Az akut fázis kezelése

Orvostovábbképzõ Szemle Különszám / 2009. február Bipoláris betegség Bipoláris betegség Dr. Kecskés István A bipoláris betegség gyakori, krónikus betegség, mely gyakran már gyermekkorban kezdôdik (az esetek mintegy 28%-ában 13 éves kor elôtt, 38%-ban 13 18 éves korban), 43 és visszatérô epizódok formájában gyakran élethosszig tart. Keresztmetszeti csoportosítás alapján beszélhetünk hipomániás (1. táblázat), mániás (2. táblázat), depressziós (3. táblázat), valamint kevert (4. táblázat) epizódokról. A betegség hosszmetszeti képe igen változatos lehet, mindkét irányban teljes tüneti képpel jelentkezô mániás és depressziós epizódok (bipoláris I), depressziós és hipomán epizódok (bipoláris II), illetve a hangulati hullámzás enyhébb megnyilvánulásait, esetleg csak markereit mutató betegség (bipoláris spektrum zavar) formáját öltheti. A betegség visszatérô jellegének megfelelôen a kezelés is kettôs, a cél egyrészt az akut fázis kezelése, másrészt az epizódok visszatérésének megelôzése. A klinikai gyakorlatban mindkét célra számos gyógyszert használunk, ezek egy részét annak ellenére, hogy (Magyarországon) bipoláris zavarban nem is tartoznak az engedélyezett, illetve támogatással rendelhetô szerek közé. Az alábbiakban elsôsorban a nemzetközi ajánlások alapján tekintjük át a terápiás lehetôségeket, külön táblázatokban feltüntetve a magyarországi (5. táblázat) és az amerikai egyesült államokbeli (6. táblázat) adminisztratív különbségeket. Az akut fázis kezelése Bipoláris zavarban a fellépô fázis lehet új epizód, amikor a páciens elôzôleg még nem szedett gyógyszert vagy már abbahagyta annak szedését (vagyis aktuálisan gyógyszermentes), vagy pedig a fenntartó-megelôzô terápiát áttörô fázis. Az akut kezelés fô célja egyrészt az aktuális fázis tüneteinek gyors redukciója, másrészt a fenntartó terápiába való sikeres átmenet, mellyel megelôzhetô vagy minimalizálható a hangulati hullámzás. Az akut fázis kezelése sürgôs, egyrészt a fenyegetô szuicid veszély 59 miatt, másrészt hogy minimalizáljuk a fázisnak a páciens életére gyakorolt negatív hatását hiszen a páciens viselkedésének megváltozása gyakran Fôvárosi Önkormányzat Szent János Kórház és Észak-budai Egyesített Kórházak, Pszichiátriai és Pszichiátriai Rehabilitációs Osztály, Budapest A bipoláris betegség terápiája a hangulatzavarok diagnosztikájának fejlôdésével jelentôsen átalakult az elmúlt évtizedekben. Az antidepreszívumok szerepe kétségessé vált, számos veszélyes hatásuk lehetôségének felismerése miatt, így használatuk monoterápiában nem javallt. Az újabb vizsgálatok megerôsítették a hangulatstabilizáló hatású vegyületek alapvetô szerepét a bipoláris betegség terápiájában. Elterjedtek az atípusos antipszichotikumok, amelyek azonban kedvezô akut hatásuk mellett a hosszú távú kezelés során másodlagos testi betegséghez vezetô metabolikus változásokat okozhatnak, így többségük szedése folyamatos belgyógyászati monitorozást kíván. Gyakran kényszerülünk ezért kombinált kezelésre, melynek jogos voltát számos vizsgálat is alátámasztotta. A nehézségek ellenére napjainkban a terápiával együttmûködô betegek többsége munkaképes és tünetmentes állapotban tartható. Kulcsszavak: ANTIDEPRESSZÍVUMOK, ANTIPSZICHOTIKUMOK, BIPOLÁRIS BETEGSÉG, BIPOLÁRIS SPEKTRUM ZAVAR, DEPRESSZIÓS FÁZIS, HANGULATSTABILIZÁLÓ SZEREK, HIPOMÁNIÁS FÁZIS, MÁNIÁS FÁZIS okoz családi vagy munkahelyi problémákat, esetleg törvénybe ütközô cselekedetekhez is vezet 5, illetve elkerüljük vagy lerövidítsük a kórházi tartózkodást, aminek szintén súlyos anyagi vonzatai vannak. 42 A mániás fázis kezelése A hipomániás/mániás (és gyakran a depressziós) fázis elsô jele is az alvászavar, illetve a napszaki ritmus felborulása, ami az alvásmegvonás miatt a mániás fázis további romlásához vezethet, ezért ennek mielôbbi rendezése elengedhetetlen. Súlyosabb tünet lehet az agitáció: belsô nyugtalansággal, feszültséggel járó túlzott motoros aktivitás, amely gyakran társul impulzivitással, labilitással és diszkomfortérzéssel, s fôleg amikor pszichotikus tünetekkel társul, agresszív magatartáshoz vezethet. Enyhébb esetben (hipománia) elsô lépésként altatók és nagy potenciálú benzodiazepinek adását javasolják. 1

