I. MELLÉKLET FELSOROLÁS: MEGNEVEZÉS, GYÓGYSZERFORMA, GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNY-DÓZISOK, ALKALMAZÁSI MÓDOK, FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJAI A TAGÁLLAMOKBAN 1
Medgenix Benelux Vliegveld 21 8560 Wevelgem Medgenix Benelux Vliegveld 21 8560 Wevelgem Medgenix Benelux Vliegveld 21 8560 Wevelgem Novum Pharma Latem Business Park Xavier De Cocklaan 66 box 3 9830 Sint-Martens- Latem Sanofi-Aventis NV Culliganlaan 1C 1831 Diegem 15 mg/15ml Szulfogvajakol 300 mg/15ml eukaliptol szintetikus kámfor gvajakol fenol eukaliptol szintetikus kámfor gvajakol fenol 5 mg/5ml Doxilamin-szukcinát 5 mg/5ml Kalii gvajakol sulfonas 47,5 mg/5ml Nátrium-benzoát 50 mg/5ml AEROCID mirtusz (illóolaj); alfaterpineol; ; 248 bis, rue Gabriel Péri B.P. 126 94232 Cachan Cedex 1.00 mg/ml (pholcodine) 10.00 mg 120 mg 156 mg 50 mg 10 mg 5.00 mg 80 mg 100 mg 30 mg 6 mg 1.00 mg/ml (pholcodine) Broncho-Pectoralis Pholcodine Eucalyptine Pholcodine (Adult) Eucalyptine Pholcodine (Child) Végbélkúp Végbélkúp Rectalis Rectalis Pholco-mereprine 0,12 g 1.20 mg/ml Cotrane Folcodine 0,05g/100g; 0,0025g/100g; 0,05g/100g Myrtine Enfants, sirop
AMIDO 37, avenue Gabriel Péri BP 232 92503 Rueil-Malmaison Cedex mák (gubó) (száraz kivonat) ; ; nátrium-benzoát 0,2/100g, 0,075g/100g 1g/100g Pulmadol Enfants, sirop BAYER SANTE FAMILIALE 33, rue de l'industrie 74240 Gaillard 0,075g/100g Broncorinol toux seche enfants, sirop BAYER SANTE FAMILIALE 33, rue de l'industrie 74240 Gaillard 0,100g/100g Broncorinol adultes toux seche pholcodine, sirop BOUCHARA RECORDATI 68, rue Marjolin 92300 Levallois-Perret biklotimol ; klórfenaminmaleát ; 0,2g/100ml; 0,012g/100ml; 0,120g/100ml Hexapneumine adultes, sirop BOUCHARA RECORDATI 68, rue Marjolin 92300 Levallois-Perret biklotimol ; klórfenaminmaleát ; 0,15/100ml; 0,01g/100ml 0,1g/100ml Hexapneumine enfants, sirop BOUCHARA RECORDATI 68, rue Marjolin 92300 Levallois-Perret biklotimol ; cineol ; 0,0800g; 0,0700g; 0,0050g Hexapneumine enfants, suppositoire Végbélkúp Rectalis 3
BOUCHARA RECORDATI 68, rue Marjolin 92300 Levallois-Perret biklotimol ; cineol ; 0,160g; 0,140g; 0,015g Hexapneumine adultes, suppositoire Végbélkúp Rectalis BRIDOUX 6, rue Salengro 62160 Bully les Mines ; nátrium-benzoát 0,0846g/100g; 2g/100g Pulmosodyl adulte, sirop COOPER Place Lucien-Auvert 77020 Melun Cedex ; repcsény (száraz kivonat) 1mg/ml; 1,5mg/ml Clarix toux seche pholcodine erysimum adultes, sirop COOPER Place Lucien-Auvert 77020 Melun Cedex ; repcsény (száraz kivonat) 0,1g/100ml; 0,150g/100ml Clarix toux seche pholcodine erysimum adultes sans sucre, sirop édulcoré au maltitol liquide et au cyclamate de sodium FERLUX 24, avenue d'aubière BP 151 63804 Cournon d'auvergne Cedex 133mg/100ml Dimetane sans sucre 133 mg/100 ml, sirop 4
GENEVRIER 280, rue de Goa Les Trois Moulins - Parc de Sophia Antipolis 06600 Antibes GENEVRIER 280, rue de Goa Les Trois Moulins - Parc de Sophia Antipolis 06600 Antibes GENEVRIER 280, rue de Goa Les Trois Moulins - Parc de Sophia Antipolis 06600 Antibes GENEVRIER 280, rue de Goa Les Trois Moulins - Parc de Sophia Antipolis 06600 Antibes HEPATOUM 1 bis, rue de Plaisance 94130 Nogent Sur Marne 0,0850g/100ml Codotussyl toux seche enfants, sirop 133mg/100ml Codotussyl toux seche adultes, sirop cineol ; cineol ; klórfenamin-maleát ; 0,05g 0,005g 0,1g; 0,02g 0,01300g/100 ml; 0,08g/100ml Codotussyl Enfants, suppositoire Codotussyl adultes, suppositoire Broncalene adultes, sirop Végbélkúp Végbélkúp Rectalis Rectalis 5
