!HU000008423T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 423 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 717643 (22) A bejelentés napja: 04. 03. 0. (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP 0717643 (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP 1391 A1 04. 09. 16. (97) Az európai alom megadásának meghirdetési adatai: EP 1391 B1. 0. 26. (1) Int. Cl.: C07D 487/04 (06.01) A61K 31/19 (06.01) A61P 2/28 (06.01) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO 0787 PCT/EP 04/001 () Elsõbbségi adatok: 0329069 03. 03. 07. EP (72) Feltalálók: GEORGE, Pascal, F-7013 PARIS (FR); LOCHEAD, Alistair, F-942 Charenton le Pont (FR); SAADY, Mourad, F-7012 Paris (FR); SLOWINSKI, Franck, F-772 Thieux (FR); YAICHE, Philippe, F-932 Les Lilas (FR) (73) Jogosultak: Sanofi-Aventis, 7013 Paris (FR); Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation, Osaka 41-80 (JP) (74) Képviselõ: Molnár Imre, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest (4) Szubsztituált 8 -piridinil-dihidrospiro[cikloalkil]-pirimido[1,2-a]pirimidin-6-onés 8-pirimidinil-dihidrospiro[cikloalkil]-pirimido[1,2-a]pirimidin-6-on-származékok és alkalmazásuk neurodegeneratív megbetegedéseknél HU 008 423 T2 A leírás terjedelme 16 oldal Az európai alom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a almas az 199. évi XXXIII. törvény 84/H. -a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala nem vizsgálta.
A találmány technikai területe A jelen találmány olyan vegyületekre vonatkozik, amelyek hatóanyagként hasznosíthatók egy, a GSK3 abnormális aktivitása által okozott neurodegeneratív megbetegedések preventív és/vagy terápiás kezelésére alkalmas gyógyászati készítményben. 1 2 3 4 0 A technika állása A GSK3 (glükogén szintáz kináz 3 ) olyan, prolinra irányuló szerin-treonin-kináz, amely fontos szerepet játszik az anyagcserében, a differenciálódásban és a túlélésben. Eredetileg úgy azonosították, mint foszforilezni és így a glükogén szintázt gátolni képes enzimet. Késõbb felismerték, hogy a GSK3 azonos a tau proteinkináz 1 (TPK1) enzimmel, amely egy olyan enzim, mely foszforilezi a tau proteint epitópokban, melyek szintén hiperfoszforilezettek Alzheimer-kórnál és számos taupátiánál. Érdekes módon a GSK3 proteinkináz B (AKT) általi foszforilezése kináz aktivitásának elvesztését eredményezi, és feltételezik, hogy ez a gátlás közvetíthet a neurotrop faktorok hatásai közül néhányat. Továbbá a ¹katenin, egy a sejt túlélésében szerepet játszó fehérje a GSK3 általi foszforilezése a fehérje lebomlásához vezet ubiquitinilezéstõl függõ proteaszom útvonalon át. Úgy tûnik tehát, hogy a GSK3 aktivitásának gátlása neurotrop aktivitást eredményezhet. Ténylegesen bizonyíték van arra, hogy a lítium, a GSK3 egy nem kompetitív inhibitora fokozza a neuritogenezist egyes modellekben és ugyancsak növeli a neuronális túlélést túlélési faktorok, például Bcl 2 indukálása és a proapoptotikus faktorok, például P3 és Bax expresszálásának gátlása útján. Az utóbbi idõkben végzett vizsgálatok azt igazolták, hogy a ¹amiloid növeli a GSK3 -aktivitást és a tau protein foszforilezést. Sõt ezt a hiperfoszforilezést, valamint a ¹amiloid neurotoxikus hatásait blokkolja a lítium-klorid és egy GSK3 antiszenz mrns. Ezek a megfigyelések erõsen azt sugallják, hogy a GSK3 lehet a kapcsolat az Alzheimer-kórnál jelentkezõ két fõbb patológiai folyamat, éspedig az abnormális APP (amiloid prekurzor protein) feldolgozás és a tau protein hiperfoszforilezés között. Bár a tau protein hiperfoszforilezés a neuronális sejtváz (cytoskeleton) destabilizálását eredményezi, az abnormális GSK3 -aktivitás patológiás következményei nemcsak a tau protein patológiás foszforilezésének tudhatók be, mert miként a fentiekben említettük ennek a kináznak a túlzott mértékû aktivitása befolyásolhatja a túlélést az apoptikus és antiapoptotikus faktorok expresszálásának módosítása útján. Sõt az is bemutatásra került, hogy a GSK3 -aktivitás ¹amiloid által kiváltott növekedése foszforilezést és így a piruvát-dehidrogenáz, az energiatermelésben és az acetil-kolin szintézisében döntõ szerepet játszó enzim gátlását eredményezi. Összességében ezek a kísérleti megfigyelések arra utalnak, hogy a GSK3 alkalmazást nyerhet az Alzheimer-kórral, valamint más akut és krónikus neurodegeneratív megbetegedéssel kapcsolatos kognitív és figyelemhiányos problémák és neuropatológiás következmények kezelésére. Ilyen más akut és krónikus neurodegeneratív megbetegedésre példaként korlátozó jelleg nélkül megemlíthetjük a Parkinson-kórt, taupátiákat (például frontotemporoparietális demencia, kortikobazális degeneráció, Pick-kór, progresszív szupranukleáris bénulás) és más demenciákat, beleértve a vaszkuláris demenciát; akut sztrókot és más traumás károsodásokat; agyérrendszeri kóros eseteket (például korral járó foltos degeneráció); agyi és gerincvelõi sérüléseket; periferiális neuropátiákat; retinopátiákat és a glaukómát. Továbbá a GSK3 alkalmazást nyerhet más egyéb megbetegedések, például a következõ megbetegedések kezelésében: nem inzulinfüggõ diabétesz (például II. típusú diabétesz) és elhízás; mániás depresszió; skizofrénia; kopaszság; rákos megbetegedések, például emlõrák, nem kissejtes tüdõkarcinóma, tiroid rák, T¹ vagy B¹sejtes leukémia és számos vírusindukált tumor. Az EP 129884 és EP 12988 számú európai almi leírásokban olyan pirimidinonszármazékokat ismertetnek, amelyek a kondenzált gyûrûn nem hordoznak szubsztituensként spirociklust, éspedig a 2¹pirimidinil- vagy ¹piridinil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2¹a]pirimidin-4-ont. Az EP 1184383 és EP 118438 számú európai almi leírásokban olyan pirimidinonszármazékokat ismertetnek, amelyek a kondenzált gyûrûn nem hordoznak szubsztituensként spirociklust, éspedig a 6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2¹a]pirimidin-4-ont vagy a 2,3-dihidroimidazo[1,2¹a]pirimidin--ont. A találmány ismertetése A jelen találmány egyrészt olyan vegyületekre vonatkozik, amelyek felhasználhatók hatóanyagként abnormális GSK3 -aktivitás által okozott megbetegedések, közelebbrõl neurodegeneratív megbetegedések preventív és/vagy terápiás kezelésére alkalmas gyógyászati készítményekben. Közelebbrõl a jelen találmány olyan új vegyületekre vonatkozik, amelyek felhasználhatók hatóanyagként neurodegeneratív megbetegedések, például az Alzheimer-kór megelõzésére és/vagy kezelésére alkalmas gyógyászati készítményekben. Sikerült azonosítanunk a GSK3 ellen gátlóaktivitással bíró vegyületeket. Felismertük, hogy az alábbi (I) általános képletû vegyületek a kívánt aktivitással bírnak és felhasználhatók a fentiekben említett megbetegedések preventív és/vagy terápiás kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények hatóanyagaiként. Így a jelen találmány az (I) általános képletû dihidrospiro[cikloalkil]-pirimidon-származékokra és ezek sóira, valamint mindezek szolvátjaira vagy hidrátjaira vonatkozik: (I) 2