Különszám 2 1. táblázat. Hipomániás epizód Emelkedett, expanzív vagy irritált hangulat legalább négy napig A viselkedésben markáns változás látható, de ez nem okoz súlyos károsodást a szociális funkciókban, a munkában, és nem igényel kórházi kezelést A tünetek nem magyarázhatók jobban egyéb pszichiátriai betegség fennállásával, és nem testi betegség vagy szerhasználat következményei A következô tünetek közül fennáll legalább három (ha a hangulat irritált, akkor négy): Felfokozott önértékelés, grandiozitás Fokozott beszédkésztetés Csökkent alvásigény Gondolatrohanás Disztraktibilitás (túl könnyen felkelthetô, eltéríthetô figyelem) A célirányos aktivitás felfokozódása vagy pszichomotoros agitáció Részvétel örömszerzô, de káros/veszélyes következményekkel járó tevékenységekben, illetve kifejezett törekvés erre Ha a tünetek rövid idôn (1-2 héten) belül nem regrediálnak, specifikus antimániás kezelésre van szükség. Az American Psychiatric Association (APA), illetve a USA gyógyszer-felügyeleti hatósága (FDA) az akut mániás fázis kezelésére elsôsorban a hangulatstabilizálókat, azaz a lítiumot (napi 900 1800 mg), a valproátot (20 mg/ttkg/nap) 41 és a carbamazepint (400 1600 mg/nap) javasolja, 46 illetve az atípusos antipszichotikumokat, enyhébb esetben monoterápiában, súlyosabb esetben kombinációban. 2 Az atípusos antipszichotikummal, a lítiummal és a haloperidollal folytatott monoterápia mániában mutatott hatékonysága között a vizsgálatok szerint nincs lényeges különbség, 45 sôt a vizsgálatok a lemorzsolódást okozó mellékhatások gyakoriságában sem találtak különbséget, a jelentôsen eltérô mellékhatásprofil ellenére sem, kivéve azt, hogy az atípusos szerek lényegesen kevesebb mellékhatást okoztak, mint a haloperidol. 54 Az antipszichotikumok egy része orális (tabletta, szájban oldódó tabletta, oldat) és parenterális (azonnali, illetve elnyújtott hatású depot injekció) kiszerelésben is elérhetô, ami 2. táblázat. Mániás epizód Emelkedett, expanzív vagy irritált hangulat legalább egy hétig (ha hospitalizációt igényel, akkor bármeddig) Súlyos károsodás a szociális funkciókban, a munkában, vagy kórházi kezelés szükségessége A tünetek nem magyarázhatók jobban egyéb pszichiátriai betegség fennállásával, és nem testi betegség vagy szerhasználat következményei A következô tünetek közül fennáll legalább három (ha a hangulat irritált, akkor négy): Felfokozott önértékelés, grandiozitás Fokozott beszédkésztetés Csökkent alvásigény Gondolatrohanás Disztraktibilitás (túl könnyen felkelthetô, eltéríthetô figyelem) A célirányos aktivitás felfokozódása vagy pszichomotoros agitáció Részvétel örömszerzô, de káros/veszélyes következményekkel járó tevékenységekben, illetve kifejezett törekvés erre 3. táblázat. Major depressziós epizód. A tünetek közül öt vagy több áll fenn egy kéthetes periódus alatt (az elsô két tünetbôl egynek mindenképpen teljesülnie kell) Levert hangulat a nap legnagyobb részében Az érdeklôdés és öröm jelentôsen csökken Jelentôs súlycsökkenés vagy súlygyarapodás Álmatlanság vagy aluszékonyság Motoros agitáció vagy gátoltság Fáradtság vagy anergia Értéktelenség érzése vagy vádlás/bûntudat Csökkent gondolkodási, összpontosítási vagy döntési képesség Gyakori foglalkozás a halál gondolatával A tünetek nem magyarázhatók jobban egyéb pszichiátriai betegség fennállásával, és nem testi betegség vagy szerhasználat következményei tekintettel a bipoláris betegek közismerten rossz együttmûködésére nagy elôny az ilyen formában el nem érhetô hangulatstabilizálókhoz képest. Annak ellenére, hogy lehetôleg monoterápiára kell törekedni, az utóbbi idôben egyértelmûen bebizonyosodott a bipoláris betegség kombinált terápiáinak nagyobb hatékonysága, a szokásos monoterápiához adott másik ágens 20%-kal növelte a reszponderek arányát. 33 Másrészrôl a gyógyszerek mellékhatásai miatt az önmagában hatásos dózis nem mindig elérhetô, két azonos hatású, de eltérô mellékhatás-profilú készítmény alkalmazásával a hatás összeadódása miatt a tolerálható alacsonyabb dózis mellett is elérhetô a remisszió. Ennek megfelelôen 2008 közepétôl az FDA akut

Orvostovábbképzõ Szemle Különszám / 2009. február Bipoláris betegség mániában engedélyezte az olanzapin, risperidon, quetiapin és aripiprazol kombinációját lítiummal vagy valproáttal; akut bipoláris depresszióban az olanzapin fluoxetin kombinációt és fenntartó terápiában a quetiapin együtt adását lítiummal vagy valproáttal. A polipragmázia elkerülésére azonban mindenképpen törekedni kell, mert egy naturalisztikus vizsgálatban végzett felmérés szerint a bipoláris betegségben szenvedôk átlagosan 4,1 gyógyszert szedtek folyamatosan. 