HEPATOUM 1 bis, rue de Plaisance 94130 Nogent Sur Marne HEPATOUM 1 bis, rue de Plaisance 94130 Nogent Sur Marne MEDIFLOR 37, rue St Romain 69008 Lyon MEDIFLOR 37, rue St Romain 69008 Lyon PIERRE FABRE MEDICAMENT 45, place Abel Gance 92100 Boulogne Billancourt SANOFI AVENTIS 1-13, boulevard Romain Rolland 75014 Paris klórfenamin-maleát ; klórfenamin-maleát ; gvajfenezin ; ; szulfogvajakol repcsény (folyékony kivonat); 0,01g/100ml; Broncalene 0,0500g/100ml enfants, sirop 0,0133g/100ml 0,08g/100ml 0,200g/100ml; 0,100g/100ml 0,050g/100g; 3g/100g 2,4g/100g; 0,082g/100g Broncalene adultes sans sucre, sirop édulcoré à la saccharine sodique Ephedromel, sirop Pectoral Richelet sans sucre, solution buvable édulcorée à la saccharine sodique Polery enfants, sirop 0,060g/100ml Rhinathiol enfants toux seche 0,06 % pholcodine, sirop 6
SANOFI AVENTIS 1-13, boulevard Romain Rolland 75014 Paris 0,060g/100ml Respilene enfants 3 mg/5 ml, sirop SANOFI AVENTIS 0,12g/100ml Pholcodine delalande adultes 1-13, boulevard Romain 0,12 %, sirop Rolland 75014 Paris SANOFI AVENTIS 1-13, boulevard Romain Rolland 75014 Paris SANOFI AVENTIS 1-13, boulevard Romain Rolland 75014 Paris 0,12g/100ml Pharmakod 0,12 % adultes toux seche, sirop 0,12g/100ml Rhinathiol adultes toux seche 0,12 % pholcodine, sirop SANOFI AVENTIS 1-13, boulevard Romain Rolland 75014 Paris 0,12g/100ml Pholcodine winthrop adultes 0,12 %, sirop 7
SANOFI AVENTIS ; 1-13, boulevard Romain nátrium (tenoát) Rolland 75014 Paris 0,133g/100ml; 1g Trophires adultes, sirop SANOFI AVENTIS 1-13, boulevard Romain Rolland 75014 Paris 0,12g/100ml Respilene adultes 0,12 pour cent, sirop SANOFI AVENTIS ; nátrium (tenoát) 1-13, boulevard Romain Rolland 75014 Paris 0,06g/100ml 1g/100ml Trophires enfants, sirop UCB PHARMA 420 Avenue Estienne d'orves Défense Ouest 92700 Colombes Mirtusz (illóolaj); 20mg; 18mg Atouxx adultes, capsule kapszula URGO 42, rue de Longvic BP 157 21304 Chenôve Cedex 0,200g/100ml Humex adultes toux seche pholcodine, sirop 8
URGO 42, rue de Longvic BP 157 21304 Chenôve Cedex ZAMBON 13, rue René Jacques 92138 Issy-les- Moulineaux Cedex ZAMBON 13, rue René Jacques 92138 Issy-les- Moulineaux Cedex ZAMBON 13, rue René Jacques 92138 Issy-les- Moulineaux Cedex ZAMBON 13, rue René Jacques 92138 Issy-les- Moulineaux Cedex 0,125g/100ml Humex enfants toux seche pholcodine, sirop 1,31 mg/ml Flucalyptol toux seche pholcodine 1,31 mg/ml, sirop 1,31 mg/ml Biocalyptol, sirop 131mg/100ml Flucalyptol toux seche pholcodine 1,31 mg/ml sans sucre, sirop edulcoré à la saccharine sodique et au maltitol liquide gaïacol ; 19,750mg/100 ml; 131 mg/100ml Biocalyptol a la pholcodine, sirop 9
Írország Írország ZAMBON 13, rue René Jacques 92138 Issy-les- Moulineaux Cedex ZAMBON 13, rue René Jacques 92138 Issy-les- Moulineaux Cedex GlaxoSmithKline Consumer Healthcare (Ireland) Limited, Stonemasons Way, Rathfarnham, Dublin 16, Ireland GlaxoSmithKline Consumer Healthcare (Ireland) Limited, Stonemasons Way, Rathfarnham, Dublin 16, Ireland 131mg/100ml Biocalyptol 6,55 mg/5 ml sans sucre, sirop édulcoré à la saccharine sodique et au maltitol liquide ; repcsény (száraz kivonat) Paracetamol, Pszeudoefedrin hydrochloride, Folkodin Paracetamol, Pszeudoefedrin hydrochloride, Folkodin 0,1/100ml; 0,150/100ml 500mg, 30mg, 5mg 500mg, 30mg, 5mg Pholcodyl, sirop Day Nurse Capsules Solpadeine Cold & Flu Capsules Kemény kapszula Kemény kapszula 10
Írország Írország Írország Litvánia Litvánia Luxemburg Pinewood Laboratories Ltd, Ballymacarbry, Clonmel, Co. Tipperary, Ireland The Boots Company Plc, 1 Thane Road West, Nottingham, NG2 3AA, The Boots Company Plc, 1 Thane Road West, Nottingham, NG2 3AA, ORIVAS UAB, J.Jasinskio 16B LT-01112 Vilnius, Lithuania ORIVAS UAB, J.Jasinskio 16B LT-01112 Vilnius, Lithuania COOPERATION PHARM.FRANCAISE PLACE LUCIEN AUVERT 77020 MELUN CEDEX France Folkodin 5mg Pholcodex 5mg/5ml oral solution Paracetamol, Pszeudoefedrin hydrochloride, Folkodin Paracetamol, Pszeudoefedrin hydrochloride, Folkodin Folkodin, Klórfenamin, Biklotimol Folkodin, Klórfenamin, Biklotimolm Repcsény (száraz kivonat) Folkodin 500 mg 30 mg, 5 mg 1000mg/30ml, 60mg/30ml 10mg/30ml, 120mg 12mg 200mg/100ml 100mg 10mg 150mg/100ml 0.150g 0.100g Nirolex day cold & flu capsules Nirolex day cold & flu oral solution Hexapneumine Adults Hexapneumine Children Kemény kapszula Clarix 11