1 2 3 4 0 ahol a képletben X jelentése két hidrogénatom, kénatom, oxigénatom vagy 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó alkilcsoport és hidrogénatom; Y jelentése kémiai kötés, karbonilcsoport, vagy olyan metilcsoport, amely adott esetben egy vagy két csoporttal, éspedig 1 6 szénatomos alkilcsoport, hidroxilcsoport, 1 4 szénatomos alkoxicsoport, 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó perhalogénezett alkilcsoport és aminocsoport közül megválasztott csoporttal helyettesített; R1 jelentése 2¹, 3¹ vagy 4¹piridingyûrû vagy 2¹, 4¹ vagy ¹pirimidingyûrû, ahol a gyûrû adott esetben szubsztituálva van 1 4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal, 1 4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal vagy halogénatommal; R2 jelentése benzolgyûrû vagy naftalingyûrû; ahol a gyûrûk adott esetben szubsztituálva vannak 1 4 szubsztituenssel, éspedig 1 6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, metilén-dioxi-csoport, halogénatom, 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó perhalogénezett alkilcsoport, 1 3 szénatomot tartalmazó halogénezett alkilcsoport, hidroxilcsoport, 1 4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, nitrocsoport, cianocsoport, aminocsoport, 1 szénatomot tartalmazó monoalkil-amino-csoport és 2 szénatomot tartalmazó dialkil-amino-csoport közül megválasztott szubsztituensekkel; R3 jelentése hidrogénatom, 1 6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy halogénatom; m értéke 1 és 4 közötti egész szám; n értéke 0 és 3 közötti egész szám; p értéke 0 és 2 közötti egész szám; és q értéke 0 és 2 közötti egész szám, p+q együttes értéke 4¹nél kisebb. A találmány egy további aspektusában olyan gyógyszerre vonatkozik, amely hatóanyagként a fentiekben ismertetett (1) általános képletû pirimidonszármazékok és ezek gyógyászatilag elfogadható sói, továbbá mindezek szolvátjai és hidrátjai közül megválasztott anyagot tartalmaznak. A találmány szerinti gyógyszer egy elõnyös kiviteli alakja értelmében olyan gyógyszer, amelyet abnormális GSK3 -aktivitás által okozott megbetegedések preventív és/vagy terápiás kezelésére hasznosítunk, és ez a fentiekben említett gyógyszer alkalmas neurodegeneratív megbetegedések és járulékosan további megbetegedések, éspedig az alábbiakban felsorolt megbetegedések preventív és/vagy terápiás kezelésére: nem inzulinfüggõ diabétesz (például II. típusú diabétesz) és elhízás; mániás depresszió; skizofrénia; kopaszság; rákos megbetegedések, például emlõrák, nem kissejtes tüdõkarcinóma, tiroid rák, T¹ vagy B¹sejtes leukémia és számos vírusindukált tumor. A találmány egy további elõnyös kiviteli alakja értelmében olyan, a fentiekben ismertetett gyógyszerre vonatkozik, amely neurodegeneratív megbetegedések kezelésére alkalmas, éspedig a következõk közül megválasztott megbetegedések kezelésére: Alzheimer-kór, Parkinson-kór, taupátiák (például frontotemporoparietális demencia, kortikobazális degeneráció, Pick-kór, progresszív szupranukleáris bénulás) és más demenciák, beleértve a vaszkuláris demenciát; akut sztrók és más traumás károsodások; agyérrendszeri kóros esetek (például korral járó foltos degeneráció); agyi és gerincvelõi sérülések; periferiális neuropátiák; retinopátiák és a glaukóma, és az említett gyógyszer olyan készítmény, amely az említett hatóanyag mellett egy vagy több gyógyászatilag elfogadható adalék anyagot tartalmaz. A találmány továbbá a GSK3 -aktivitás inhibitorára vonatkozik, amely hatóanyagként a fentiekben ismertetett (I) általános képletû dihidrospiro[cikloalkil]-pirimidon-származékok és sóik, valamint mindezek szolvátjai és hidrátjai közül megválasztott anyagot tartalmaz. A találmány egy további aspektusában abnormális GSK3 -aktivitás által okozott neurodegeneratív megbetegedések preventív és/vagy terápiás kezelésére vonatkozik, amelynek során egy betegnek preventív módon és/vagy terápiásan hatékony mennyiséget adunk be az (I) általános képletû dihidrospiro[cikloalkil]-pirimidon-származékok és ezek gyógyászatilag elfogadható sói, valamint mindezek szolvátjai és hidrátjai alkotta csoportból megválasztott anyagból. A találmány egy további aspektusában az (I) általános képletû dihidrospiro[cikloalkil]-pirimidon-származékok és ezek gyógyászatilag elfogadható sói, valamint mindezek szolvátjai és hidrátjai alkotta csoportból megválasztott anyagnak a fentiekben említett gyógyszerek elõállításában való alkalmazására vonatkozik. A leírásban az 1 6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport kifejezés alatt egyenes vagy elágazó láncú, a láncban 1 6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportokat, így például a metil¹, etil¹, n¹propil¹, izopropil¹, n¹butil¹, izobutil¹, szek-butil¹, terc-butil¹, n¹pentil¹, izopentil¹, neopentil¹, 1,1-dimetil-propil¹, n¹hexil- vagy izohexilcsoportot értjük. Az 1 4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport kifejezés alatt például a metoxi¹, etoxi¹, propoxi¹, izopropoxi¹, butoxi¹, izobutoxi¹, szek-butoxi- vagy terc-butoxicsoportot értjük. A halogénatom kifejezés alatt a fluor¹, klór¹, brómvagy jódatomot értjük. Az 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó perhalogénezett alkilcsoport kifejezés alatt olyan alkilcsoportot értünk, amelyben mindegyik hidrogénatom halogénatommal van helyettesítve, ilyen csoportra példaképpen megemlíthetjük a trifluor-metil- vagy pentafluor-etil-csoportot. Az 1 3 szénatomot tartalmazó halogénezett alkilcsoport kifejezés alatt olyan alkilcsoportot értünk, amelynek legalább egy hidrogénatomja nincs halogénatommal helyettesítve. Az 1 szénatomot tartalmazó monoalkil-aminocsoport kifejezés alatt egy, 1 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal szubsztituált aminocsoportot, így például a metil-amino¹, etil-amino¹, propil-amino¹, izopropilamino¹, butil-amino¹, izobutil-amino¹, terc-butil-amino¹, pentil-amino- vagy izopentil-amino-csoportot értjük. A 2 szénatomot tartalmazó dialkil-aminocsoport kifejezés alatt kettõ 1 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal szubsztituált aminocsoportot, így például 3
a dimetil-amino¹, etil-metil-amino¹, dietil-amino¹, metilpropil-amino- és diizopropil-amino-csoportot értjük. Az L kilépõcsoport kifejezés alatt olyan csoportot értünk, amely könnyen lehasítható és helyettesíthetõ, ilyen csoport például a tozil- vagy mezilcsoport vagy egy bromid. A fentiekben ismertetett (I) általános képletû vegyületek sót képezhetnek. A sókra példaképpen megemlíthetünk ha az (I) általános képletû vegyületek savas csoportot tartalmaznak alkálifémekkel és alkáliföldfémekkel, például lítiummal, nátriummal, káliummal, magnéziummal és kalciummal képzett sókat; ammóniával és aminokkal, így például metil-aminnal, dimetil-aminnal, trimetil-aminnal, diciklohexil-aminnal, trisz(hidroxi-metil)- amino-metánnal, N,N-bisz(hidroxi-etil)-piperazinnal, 2¹amino-2-metil-1-propanollal, etanol-aminnal, N¹metilglükaminnal és L¹glükaminnal képzett sókat; vagy bázikus aminosavakkal, így például lizinnel, ¹hidroxi-lizinnel és argininnel képzett sókat. A savas vegyületek okkal képzett addíciós sóit a szakirodalomból e célra jól ismert módszerekkel állíthatjuk elõ. Ha az (I) általános képletû vegyület egy bázikus csoportot tartalmaz, akkor sók képezhetõk például ásványi savakkal, így például hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, kénsavval, salétromsavval és foszforsavval; szerves savakkal, így például metánszulfonsavval, benzolszulfonsavval, p¹toluolszulfonsavval, ecetsavval, propionsavval, borkõsavval, fumársavval, maleinsavval, almasavval, oxálsavval, borostyánkõsavval, citromsavval, benzoesavval, mandulasavval, cinnaminsavval, tejsavval, glikolsavval, glükuronsavval, aszkorbinsavval, nikotinsavval és szalicilsavval; vagy savas aminosavakkal, így például aszparaginsavval vagy glutaminsavval. A bázikus vegyületek savaddíciós sóit a szakirodalomból e célra jól ismert módszerekkel állíthatjuk elõ, így például korlátozás nélkül eljárhatunk úgy, hogy a t feloldjuk egy, a megfelelõ savat tartalmazó vizes-alkoholos oldatban, majd a sót elkülönítjük az oldat bepárlása útján, vagy pedig a t és egy savat egy szerves oldószerben