48 A depressziós fázis kezelése Az akut depressziós fázis kezelése más terápiás célokat kíván: a szuicid veszély és a negatív kogníciók, a szubjektív szenvedés és a szociális kapcsolatokra gyakorolt negatív hatás, illetve a munkából való kiesés mielôbbi elkerülése a cél. Tekintettel arra, hogy a betegek lényegesen több idôt töltenek depreszsziós, mint mániás fázisban, 30,31 logikus terápiás lépés lenne az antidepresszívumok akut és krónikus használata. Ezt támogatná, hogy az antidepresszívumok javallatában sem különítik el az 4. táblázat. Kevert epizód A tünetek kielégítik mind a mániás epizód, mind a major depresszív epizód kritériumait egy egyhetes periódus csaknem minden napján A tünetek nem magyarázhatók jobban egyéb pszichiátriai betegség fennállásával, és nem testi betegség vagy szerhasználat következményei 5. táblázat. Az Országos Egészségbiztosítási Pénztár által támogatott gyógyszerek (2009. 01. 01) BNO F31-39 (Hangulatzavarok) EÜ tér köt 90% támogatás 7/a1, azaz elsô választás: Anafranil, Apodepi, Apo-fluoxetin, Asentra, Aurorix, Cisordinol, Citagen, Citalodep, Citalopram Pliva, Citalopram Orion, Citalopram-Ratiopharm, Citalopram-Zentiva, Citapram, Clonazepam TC, Dalsan, Fevarin, Floxet, Fluoxetin Sandoz, Fluoxetin-Zentiva, Frisium, Frontin, Gerotralin, Helix SR, Ludiomil, Maorex, Melipramin, Mocrim, Paretin, Parogen, Paroxat, Paroxetin Ratiopharm, Portal, Prozac, Rexetin, Rivotril, Serlift, Serotor, Sertadepi, Sertagen, Sertralin-Sandoz, Sertralin-Ratiopharm, Sertralin-Zentiva, Stimuloton, Teperin, Xanax, Zoloft, Zyloram 7/a2, azaz második választás: Cipralex, Coaxil, Elontril, Falven, Faxiprol, Fobiven, Jarvis, Miagen, Olwexya, Tiapridal, Tolvon, Trittico, Velaxin, Venlafaxin Sandoz, Wellbutrin 7/a3, azaz harmadik választás: Cymbalta, Edronax, Mirtadepi, Mirtazapin Orion, Mirtel, Mirzaten, Mizapin, Remeron Soltab BNO F30-31 (Bipoláris zavar) EÜ tér köt 90% támogatás 7/b1, azaz elsô választás: Liticarb 7/b2, azaz második választás: Neurotop, Tegretol, Timonil 7/b3, azaz harmadik választás: Convulex, Depakine Chrono, Gerolamic, Lamitrin, Lamolep, Lamotrigin Orion BNO F30.1, F30.2, F31.1, F31.2, F31.6 (Mániás és kevert fázis) EÜ rend 100% támogatás 10/b1, azaz elsô választás: Liticarb 10/b2, azaz második választás: Cisordinol (tabl, depot), Haloperidol (tabl, inj, csepp) 10/b3, azaz harmadik választás: Hunperdal, Hunperdal-Richter, Ketilept, Kventiax, Lantiapin, Nantarid, Perdox, Quetiapin Pliva, Quetiapine Orion, Quetiapine-Ratiopharm, Ripedon, Rispe-Ratiopharm, Rosipin, Seroquel, Ziperid 10/b4, azaz negyedik választás: Abilify, Zeldox, Zyprexa uni- és a bipoláris depressziót, ezért azok elméletileg bipoláris betegségben is adhatók. Az antidepresszívumok használatának javallatát, a bipoláris depresszió elleni hatásosságukat illetôen azonban az irodalom nem teljesen egységes. 48,22 Abban viszont mindenki egyetért, hogy bipoláris depresszióban mindenképpen kerülendô az antidepresszívumok monoterápiás, hangulatstabilizáló nélküli alkalmazása. 18 Az ilyen terápia ellen számos tapasztalat szól. Egyrészt egyes vizsgálatokban nem találtak szignifikáns javulást bipoláris depresszióban antidepresszív monoterápia hatására, fôleg mániás tünetek jelenlétében volt a kezelés hatástalan. 23 Másik irányból, de ugyanerre a tényre vezethetô vissza az a tapasztalat, hogy a terápiarezisztensnek bizonyult (azaz csak antidepresszívumra nem reagáló) depressziók nagy része késôbb bipoláris és nem unipoláris depressziónak bizonyul. Hangulatstabilizáló nélkül, azaz antidepresszív monoterápia mellett a páciensek 7 30%-a mániás/hipomániás átcsapást mutat. 49 Ennek aránya függ például az antidepresszívum fajtájától: a kettôs hatású és triciklikus szerek esetében ez 3

Különszám 4 6. táblázat. Bipoláris betegségben engedélyezett gyógyszerek (USA, 2008) Akut mánia Lítium (1970), chlorpromazin (1973), valproát (1994), olanzapin (2000), risperidon (2003), quetiapin (2004), ziprazidon (2004), aripiprazol (2004), carbamazepin (2004) Akut depresszió Olanzapin fluoxetin kombináció (2003), quetiapin (2006) Fenntartó kezelés Lítium (1974), lamotrigin (2003), olanzapin (2004), aripiprazol (2005), quetiapin (2008) az arány nagyobb, SSRI-k esetében kisebb. 39 Az átcsapás a ciklus felgyorsulását okozhatja, vagyis terápiára közismerten rosszul reagáló, rapid ciklus kialakulását indukálhatja. Az antidepresszív monoterápia szorongásos vagy agitált depresszióban fokozhatja az intrinszik maniform tüneteket (akár kevert fázist is létrehozva), ezáltal hangulatjavítás nélkül energizálhatja a beteget, ami a szuicid kockázat növekedéséhez vezethet. Részben ez magyarázhatja 53 azokat a vizsgálati eredményeket, amelyek alapján az USA gyógyszer-felügyeleti hatósága (FDA) kimondta, hogy az antidepresszívumok, fôleg gyermekek és fiatal felnôttek esetében, fokozhatják a szuicid kockázatot, s ez a figyelmeztetés rá is került az antidepresszívumok dobozára. Más kérdés, hogy az emiatt keltett hisztéria hatására 22%-kal visszaesett az antidepresszívumok fogyasztása, s ezt követôen az USA-ban, illetve Hollandiában 14%-kal, illetve 49%-kal megnövekedett a szuicídiumok száma. 