Luxemburg Luxemburg Luxemburg Luxemburg Luxemburg Luxemburg COOPERATION PHARM.FRANCAISE PLACE LUCIEN AUVERT 77020 MELUN CEDEX France Eurogenerics S.A. ESPLANADE HEYSEL, B.22 1020 BRUXELLES Eurogenerics S.A. ESPLANADE HEYSEL, B.22 1020 BRUXELLES MEDGENIX BENELUX S.A 21, VLIEGVELD 8560 WEVELGEM MEDGENIX BENELUX S.A 21, VLIEGVELD 8560 WEVELGEM NOVUM PHARMA 66-3, XAVIER DE COCKLAAN 9830 SINT-MARTENS- LATEM Repcsény (száraz kivonat) Folkodin Folkodin fenilefrin-hcl Folkodin fenilefrin-hcl kámfor eukaliptol gaiacol fenol kámfor eukaliptol gaiacol fenol doxilamin benzoesav szulfogvajakol 0.150g 0.100g 100mg/100ml 67mg/100ml 50mg/100ml 50mg/100ml 156mg 120mg 50mg 10mg 10mg 100mg 80mg 30mg 6mg 5mg 5mg 5mg 50mg 47.5mg Clarix sans sucre Pectorhinyl pectorhinyl junior Eucalyptine- Pholcodine Adultes Eucalyptine- Pholcodine Enfants Végbélkúp Végbélkúp Rectalis Rectalis Pholco Mereprine 12
Luxemburg Luxemburg Luxemburg Málta SANOFI-AVENTIS BELGIUM 1C, CULLIGANLAAN 1831 DIEGEM SANOFI-AVENTIS BELGIUM 1C, CULLIGANLAAN 1831 DIEGEM SANOFI-AVENTIS BELGIUM 1C, CULLIGANLAAN 1831 DIEGEM Beecham Group PLC 980, Great West Road Brentford, Middlesex TW 8 9 GS tiofén-karboxilát eukaliptol illóolaj metil-parahidroxibenzoát parahydroxybenzoate de propyle tiofén-karboxilát eukaliptol illóolaj metil-parahidroxibenzoát parahydroxybenzoate de propyle 0.060g 1g 0.250ml 0.080g 0.030g/100ml 0.133g 1g 0.250ml 0.080g Trophires Enfants Trophires Adultes 0.030g Folkodin 1.2mg/ml Cotrane Pholcodine Paracetamol, Pszeudoefedrin Hydrochloride, Folkodin 500mg 30mg 5mg Day Nurse Kemény kapszula 13
Málta Málta Szlovénia Szlovénia Szlovénia Beecham Group PLC 980, Great West Road Brentford, Middlesex TW 8 9 GS Thornton & Ross Limited Linthwaite Huddersfield West Yorkshire HD7 5QH Alkaloid d.o.o., Slandrova ulica 4, Ljubljana 1231, Slovenia Alkaloid d.o.o., Slandrova ulica 4, Ljubljana 1231, Slovenia Alkaloid d.o.o., Slandrova ulica 4, Ljubljana 1231, Slovenia Paracetamol Pszeudoefedrin-hidroklorid Folkodin Folkodin, Efedrin-hidroklorid, Klórfenamin Maleate Active Ingredient per 30 ml Paracetamol 1g Pseudoephedri ne Hydrochloride 60 mg Pholcodine 10 mg Pholcodine BP 5.0mg Ephedrine Hydrochloride BP 8.0mg Chlorphenamin e Maleate BP 2.0mg Day Nurse Cofsed Liquid Belsőleges szuszpenzió 0,8 mg/ml Folkodin Alkaloid 0,8 mg/ml peroralna raztopina za otroke 1 mg/ml Folkodin Alkaloid 1 mg/ml peroralna raztopina 10 mg Folkodin Alkaloid Kemény kapszula 10 mg trde kapsule 14
Spanyolország ROTTAPHARM, S.L.Avda. Diagonal, 67-69 Barcelona 08019 Spain Alliance Pharmaceuticals Limited, Avonbridge House, Bath Road, Chippenham, Wiltshire, SN15 2BB, Ayrton Saunders Limited, North Way, Walworth Industrial Estate, Andover, Hampshire, SP10 5AZ, ; cineol ; desztillált babérmeggyvíz ; mentol ; terpineol ; benzokain 4 mg 3 mg 5mg 4 mg 2 mg 1 mg Caltoson Balsamico Tabletta 5 mg Pavacol-D Belsőleges folyadék 5 mg Pholcodine Linctus BP 15
Ayrton Saunders Limited, North Way, Walworth Industrial Estate, Andover, Hampshire, SP10 5AZ, Beecham Group PLC, 980 Great West Road, Brentford, Middlesex, TW8 9GS, Beecham Group PLC, 980 Great West Road, Brentford, Middlesex, TW8 9GS, Beecham Group PLC, 980 Great West Road, Brentford, Middlesex, TW8 9GS, 5 mg Cupal Linctus Belsőleges folyadék Pszeudoefedrin Hydrochloride ; Folkodin ; Paracetamol Pszeudoefedrin Hydrochloride ; Folkodin ; Paracetamol Prometazin-hidroklorid;, Paracetamol, Dextrometorfánhidrobromid Folkodin; Pszeudoefedrin 60mg; 10 mg, 1000 mg 30 mg, 5 mg, 500 mg 10mg 500mg 7.5mg 5mg 30mg Day Nurse Day Nurse kapszula Day and Night Nurse capsules (nb this is a combination of Day Nurse and Night Nurse capsules in one pack) kapszula 16