reagáltatunk, mely utóbbi esetben a só közvetlenül elkülönül, vagy pedig egy második szerves oldószerrel kicsapatásra kerül, vagy pedig az oldat koncentrálása útján különítjük el. A savaddíciós sók elõállításához használható savakra elõnyösen megemlíthetjük azokat, amelyek a sal kombinálva gyógyászatilag elfogadható sókat adnak, azaz olyan sókat, amelyeknek anionjai viszonylag ártalmatlanok az állati szervezetben a sók gyógyászatilag alkalmazott dózisaiban, így a hoz kapcsolódó elõnyös tulajdonságokat nem rontják le az anionokhoz rendelhetõ mellékhatások. Bár a bázikus vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóit tartjuk elõnyösnek, a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük az összes savaddíciós sót. Az (I) általános képletû dihidrospiro[cikloalkil]-pirimidon-származékok és sóik mellett ugyancsak a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük ezeknek a vegyületeknek a szolvátjait és hidrátjait. A találmány szerinti (I) általános képletû dihidrospiro[cikloalkil]-pirimidon-származékok egy vagy több 1 2 3 4 0 aszimmetrikus szénatomot tartalmazhatnak. Ami az ilyen aszimmetrikus szénatomok sztereokémiáját illeti, ezek egymástól függetlenül (R)¹ vagy (S)-konfigurációban lehetnek, és így a származék lehet sztereoizomerek, így például optikai izomerek, vagy diasztereoizomerek formájában. A találmány oltalmi körébe tartozónak tekintünk bármely sztereoizomert tiszta formában, továbbá a sztereoizomerek tetszõleges keverékeit és racemátjait is. A találmány szerinti vegyületekre példákat adunk meg a késõbbiekben az 1. táblázatban, a találmány oltalmi körét azonban nem korlátozzuk ezekre a vegyületekre. A találmány egyik elõnyös kiviteli alakja a következõ (I) általános képletû vegyületeket foglalja magában: (1) R1 jelentése 3¹ vagy 4¹piridingyûrû és még elõnyösebben 4¹piridingyûrû; vagy 4¹ vagy ¹pirimidingyûrû és még elõnyösebben 4¹pirimidingyûrû, ahol a gyûrûk adott esetben szubsztituálva vannak 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal, 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal vagy halogénatommal; és/vagy (2) R2 jelentése benzolgyûrû vagy naftalingyûrû, ahol a gyûrû adott esetben 1 4 szubsztituenssel, éspedig 1 3 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, halogénatomok, hidroxilcsoportok vagy 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok közül megválasztott szubsztituenssel helyettesített, és/vagy (3) R3 jelentése hidrogénatom, 1 3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy halogénatom, még elõnyösebben hidrogénatom; és/vagy (4) Y jelentése kémiai kötés, karbonilcsoport vagy olyan metiléncsoport, amely adott esetben egy vagy kettõ csoporttal, éspedig 1 3 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, hidroxilcsoportok, 1 4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok, 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó perhalogénezett alkilcsoportok és aminocsoportok közül megválasztott csoporttal helyettesített; () p+q értéke 2 vagy 3, elõnyösen 2; és közelebbrõl R1, R2, R3 és Y jelentése az itt megadott. A találmány egy további elõnyös kiviteli alakja a következõ (I) általános képletû vegyületeket foglalja magában: (1) R1 jelentése helyettesítetlen 4¹piridingyûrû vagy 4¹pirimidingyûrû; és/vagy (2) R2 jelentése benzolgyûrû, ahol a gyûrû adott esetben szubsztituálva van 1 4 szubsztituenssel, éspedig 1 3 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, halogénatomok, hidroxilcsoportok vagy 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok közül megválasztott szubsztituenssel; és/vagy (3) R3 jelentése hidrogénatom; és/vagy (4) X jelentése két hidrogénatom; és/vagy () Y jelentése kémiai kötés, karbonilcsoport vagy hidroxilcsoporttal adott esetben szubsztituált metiléncsoport; és/vagy (6) p értéke 2 és q értéke 0; és közelebbrõl ahol R1, R2, R3 X, Y, p és q jelentése az elõzõekben megadott. 4
A találmány szerinti vegyületekre konkrét példaként említhetjük az 1. táblázatban felsorolt (I) általános képletû vegyületeket: 1. 1 -[(2S)-2-hidroxi-2-fenil-etil]-8 -piridin-4-il¹3,4 -di- hidrospiro[ciklopropán-1,2 -pirimido[1,2¹a]pirimidin]- 2. 1 -(2¹oxo-2-fenil-etil)-8 -piridin-4-il¹3,4 -dihidrospi- ro[ciklopropán-1,2 -pirimido[1,2¹a]pirimidin]- 3. 1 -[(2S)-2-hidroxi-2-fenil-etil]-8 -piridin-4-il¹3,4 -di- hidrospiro[ciklopentán-1,2 -pirimido[1,2¹a]pirimidin]- 4. 1 -[(2S)-2-hidroxi-2-fenil-etil]-8 -pirimidin-4-il¹3,4 - dihidrospiro[ciklopentán-1,2 -pirimido[1,2¹a]pirimidin]-. 1 -[(2R)-2-hidroxi-2-fenil-etil]-8 -pirimidin-4-il¹3,4 - dihidrospiro[ciklopentán-1,2 -pirimido[1,2¹a]pirimidin]- 6. 1 -[2¹oxo-2-fenil-etil]-8 -pirimidin-4-il¹3,4 -dihidros- piro[ciklopentán-1,2 -pirimido[1,2¹a]pirimidin]- 7. 1 -(2¹oxo-2-fenil-etil)-8 -piridin-4-il¹3,4 -dihidrospi- ro[ciklopentán-1,2 -pirimido[1,2¹a]pirimidin]- 8. 1 -[(2S)-2-hidroxi-2-fenil-etil]-8 -piridin-4-il¹3,4 -di- hidrospiro[ciklobután-1,2 -pirimido[1,2¹a]pirimidin]- 9. 1 -(2¹oxo-2-fenil-etil)-8 -piridin-4-il¹3,4 -dihidrospiro[ciklobután-1,2 -pirimido[1,2¹a]pirimidin]-. 1 -(2¹oxo-2-fenil-etil)-8 -pirimidin-4-il¹3,4 -dihidros- piro[ciklobután-1,2 -pirimido[1,2¹a]pirimidin]- 11. 1 -[(2S)-2-hidroxi-2-fenil-etil]-8 -pirimidin-4-il¹3,4 - dihidrospiro[ciklobután-1,2 -pirimido[1,2¹a]pirimidin]- 12. 1 -[(2R)-2-hidroxi-2-fenil-etil]-8 -pirimidin-4-il¹3,4 - dihidrospiro[ciklobután-1,2 -pirimido[1,2¹a]pirimidin]- 13. 1 -[(2R)-2-hidroxi-2-fenil-etil]-8 -piridin-4-il¹3,4 -di- hidrospiro[ciklobután-1,2 -pirimido[1,2¹a]pirimidin]- 1 2 3 14. 1 -(fenil-metil)-8 -pirimidin-4-il¹3,4 -dihidrospiro[ciklobután-1,2 ¹pirimido[1,2¹a]pirimidin]- 1. 1 -[(2R)-2-hidroxi-2-fenil-etil]-8 -piridin-4-il¹3,4 -di- hidrospiro[ciklopentán-1,2 -pirimido[1,2¹a]pirimidin]- 16. 1 -(fenil-metil)-8 -pirimidin-4-il¹3,4 -dihidrospi- ro[ciklopentán-1,2 -pirimido[1,2¹a]pirimidin]- 6 (1 H)¹on, 17. 1 -(fenil-metil)-8 -piridin-4-il¹3,4 -dihidrospiro[ciklopropán-1,2 -pirimido[1,2¹a]pirimidin]- 18. 1 -(fenil-metil)-8 -piridin-4-il¹3,4 -dihidrospiro[ciklobután-1,2 -pirimido[1,2¹a]pirimidin]- 19. 1 -(fenil-metil)-8 -piridin-4-il¹3,4 -dihidrospiro[ciklopentán-1,2 -pirimido[1,2¹a]pirimidin]-. 1 -(fenil-etil)-8 -piridin-4-il¹3,4 -dihidrospiro[ciklopentán-1,2 -pirimido[1,2¹a]pirimidin]- 21. 1 -(fenil-etil)-8 -piridin-4-il¹3,4 -dihidrospiro[ciklobután-1,2 ]pirimido[1,2¹a]pirimidin]- 22. 1 -(fenil-etil)-8 -piridin-4-il¹3,4 -dihidrospiro[ciklopropán-1,2 -pirimido[1,2¹a]pirimidin]- 23. 1 -(fenil-etil)-8 -pirimidin-4-il¹3,4 -dihidrospiro[ciklobután-1,2 -pirimido[1,2¹a]pirimidin]- 24. 1 -(fenil-etil)-8 -pirimidin-4-il¹3,4 -dihidrospiro[ciklopentán-1,2 -pirimido[1,2¹a]pirimidin]- 2. 1 -(2¹hidroxi-2-(3¹bróm-fenil-etil))-8 -pirimidin-4- il¹3,4 -dihidrospiro[ciklobután-1,2 -pirimido[1,2¹a]pirimidin]- 26. 1 -(2¹oxo-2-(3¹bróm-fenil-etil))-8 -pirimidin-4-il¹3,4 - dihidrospiro[ciklobután-1,2 -pirimido[1,2¹a]pirimidin]-6 (1 H)¹on. A találmány továbbá az (I) általános képletû dihidrospiro[cikloalkil]-pirimidon-származékok elõállítására szolgáló eljárásokra vonatkozik. Ezek a vegyületek elõállíthatók például a következõkben ismertetésre kerülõ elõállítási módszerekkel. Elõállítási eljárás Az (I) általános képletû dihidrospiro[cikloalkil]-pirimidon-származékok elõállíthatók az alábbi 1. reakcióvázlatban bemutatott eljárással. 1. reakcióvázlat (II) (III) (I) [A fenti reakcióvázlatban R1, R2, R3, X, Y, m, n, p és q jelentése azonos az (I) általános képletnél megadott definíciókkal.] E módszer szerint eljárva valamely (III) általános képletû pirimidinonszármazékot a képletben R1, R3, m, n, p és q jelentése az (I) általános képletnél meg-