21 Ennek megfelelôen az irányelvekben általában gyógyszer-kombinációkat javasolnak. Az APA az olanzapin fluoxetin kombinációt, quetiapint és lamotrigint javasol, 28 a Texas Medication Algorithm Project (TMAP) lítiumot, valproátot, olanzapint, lamotrigint monoterápiában vagy SSRI-vel kombinálva, 56,55 a World Federation of Societies of Biological Psychiatry pedig hangulatstabilizálók és antidepresszívumok kombinációját. 26 Törzskönyveztek azonban atípusos antipszichotikumokat is, kifejezetten bipoláris depresszió kezelésére, önmagukban (quetiapin 46 ), illetve kombinációban (olanzapin fluoxetin kombináció 46 ). A hangulatstabilizálók közül depresszióban a lamotrigin a leghatásosabb, 4 kevésbé hatásos a lítium és a valproát, 12 ezért ezek depressziós fázisban inkább antidepresszívummal együtt alkalmazandók. 35 A depresszió nem farmakológiai terápiái közül hatásosnak bizonyult bipoláris depresszióban is az elektrokonvulzív terápia (ECT), 11 a transzkraniális mágneses stimuláció (rtms), 13 a részleges vagy teljes alvásmegvonás és a fényterápia, melyek azonban mint bármely hatásos depresszióellenes terápia önmagukban a fent említett veszélyekkel (átcsapás stb.) járhatnak. 3 A kevert fázis terápiája A vizsgálatok szerint csak az akut depressziós fázisok harmada típusos, többségük többé-kevésbé kevert tünetekkel jelentkezik, mindemellett a kevert fázis nemcsak gyakori, hanem talán a legnagyobb szenvedést is okozza és a legnagyobb veszélyt is jelenti a páciens számára. Ilyenkor a legritkább esetben alkalmazhatunk monoterápiát, illetve az antidepresszív monoterápia itt jelenti a legnagyobb veszélyt. Tekintettel a depressziós és mániás tünetek keveredésére, a nem kevert fázisokban használatos szerek kombinációja alkalmazható. Vizsgálatok szerint a risperidon, 57 az olanzapin, 29 a ziprasidon, 46 az aripiprazol, 58 a carbamazepin és a valproát is hatásos kevert epizód esetén. Terápiát áttörô fázisok Fenntartó kezelés (többnyire hangulatstabilizáló lítium vagy antiepileptikum) mellett áttörô akut fázis esetén kissé más a kezelés menete. Újabb vizsgálatok szerint ilyenkor a fellépô fázis iránya leggyakrabban azonos irányú a legutolsó fáziséval (ez inkább relapszusra utal 10 ). A fázis kevésbé rapidan kezdôdik, alarmírozó változásokkal (alvászavar, fáradékonyság, érdektelenség, szorongás) és megelôzô pszichoedukáció esetén ezt felismerve a betegek már enyhébb tünetek fellépte esetén is jelentkeznek. Ilyenkor az alkalmazott fázisstabilizáló dózisának optimalizálása a cél, 2 hiszen az a beteg rossz együttmûködése, illetve a metabolikus változások miatt gyakran nincs a terápiás tartományban (pl. mániás fázis indulásakor a korábban megfelelô lítiumszint a felgyorsult cirkuláció miatt csökkenhet, rontva a terápiás hatást). Ha ez nem hoz eredményt, egyéb kiegészítô terápiára, például atípusos antipszi-

Orvostovábbképzõ Szemle Különszám / 2009. február Bipoláris betegség chotikum beállítására van szükség. 2 Kezelést áttörô epizódok esetén az atípusos szerek mind depresszió, mind mánia esetén javallhatók. 20,32 Mánia esetén a risperidon, 46 az olanzapin 29 és a quetiapin 46 mind hatásosak lítiummal vagy valproáttal. Risperidon 46 és olanzapin 29 alkalmazható kevert epizódban is. Depresszió esetén a nálunk még nem elérhetô olanzapin fluoxetin kombináció 46 és a quetiapin 46 hasznosságát bizonyították vizsgálatok. Második hangulatstabilizáló, például lamotrigin, vagy antidepresszívum hozzáadása is lehetséges. 32,61,27,50 Fenntartó vagy fázismegelôzô terápia A kezelés alappillére továbbra is az 1920-as évektôl alkalmazott, majd Amerikában elsôként 1974-ben e célra törzskönyvezett lítium, amely a mániás fázisok megelôzésére alkalmasabb, a depresszió megelôzésében kevésbé hatásos. 