Beecham Group PLC, 980 Great West Road, Brentford, Middlesex, TW8 9GS, Folkodin; Diphenhydramine hydrochloride 3.75mg/5ml; 12.5mg/5ml Cough Nurse Night Time Syrup Belsőleges folyadék Bell Sons & Company Druggist limited. Gifford House, Slaidburn Crescent, Southport, Mersyside, PR9 9AL, 0.1%w/w Bell Pholcodine Linctus Belsőleges folyadék Bell Sons & Company Druggist limited. Gifford House, Slaidburn Crescent, Southport, Mersyside, PR9 9AL, 0.2% w/w Bell Strong Pholcodine Linctus Belsőleges folyadék Ernest Jackson and company Limited, 29 High Street, Crediton, Devon, EX17 3AP, 0.12%w/w Potter's Pholcodine cough pastilles Szopogató tabletta 17
LCM Limited, Linthwaite, Huddersfield, West Yorkshire, HD7 5QH, Line Range Limited, c/o Orbis consumer products Limited, Cunard Road, Park Royal, London NW10 6PN, Line Range Limited, c/o Orbis consumer products Limited, Cunard Road, Park Royal, London NW10 6PN, LPC Medical (UK) Limited, 2 Covent Garden Close, Luton, Bedfordshire, LU4 8QB, 5 mg Pholcodine Linctus BP Pszeudoefedrin-hidroklorid ; Folkodin ; Difenhidraminhidroklorid ; Paracetamol ; Etanol Pszeudoefedrin-hidroklorid ; Folkodin ; Paracetamol 6.67 mg, 1.67 mg, 1.67 mg, 100 mg, 96% 1ml 6.67 mg/5ml, 1.67 mg/5ml, 100 mg/5ml Night time Cold relief 10 mg Hill's Balsam Dry cough liquid Day time cold relief Belsőleges folyadék 18
Mcneil Products Limited, Regulatory Affairs, Dorking Road, Walton Oaks, KT20 7NS, Novartis Consumer Health UK Limited, Wimblehurst Road, Horsham, West Sussex, RH12 5AB, Novartis Consumer Health UK Limited, Wimblehurst Road, Horsham, West Sussex, RH12 5AB, Novartis Consumer Health UK Limited, Wimblehurst Road, Horsham, West Sussex, RH12 5AB, 2 mg Benylin Children's dry cough Prometazin-hidroklorid; ; Folkodin Pszeudoefedrin Hydrochloride ; Klórfenamin-maleát ; Folkodin 1.5mg, 1.5 mg 20 mg, 2 mg, 5 mg Tixylix night cough oral solution Tixylix cough and Cold Folkodin 4mg Tixylix Dry cough 19
Pinewood Laboratories Limited, Ballymacarbry, Clonmel, Co Tipperary, Ireland 5 mg Pholcodine Cough Linctus Pinewood Laboratories Limited, Ballymacarbry, Clonmel, Co Tipperary, Ireland 10 mg Strong Pholcodine Linctus BP Sterling Pharmaceuticals Limited, 288 Upper Balsall Heath Road, Birmingham, B12 9DR, 5 mg Pholcodine Linctus BP. Sterling Pharmaceuticals Limited, 288 Upper Balsall Heath Road, Birmingham, B12 9DR, 10 mg Strong Pholcodine Linctus BP. 20
The Boots company PLC, 1 Thane Road West, Nottingham, NG2 3AA diphenhydramine Chloride ; Folkodin 12.5 mg 3.75 mg Boots cough relief for Adults Liquid The Boots company PLC, 1 Thane Road West, Nottingham, NG2 3AA diphenhydramine Chloride ; Folkodin 12.5 mg, 1.5 mg Boots cough relief for Children Syrup The Boots company PLC, 1 Thane Road West, Nottingham, NG2 3AA Folkodin 2 mg Boots Dry Cough Syrup 6 years+ The Boots company PLC, 1 Thane Road West, Nottingham, NG2 3AA Paracetamol, Pszeudoefedrin Hydrochloride, Folkodin 3.333 %w/v, 0.2% w/v, 0.033 % w/v Boots Night cough relief oral solution The Boots company PLC, 1 Thane Road West, Nottingham, NG2 3AA Paracetamol ; 3.333 %w/v, Pszeudoefedrin-hidroklorid ; 0.2% w/v Folkodin 0.033 % w/v Boots Day cold and Flu relief oral solution 21
The Boots company PLC, 1 Thane Road West, Nottingham, NG2 3AA The Boots company PLC, 1 Thane Road West, Nottingham, NG2 3AA The Boots company PLC, 1 Thane Road West, Nottingham, NG2 3AA Paracetamol ; 3.333 %w/v, Pszeudoefedrin-hidroklorid ; 0.2% w/v, Difenhidramin-hidroklorid ; Folkodin 0.083% w/v, Folkodin ; Paracetamol ; Pszeudoefedrin Hydrochloride Folkodin ; Paracetamol ; Diphenhydramine Pszeudoefedrin Hydrochloride 0.033 % w/v 5 mg 500mg 30mg 5 mg, 500mg, 12.5mg 30mg Boots Pharmacy cold and Flu night liquid Boots Pharmacy cold and Flu Day capsules Boots Pharmacy Cold and Flu Night Capsules kapszula kapszula The Boots company PLC, 1 Thane Road West, Nottingham, NG2 3AA 0.1% w/w Boots Pholcodine Linctus BP 22