adott egy sal, például nátrium-hidriddel, nátrium-karbonáttal vagy kálium-karbonáttal reagáltatunk egy oldószerben, például N,N-dimetil-formamidban, N¹metil-pirrolidonban, N,N-dimetil-acetamidban vagy kloroformban 0 C és 1 C közötti tartományba esõ alkalmas hõmérsékleten normális légtérben, majd ezt követõen valamely (II) általános képletû vegyülettel a képletben R2, X, Y és n jelentése az (I) általános képletnél megadott és L jelentése kilépõcsoport, elõnyösen bromidion vagy mezilcsoport, amikor a megfelelõ (I) általános képletû vegyületet kapjuk. Alternatív módon az Y helyén karbonilcsoportot hordozó (I) általános képletû vegyületek elõállíthatók egy megfelelõ, Y helyén hidroxilcsoporttal szubsztituált metiléncsoportot hordozó (I) általános képletû vegyület oxidálása útján a szakirodalomból e célra jól ismert módszerekkel. A (II) általános képletû vegyületek kereskedelmi forgalomból beszerezhetõk vagy a szakirodalomból jól ismert módszerekkel elõállíthatók. A (III) általános képletû vegyületek elõállíthatók az alábbi 2. reakcióvázlatban bemutatott módszerrel. 2. reakcióvázlat (V) (IV) (III) (A fenti reakcióvázlatban R1, R3, m, p és q jelentése a korábban megadott.) E módszer szerint valamely (IV) általános képletû 3¹ketoésztert a képletben R1 és R3 jelentése az (I) általános képletnél megadott és R jelentése alkilcsoport, például metil- vagy etilcsoport valamely (V) általános képletû vegyülettel reagáltatunk. A reagáltatást végrehajthatjuk egy, így például káliumkarbonát jelenlétében egy alkohol típusú oldószerben, így például metanolban vagy etanolban, vagy oldószer nélkül, 2 C és 1 C közé esõ megfelelõ hõmérsékleten normális légtérben. Alternatív módon az R3 helyén hidrogénatomot hordozó (III) általános képletû vegyületek halogénezhetõk R3 helyén halogénatomot, például bróm- vagy klóratomot hordozó (III) általános képletû vegyületekké. A reagáltatást egy savas közegben, így például ecetsavban vagy propionsavban bróm-szukcinimid vagy klór-szukcinimid, vagy elemi bróm jelenlétében hajthatjuk végre. Továbbá az R3 helyén fluoratomot hordozó (III) általános képletû vegyületek elõállíthatók a Tetrahedron Letters, (4), 6113 6116 (1989) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel analóg módon. A jelen találmány továbbá a (III) általános képletû vegyületekre mint az (I) általános képletû vegyületek elõállítására hasznosítható köztitermékekre is vonatkozik. 3 4 0 A (IV) általános képletû vegyületek kereskedelmi forgalomból beszerezhetõk vagy a szakirodalomból e célra jól ismert módszerekkel elõállíthatók. Így például az R1 helyén 1 4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal, 1 4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal vagy halogénatommal adott esetben helyettesített piridingyûrût tartalmazó (IV) általános képletû vegyületek elõállíthatók úgy, hogy egy izonikotinsavat vagy pirimidin-karbonsavat amelyet adott esetben 1 4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal, 1 4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal vagy egy halogénatommal szubsztituáltak egy megfelelõ malonsavmonoészterrel reagáltatunk. A reagáltatást a szakirodalomból e célra jól ismert módszerekkel hajthatjuk végre, például egy kondenzálószer, így például 1,1 - karbonil-bisz-1h-imidazol jelenlétében oldószerben, például tetrahidrofuránban C és 70 C közötti hõmérsékleten. A (V) általános képletû vegyületek kereskedelmi forgalomból beszerezhetõk vagy elõállíthatók a szakirodalomból e célra jól ismert módszerekkel. Így például az m=1, p=2 és q=0 értékû (V) általános képletû vegyület elõállítható az alábbi 3. reakcióvázlatban bemutatott módon, illetve az utolsó lépés vonatkozásában Smith és Christensen által a J. Org. Chem.,, 829 (19) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel. Az alkalmazható reakciókörülményre utalunk majd a kémiai példákban. 6
3. reakcióvázlat (VI) (VII) (VII) (V) (IX) (VIII) (A fenti reakcióvázlatban Pg jelentése amino-védõcsoport és L jelentése kilépõcsoport.) Egy további példaként az m=3, p=2 és q=0 értékû (V) általános képletû vegyület elõállítható a 4. reakcióvázlatban ismertetett módszerrel és az utolsó lépést illetõen Smith és Christensen által a J. Org. Chem.,, 829 (19) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel. Az alkalmazható reakciókörülményeket a kémiai példákban ismertetjük. 4. reakcióvázlat (X) (XI) (XII) (V) (XIII) (A fenti reakcióvázlatban Pg jelentése védõcsoport.) A (VI) képletû vegyület elõállítható Bertus és Szymoniak által a Chem. Commun., 1792 (01) szakirodalmi ismertetett módszerrel. A (X) képletû vegyület elõállítható Suzuki és munkatársai által a Synthetic Communication, 28(4), 701 (1998) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel. A fenti reakcióknál egy funkciós csoport megvédésére vagy a védõcsoportjának eltávolítására van szükség egyes esetekben. Egy megfelelõ Pg jelölésû védõcsoport megválasztható a funkciós csoport típusától függõen, ez a szakirodalomból jól ismert módon hajtható végre. A védõcsoportokra, a védõcsoportok bevitelére és a védõcsoportok eltávolítására példákat találunk például a Protective Groups in Organic Synthesis címû könyv 2. kiadásában (a könyv megjelent Greene 4 0 és munkatársai szerkesztésében a John Wiley & Sons, Inc., New York kiadó gondozásában). A találmány szerinti vegyületek gátlóaktivitást fejtenek ki a GSK3 vonatkozásában. Így a találmány szerinti vegyületek felhasználhatók olyan gyógyszerek hatóanyagaiként, amelyek lehetõvé teszik abnormális GSK3 -aktivitás által okozott megbetegedés megelõzõ és/vagy terápiás kezelését, közelebbrõl neurodegeneratív megbetegedések, így például Alzheimer-kór megelõzõ és/vagy terápiás kezelését. Ráadásul a találmány szerinti vegyületek felhasználhatók továbbá neurodegeneratív megbetegedések, így például Parkinson-kór, taupátiák (például frontotemporoparietális demencia, kortikobazális degeneráció, Pick-kór, progresszív szupranukleáris bénulás) és más demenciák, beleértve a vaszkuláris demenciát; akut sztrók és más 7
1 2 3 4 0 traumás károsodások; agyérrendszeri kóros esetek (például korral járó foltos degeneráció); agyi és gerincvelõi sérülések; periferiális neuropátiák; retinopátiák és a glaukóma, nem inzulinfüggõ diabétesz (például II. típusú diabétesz) és elhízás; mániás depresszió; skizofrénia; kopaszság; rákos megbetegedések, például emlõrák, nem kissejtes tüdõkarcinóma, tiroid rák, T¹ vagy B¹sejtes leukémia és számos vírusindukált tumor kezelésére. A találmány továbbá módszert biztosít GSK3 abnormális aktivitása által okozott neurodegeneratív megbetegedések kezelésére, amelynek során ilyen kezelést igénylõ emlõs szervezetébe hatásos mennyiségben valamely (I) általános képletû vegyületet juttatunk be. A találmány szerinti gyógyszerek hatóanyagaiként hasznosíthatunk az (I) általános képletû vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, valamint mindezek szolvátjai és hidrátjai közül megválasztott vegyületet. A hatóanyag önmagában is beadható mint találmány szerinti gyógyszer, azonban célszerûbb olyan gyógyászati készítményt hasznosítani, amely hatóanyagként a fentiekben említett vegyületek valamelyikét és egy vagy több gyógyászatilag elfogadható adalék anyagot tartalmaz. A találmány szerinti gyógyászati készítmények hatóanyagként tartalmazhatnak kombinációban az említett vegyületekbõl kettõt vagy többet. A találmány szerinti gyógyászati készítmények ugyanakkor kiegészíthetõk a fentiekben említett megbetegedések kezelésére más gyógyszerhatóanyagokkal. A találmány