25 Különlegessége, hogy a vesén keresztül ürül, így kevésbé vesz részt gyógyszer-interakciókban. Az antiepileptikumokhoz hasonlóan rendszeres vérszintellenôrzést igényel viszonylag szûk terápiás tartománya miatt. A lítiumtúladagolás potenciálisan életveszélyes állapot, de ritkán alakul ki hirtelen (leginkább lázas, hasmenéses betegséggel járó folyadékvesztés és nem csökkentett dózis alkalmazása mellett), általában alarmírozó tünetek (hasmenés, remegés) jelzik a magas lítiumszintet. Leggyakoribb rövid távú mellékhatásai a gyakori vizelés, hízás, kéztremor, lassabban alakul ki a hypothyreosis, a hajhullás, a vesefunkció beszûkülése és a vízretenció. A valproát akut mániában való 1994-es engedélyezését követôen a lítium forgalma az USA-ban rapidan visszaesett, és a valproát vette át a vezetô helyet, elsôsorban kedvezôbb mellékhatásprofilja és szélesebb terápiás tartománya miatt. A vizsgálatokban a lítiummal egyenértékûnek bizonyult, kivéve azt, hogy valproát szedése mellett kevesebben estek ki a vizsgálatokból mellékhatások miatt, viszont a lítium specifikusnak tûnô antiszuicidális hatása a valproáténál lényegesen erôsebbnek bizonyult. 52,24 A valproát és a carbamazepin igen hatásos a mániás fázisok megelôzésében, a depressziós fázisok azonban gyakran áttörnek mellettük. 27 A valproát gyakori mellékhatásai a tetssúlynövekedés, a szedáció, a hajhullás és a gasztrointesztinális distressz, ritkábban policisztás ovarium, thrombocytopenia, máj- és hasnyálmirigy-diszfunkció léphet fel a kezelés során. A hazai gyakorlatban viszonylag elterjedt szer a carbamazepin (mely az újabb vizsgálatok szerint az akut és a fenntartó fázisban a lítiummal egyenértékû lehet 7 ), részben talán azért, mert a bipoláris betegségben igen gyakori alkohol-/drogaddikciónak 51 is bevált ellenszere. A carbamazepin enziminduktor hatása révén befolyásolja számos gyógyszer lebomlását, gyakori mellékhatása a májfunkciós enzimek szérumszint-emelkedése és a viszketés, ritkább a thrombocytopenia. A lamotrigin akut mániában kevésbé hatásos, így nem csoda, hogy fôleg a depressziós fázisok profilaxisában használatos, a mániás fázisok e kezelés mellett gyakrabban áttörnek. 4 Ennek ellenére 2003-ban az USA-ban engedélyezték fenntartó terápiában való használatát. A fenntartó terápiában használatos egyéb gyógyszerek gyakori mellékhatásai (testsúlynövekedés, szedáció) a lamotrigin alkalmazásakor igen ritkák. Az esetek 5 10%-ában azonban bôrgyógyászati mellékhatások (viszketés, kiütés) lépnek fel, s ezekbôl potenciálisan életveszélyes allergiás reakció, Stevens Johnson-szindróma fejlôdhet ki. Ennek gyakorisága a dózis rapid emelésével nagymértékben nô. Ennek megfelelôen beállítása szigorú titrációs protokoll szerint történik, annak figyelembevételével, hogy az esetleg mellette adott carbamazepin jelentôsen csökkenti, a valproát pedig növeli (megkétszerezi) a lamotrigin vérszintjét. Az FDA által 2004-ben engedélyezett olanzapin volt az elsô, fenntartó terápiában használható atípusos antipszichotikum, ezt 2005-ben az aripiprazol, 2008-ban a quetiapin követte. A quetiapin az egyetlen atípusos antipszichotikum, amely mind mániában, mind depresszióban monoterápiában is javallt, s fázisprofilaktikumként is alkalmazható. 6 Az atípusos antipszichotikumok, bár lényegesen kevesebb extrapiramidális mellékhatást okoznak, mint a típusos szerek, sajátos mellékhatsáprofiljuk miatt hosszú távon veszélyes testi változásokat okozhatnak. Az APA, az American Diabetes Association és más társaságok megvizsgálták az antipszichotikumok összefüggését az obezitással, a diabe- 5

Különszám 6 7. táblázat. A metabolikus szindróma kritériumai (National Cholesterol Education Program, 2000) Három vagy több tünet az alábbiak közül: 1. Haskörfogat >101,6 cm (40 inch, férfiak) és >88,9 cm (35 inch, nôk) 2. Trigliceridszint >150 mg/dl vagy koleszterincsökkentô gyógyszer használata 3. HDL-szint <40 mg/dl (férfiak), illetve <50 mg/dl (nôk) 4. Szisztolés vérnyomás >130 Hgmm és diasztolés vérnyomás >85 Hgmm vagy vérnyomáscsökkentô használata 5. Éhomi vércukorszint >110 mg/dl vagy antidiabetikum használata tesszel, a hyperglykaemiával és a dyslipidaemiával, s megállapították, hogy a clozapin és az olanzapin erôsen, a risperidon és a quetiapin már kevésbé növeli a testsúlyt és a diabetes kockázatát, illetve rontja a lipidprofilt. A ziprasidon és az aripiprazol alig módosítják a testsúlyt, s nincs hatásuk a diabetes-kockázatra és a lipidprofilra. 1 A bipoláris betegségben szenvedôk között az elhízottak aránya jelentôs emelkedést mutatott az elmúlt évtizedekben, az 1995 és 2001 közötti 26%- ról 2003-2004-re 49%-ra nôtt. 36,17 Ugyanakkor a testsúly növekedésének jelentôs negatív hatása van a bipoláris betegség lefolyására, elhízott betegeknél gyakoribbak a depressziós és mániás fázisok, hosszabbak az epizódok, kevesebb idô telik el a tünetek visszatéréséig, 15 és nô az öngyilkossági veszély. 16,17 Az elhízással összefüggésben bipoláris betegségben igen nagy (30%) a metabolikus szindróma (7. táblázat) gyakorisága, 17 ami jelentôs szerepet játszik a betegek rossz morbiditási és mortalitási adataiban. 