The Boots company PLC, 1 Thane Road West, Nottingham, NG2 3AA Thornton & Ross Limited, Linthwaite, Huddersfield, West Yorkshire, HD7 5QH Thornton & Ross Limited, Linthwaite, Huddersfield, West Yorkshire, HD7 5QH Thornton & Ross Limited, Linthwaite, Huddersfield, West Yorkshire, HD7 5QH Folkodin; Paracetamol; diphenhydramine hydrochloride; Pszeudoefedrin hydrochloride Folkodin ; Efedrinhidroklorid ; Klórfenaminmaleát Folkodin ; Efedrinhidroklorid ; Klórfenamin-maleát 5mg 500mg 12.5mg 30mg 5mg, 8mg, 2mg 2mg, 4mg, 1mg Boots Pharmacy Cold and Flu 24 Hour Capsules kapszula (Nb this is a pack containing a combination of Day and Night capsules) Cofsed Linctus Belsőleges folyadék Cofsed Paediatric Linctus 5mg Care Pholcodine 5mg/5ml Oral solution Belsőleges folyadék Belsőleges folyadék 23
Thornton & Ross Limited, Linthwaite, Huddersfield, West Yorkshire, HD7 5QH 2mg Galenphol Paediatric Linctus oral liquid 2.0 mg/5ml Belsőleges folyadék Thornton & Ross Limited, Linthwaite, Huddersfield, West Yorkshire, HD7 5QH 10mg Galenphol Strong Linctus Thornton & Ross Limited, Linthwaite, Huddersfield, West Yorkshire, HD7 5QH 5 mg Covonia Dry cough sugar free formula Belsőleges folyadék Wise Pharmaceuticals Limited, 7 Oxford Street, Manchester, M1 4PB, 5 mg Pholcodine Linctus BP 24
Wise Pharmaceuticals Limited, 7 Oxford Street, Manchester, M1 4PB, 10 mg Strong Pholcodine Linctus 25
II. melléklet Az EMA által beterjesztett tudományos következtetések és a forgalomba hozatali engedély fenntartásának indoklása 26
Tudományos következtetések A t tartalmazó gyógyszerek (lásd I. melléklet) tudományos értékelésének átfogó összegzése Háttérinformációk A egy központi támadáspontú, opioid köhögéscsillapító, amelyet gyermekek és felnőttek esetében a köhögés és a megfázás tüneteinek kezelésére alkalmaznak. A köhögéscsillapító szerként való ának hatékonyságára irányuló, első klinikai vizsgálatokra az 1950-es években került sor. A t az Európai Unióban évtizedek óta forgalmazzák; a szer jelenleg forgalomba hozatali engedéllyel ban, ban, Írországban, Litvániában, Luxemburgban, Máltán, Szlovéniában, Spanyolországban és az Egyesült Királyságban rendelkezik, vényköteles vagy vény nélkül kapható gyógyszerként forgalmazzák. 2011. január 28-án beterjesztést nyújtott be a osított 2001/83/EK irányelv 31. cikke értelmében. A CHMP véleményét kérték annak tekintetében, hogy a t tartalmazó gyógyszerkészítményeket tartalmazó gyógyszerkészítmények forgalomba hozatali engedélyének fenntartása, osítása, felfüggesztése vagy visszavonása szükséges-e. A Francia Gyógyszerügynökség (French Medicines Agency) aggodalmát az okozta, hogy a a a neuromuszkuláris blokkoló (NMBA) szerekkel szembeni IgE-szenzitizáció potenciális kockázatával járhat. A megjelent szakirodalom a a és a neuromuszkuláris blokkoló szerekkel szembeni kereszt-szenzitizáció kapcsolatára utal, ami a műtét alatt anafilaxiás reakciókat okozhat. A publikált adatok főként Norvégiára és Svédországra hivatkoznak, ahol a már nincs forgalomban. ban a spontán bejelentésekből származó adatok a neuromuszkuláris blokkoló szerekkel összefüggő anafilaxiás sokkok számának terén 25%-os növekedést jeleztek a 2008-2009. évi időszakban a 2003-2004. évi időszakhoz képest. Ez egybeesik azzal, hogy ban a két időszak között 9%-kal nőtt a t tartalmazó készítmények fogyasztása. Ennek következtében a Francia Gyógyszerügynökség a t tartalmazó gyógyszerek kiadhatóságát vénykötelesre változtatta, és benyújtotta a jelen beterjesztést. Tudományos megbeszélés Több évtizeden keresztül, széles körben használtak t tartalmazó készítményeket, ami lehetővé tette a vonatkozó biztonságossági adatok gyűjtését. A klinikai vizsgálatokban jelzett, a szakirodalomban szereplő és a forgalomba hozatal után szerzett tapasztalatok alapján jelentett nemkívánatos események túlnyomó része emésztőrendszeri betegségek és tünetek, valamint pszichiátriai kórképek voltak, amely nemkívánatos események ismertek és gyakoriak az ópiátszármazékok esetében. Az eddigi adatok arra utalnak, hogy a legalább annyira biztonságos, mint a kodein, azzal az