szerinti gyógyászati készítmények konkrét típusa vonatkozásában nincs megkötés, és az ilyen készítmény beadható bármely, orális vagy parenterális beadásra alkalmas formában. Így például a gyógyászati készítmény elkészíthetõ orális beadásra alkalmas készítmények, így például szemcsés készítmények, finomszemcsés készítmények, porok, kemény kapszulák, lágy kapszulák, szirupok, emulziók, szuszpenziók és oldatok formájában, vagy pedig parenterális beadásra alkalmas készítmények, így például intravénás, intramuszkuláris vagy szubkután beadásra alkalmas injekciók, csepegtetõinfúziók, transzdermális készítmények, transzmükozális készítmények, orrcseppek, inhalálószerek vagy kúpok formájában. Az injekciók vagy csepegtetõinfúziók elkészíthetõk mint por alakú készítmények, például liofilizált formában, és ezek felhasználhatók közvetlenül a felhasználás elõtt egy alkalmas vizes közegben, például fiziológiás konyhasóoldatban történõ feloldás útján. A nyújtott hatóanyag-leadású készítmények például lehetnek egy polimerrel bevont készítmények, és ezek beadhatók közvetlenül intracerebrálisan. A találmány szerinti gyógyászati készítmények elõállításában alkalmazott segédanyagok típusait, a hatóanyaghoz viszonyítva a segédanyagok tömegarányait és a gyógyászati készítmények elõállítására ismert módszereket az adott területen jártas szakember meg tudja választani. Gyógyászatilag elfogadható segédanyagok közé tartoznak szerves vagy szervetlen, szilárd vagy folyékony anyagok. Általában a gyógyászatilag elfogadható adalék anyagok mennyisége a hatóanyag tömegére vonatkoztatva 1 tömeg% és 90 tömeg% között változhat. A szilárd halmazállapotú gyógyászati készítmények elõállításához hasznosítható segédanyagokra példaképpen megemlíthetjük a laktózt, szacharózt, keményítõt, talkumot, cellulózt, dextrint, kaolint vagy kalcium-karbonátot. Az orális beadásra alkalmas folyékony halmazállapotú készítményekre példaképpen megemlíthetünk hagyományos közömbös hígítóanyagokat, így például a vizet vagy növényi olajokat. A folyékony halmazállapotú készítmények a közömbös hígítóanyag mellett tartalmazhatnak további segédanyagokat, így például nedvesítõszereket, szuszpendáláshoz szükséges segédanyagokat, édesítõszereket, ízesítõszereket, színezékeket és konzerválószereket. A folyékony halmazállapotú készítmény egy abszorbeálható anyagból, például zselatinból készült kapszulákba tölthetõ. A parenterális beadásra alkalmas készítmények (ilyen készítményként megemlíthetünk injekciókat vagy kúpokat) elõállításához alkalmazható oldószerekre vagy szuszpenziós közegekre példaképpen a vizet, propilénglikolt, polietilénglikolt, benzil-alkoholt, etil-oleátot vagy a lecitint említhetjük. A kúpokhoz hasznosítható alapanyagokra példaképpen megemlíthetjük a kakaóvajat, emulgeált kakaóvajat, laurinsavalapú lipideket és witepsolt (semleges zsiradékokat, fõleg telített zsírsav-triglicerideket tartalmazó kúpalapanyag). A találmány szerinti gyógyszer dózisa és beadási gyakorisága vonatkozásában nincs különösebb megkötés, ezek megválaszthatók a konkrét körülményektõl függõen, így például a megelõzõ és/vagy terápiás kezelés céljától, a betegség típusától, a beteg testtömegétõl vagy korától, valamint a betegség súlyosságától függõen. Általában orális beadás esetén egy felnõttnek a napi dózis 0,01 mg és 00 mg közötti lehet a hatóanyag tömegében kifejezve, és ez a dózis beadható naponta egy alkalommal vagy több alkalommal megosztott adagokban, vagy pedig több napon belül egyetlen alkalommal. Ha a gyógyszert mint injekciót használjuk, akkor a beadás elõnyösen folyamatosan vagy megszakításokkal történik felnõtt esetén naponta 0,001 mg és 0 mg (a hatóanyag tömegében megadva) közötti mennyiségben. Kémiai példák A jelen találmányt közelebbrõl ismertetjük a következõ általános példákra hivatkozással, azonban a találmány oltalmi körét ezek a példák nem korlátozzák. 1. példa (1. táblázat 1. vegyülete) 1 -[(2S)-2-Hidroxi-2-fenil-etil]-8 -piridin-4-il¹3,4 - dihidrospiro[ciklopropán-1,2 - pirimido[1,2¹a]pirimidin]-6 (1 H)¹on 1:1 arányú hidrokloridsója 1.1. 2¹(1¹Amino-ciklopropil)-etanol 1:1 arányú hidrokloridsója 8,63 g (4,11 mmol) 1¹(2¹benzil-oxi-etil)-ciklopropilamin és 3 g tömeg% fémtartalmú palládiumkatalizátor 0 ml izopropanollal készült oldatához hozzáad- 8
tunk 0 ml, izopropanollal készült ¹6 N sósavoldatot, majd az így kapott reakcióelegyet C hõmérsékleten 4 atmoszféra hidrogéngáznyomás alatt addig rázattuk, amíg a hidrogéngáz felvétele meg nem szûnt. A katalizátort ezután szûréssel eltávolítottuk, majd izopropanollal mostuk. A szûrletet szárazra pároltuk, amikor 6,22 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kaptuk viszkózus olajként. 1.2. Terc-butil-1-(2¹hidroxi-etil)-ciklopropil-karbamát 6,21 g (4,11 mmol) 2¹(1¹amino-ciklopropil)-etanolhidroklorid (1:1) 63 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadtunk 1 ml vizet, 12,68 ml trietil-amint és 9,84 g (4,11 mmol) di¹terc-butil-dikarbonát 21 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet szobahõmérsékleten 16 órán át kevertük. Ezután a reakcióelegyet bepároltuk, majd a maradékot feloldottuk 0 ml dietil-éterben, és az így kapott oldathoz 0,1 N vizes sósavoldatot adtunk. Az egyesített extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, majd bepároltuk. A nyersterméket vízzel eldörzsöltük, majd kiszûrtük, 6,68 g mennyiségben tiszta terméket kapva 93 9 C olvadáspontú, fehér színû, szilárd anyagként. 1.3. 2¹{1¹[(terc-Butoxi-karbonil)-amino]-ciklopropil}- etil-metánszulfonát 6,472 g (32,16 mmol) terc-butil-1-(2¹hidroxi-etil)-ciklopropil-karbamát 61 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatához hozzáadtunk 12,79 ml (91 mmol) vízmentes trietil-amint, majd az így kapott reakcióelegyet C hõmérsékletre lehûtöttük. Ezután a reakcióelegyhez hozzáadtuk 3,4 ml (4,66 mmol) mezil-klorid 11 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet szobahõmérsékleten két órán át kevertük, majd jeges vízbe öntöttük. A szerves fázist ezután telített vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, nátrium-szulfát fölött szárítottuk és bepároltuk. A nyersterméket petroléterrel eldörzsöltük, majd kiszûrtük, 7,82 g mennyiségben tiszta terméket kapva 88 89 C olvadáspontú, narancsszínû szilárd anyagként. 1.4. terc-butil-1-[2¹(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2hizoindol-2¹il)-etil]-ciklopropil-karbamát 7,82 g (28 mmol) 2¹{1¹[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-ciklopropil}-etil-metánszulfonát 3 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadtunk,4 g (29,4 mmol) kálium-ftálimidet, majd az így kapott reakcióelegyet C hõmérsékleten 18 órán át kevertük. Ezután a reakcióelegyet szûrtük, majd a kiszûrt anyagot dietil-éterrel mostuk. A szûrletet szárazra pároltuk, majd a nyersterméket vízben melegítettük és a kivált csapadékot kiszûrtük. Végül a terméket szárítottuk, amikor 4,63 g mennyiségben tiszta terméket kaptunk 12 127 C olvadáspontú, narancsszínû, szilárd anyagként. 1.. terc-butil-1-(2¹amino-etil)-ciklopropil-karbamát 4,7 g (13,83 mmol) terc-butil-1-[2¹(1,3-dioxo-1,3- dihidro-2h-izoindol-2¹il)-etil]-ciklopropil-karbamát 80 ml 1 2 3 4 0 etanollal készült oldatához hozzáadtunk 3,36 ml (69,16 mmol) hidrazin-hidrátot, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hûtõ alkalmazásával 16 órán át forraltuk. Ezután a reakcióelegyet szûrtük, majd a kiszûrt anyagot dietil-éterrel mostuk. A szûrletet szárazra pároltuk, amikor 2,3 g mennyiségben tiszta terméket kaptunk narancsszínû olajként. 1.6. 