34 Az ómega-3-zsírsavak fázisprofilaktikus szerepét, illetve antidepresszív hatását is igazolták. 19 A pszichoterápia jelentôsége és a pszichiátriában, illetve a bipoláris betegség terápiájában való használata jelentôs hullámzást mutatott az elmúlt évszázadban. A lítium sikeres bevezetése, a bipoláris betegség biológiai eredetének elismerése után szerepe erôsen visszaesett, ám a legutóbbi vizsgálatok szerint jelentôs kiegészítô szerepe lehet a gyógyszeres terápiák mellett. 37,38 Pszichoterápia mellett rövidebb volt a gyógyulási idô, a betegek kisebb valószínûséggel estek vissza, és állapotukat a követés során végig jobbnak ítélték, mint a pszichoterápia nélküli csoport tagjaiét. Mindemellett a pszichoedukációnak a szerepe is igen jelentôs, elsôsorban a terápiás együttmûködés javítása révén. A terápiás együttmûködés nehézségei A terápiás együttmûködés zavarának alapja többnyire a betegség el nem fogadása: a páciens nem hiszi el, hogy pszichiátriai betegsége van, ezért az erre javasolt gyógyszert sem szedi. A szenvedésnyomás hiánya miatt az együttmûködés a hipomán, illetve a mániás állapotokban a legrosszabb. Követéses vizsgálat eredményei szerint összességében csak a betegek alig több mint fele (60,5% 8 ) mûködött együtt teljesen a kezeléssel, a betegekkel és külön a családdal tartott megbeszélések, a rendszeres vérvételek ellenére is. Az együttmûködés javításának elsô lépése a pszichoedukáció: ha a beteg többet tud betegségérôl, gyógykezelésérôl, az egyértelmûen javítja a betegség elfogadását és ezzel az együttmûködést. 9,60 A terápia megszakításának másik gyakori oka, hogy a beteg nem tolerálja a mellékhatásokat. Ha dóziscsökkentés nem lehetséges, akkor a compliance megtartása érdekében a gyógyszerek kombinálására vagy gyógyszerváltásra van szükség. 14 További gond lehet a maradványtünetek tartós fennállása, ami nemcsak az együttmûködést rontja, hanem gyorsabb visszaeséshez is vezet. 44 Irodalom: 1. American Diabetes Association, American Psychiatric Association, American Association of Clinical Endocrinologists, et al. Consensus Development Conference on Antipsychotic Drugs and Obesity and Diabetes. Diabetes Care 2004;27:596 601 2. American Psychiatric Association. Practice Guideline for the Treatment of Patients with Bipolar Disorder [Revision]. Am J Psychiatry 2002;159(suppl 4):1 50 3. Benedetti F, Barbini B, Fulgosi MC, Colombo C, Dallaspezia S, Pontiggia A, Smeraldi E. Combined total sleep deprivation and light therapy in the treatment of drug-resistant bipolar depression: acute response and long-term remission rates. J Clin Psychiatry 2005;66:1535 1540 4. Calabrese JR, Bowden CL, Sachs GS, Ascher JA, Monaghan E, Rudd GD, Lamictal 602 Study Group. A double-blind placebo-controlled study of lamotrigine monotherapy in outpatients with bipolar I depression. J Clin Psychiatry 1999;60:79 88 5. Calabrese JR, Hirschfeld RMA, Reed M, et al. Impact of bipolar disorder on a US community sample. J Clin Psychiatry 2003;64:425 432 6. Calabrese JR, Keck Jr. PE, Macfadden W, Minkwitz M, Ketter TA, Weisler RH, Cutler AJ, McCoy R, Wilson E, Mullen J. A randomized, doubleblind, placebo-controlled trial of quetiapine in the treatment of bipolar I or II depression. Am J Psychiatry 2005;162:1351 1360

Orvostovábbképzõ Szemle Különszám / 2009. február Bipoláris betegség 7. Ceron-Litvoc D, Soares BG, Geddes J, Litvoc J, Silva de Lima M. Comparison of carbamazepine and lithium in treatment of bipolar disorder: A systematic review of randomized controlled trials. Human Psychopharmacology: Clinical and Experimental 2008;aop:10.1002/hup.990 8. Colom F, Vieta E, Martinez-Arán A, et al. Clinical factors associated with teratment noncompliance in euthymic bipolar patients. J Clin Psychiatry 2000;61:549 556 9. Colom F, Vieta E. Non-adherence in psychiatric disorders: misbehaviour or clinical feature. Acta Psychiatr Scand 2002;105:160 163 10. Daban C, Colom F, Sanchez-Moreno J, et al. Clinical correlates of first-episode polarity in bipolar disorder. Compr Psychiatry 2006;47:433 437 11. Daly JJ, Prudic J, Devanand DP, Nobler MS, Lisanby SH, Peyser S, Roose SP, Sackeim HA. ECT in bipolar and unipolar depression: differences in speed of response. Bipolar Disord 2001;3:95 104 12. Davis LL, Bartolucci A, Petty F. Divalproex in the treatment of bipolar depression: a placebocontrolled study, J Affect Disord 2005;85:259 266 13. Dolberg OT, Dannon PN, Schreiber S, Grunhaus