmaz. Az itt ismertetett terápiás módszerekben és gyógyászati készítményekben történõ alkalmazásra reprezentatív vegyületek közé tartoznak az alábbiak közül választott vegyületek: Vegy. Név 1. 1-Ciklohexil-4,,6,7,8,9-hexahidro-1Hciklooktapirazol-3-karbonsav¹(1,3,3-trimetilbiciklo[2.2.1]hept-2¹il)-amid 2. 1-ciklohexil-4,,6,7,8,9-hexahidro-1H- ciklooktapirazol-3-karbonsav-(adamantán-1- il-metil)-amid 3. 1-ciklopentil-4,,6,7,8,9-hexahidro-1H- ciklooktapirazol-3-karbonsav-(adamantán-1- il-metil)-amid 4. 2-[(1¹ciklohexil-4,,6,7,8,9-hexahidro-1H- ciklooktapirazol-3-karbonil)-amino]- biciklo[2.2.1]heptán-2-karbonsav-etilészter. 1-ciklopentil-4,,6,7,8,9-hexahidro-1H- ciklooktapirazol-3-karbonsav-(1¹adamantán- 1-il-etil)-amid 6. 1-ciklohexil-4,,6,7,8,9-hexahidro-1H- ciklooktapirazol-3-karbonsav-(1¹adamantán- 1-il-etil)-amid 11. (9E)-1¹(2,4-diklór-fenil)-9-(4¹fluor-benzilidén)- 4,,6,7,8,9-hexahidro-1H-ciklooktapirazol-3- karbonsav-n ¹(2,4-diklór-fenil)-hidrazid 12. (9E)-1¹(2,4-diklór-fenil)-9-(4¹fluor-benzilidén)- 4,,6,7,8,9-hexahidro-1H-ciklooktapirazol-3- karbonsav-[(1r)-1-fenil-etil]-amid 13. (9E)-1¹(2,4-diklór-fenil)-9-(4¹fluorbenzilidén)-4,,6,7,8,9-hexahidro-1Hciklooktapirazol-3-karbonsav-[(1R)-1-piridin- 2-il-etil]-amid 14. (9E)-[¹(2,4-diklór-fenil)-9-(4¹fluor-benzilidén)- 4,,6,7,8,9-hexahidro-1H-ciklooktapirazol- 3¹il]-piperidin-1-il-metanon 1 3 0 Vegy. Név 1. (9E)-1¹(2,4-diklór-fenil)-9-(4¹fluor-benzilidén)- 4,,6,7,8,9-hexahidro-1H-ciklooktapirazol-3- karbonsav-[(1s)-1-fenil-etil]-amid 16. (9E)-1¹(2,4-diklór-fenil)-9-(4¹fluor-benzilidén)- 4,,6,7,8,9-hexahidro-1H-ciklooktapirazol-3- karbonsav-[(1s)-1-ciklohexil-etil]-amid 17. (9E)-1¹(2,4-diklór-fenil)-9-(4¹fluor-benzilidén)- 4,,6,7,8,9-hexahidro-1H-ciklooktapirazol-3- karbonsav-[(1r)-1-ciklohexil-etil]-amid 18. (9E)-1¹(2,4-diklór-fenil)-9-(4¹fluor-benzilidén)- 4,,6,7,8,9-hexahidro-1H-ciklooktapirazol-3- karbonsav-(hexahidrociklopenta[c]pirrol-2¹il)- amid vagy 19. (9E)-1¹(2,4-diklór-fenil)-9-(4¹fluor-benzilidén)- 4,,6,7,8,9-hexahidro-1H-ciklooktapirazol-3- karbonsav-piperidin-1-il-amid Szintetikus eljárások A találmány szerinti vegyületek képviselõit elõállíthatjuk az alábbiakban ismertetett általános szintetikus reakcióvázlatok szerint és ezeket még közelebbrõl az ezt követõ konkrét elõállítási példákban ismertetjük. Az általános reakcióvázlatokat és a konkrét példákat szemléltetés céljából nyújtjuk; a találmányt nem szabad úgy értelmezni, hogy azt a kinyilvánított kémiai reakciók és körülmények korlátozzák. A reakcióvázlatokban és a példákban használt különféle kiindulási anyagok elõállítására használt eljárások a szakterületen jártas szakember ismeretében tartoznak. A példa szerinti reakciók egyikénél sem próbáltuk meg az elért hozamokat optimalizálni. A szakterületen jártas szakember tudja, hogyan lehet növelni az ilyen hozamokat a reakcióidõk, hõmérsékletek, oldószerek és/vagy reagensek rutinszerû változtatásával. A találmány leírásánál használt kifejezések a szakember számára ismertek és szokásosan használtak. Az alábbi rövidítéseknek és képleteknek a következõ jelentésük van a leírásban: Vegy. EDCI Rövidítés DCM DMAP EtOAc Et 2 O K 2 CO 3 LDA LHMDS vagy LiHMDS min/h N 2 szh Jelentés vegyület 1-(3¹dimetil-aminopropil)-3-etil-karbodiimid diklór-metán 4-dimetil-amino-piridin etil-acetát vízmentes éter kálium-karbonát lítium-diizopropil-amin lítium-bisz(trimetil-szilil)- amid perc/óra nitrogén szobahõmérséklet