1¹(2¹Amino-etil)-ciklopropán-amin-hidrobromid (1:2) ml, ecetsavval készült 33%¹os hidrobromidoldathoz hozzáadtunk 2,29 g (11,46 mmol) terc-butil-1- (2¹amino-etil)-ciklopropil-karbamátot, majd az így kapott oldatot C hõmérsékleten 1 órán át kevertük. Ezután a reakcióelegyet lehûtöttük, majd dietil-étert adtunk hozzá. A kivált csapadékot kiszûrtük, majd szárítottuk, 2,69 g mennyiségben tiszta terméket kapva 233 23 C olvadáspontú, barna színû szilárd anyagként. 1.7. 4,6-Diaza-spiro[2,]okt--én--aminhidrobromid (1:1) 2,6 g (,11 mmol) 1¹(2¹amino-etil)-ciklopropánamin-hidrobromid 21 ml metanollal készült oldatához hozzáadtunk 3,83 ml (21,24 mmol), metanollal készült, N nátrium-metilát-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahõmérsékleten két órán át kevertük. Ezután a kivált csapadékot kiszûrtük, majd a szûrletet bepároltuk. A kapott nyersterméket 9 ml vízben feloldottuk, majd az oldathoz hozzáadtunk kis adagokban 1,07 g (,11 mmol) cianogén-bromidot. Végül az így kapott reakcióelegyet szobahõmérsékleten 2 órán át kevertük, majd szárazra pároltuk, 2,08 g mennyiségben tiszta terméket kapva narancsszínû olajként. 1.8. 8 ¹Piridinil-4-il¹3,4 -dihidrospiro[ciklopropán- 1,2 -pirimido[1,2¹a]pirimidin]-6 (1 H)¹on 1,77 g (9,19 mmol) 3¹(piridin-4¹il)-3-oxo-propionsav-etil-észter, 2,084 g (,11 mmol) 4,6-diaza-spiro[2,]okt--én--amin-hidrobromid és 2,79 g (,22 mmol) kálium-karbonát 17 ml etanollal készült keverékét visszafolyató hûtõ alkalmazásával 12 órán át forraltuk, majd lehûtés után az oldószert eltávolítottuk. A maradékot vízzel kezeltük, majd a kivált csapadékot kiszûrtük. Így 0,88 g mennyiségû terméket kaptunk, 277 278 C olvadáspontú, sárga színû porként. 1.9. 1 ¹[(2S)-2-Hidroxi-2-fenil-etil]-8 -piridin-4- il¹3,4 -dihidrospiro[ciklopropán-1,2 -pirimido[1,2¹a]- pirimidin]-6 (1 H)¹on 0, g (1,97 mmol) 8 ¹piridinil-4-il¹3,4 -dihidrospiro[ciklopropán-1,2 -pirimido[1,2¹a]pirimidin]-6 (1 H)¹on ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadtunk 0,173 g (4,33 mmol) %¹os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót, majd az így kapott reakcióelegyet 0 C hõmérsékleten 1 órán át kevertük. Ezután a reakcióelegyhez hozzáadtunk 0,4 g (2,6 mmol) (1S)-2-klór-1-fenil-etanolt, és az ekkor kapott keveréket 1 C hõmérsékleten 16 órán át kevertük. Ezt követõen a reakcióelegyhez vizet adtunk, majd 9
etil-acetáttal extrahálást végeztünk. Az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, szárítottuk és bepároltuk, nyersterméket kapva. A nyersterméket szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetettük alá, eluálószerként etil-diklór-metán és metanol 0:0 és 9: arányú elegyeit használva, amikor a kívánt célvegyületet kaptuk formájában. Az utóbbit azután hidrokloridsójává átalakítottuk, 0,443 g mennyiségben tiszta, 219 221 C olvadáspontú terméket kapva. [ ] D = 9, (c=0,4%, CH 3 OH). RMN (0 MHz; DMSO-d 6 ): 8,90 (d, 2H); 8,3 (d, 2H); 7,12 7,46 (m, H); 6,61 (s, 1H); 4,88 (t, 1H); 3,4 4,0 (m, 4H); 1,83 (t, 2H); 1,03 1,33 (m, 2H); 0,8 0,8 (m, 2H). 2. példa (az 1. táblázat 2. vegyülete) 1 ¹(2¹Oxo-2- fenil-etil)-8 -piridin-4-il¹3,4 - dihidrospiro[ciklopropán-1,2 - pirimido[1,2¹a]pirimidin]-6 (1 H)¹on 1:1 arányú hidrokloridsója 0,31 g (0,83 mmol) 1 ¹[(2S)-2-hidroxi-2-fenil-etil]-8 - piridin-4-il¹3,4 -dihidrospiro[ciklopropán-1,2 -pirimido[1,2¹a]pirimidin]-6 (1 H)¹on 8 ml vízmentes diklórmetánnal készült oldatát összekevertük 0,14 g (1,24 mmol) N¹metil-morfolin-N-oxiddal, 0, 003 g (0,0083 mmol) tetra-n-propil-ammónium-perrutenáttal és 1 g por alakú molekulaszitával (4Å), majd az így kapott reakcióelegyet nitrogéngáz-atmoszféra alatt C hõmérsékleten 12 órán át kevertük. Ezt követõen a reakcióelegyet szûrtük, majd a szûrletet telített vizes ammónium-klorid-oldattal mostuk, szárítottuk és bepároltuk. Az ekkor kapott nyersterméket szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetettük alá, eluálószerként diklór-metán és metanol 0:0 és 9: közötti térfogatarányú elegyeit használva. Így a cím szerinti vegyületet kaptuk formájában, amelyet azután hidrokloridsójává átalakítottunk, 0,078 g mennyiségben tiszta, 232 234 C olvadáspontú terméket kapva. RMN (0 MHz; DMSO-d 6 ): 8,62 (d, 2H); 8,03 (d, 2H); 8,00 (d, 2H); 7,1 7,78 (m, 3H); 6,61 (s, 1H);,1 (s, 2H); 4,01 (t, 2H); 2,04 (t, 2H); 1,17 (t, 2H); 0,78 (t, 2H). 3. példa (az 1. táblázat 3. vegyülete) 1 ¹[(2S)-2- Hidroxi-2-fenil-etil]-8 -piridin-4-il¹3,4 - dihidrospiro[ciklopentán-1,2 - pirimido[1,2¹a]pirimidin]-6 (1 H)¹on 1:1 arányú hidrokloridsója 3.1. (1¹Amino-ciklopentil)-acetonitril 1,91 g (0,1 mol) ciklopentilidén-acetonitril 170 ml 29%¹os vizes ammónium-hidroxid-oldat és 7 ml metanol elegyével készült oldatát 0 C hõmérsékleten lezárt kémcsõben 24 órán át melegítettük, majd a reakcióelegyet bepároltuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetettük alá, eluálószerként diklór-metán és metanol 90: arányú elegyét használva, amikor 12,1 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kaptuk színtelen olajként. 1 2 3 4 0 3.2. terc-butil-1-(ciano-metil)-ciklopentil-karbamát A lépés címadó vegyületét az 1.2. lépésben ismertetett módszerrel analóg módon állítottuk elõ 1¹(aminociklopentil)-acetonitrilt használva. A vegyületet a kapott formában felhasználtuk a következõ lépésben. 3.3. terc-butil-1-(2¹amino-etil)-ciklopentil-karbamát 0 C hõmérsékleten 8,48 g (223,63 mmol) lítiumalumínium-hidrid 687 ml dietil-éterrel készült szuszpenziójához cseppenként hozzáadtuk 16,7 g (74,4 mmol) terc-butil-1-(ciano-metil)-ciklopentil-karbamát 344 ml dietil-éterrel készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet nitrogéngáz-atmoszféra alatt 0 C hõmérsékleten 1 órán át kevertük, majd ugyanezen a hõmérsékleten 0 ml dietil-éterrel hígítottuk és telített vizes nátriumszulfát-oldat fölöslegével kezeltük. További mennyiségû szilárd nátrium-szulfátot adagoltunk, majd a szerves fázist szûrtük a sók eltávolítása céljából. A szûrletet szárazra pároltuk, amikor 13,83 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kaptuk olajként. 3.4. 1¹(2¹Amino-etil)-ciklopentán-amin-hidrobromid (1:2) A lépés címadó vegyületét az 1.6. lépésében ismertetett módszerrel analóg módon állítottuk elõ terc-butil- 1-(2¹amino-etil)-ciklopentil-karbamátot használva. A 194 196 C olvadáspontú vegyületet a kapott formában a következõ lépésben felhasználtuk. 3.. 6,8-Diaza-spiro[4,]dec-7-én-7-aminhidrobromid (1:1) A lépés címadó vegyületét az 1.7. lépésben ismertetett módszerrel analóg módon állítottuk elõ 1¹(2¹amino-etil)-ciklopentán-amin-hidrobromidot (1:2) használva. A vegyületet a kapott formában felhasználtuk a következõ lépésben. 3.6. 8 ¹Piridinil-4-il¹3,4 -dihidrospiro[ciklopentán- 1,2 -pirimido[1,2¹a]pirimidin]-6 (1 H)¹on A lépés címadó vegyületét az 1.8. lépésben ismertetett módszerrel analóg módon állítottuk elõ 6,8-diazaspiro[4,]dec-7-én-7-amin-hidrobromidot (1:1) használva. A vegyületet a kapott formában felhasználtuk a következõ lépésben. Olvadáspontja: 241 243 C. 3.7. 1 ¹[(2S)-2-Hidroxi-2-fenil-etil]-8 -piridin-4- il¹3,4 -dihidrospiro[ciklopentán-1,2 - pirimido[1,2¹a]pirimidin]-6 (1 H)¹on 1:1 arányú hidrokloridsója A lépés és egyben a példa címadó vegyületét az 1.9. lépésben ismertetett módszerrel analóg módon állítottuk elõ 8 ¹piridinil-4-il¹3,4 -dihidrospiro[ciklopentán- 1,2 -pirimido[1,2¹a]-pirimidin]-6 (1 H)-ont használva. Olvadáspontja: 221 223 C. [ ] D = 32,8 (c=1,036%, CH 3 OH). RMN (0 MHz; DMSO-d 6 ): 8,91 (d, 2H); 8,41 (d, 2H); 7,13 7,47 (m, H); 6,67 (s, 1H);,22 (dd, 1H); 3,71 4,04 (m, 3H); 3,38 3,9 (m, 1H); 2,26 2,62 (m, 2H); 1,76 2, 1 (dm, 2H); 1, 1,76 (m, 6H).