L. Transcranial magnetic stimulation in patients with bipolar depression: a double-blind, controlled study. Bipolar Disord 2002;4(Suppl 1):94 95 14. Edlinger M, Baumgartner S, Eltanaihi-Furtmuller N, et al. Switching between second generation antipsychotics: why and how? CNS Drugs 2005;19:27 42 15. Fagiolini A, Kupfer DJ, Houck PR, et al. Obesity as a correlate of outcome in patients with bipolar I disorder. Am J Psychiatry 2003;160: 112 117 16. Fagiolini A, Kupfer DJ, Rucci P, et al. Suicide attempts and ideation in patients with bipolar I disorder. J Clin Psychiatry 2004;65:509 514 17. Fagiolini A, Frank E, Scott JA, et al. Metabolic syndrome in bipolar disorder: findings from the Bipolar Disorder Center for Pennsylvanians. Bipolar Disord 2005;7:424 430 18. Fountoulakis KN, Vieta E, Sanchez-Moreno J, Kaprinis SG, Goikolea JM, Kaprinis GS. Treatment guidelines for bipolar disorder: a critical review. J Affect Disord 2005;86:1 10 19. Frangou S, Lewis M, McCrone P. Efficacy of ethyl-eicosapentaenoic acid in bipolar depression: randomised double-blind placebo-controlled study. Br J Psychiatry 2006;188:46 50 20. Gajwani P, Kemp DE, Muzina DJ, et al. Acute treatment of mania: an update on new medications. Curr Psychiatry Rep 2006;8:504 509 21. Gibbons RD, Brown CH, Hur K, Marcus SM, Bhaumik DK, Erkens JA, Herings RM, Mann JJ. Early evidence on the effects of regulators suicidality warnings on SSRI prescriptions and suicide in children and adolescents. Am J Psychiatry 2007;164:1356 1363 22. Gijsman HJ, Geddes JR, Rendell JM, et al. Antidepressants for bipolar depression: a systematic review of randomized, controlled trials. Am J Psychiatry 2004;161:1537 1547 23. Goldberg JF, Perlis RH, Ghaemi SN, Calabrese JR, Bowden CL, Wisniewski S, Miklowitz DJ, Sachs GS, Thase ME. Adjunctive antidepressant use and symptomatic recovery among bipolar depressed patients with concomitant manic symptoms: findings from the STEP-BD. Am J Psychiatry 2007;164:1348 1355 24. Goodwin FK, Firemann B, Simon GE, et al. Suicide risk in bipolar disorder during treatment with lithium and divalproex. JAMA 2003;290: 1467 1473 25. Greil W, Ludwig-Mayerhofer W, Erazo N, Schochlin C, Schmidt S, Engel RR, Czernik A, Giedke H, Muller-Oerlinghausen B, Osterheider M, Rudolf GA, Sauer H, Tegeler Jand Wetterling T. Lithium versus carbamazepine in the maintenance treatment of bipolar disorders a randomised study. J Affect Disord 1997;43:151 161 26. Grunze H, Kasper S, Goodwin G, Bowden C, Baldwin D, Licht R, Vieta E, Moller HJ. World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) guidelines for biological treatment of bipolar disorders. Part I. Treatment of bipolar depression. World J Biol Psychiatry 2002;3:115 124 27. Gyulai L, Bowden CL, McElroy SL, Calabrese JR, Petty F, Swann AC, Chou JC, Wassef A, Risch CS, Hirschfeld RM, Nemeroff CB, Keck Jr. PE, Evans DL, Wozniak PJ. Maintenance efficacy of divalproex in the prevention of bipolar depression. Neuropsychopharmacology 2003;28:1374 1382 28. Hirschfeld R. Guideline Watch for the Practice. Guideline for the Treatment of Patients with Bipolar Disorder. American Psychiatric Association, Arlington, VA 2005 29. Indianapolis, Ind: Eli Lilly and Company; 2006. Available at: http://pi.lilly.com/us/zyprexa-pi.pdf. Accessed April 17, 2007 30. Judd LL, Akiskal HS, Schettler PJ, et al. The long-term natural history of the weekly symptomatic status of bipolar I disorder. Arch Gen Psychiatry 2002;59:530 537 31. Judd LL, Akiskal HS, Schettler PJ, et al. A prospective investigation of the natural history of the long-term weekly symptomatic status of bipolar II disorder. Arch Gen Psychiatry 2003;60:261 269 32. Keck PE Jr. Evaluation and management of breakthrough depressive episodes. J Clin Psychiatry 2004;65(Suppl 10):11 15 33. Ketter TA, Wang PW, Nowakowska C, et al. Treatment of acute mania in bipolar disorder. In: Ketter TA, ed. Advances in Treatment of Bipolar Disorder. Review of Psychiatry 2005;24(3):11 55 34. Kupfer DJ. The increasing medical burden in bipolar disorder [commentary]. JAMA 2005;293:2528 2530 35. Malhi GS, Mitchell PB, Salim S. Bipolar depression: management options. CNS Drugs 2003;17:9 25 36. McElroy SL, Frye MA, Suppes T, et al. Correlates of overweight and obesity in 644 patients with bipolar disorder. J Clin Psychiatry 2002;63:207 213 37. Miklowitz DJ. A review of evidence-based psychosocial interventions for bipolar disorder. J Clin Psychiatry 2006;67(Suppl 11):28 33 38. Miklowitz DJ, Otto MW, Frank E, et al. Psychosocial