előnnyel, hogy gyengébb addikciós potenciállal rendelkezik. Az utóbbi években a Norvégiában tett megfigyelések alapján egy kutatócsoport felvetette annak lehetőségét, hogy a köhögés elleni szerek az ezen országokban jellemző magas fogyasztása a, morfin és szuxametonium elleni IgE antitestek megnövekedett prevalenciájával állhat összefüggésben, amely a neuromuszkuláris blokkoló szerekkel szembeni IgE antitestek által mediált anafilaxiás reakciók magasabb incidenciájához vezethet 1,2. A különböző populációk esetében a hivatkozott hatóanyagokkal szembeni antitestek prevalenciáját vizsgáló immunológiai elemzések, valamint az anesztézia során a neuromuszkuláris blokkoló szerekkel összefüggésben jelentett anafilaxia előfordulása alapján a kutatók arra a következtetésre jutottak, hogy a visszavonása a norvég piacról 1-2 év alatt szignifikánsan csökkentette az IgE antitestek és a elleni IgE antitestek szintjét, 3 év alatt pedig azon, anafilaxiás esetek gyakoriságát, amelyeknél felmerült a neuromuszkuláris blokkoló szerekkel való kapcsolat gyanúja. A svédországi adatok, ahol a t az 1980-as évek óta nem forgalmazzák, a norvég példához hasonlóan szintén azt mutatják, hogy a nal szembeni IgE-szenzitizáció, csakúgy, mint a neuromuszkuláris blokkoló szerekkel összefüggő anafilaxiás esetek száma, idővel csökkent 3. 1 Johansson SGO et al. National pholcodine consumption and the prevalence of IgE-sensitisation; a multicenter study. Allergy 2010 Apr; 65 (4): 498-502. 2 Florvaag E, Johansson SGO, Irgens Å, de Pater GH. IgE-sensitisation to the cough suppressant pholcodine and the effects of its withdrawal from the Norwegian market. Allergy 2011; 66: 955 960. 3 Johansson SGO and al. Pholcodine caused anaphylaxis in Sweden 30 years ago. Allergy 2009; 64: 820-821. 27
A fentieket alátámasztó bizonyíték a neuromuszkuláris blokkoló szerekkel összefüggő nemkívánatos reakciókra vonatkozó spontán bejelentéseken alapuló, egyetlen kutatócsoport által végzett, ökológiai vizsgálatból származik. Bár a Svédországból és Norvégiából származó adatok konzisztensnek tűnnek, a megfigyeléseket egyéb tényezők magyarázhatják. Az elmúlt években az általános anesztézia alatt előforduló anafilaxiát vizsgáló, és e bejelentéseket gyűjtő norvég hálózat tevékenysége kevésbé intenzíven volt hirdetve, ezért lehetséges, hogy a bejelentések csökkenését valójában nem az alacsonyabb előfordulás okozza. Azt is tudni kell, hogy bár Norvégiában a forgalomból való kivonása óta csökkent a bejelentett anafilaxiás esetek száma, a bejelentett reakciók súlyossága változatlan maradt. A bejelentett esetek nagyobb része változatlanul II. és III. fokú reakció, hasonlóan ahhoz az időszakhoz, amikor a még forgalomban volt. A neuromuszkuláris blokkoló szerekkel szembeni, IgE antitestek által közvetített anafilaxiás reakciók svédországi, 1990 óta tartó teljes hiánya további kérdéseket vet fel az adatok megbízhatóságával kapcsolatban, hiszen a használatától függetlenül, a neuromuszkuláris blokkoló szerek továbbra is okozhatnak anafilaxiás reakciókat, és a svédországi adatok nem tükrözik a várt háttér-előfordulást. A kis népességű országokban, mint Norvégia (4,8 millió) és Svédország (9,3 millió), az olyan, zavaró hatások is szerepet játszhatnak az eredményekre adott magyarázatban, mint az anesztéziás eljárások, az anesztéziához használt szerek típusának és a neuromuszkuláris blokkoló szerek általános használatának megváltozása. Mégha feltételezzük is, hogy van némi biológiai valószínűsége a -szenzitizációnak, és hogy a spontán esetjelentések a műtét alatti anafilaxiás reakciók tényleges prevalenciáját tükrözik, mindezekért számos más szer is felelős lehet. Ha az egyéb, kvaterner ammónium iont tartalmazó szerek ténylegesen képesek a neuromuszkuláris blokkoló szerekkel szembeni kereszt-szenzitizációt kiváltani, és amennyiben e szerek számos, háztartási termékben jelen vannak, akkor az IgE -specificitása