4. példa: (az 1. táblázat 4. vegyülete) 1 -[(2S)-2-Hidroxi-2-fenil-etil]-8 -pirimidin-4-il¹3,4 - dihidrospiro [ciklopentán-1,2 - pirimido[1,2¹a]pirimidin]-6 (1 H)¹on 4.1. 8 ¹Pirimidinil-4-il¹3,4 -dihidrospiro[ciklopentán- 1,2 -pirimido[1,2¹a]pirimidin]-6 (1 H)¹on A lépés címadó vegyületét az 1.8. lépésben ismertetett módszerrel analóg módon állítottuk elõ, a DE 2 70 82 számú német almi leírásban ismertetett módszerrel analóg módon elõállított 3¹(4¹pirimidinil)-3-oxo-propionsav-etil-észtert és a 3.. lépésben ismertetett módon elõállított 6,8-diaza-spiro[4,]dec-7-én-7-amin-hidrobromidot (1:1) használva. A kapott vegyületet vízzel kezeltük, majd a kivált csapadékot szûréssel elkülönítettük. Így 2,92 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kaptuk, amelynek olvadáspontja 243 244 C. 4.2. 1 ¹[(2S)-2-Hidroxi-2-fenil-etil]-8 -pirimidin-4- il¹3,4 -dihidrospiro[ciklopentán-1,2 - pirimido[1,2¹a]pirimidin]-6 (1 H)¹on A lépés és egyben a példa címadó vegyületét az 1.9. lépésben ismertetett módszerrel analóg módon 1 állítottuk elõ 8 ¹pirimidinil-4-il¹3,4 -dihidrospiro[ciklopentán-1,2 -pirimido[1,2¹a]pirimidin]-6 (1 H)-ont használva. Olvadáspont: 17 18 C. [ ] D = 28,9 (c=1,018%, CH 3 OH). RMN (0 MHz; DMSO-d 6 ): 9,28 (s, 1H); 9,01 (d, 1H); 8,14 (d, 1H); 7,1 7,0 (m, H); 6,72 (s, 1H);,19 (t, 1H); 3,70 4,04 (m, 3H); 3,38 3,8 (m, 1H); 2,26 2, (m, 2H); 1,74 2, 12 (dm, 2H); 1,2 1,74 (m, 6H). A találmányt illusztráló (I) általános képletû vegyületek kémiai szerkezetét és fizikai adatait az alábbi 1. táblázatban adjuk meg. Ezeket a vegyületeket a példákban ismertetett módszerekkel állítottuk elõ. A táblázatban R1 jelentése szubsztituálatlan pirimidin-4-il-csoport vagy szubsztituálatlan piridin-4-il-csoport, p értéke 2, q értéke 0, Ph fenilcsoportot jelent, és az Y oszlopban a (S), (R) vagy (Rac.) jelölések a szénatom sztereokémiáját jelzik: (rac.) racém elegyre utal (R) abszolút R¹konfigurációra utal (S) abszolút S¹konfigurációra utal. 1. táblázat (I) Sorsz. R2 Y X R1 R3 m n Op. C Só 1. Ph (S) H, H H 1 0 219 221 2. Ph CO H, H H 1 0 232 234 3. Ph (S) H, H H 3 0 221 223 4. Ph (S) H, H H 3 0 17 18 11
HU 008 423 T2 1. táblázat (folytatás) Sorsz. R2 Y X R1 R3 m n Op. C Só. Ph (R) H, H H 3 0 1 16 6. Ph CO H, H H 3 0 194 196 7. Ph CO H, H H 3 0 161 162 8. Ph (S) H, H H 2 0 214 216 9. Ph CO H, H H 2 0 242 244. Ph CO H, H H 2 0 7 8 11. Ph (S) H, H H 2 0 186 187 12. Ph (R) H, H H 2 0 182 184 13. Ph (R) H, H H 2 0 218 2 14. Ph kötés H, H H 2 0 149 1. Ph (R) H, H H 3 0 221 222 12
HU 008 423 T2 1. táblázat (folytatás) Sorsz. R2 Y X R1 R3 m n Op. C Só 16. Ph kötés H, H H 3 0 191 193 17. Ph kötés H, H H 1 0 233 23 18. Ph kötés H, H H 2 0 213 21 19. Ph kötés H, H H 3 0 227 228. Ph kötés H, H H 3 1 8 2 21. Ph kötés H, H H 2 1 2 211 22. Ph kötés H, H H 1 1 224 22 23. Ph kötés H, H H 2 1 166 167 24. Ph kötés H, H H 3 1 190 191 2. 3-Br Ph C(H)(OH) (Rac.) H, H H 2 1 177 178 26. 3-Br Ph CO H, H H 2 1 169 171 13
Kísérleti példa A találmány szerinti gyógyszer gátlóaktivitása GSK3 ellen: Két különbözõ vizsgálati módszert használhatunk. Az elsõ vizsgálati módszer szerint 7, mol elõfoszforilezett GS1 peptidet és mol ATP¹t (0 000 beütés/perc dózisban 33P-ATP¹t tartalmaz) inkubáltunk szobahõmérsékleten 1 órán át GSK3 jelenlétében 0,0 mg/ml BSA-pufferben (2 mmol Tris-HCl¹t, 0,6 mmol DTT¹t, 6 mmol MgCl 2 ¹ot és 0,6 mmol EGTA¹t tartalmaz, ph¹értéke 7,), a reakciótérfogat és a GSK3 arányát úgy beállítva hogy az össz-reakciótérfogat arányuljon 0 l-hez. A második kísérleti módszer szerint 4,1 mol elõfoszforilezett GS1 peptidet és 42 mol ATP¹t (2 000 beütés/perc dózisban 33P-ATP¹t tartalmaz) inkubáltunk %¹os glicerinpufferben (80 mmol Mes- NaOH¹t, 1 mmol magnézium-acetátot, 0, mmol EGTA¹t és mmol 2¹merkapto-etanolt tartalmaz, ph¹értéke 6,, Tween felületaktív anyagra nézve 0,02%¹os), 2 órán át szobahõmérsékleten GSK3 jelenlétében. Az inhibitorokat DMSO-ban szolubilizáltuk (a reakcióelegyben az oldószer végsõ koncentrációja 1%). A reakciót 0 l olyan oldat adagolása útján szakítottuk meg, amelyet 2 g polifoszforsavból (8% P 2 O ), 126 ml 8%¹os foszforsavból és 00 ml¹hez szükséges mennyiségû vízbõl állítottunk elõ, majd felhasználás elõtt 1:0 arányban hígítottunk. A reakcióelegybõl egy aliquotot ezután Whatman P81 kationcserélõ szûrõre vittünk át, majd a fentiekben ismertetett oldattal átöblítettük a szûrõt. A szûrõn maradó 33P radioaktivitást folyadékszcintillációs spektrometriával határoztuk meg. A foszforilezett GS 1 peptid a következõ szekvenciával bírt: NH2-YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQS(P)EDEE-COOH. A találmány szerinti vegyületek GSK3 -gátló aktivitását IC 0 -értékekben fejezzük ki, és illusztrációképpen megjegyezzük, hogy az 1. táblázatban felsorolt vegyületek IC 0 -értéke 1 nmol és 1 mol közötti koncentrációjú. Így például az 1. táblázat szerinti. vegyület IC 0 - értéke 0,0006 mol. Készítmény-elõállítási példa (1) Tabletta Az alábbi komponenseket szokásos módon összekevertük, majd hagyományos berendezésben sajtoltuk: 1. példa szerinti vegyület mg Kristályos cellulóz mg Kukoricakeményítõ 0 mg Laktóz 0 mg Magnézium-sztearát 4 mg (2) Lágy kapszulák Az alábbi komponenseket szokásos módon összekevertük, majd lágy kapszulákba töltöttük. 1. példa szerinti vegyület mg Olívaolaj 0 mg Lecitin mg 1 2 3 4 0 (3) Parenterális készítmények Az alábbi komponenseket szokásos módon összekevertük 1 ml¹es ampullákba töltött injekciós készítmény elõállítására. 1. példa szerinti vegyület 3 mg Nátrium-klorid 4 mg Injektálásra alkalmas desztillált víz 1 ml Ipari alkalmazhatóság A találmány szerinti vegyületek GSK3 -gátló aktivitásúak és így felhasználhatók olyan gyógyszer hatóanyagaként, amely GSK3 abnormális aktivitása által okozott megbetegedések, közelebbrõl neurodegeneratív megbetegedések preventív és/vagy terápiás kezelésére alkalmas. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Egy (I) általános képletû dihidrospiro[cikloalkil]- pirimidon-származék vagy sója, vagy ezek egy szolvátja vagy hidrátja: (I) ahol a képletben X jelentése két hidrogénatom, kénatom vagy oxigénatom; Y jelentése kémiai kötés, karbonilcsoport, vagy olyan metiléncsoport, amely adott esetben egy vagy két csoporttal, éspedig 1 6 szénatomos alkilcsoport, hidroxilcsoport, 1 4 szénatomos alkoxicsoport, 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó perhalogénezett alkilcsoport és aminocsoport közül megválasztott csoporttal helyettesített; R1 jelentése 2¹, 3¹ vagy 4¹piridingyûrû vagy 2¹, 4¹ vagy 6¹pirimidingyûrû, ahol a gyûrû adott esetben szubsztituálva van 1 4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal, 1 4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal vagy halogénatommal; R2 jelentése benzolgyûrû vagy naftalingyûrû; ahol a gyûrûk adott esetben szubsztituálva vannak 1 4 szubsztituenssel, éspedig 1 6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, metilén-dioxi-csoport, halogénatom, 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó perhalogénezett alkilcsoport, 1 3 szénatomot tartalmazó halogénezett alkilcsoport, hidroxilcsoport, 1 4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, nitrocsoport, cianocsoport, aminocsoport, 1 szénatomot tartalmazó monoalkil-amino-csoport és 2 szénatomot tartalmazó dialkil-amino-csoport közül megválasztott szubsztituenssel; R3 jelentése hidrogénatom, 1 6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy halogénatom; 14