treatments for bipolar depression: a 1-year randomized trial from the Systematic Treatment Enhancement Program. Arch Gen Psychiatry 2007;64:419 426 39. Moller H, Bottlender R, Grunze H, Streuss A, Wittmann J. Are antidepressants less effective in the acute treatment of bipolar I compared to unipolar depression? J Affect Disord 2001;67:141 146 40. National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) final report. Circulation 2002;106:3143 3421 41. North Chicago, Ill: Abbott Laboratories; 2006. Available at: http//www.rxabbott.com/pdf/ dep3.pdf. Accessed April 25, 2007 42. Peele PB, Xu Y, Kupfer DJ. Insurance expenditures on bipolar disorder: clinical and parity implications. Am J Psychiatry 2003;160:1286 1290 43. Perlis RH, Miyahara S, Marangell LB, et al. Long-term implications of early onset in bipolar disorder: data from the first 1000 participants in the Systematic Treatment Enhancement Program for Bipolar Disorder (STEP-BD). Biol Psychiatry 2004;55:875 881 44. Perlis RH, Ostacher MJ, Patel JK, et al. Predictors of recurrence in bipolar disorder: primary outcomes from the Systematic Treatment Enhancement Program for Bipolar Disorder (STEP-BP). Am J Psychiatry 2006;163:217 224 45. Perlis RH, Welge JA, Vornik LA, et al. Atypical antipsychotics in the treatment of mania: a metaanalysis of randomized, placebo-controlled trials. J Clin Psychiatry 2006;67:509 516 46. Physicians Desk Reference. 60th ed. Montvale, NJ: Thompson PDR; 2006 47. Post RM, Denicoff KD, Leverich GS, et al. Morbidity in 258 bipolar outpatients followed for 1 7

Különszám 8 year with daily prospective ratings on the NIMH life chart method. J Clin Psychiatry 2003;64: 680 690 48. Post RM, Leverich GS, Nolen WA, et al. A reevaluation of the role of antidepressants in the treatment of bipolar depression: data from the Stanley Foundation Bipolar Network. Bipolar Disord 2003;5:396 406 49. Ramasubbu, R. Dose-response relationship of selective serotonin reuptake inhibitors treatmentemergent hypomania in depressive disorders. Acta Psychiatr Scand 2001;104:236 239 50. Redmond JR, Jamison KL, Bowden CL. Lamotrigine combined with divalproex or lithium for bipolar disorder: a case series. CNS Spectr 2006;11:915 918 51. Regier DA, Farmer ME, Rae DS, et al. Comorbidity of mental disorders with alcohol and other drug abuse: results from the Epidemiologic Catchment Area (ECA) Study. JAMA 1990;264: 2511 2518 52. Revicki DA, Hirschfeld RM, Ahearn EP, et al. Effectiveness and medical costs of divalproex versus lithium in the teratment of bipolar disorder: results of a naturalistic trial. J Affect Disord 2005;86:183 193 53. Rihmer Z, Akiskal H. Do antidepressants t(h)reat(en) depressives? Toward a clinically judicious formulation of the antidepressant-suicidality. FDA advisory in light of declining national suicide statistics from many countries. J Affect Disord 2006;94:3 13 54. Scherk H, Pajonk FG, Leucht S. Second-generation antipsychotic agents in the treatment of acute mania: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Arch Gen Psychiatry 2007;64:442 455 55. Suppes T, Dennehy EB, Swann AC, Bowden CL, Calabrese JR, Hirschfeld RM, Keck Jr. PE, Sachs GS, Crismon ML, Toprac MG, Shon SP. Report of the Texas Consensus Conference Panel on medication treatment of bipolar disorder, 2000. J Clin Psychiatry 2002;63:288 299 56. Suppes T, Swann AC, Dennehy EB, Habermacher ED, Mason M, Crismon ML, Toprac MG, Rush AJ, Shon SP, Altshuler KZ. Texas Medication Algorithm projekt: development and feasibility testing of a treatment algorithm for patients with bipolar disorder. J Clin Psychiatry 2001;62:439 437 57. Titusville NJ: Janssen; 2006. Available at: http://www.risperdal.com/risperdal/shared/risperdal.pdf. Accessed April 17, 2007 58. Tokyo, Japan: Otsuka Pharmaceutical; 2006. Available at: http://www.bms.com/cgi-bin/ any- bin.pl?sql=select%20ppi%20from%20tb_pro- DUCT_PPI%20where%20PPI_SEQ=101&key=PP I. Accessed April 25, 2007 59. Valtonen H, Suominen K, Mantere O, et al. Suicidal ideation and attempts in bipolar I and II disorders. J Clin Psychiatry 2005;66:1456 1462 60. Vieta E, Pacchiarotti I, Scott J, et al. Evidencebased research on the efficacy of psychologic interventions in bipolar disorders: a critical review. Curr Psychiatry Rep 2005;7:449 455 61. Young LT, Joffe RT, Robb JC, et al. Double-blind comparison of addition of a second mood stabilizer versus an antidepressant to an initial mood stabilizer for treatment of patients with bipolar depression. Am J Psychiatry 2000;157: 124 126