megkérdőjelezendő. Ez magyarázhatja, hogy számos ország, például az USA vagy Hollandia adatai miért nem illeszkednek a -hipotézisbe: annak ellenére, hogy ezen országokban a nincs forgalomban, a és a morfin elleni IgE prevalenciája magas. Az eredmények klinikai relevanciája tehát még a szenzitizáció magas prevalenciája mellett is kétséges. Egy másik, megfontolandó tény az, hogy a magával a nal szembeni anafilaxiás reakciók ritkák. Igen kevés esetet írtak le ezzel az évtizedek óta, széleskörűen alkalmazott, egyes országokban vény nélkül kiadható anyaggal kapcsolatban. A CHMP a témával kapcsolatban egy főként immunológusokból és aneszteziológusokból álló, ad hoc szakértői csoport véleményét kérte ki. A csoport véleménye megosztott volt a -expozíció és a neuromuszkuláris blokkoló szerekkel szembeni allergiás reakciók összefüggésére vonatkozó bizonyíték erejét illetően, abban azonban egyetértettek, hogy a kérdés további vizsgálatot igényel. A szakértők nagy része úgy gondolta, hogy bár a -szenzitizáció és a neuromuszkuláris blokkoló szerekkel szembeni allergiás reakciók kialakulása lehetséges, a rendelkezésre álló bizonyíték főként az inkonzisztenciák és a szertani egyoldalúság miatt elégtelen. E vélemény alátámasztása céljából egyes szakértők az Egyesült Államokból származó adatokra hivatkoztak, amelyek azt mutatják, hogy a szenzitizáció a fogyasztásának hiányában is érvényesül, ami azt a nézetet támasztja alá, amely szerint más anyagok is képesek kiváltani ilyen jellegű keresztszenzitizációt. Más szakértők a norvég kutatócsoport által a nal szembeni IgE-szenzitizáció kimutatásához használt teszt specificitását kérdőjelezték meg, és az anafilaxiára vonatkozó bevonási kritériumok szigorúságának hiányára hivatkoztak (vagyis, hogy a spontán felépülő, illetve az enyhe" lefolyású eseteket sem zárták ki az elemzésből), továbbá arra, hogy a nemkívánatos eseményekre vonatkozó spontán bejelentéseket használták a neuromuszkuláris blokkoló szerekkel összefüggő anafilaxia incidenciájának meghatározásához. A svédországi és norvégiai tapasztalatok, a gyógyszernek a két országban való, különböző időpontban történő leállításán alapuló kvázi kísérlet, valamint a hipotézis biológiai valószínűsége alapján, az epidemiológiai bizonyítékok erejére vonatkozóan eltérő vélemények születtek. A szakértők azt is figyelembe vették, hogy a neuromuszkuláris blokkoló szerek ára vonatkozó döntés a klinikai szükségleten alapul, és a használattal kapcsolatos előzményektől függetlenül, nem kerülhető el. Az anesztézia előtti -expozíció vizsgálata ezért nem történik meg, és valószínűleg igen bonyolult lenne, mivel a betegek túlnyomó része nem tudja vagy nem emlékszik rá, hogy szedett-e ilyen készítményt. Életszerű helyzetben, ahol a szakemberek nem tudják e tényezőt figyelembe venni a klinikai gyakorlat során, az egyes betegek anesztézia előtti -expozíciójának vizsgálata nem tekinthető előnyösnek, mivel nem változtat az anesztéziás gyakorlaton. 28
Az ópiátszármazékok központi támadáspontú köhögéscsillapító hatását a szakirodalomban számos tanulmány igazolja, és a ilyen indikációban különösen használatos az 1950-es évek óta. Mivel régi készítményről van szó, a hatásosságára vonatkozó, legtöbb vizsgálat szerei mai szemmel elégtelennek bizonyulnak. A legtöbb vizsgálat esetében nem alkalmaztak megfelelő, hatóanyag vagy placebo melletti kontrollt, és néhány vizsgálatot kombinációs készítményekkel végeztek, ami megnehezíti azt, hogy a összetevőt izolálva, kizárólag annak hatásosságát mérjék. A hosszú távú hatásainak értékelésére vonatkozóan nem végeztek vizsgálatot. Ettől függetlenül az eddigi adatok konzisztensek, és alátámasztják a hatásosságát az akut, száraz köhögés kezelésében. A Zambon által levezetett, 2006-ban publikált, legfrissebb, a t és a dextrometorfánt randomizált, vak elrendezésben összehasonlító vizsgálat eredménye szerint a két szer hasonlóan hatásos a köhögés nappali