m értéke 1 és 4 közötti egész szám; n értéke 0 és 3 közötti egész szám; p értéke 0 és 2 közötti egész szám; és q értéke 0 és 2 közötti egész szám, p+q együttes értéke 4¹nél kisebb. 2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletû dihidrospiro[cikloalkil]-pirimidon-származék vagy sója, vagy ezek egy szolvátja vagy hidrátja, ahol R1 jelentése helyettesítetlen 4¹piridinilcsoport vagy helyettesítetlen 4¹pirimidinilcsoport. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti (I) általános képletû dihidrospiro[cikloalkil]-pirimidon-származék vagy sója, vagy ezek egy szolvátja vagy hidrátja, ahol R1 jelentése helyettesítetlen 4¹piridingyûrû vagy helyettesítetlen 4¹pirimidingyûrû; és R2 jelentése benzolgyûrû, ahol a gyûrû adott esetben szubsztituálva van 1 4 szubsztituenssel, éspedig 1 3 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, halogénatomok, hidroxilcsoportok vagy 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok közül megválasztott szubsztituenssel; és R3 jelentése hidrogénatom; és X jelentése két hidrogénatom; és Y jelentése kémiai kötés, karbonilcsoport vagy hidroxilcsoporttal adott esetben szubsztituált metiléncsoport; és p értéke 2 és q értéke 0. 4. Az alábbi dihidrospiro[cikloalkil]-pirimidon-származékok valamelyike vagy ennek sója, vagy ezek egy szolvátja vagy hidrátja: 1 ¹[(2S)-2-hidroxi-2-fenil-etil]-8 -piridin-4-il¹3,4 -dihidrospiro[ciklopropán-1,2 -pirimido[1,2¹a]pirimidin]- 1 ¹(2¹oxo-2-fenil-etil)-8 -piridin-4-il¹3,4 -dihidros- piro[ciklopropán-1,2 -pirimido[1,2¹a]pirimidin]- 1 ¹[(2S)-2-hidroxi-2-fenil-etil]-8 -piridin-4-il¹3,4 -dihidrospiro[ciklopentán-1,2 -pirimido[1,2¹a]pirimidin]- 1 ¹[(2S)-2-hidroxi-2-fenil-etil]-8 -pirimidin-4-il¹3,4 - dihidrospiro[ciklopentán-1,2 -pirimido[1,2¹a]pirimidin]- 1 ¹[(2R)-2-hidroxi-2-fenil-etil]-8 -pirimidin-4-il¹3,4 - dihidrospiro[ciklopentán-1,2 -pirimido[1,2¹a]pirimidin]- 1 ¹[2¹oxo-2-fenil-etil]-8 -pirimidin-4-il¹3,4 -dihid- rospiro[ciklopentán-1,2 -pirimido[1,2¹a]pirimidin]- 1 ¹(2¹oxo-2-fenil-etil)-8 -piridin-4-il¹3,4 -dihidros- piro[ciklopentán-1,2 -pirimido[1,2¹a]pirimidin]-6 - (1 H)¹on, 1 ¹[(2S)-2-hidroxi-2-fenil-etil]-8 -piridin-4-il¹3,4 -dihidrospiro[ciklobután-1,2 -pirimido[1,2¹a]pirimidin] 1 ¹(2¹oxo-2-fenil-etil)-8 -piridin-4-il¹3,4 -dihidros- piro[ciklobután-1,2 -pirimido[1,2¹a]pirimidin]-6 - (1 H)¹on, 1 ¹(2¹oxo-2-fenil-etil)-8 -pirimidin-4-il¹3,4 -dihid- rospiro[ciklobután-1,2 -pirimido[1,2¹a]pirimidin]- 1 2 3 4 0 1 ¹[(2S)-2-hidroxi-2-fenil-etil]-8 -pirimidin-4-il¹3,4 - dihidrospiro[ciklobután-1,2 -pirimido[1,2¹a]pirimidin]- 1 ¹[(2R)-2-hidroxi-2-fenil-etil]-8 -pirimidin-4-il¹3,4 - dihidrospiro[ciklobután-1,2 ¹pirimido[1,2¹a]pirimidin]- 1 ¹[(2R)-2-hidroxi-2-fenil-etil]-8 -piridin-4-il¹3,4 - dihidrospiro[ciklobután-1,2 -pirimido[1,2¹a]pirimidin]- 1 ¹(fenil-metil)-8 -pirimidin-4-il¹3,4 -dihidrospi- ro[ciklobután-1,2 -pirimido[1,2¹a]pirimidin]- 6 (1 H)¹on 1 ¹[(2R)-2-hidroxi-2-fenil-etil]-8 -piridin-4-il¹3,4 - dihidrospiro[ciklopentán-1,2 -pirimido[1,2¹a]pirimidin]- 1 ¹(fenil-metil)-8 -pirimidin-4-il¹3,4 -dihidrospi- ro[ciklopentán-1,2 -pirimido[1,2¹a]pirimidin]- 1 ¹(fenil-metil)-8 -piridin-4-il¹3,4 -dihidrospiro[ciklopropán-1,2 -pirimido[1,2¹a]pirimidin]- 1 ¹(fenil-metil)-8 -piridin-4-il¹3,4 -dihidrospiro[ciklobután-1,2 -pirimido[1,2¹a]pirimidin]- 1 ¹(fenil-metil)-8 -piridin-4-il¹3,4 -dihidrospiro[ciklopentán-1,2 -pirimido[1,2¹a]pirimidin]- 1 ¹(fenil-etil)-8 -piridin-4-il¹3,4 -dihidrospiro[ciklopentán-1,2 -pirimido[1,2¹a]pirimidin]- 1 ¹(fenil-etil)-8 -piridin-4-il¹3,4 -dihidrospiro[ciklobután-1,2 -pirimido[1,2¹a]pirimidin]- 1 ¹(fenil-etil)-8 -piridin-4-il¹3,4 -dihidrospiro[ciklopropán-1,2 -pirimido[1,2¹a]pirimidin]- 1 ¹(fenil-etil)-8 -pirimidin-4-il¹3,4 -dihidrospiro[ciklobután-1,2 -pirimido[1,2¹a]pirimidin]- 1 ¹(fenil-etil)-8 -pirimidin-4-il¹3,4 -dihidrospiro[ciklopentán-1,2 -pirimido[1,2¹a]pirimidin]- 1 ¹(2¹hidroxi-2-(3¹bróm-fenil-etil))-8 -pirimidin-4- il¹3,4 -dihidrospiro[ciklobután-1,2 pirimido[1,2¹a]pirimidin]-6 (1 H)¹on és 1 ¹(2¹oxo-2-(3¹bróm-fenil-etil))-8 -pirimidin-4- il¹3,4 -dihidrospiro[ciklobután-1,2 -pirimido[1,2¹a]pirimidin]-6 (1 H)¹on.. Egy (III) általános képletû vegyület (III) ahol a képletben R1, R3, m, p és q jelentése az 1. igénypontban az (I) általános képletnél megadott. 6. Gyógyszer, amely hatóanyagként valamely 1. igénypont szerinti (I) általános képletû dihidrospiro[cikloalkil]-pirimidon-származékot vagy sóját, vagy ezek egy szolvátját vagy hidrátját tartalmazza. 7. GSK3 inhibitor az 1. igénypont szerinti (I) általános képletû dihidrospiro[cikloalkil]-pirimidon-származé- 1
kok vagy sóik, vagy ezek egy szolvátja vagy hidrátja közül megválasztva. 8. Egy, az 1 4. igénypontok bármelyike szerinti vegyület alkalmazása abnormális GSK3 -aktivitás által okozott megbetegedés preventív és/vagy terápiás kezelésére alkalmas gyógyászati készítmény elõállítására. 9. Egy, az 1 4. igénypontok bármelyike szerinti vegyület alkalmazása neurodegeneratív megbetegedés preventív és/vagy terápiás kezelésére alkalmas gyógyászati készítmény elõállítására.. Egy, a 9. igénypont szerinti vegyület alkalmazása, ahol a neurodegeneratív megbetegedés Alzheimerkór, Parkinson-kór, taupátiák, vaszkuláris demencia; akut sztrók, traumás károsodások; agyérrendszeri kóros esetek; agysérülés, gerincvelõ-sérülés, periferiális neuropátiák; retinopátiák vagy glaukóma. 11. Egy, az 1 4. igénypontok bármelyike szerinti vegyület alkalmazása nem inzulinfüggõ diabétesz, elhízás, mániás depresszió, skizofrénia, kopaszság vagy rákos megbetegedések preventív és/vagy terápiás kezelésére alkalmas gyógyászati készítmény elõállítására. 12. A 11. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a rák emlõrák, nem kissejtes tüdõkarcinóma, tiroid rák, T¹ vagy B¹sejtes leukémia vagy vírusindukált tumor. Kiadja a Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala, Budapest Felelõs vezetõ: Szabó Richárd osztályvezetõ Windor Bt., Budapest