és éjszakai gyakoriságának csökkentése szempontjából, akut, száraz köhögésben szenvedő, felnőtt betegek esetében. E vizsgálat eredményei többek között a placebo kontroll kar hiánya, valamint az eredmények nem validált és szubjektív jellege (köhögés gyakorisága és intenzitása) miatt korlátozottak, de a hatás a kezelés igen korai szakaszában jelentkezett. Az eredmények alátámasztják az akut, száraz köhögés esetén alkalmazott hatásosságát. Következtetések és ajánlások A fentieket figyelembe véve az CHMP azt a következtetést vonta le, hogy a és a neuromuszkuláris blokkoló szerekkel összefüggő anafilaxia közötti összefüggésre vonatkozó bizonyíték közvetett, nem teljesen konzisztens, és nem támasztja alá azt a következtetést, amely szerint fennállna a neuromuszkuláris blokkoló szerekkel való kereszt-szenzitizáció és az ebből következő, műtét alatti anafilaxia kialakulásának szignifikáns mértékű kockázata. A használata és a neuromuszkuláris blokkoló szerekkel összefüggő anafilaxia közötti potenciális kapcsolat tisztázásához további adatok szükségesek. A bizottság ezért arra a következtetésre jutott, hogy a jelenleg rendelkezésre álló információ alapján a nal összefüggő előny a száraz köhögés kezelése esetében meghaladja a kockázatokat, és a t tartalmazó készítmények előny-kockázat profilja rendes felhasználási feltételek mellett kedvező a száraz köhögés kezelésében. A bizottság ezért javasolta a t tartalmazó készítmények forgalomba hozatali engedélyének fenntartását. Mindemellett a bizottság azon a véleményen van, hogy a használata és a neuromuszkuláris blokkoló szerekkel összefüggő anafilaxia közötti potenciális összefüggés további vizsgálatokat tesz szükségessé. E célból a forgalomba hozatali köteles a jelen bizottsági határozattól számított 3 hónapon belül kell benyújtani a CHMP részére. Tekintettel arra, hogy ennek az eljárásnak a részeként: - A CHMP már értékelte a kérdésre vonatkozóan a tagállamokban jelenleg hozzáférhető bizonyítékokat, és az értékelés során azonosítani tudta a hiányosságokat. - A forgalomba hozatali engedély különböző jogosultjai által benyújtott, vizsgálati jegyzőkönyvre vonatkozó előzetes javaslatokat a CHMP e beterjesztési eljárás keretében már átnézte. A bizottság szerint fontos az esetellenőrző vizsgálatról szóló jegyzőkönyv felülvizsgálatának koordinálása annak biztosítása érdekében, hogy a vizsgálatok olyan adatokat generáljanak, amelyek szükségesek a a és az NMBA-vonatkozású anafilaxiás reakciók közötti lehetséges összefüggés értékeléséhez. 29
A forgalomba hozatali engedélyek fenntartásának indoklása A Bizottság áttekintette a biztonságosságára és hatásosságára vonatkozó, rendelkezésre álló adatokat, különös tekintettel a használat és a neuromuszkuláris blokkoló szerekkel összefüggő anafilaxia közötti kapcsolatot alátámasztó adatokra. A Bizottság figyelembe vette, hogy a használat és a neuromuszkuláris blokkoló szerekkel kapcsolatos anafilaxia kialakulása közötti összefüggésre vonatkozó bizonyíték közvetett, nem teljesen konzisztens, és ezért nem támasztja alá azt a következtetést, amely szerint fennállna a neuromuszkuláris blokkoló szerekkel szembeni kereszt-szenzitizáció és az ebből következő, műtét alatti anafilaxia kialakulásának szignifikáns kockázata. A Bizottság figyelembe vette továbbá, hogy a klinikai vizsgálatokból és a kiterjedt, forgalomba hozatal utáni használatból származó adatok azt igazolják, hogy a hatékony a száraz köhögés kezelésében. Ez alapján a Bizottság arra a következtetésre jutott, hogy a jelenleg rendelkezésre álló információk alapján a t tartalmazó készítmények előny-kockázat profilja rendes felhasználási feltételek mellett kedvező a száraz köhögés kezelésében. A Bizottság javasolta az I. mellékletben hivatkozott gyógyszerkészítmények forgalomba hozatali engedélyeinek fenntartását. A forgalomba hozatali engedélyeket befolyásoló feltételeket a III. melléklet tartalmazza. 30